Título: Mecanismos de Control del Ciclo Celular

Autor: MICP Raúl Solís Martínez

Dentro de la Biología Celular el estudio y entendimiento del Ciclo Celular se ha convertido en uno de sus principales objetivos, es por eso y teniendo como finalidad la mejor comprensión de cada una de las fases participantes (G1, S, G2, M), que todas las investigaciones a nivel mundial se enfocan a alguna parte de él, más sin embargo, y a pesar de todos los avances seguramente tenemos mucho por conocer, creo estamos apenas escudriñando la punta de un gran “Iceberg”, cuya base es tan grande que ni siquiera imaginamos. El ciclo celular tiene como objetivo fundamental que de una célula se tenga dos células hijas exactas, esto quiere decir, con las mismas características e información genética. Las partes principales del Ciclo celular son dos: Síntesis (S) y Mitosis (M), entre la mitosis y la síntesis hay una espacio, un compás de espera, en donde la célula pasa por dos “puntos de chequeo” (Check point) a este espacio se le llama G1 (“Gap 1”), parte importante por que la célula va saliendo de la mitosis y debe de corroborar de que la duplicación (excepción del núcleo) y compartamentalización de todos sus componentes se haya llevado a cabo correctamente, y no conforme con esto pasa por otra aduana (Check point) justo antes de entrar a la fase de síntesis, importante sobremanera ya que cualquier error o trastorno que en éste momento no haya sido solucionado tendrá la posibilidad de ser repetido al duplicarse el DNA. La cuarta y última fase del ciclo celular se encuentra entre la de síntesis y la mitosis, la cuál viene siendo también un compás de espera un espacio de tiempo que la célula se da, la cuál se llama G2 (“Gap 2”), y que aprovecha para volver a ser sometida a otro punto de chequeo (Check point), el tercero y último. Este último Check point la célula lo realiza como un último intento de tratar de: uno, percibir si existe alguna anomalía; dos, tratar en caso de que la hubiera corregirla y tres en caso de no ser corregible ésta someterse a la Apoptosis (muerte celular programada), para evitar entrar a la fase de mitosis, ya que al final de ésta habrá dos células hijas exactas a la inicial.

Los mecanismos de control del ciclo celular, tienen como objetivo fundamental evitar que de existir algún error dentro de la célula éste sea transmitido a las dos células hijas resultantes, para esto durante las cuatro fases del ciclo celular utiliza sensores que de alguna manera le van señalizando el buen progreso de éste, recordando, las células se ven sometidas a un sinnúmero factores químicos, físicos y biológicos que le pueden provocar alguna alteración, sobre todo en los momentos más críticos como las fases de síntesis y de mitosis. Estos mecanismos de control si los sensores le indican algún trastorno, pueden realizar alguna de las siguientes acciones: uno, detener la progresión del ciclo celular; dos, activar los mecanismos reparadores propio de la célula para subsanar el daño; tres, en caso de que el daño es irreparable por éstos, pueden activar la apoptosis (muerte celular programada) como una manera de proteger de que el daño no sea heredado y no se propague a más generaciones celulares; cuatro, cuando el daño es tan severo que de alguna manera también involucra a los mecanismos reparadores y apoptóticos, pues éste será transmitido a las dos células hijas resultantes (lo que explica el cáncer). Por su actividad a éstos mecanismos reparadores los podemos dividir en dos grandes grupos:

1. Proteínas que para ser activas deben de reunir ciertas características conformacionales que más adelante explicaré, y éstas se podrán juntar sólo si los mecanismos sensores lo permiten, esto detendrá la progresión del ciclo celular, con la intención de que la célula pueda iniciar las acciones arriba mencionadas.

2. Proteínas que normalmente se encuentra dentro del citoplasma celular, y que su función es inactivar (detener) la función de ciertas proteínas producidas dentro del desarrollo del ciclo celular, que son la causantes de que el ciclo celular complete las cuatro fases. De hecho es bien conocido como la ausencia de alguna de éstas proteínas puede provocar neoplasias, ejemplos de éstas deficiencias están: el retinoblastoma, cáncer de colón, etc.

Las proteínas más importantes del ciclo celular, y por cierto, las que llevan la responsabilidad de la continuación de éste, son como los “burros de la carreta”, que jalan del ciclo para que la célula pase por las cuatro fases, por lo que los mecanismos de control necesitan por lógica el mayor control, ya que dejarlas significaría que la célula entre y entre a ciclos celulares, dando con esto más y más células hijas (esto explica por que las células neoplásicas tienen un crecimiento exponencial y desmedido). Pues éstas proteínas, se llaman Ciclinas y como enuncie, se sintetizan a diferentes momentos del ciclo celular, pero ¿como inicia éste?, ¿cómo sabe la célula de que debe de entrar al ciclo?, esto lo determinan los factores externos, factores del ambiente circundante de la célula que le indican: “entra a síntesis”, “entra a replicación”, “detente”, “prolifera”, a éstos factores se les llama: factores de crecimiento, que funcionan como ligandos para los receptores propios de la membrana plasmática y éstos además de recibir la señal (ligando), la interiorizan, por lo que se convierte en la forma por medio del cuál la célula se puede mantener en contacto con el medio ambiente. Pues el control estricto se lleva sobre las ciclinas, por eso la primera manera y más sencilla de controlarlas es que para ser activas necesitan una vez sintetizadas encontrarse en el citoplasma con sus “parejas”, que vienen a ser el complemento necesario para que ahora sí, una vez formado el binomio éste si tiene la posibilidad de ser activo, estas proteínas son las cdk (kinasa dependiente de ciclina) y los binomios más importantes formadas por la unión de una ciclina y una cdk son: G1-cdk, G1/S-cdk, S-cdk, M-cdk. Así se establece el primer mecanismo de control, la necesidad de tener que juntarse las cdk y las ciclinas. Pero la sola unión de éstas dos proteínas no basta a la molécula para ser activa como tal, este acoplamiento provoca que se exponga dos sitios importantes dentro de las cdk que son: un sitio de activación y un sitio de inhibición que a continuación expongo: Sitio inhibidor Sitio activador Una vez expuestos éstos sitios, se necesita dar una combinación: que el sitio inhibidor éste desactivado y que el sitio activador este activado, de otra manera no será ésta molécula activa. Dentro del ciclo celular las principales reacciones que participan son fosforilaciones (agregar fosfatos), y para esto participan las enzimas “kinasas”, cuya función es agregar grupos fosfatos y como toda enzima tiene su sustrato en el cuál actúan, aquí también, el sitio inhibidor es el sustrato de la enzima Kinasa wee y la CAK (kinasa activadora de ciclina) actúa sobre el sitio activador, pues este es un segundo

mecanismo estas dos enzimas activan sus sendos sustratos. Pero en éste estado los binomios aún no son activos, por lo que es necesario que entre otro mecanismo, el tercero, es un mecanismo que actúa sobre el sitio inhibidor antes mencionado con la intención de desactivar a éste y por ende quedar sólo el sitio activador fosforilado (activo), esto se hace por medio de la cdc25, pero éste tercer mecanismo es dependiente directamente de los sensores, que mientras detecten alguna alteración activan a la PK(proteínkinasa), y éste inactiva a la cdc25, por lo que todavía se mantiene inactiva a la molécula, se necesitan dos combinaciones: por un lado que los sensores no detecten algo anómalo y no activen a la PK y ésta no inhiba a la cdc25 y dos, que intervenga otra enzima la Polokinasa y ésta active (fosforile) a la cdc25, y ahora sí éste retire el grupo fosfato del sitio inhibidor y desactive a éste, dando por resultado que la molécula ahora sí tenga el sitio activador activo y el sitio inhibidor inactivo y pueda ser ésta activa, éstos tres mecanismos ocurren en todos y cada uno de las moléculas al principio mencionadas: G1-cdk, G1/S-cdk, S-cdk y M-cdk. Ahora sólo resta explicar al segundo gran grupo de mecanismos de control que actúan de manera independiente al primer grupo de mecanismo de control pero que de alguna manera se complementan entre sí, éste segundo grupo: son proteínas propias de la célula que su principal función es inactivar por impedimento más físico (tridimensional) que químico a las cuatro moléculas en el párrafo arriba escritas. Dentro de las más importante y aclarando la posibilidad de haber más de éstas, están: la Rb, p16, p27, p21, mdm2 y p53. Pero cuáles son los objetivos más importantes de hacer esto? prácticamente dos: uno es detener el ciclo celular en los momentos indicados en el póster, con esto la célula tiene la posibilidad de echar a andar las acciones ya escritas dependiendo de la gravedad del daño y dos, limitar la producción de ciclinas que dejarlas totalmente libres puede provocar tiempos de las fases muy cortos y caer en mayor probabilidad de errores. Pero aún éste grupo de proteínas reguladoras tienen también su control y éste depende principalmente del buen progreso del ciclo, que por supuesto depende a su vez de la no presencia de daños o errores. Aún con éste complejo sistema de controles la célula, es capaz de solventar la mayoría de los daños, pero como ya había escrito, siempre está expuesta a infinidad de factores adversos, lo que explica la existencia de neoplasias. Bibliografía: