ts. bs lÊ bÁ thẢo bv nhÂn dÂn gia ĐỊnhhasld.org/images/gianhang/document/item_l175.pdf ·...

TS. BS LÊ BÁ THẢO

BV NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

GLOBOCAN 2012 GLOBOCAN 2018

Globocan 2018

PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN VÀ ĐIỀU TRỊ THEO HƯỚNG DẪN BCLC 2016

Bruix J et al. Gastroenterology. 2016 Apr;150(4):835-53

Hướng dẫn điều trị HCC (Việt Nam 2012)

Phác đồ điều trị ung thư tế bào biểu mô gan (Bộ Y tế 2012)

• Phương pháp điều trị tại Việt Nam

– Cắt gan, Ghép gan

– Đốt sóng cao tần (RFA)

– Nút mạch hóa dầu (TACE)

– TKI

– Miễn dịch

– Điều trị triệu chứng

– …

• Còn nhiều thách thức:

– Vùng dịch tễ viêm gan siêu vi B, C.

– Bệnh diễn tiến âm thầm đa số bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn tiến xa

Bệnh nhân: LUU VAN N Nam sinh năm 1952

Vào viện: 07. 08. 2015

Đau HSP khoảng 1 tháng --> siêu âm phát hiện u gan.

Ca lâm sàng 1

HCC đa ổ.

Không huyết khối TM cửa

Ca lâm sàng 1

Chẩn đoán: HCC đa ổ

Child – Pugh: A (5)

BCLC: B

DEB – TACE

Ca lâm sàng 1 (10.2015: 2 tháng sau TACE 1)

HCC of segment II, V, VII, VIII

còn hoạt tính

Ca lâm sàng 1(10.2015)

HCC đa ổ, còn hoạt tính sau TACE 1


BCLC : B

DEB- TACE 2


HCC đa ổ , vài nốt còn hoạt

tính

Ca lâm sàng 1 (01.2016)

HCC đa ổ, còn hoạt tính sau TACE 2


BCLC : B

DEB-TACE 3


HCC đa ổ, hấp thu lipiodol

Vài nốt loạn sản.

Dịch bụng lượng ít

Ca lâm sàng 1 (04.2016)

DEB – TACE 4

HCC đa ổ, còn hoạt

tính sau TACE 3


BCLC : B


HCC đa ổ, hấp thu lipiodol

Vài nốt loạn sản.

Dịch bụng lượng ít


HCC đa ổ hấp thu lipiodol

Vài nốt HCC mới

Ca lâm sàng 1 (08.2016)

TACE 5

Ca lâm sàng 1 (10.2016)

Ca lâm sàng 1 (11.2016)

SORAFENIB

Baseline Demographics and Disease Characteristics at 1st TACE

Markus Peck-Radosavljevic, et al. ILCA2015 P-231.

EU and Canada

(n=148)

Asia

(n=156)

Japan

(n=91)

China

(n=80)

Total

(N=475)

Mean age(SD), y 65.9(11.0) 63.7(9.9) 72.9(9.2) 57.9(11.7) 64.3(12.1)

Range 22–90 32–86 50–95 18–77 18–95

Male, % 81.1 75.0 74.7 87.5 78.9

Asian race, % 0.7 98.1 100 100 68.4

BCLC Stage, %

B 75.0 73.7 94.5 33.8 71.4

C 14.2 21.8 4.4 65.0 23.4

D 0.7 1.3 0 1.3 0.8

Missing 10.1 3.2 1.1 0 4.4

Child-Pugh Score, %

A(5-6 pts) 63.5 76.9 73.6 82.5 73.1

B(7-9 pts) 22.3 19.9 24.2 15.0 20.6

C(10-15 pts) 0 1.3 0 1.3 0.6

Missing 14.2 1.9 2.2 1.3 5.7

Etiology, %

Hepatitis B 8.8 43.6 12.1 70.0 31.2

Hepatitis C 29.7 32.7 54.9 1.3 30.7

Alcohol 47.3 21.8 22.0 10.0 27.8

Dân số HCC giai đoạn trung gian là không đồng nhất

Heterogeneous:

• Tumor burden – Large unresctable or multinodular

• Liver function: Child–Pugh A and B – A5–B9

– Ascites, encephalopathy

Intermediate HCC1,2

Single large nodule (>5 cm) or multifocal disease

Asymptomatic

(ECOG 0)

No vascular invasion or

extrahepatic spread

Preserved liver function

(Child–Pugh A or B)

1. Forner A et al. Lancet 2012;379:1245–55.

2. Piscaglia F et al. Dig Liver Dis 2010;42(Suppl 3)S258–63.

Điều trị bước 1 HCC theo từng giai đoạn

• Không phải tất cả HCC giai đoạn trung gian có thể xem xét TACE. Vài chống chỉ định tương đối và tuyệt đối bao gồm gánh nặng u (tumor burden) và suy chức năng gan.

• Chỉ định tốt nhất TACE là những BN không triệu chứng với u đơn độc hay nhiều ổ giới hạn không có xâm lấn mạch máu hoặc lan rộng ngoài gan và chức năng gan bảo tồn (Child–Pugh class A or B-7 points without ascites).

Bruix J et al. Gastroenterology. 2016 Apr;150(4):835-53

TKI, Immunotherapy

Classification of HCC lesions from Consensus meeting of TACE refractory

50th Liver Cancer Study Group of Japan, 2014

Consensus meeting on 50th LCSGJ, June 6 2014

Kudo M, et al. KAN・TAN・SUI 2015;70(1):81-85

Number

Size

≤ 3 nodules 4-7 nodules Multiple (>7)

≤ 3 cm Resection/

RFA

> 3 cm-5 cm

Huge

(> 5 cm)

Good response subgroup to TACE

N0, M0, Vp0, Vv0 >3 nodules

>3 c

m

Poor response subgroup to TACE

Kudo M et. al., Liver Int. 2016 Feb 22. [Epub ahead of print]

Bệnh nhân ở Nhật cũng thường được >= 3 lần TACE (60.5%) nhiều hơn các

nơi khác (Asia-Pacific 38.6%; Europe 27.7%; USA 14.4%; Latin America 8.3%)

Global NIS GIDEON BCLC stage at initial diagnosis and start of sorafenib therapy

Kudo M et. al., Liver Int. 2016 Feb 22. [Epub ahead of print]

% AP

n=928

EU

n=1113

LA

n=90

USA

n=563

Japan

n=508

Overall

N=3202a

BCLC stage at initial diagnosisb

A 9.1 24.3 23.3 16.9 43.7 21.6

B 15.8 25.9 31.1 11.5 20.3 19.7

C 37.6 31.9 23.3 26.5 17.7 30.1

D 2.6 2.0 7.8 5.9 0.8 2.8

BCLC stage at start of sorafenibc

A 2.8 8.5 17.8 9.9 6.5 7.1

B 10.2 24.3 40.0 12.4 31.9 19.8

C 61.1 52.9 28.9 36.2 54.7 52.0

D 5.0 4.0 8.9 11.7 1.8 5.4

• Patients in Japan tended to have BCLC stage A at initial diagnosis; however, a majority

had progressed to BCLC stage B and C at the start of sorafenib treatment

o Thực hiện TACE không đúng gây thêm tác hại (Kỹ thuật làm TACE đúng).

o Bệnh nhân HCC tử vong: chết do ung thư 50% and suy chức năng gan 50%.

o Bảo tồn chức năng gan còn lại rất quan trọng.

o TACE làm suy giảm chức năng gan, dẫn đến chết do suy gan.

o Tổn thương gan cấp thoáng qua do TACE (TACE syndrome) khác với suy chức năng gan.

Treatment strategy to prolong patient survival in patients with TACE failure/refractoriness

Kudo M, et al. Oncology 2014;87(suppl 1):22–31

Patient benefits (survival)

Decline in liver function

Treatment response by TACE

1. Intrahepatic lesion

i. Two or more consecutive insufficient responses of the treated tumor (viable lesion >50%) even after changing the chemotherapeutic agents and/or reanalysis of the feeding artery seen on response evaluation CT/MRI at 1–3 months after having adequately performed selective TACE

ii. Two or more consecutive progressions in the liver (tumor number increases as compared to tumor number before the previous TACE procedure) even after having changed the chemotherapeutic agents and/or reanalysis of the feeding artery seen on response evaluation CT/MRI at 1–3 months after having adequately performed selective TACE

2. Continuous elevation of tumor markers immediately after TACE even though slight transient decrease is observed

3. Appearance of vascular invasion

4. Appearance of extrahepatic spread

Consensus meeting on 50th LCSGJ, June 6 2014

Kudo M, et al. Oncology 2014;87(suppl 1):22–31

At consensus meeting 2014, 85% Japanese Drs agreed the definition of TACE

refractory and 70% thought 2 consecutive is appropriate for judgement.

Ogasawara S, et al. Oncology 2014;87(6):330-41

cTACE cTACE

・・・・・

cTACE cTACE

・・・・・

cTACE

Sorafenib

Advanced stage

or Child-Pugh C

・・・・・

TACE refractory

within intermediate stage

cTACE cTACE

・・・・・

cTACE

Continued TACE arm

Conversion to Sorafenib

Continued TACE vs Sorafenib

after intermediate stage TACE refractory



Chiba Univ. 2014 Kindai Univ. 2015

Time to disease progression Overall Survival


Arizumi T, et al. Liver Cancer 2015;4:253-262

Sorafenib (n=20) 22.3 (7.0-37.4) months

TACE (n=36) 7.7 (5.6-9.9) months

Sorafenib (n=32) 24.7 (17.16-54.7) months

TACE (n=36) 13.6 (8.96-17.43) months

To prolong the survival of HCC patients, it is important to switch treatment from TACE to other treatment such as Sorafenib as soon as the criteria for TACE failure/ refractoriness are fulfilled, even if HCC is still in the intermediate stage.



Chiba Univ. 2014 Kindai Univ. 2015

Time to liver dysfunction

(Child Pugh C)

Transition of Child-Pugh score


Arizumi T, et al. Liver Cancer 2015;4:253-262

Ineffective TACE after TACE refractory induced deterioration of liver function, which causes shortening the patients’ life and also is critical for the safe treatment with Sorafenib.

Arizumi T, Ueshima K, Kudo M et al. Oncology. 2014;87 Suppl 1:32-6

OS of Sorafenib classified by the number of

consecutive ineffective TACE

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0

Overall survival (month)

Cum

ula

tive s

urv

ival ra

te

≤2 group n=33

≥3 group n=12

P =0.005

Ineffective TACE; interval of <3 months

8.0 months

2 consecutive ineffective TACE is key point for conversion to next treatment from TACE. If tumors are un-controlled, TACE should not be repeated.

Primary endpoints: OS, TTSP

Secondary endpoints: TTP, DCR, safety

Chọn bệnh • Advanced HCC, ECOG PS 0–2, Child–Pugh A, chưa điều trị toàn thân trước Phân tầng • MVI và/hoặc EHS, ECOG PS (0 vs. 1–2), vùng địa lý

RANDOMIZE 1:1

SHARP1 Asia–Pacific2

RANDOMIZE 2:1

Sorafenib

400 mg b.i.d Placebo

Sorafenib

400 mg b.i.d Placebo

Endpoints: OS, TTSP, TTP, DCR, safety (no

primary endpoint defined)

n=299 n=303 n=150 n=76

DCR = disease control rate; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EHS = extrahepatic spread;

MVI = macroscopic vascular invasion; OS = overall survival; TTSP = time to symptomatic progression.

1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. 2. Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.

Sorafenib (n=299) Median OS: 10.7 months

Placebo (n = 303) Median OS: 7.9 months

HR=0.69 p < 0.001

SHARP OS1

Sorafenib (n=150) Median OS: 6.5 months Placebo (n = 76) Median OS: 4.2 months

HR=0.68 p = 0.014

Asia–Pacific OS2

Kết quả từ 2 nghiên cứu then chốt này chứng minh rằng Nexavar giúp tăng OS một cách đồng nhất trên nhiều nhóm dân số bệnh nhân khác nhau về địa dư lẫn sinh bệnh học

Sống thêm toàn bộ (OS) trong nghiên cứu SHARP & Asia–Pacific

Su

rviv

al p

rob

ab

ilit

y

1.00

0.75

0.50

0.25

Months 0 4 6 8 10 12 14 16 2

0.00

18

Su

rviv

al p

rob

ab

ilit

y

1.00

0.75

0.50

0.25

Months

0 4 8 12 22

0.00

2 6 10 14 16 18 20


HR = hazard ratio.

Các tác dụng ngoại ý (AE) thường gặp trong nghiên cứu SHARP và AP Trials

Drug-related

AEs (%)

Sorafenib Placebo

All Grade 3–4 All Grade 3–4

SHARP AP SHARP AP SHARP AP SHARP AP

Tiêu chảy 39 25 8 11 11 5 2 0

Chán ăn 14 13 <1 0 3 3 <1 0

Buồn nôn 11 11 <1 <1 8 11 1 1

HFSR 21 45 8 11 3 3 <1 0

Rụng tóc 14 25 0 0 2 1 0 0

RLCN gan <1 <1 <1 0 0 3 0 0

Xuất huyết 7 3 1 0 4 4 <1 0

Sorafenib: đa số các AEs đều có thể tiên đoán, kiểm soát được và không đe dọa tính mạng


AEs = adverse events.

SORAFENIB

Patient: Nguyễn N. Nam SN: 1959

Vào viện: 30.10.2017

Đau nhẹ HSP, ăn kém, đi cầu phân đen, lượng ít

Tiền căn: VGSV B đang điều trị Tenofovir

DEB-TACE 5 lần

Sinh hiệu: bình thường

Bụng mềm, không báng

ECOG: 0-1

HCC gan (P) đã TACE, còn hoạt tính. Huyết khối TMC nhánh HPT V-VII

HCC HPT IV-VII-VIII thâm nhiễm lan tỏa. Huyết khối nhánh trước TMC (P)

Xét nghiệm Kết quả Xét nghiệm Kết quả

WBC 2.92 K/uL Urea 4.9 mmol/L

RBC 3.44 T/L Creatinin 112.6 umol/L

Hb 97 g/L Bilirubin 14.68 uMol/L

PLT 132 Giga/L AST 48.3 U/L

TQ 16.4” ALT 25.5 U/L

PT % 64 % Albumin 34 g/L

INR 1.37 AFP 953.32 ng/mL

HIV ( -)

HBsAg (+) 4489.58 S/CO

Anti HCV (-)

Chẩn đoán: HCC lan tỏa

Child – Pugh: A

BCLC: C

ECOG: 0-1

Điều trị: Sorafenib 600 mg/ ngày


WBC 3.3 K/uL Urea 6 mmol/L

RBC 3.8 T/L Creatinin 106 umol/L



TQ 14” ALT 27.8 U/L

PT % 72.4 % Albumin 32.7 g/L

INR 1.23 AFP 316.6.32 ng/mL

HCC HPT IV-VII-VIII dạng thâm nhiễm lan tỏa. HCC nghèo mạch máu rãi rác nhu mô. Không thấy huyết khối TMC






TQ 15.6” ALT 37 U/L

PT % 62.6 % Albumin 35 g/L

INR 1.38 AFP 222.4 ng/mL

HCC đa ổ dạng nốt và thâm nhiễm/ Báng bụng lượng it, xơ gan Huyết khối không hoàn toàn TMC nhánh phải





PLT 60 Giga/L AST 57 U/L

TQ 16.7” ALT 28.4 U/L

PT % 61 % Albumin 34 g/L

INR 1.38 AFP > 1000 ng/mL

• 152 centers in 21 countries in North and South America, Europe, Australia, and Asia

• All patients received best supportive care

• Treat until progression, unacceptable toxicity, or withdrawal

Regorafenib 160 mg orally once daily

3 weeks on/1 week off

(4-week cycle)

(n=379)

Placebo (n=194)

• HCC patients with documented

radiologic progression during

sorafenib treatment

• Stratified by:

− Geographic region (Asia vs ROW)

− Macrovascular invasion

− Extrahepatic disease

− ECOG PS (0 vs 1)

− AFP (<400 ng/mL vs ≥400 ng/mL)

N=573

R 2:1

RESORCE trial (Regorafenib 2nd line after sorafenib)

J Bruix et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66

RESORCE trial (Regorafenib 2nd line after Sorafenib)

Regorafenib

n=379

Placebo

n=194

Median OS

(95% CI)

10.6 months

(9.1, 12.1)

7.8 months

(6.3, 8.8)

HR 0.63 (95% CI: 0.50, 0.79)

P<0.0001 (1-sided)

Primary endpoint: OS

Treatment strategy for Sorafenib-Regorafenib Sequential therapy

SHARP (1st line, Sorafenib) RESORCE (2nd line, Regorafenib)

10.7 vs 7.9 months

HR 0.69 (95%CI 0.55-0.87) Sorafenib Tx; 5.3 months

10.6 vs 7.8 months

HR 0.63 (95%CI 0.50-0.79) Sorafenib Tx; 7.8 months

. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378–90. J Bruix et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66

Chiến lược điều trị từ TACE - Sorafenib-Regorafenib

TACE TACE

TACE Sorafenib

Point of TACE refractory

Intermediate stage

TACE TACE

TACE Sorafenib

Point of TACE refractory

Regorafenib

OS

Advanced stage

Adapted from Kudo M et al. Liver Cancer 2016;5:235–244

TACE TACE

TACE Sorafenib

Definition of TACE refractory

Intermediate stage

TACE Sorafenib

Definition of TACE refractory

Regorafenib

OS

Advanced stage

Adapted from Kudo M et al. Liver Cancer 2016;5:235–244

Subgroup; Easy to

become TACE failure Sorafenib Regorafenib

Chiến lược điều trị từ TACE - Sorafenib-Regorafenib

ts. bs lÊ bÁ thẢo bv nhÂn dÂn gia ĐỊnhhasld.org/images/gianhang/document/item_l175.pdf ·...

Documents