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TrombosisTrombosis
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Dr. M. QuintanaDr. M. Quintana
de las heparinas clásicas a de las heparinas clásicas a los nuevos anticoagulantes los nuevos anticoagulantes
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Carrol, 1863Carrol, 1863
“ el Conejo blanco preguntó ¿por dónde empiezo?empieza por el principio, y cuando llegues al final, entonces para- le contestó con gravedad el Rey ”
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• ¿Por qué?• ¿Cuáles?• ¿Dónde estamos?• ¿A dónde vamos?
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FISIOLOGÍA HEMOSTASIA IFISIOLOGÍA HEMOSTASIA I
Agresión Hemorragia Reparación
¡¡¡¡¡ EQUILIBRIO !!!!!¡¡¡¡¡ EQUILIBRIO !!!!!
• Hemostasia 1Hemostasia 1ariaaria Trombo Plaquetario - Plaquetas
- Endotelio - Pared vascular
• Hemostasia 2Hemostasia 2ariaaria Coágulo
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FISIOLOGÍA HEMOSTASIA IIFISIOLOGÍA HEMOSTASIA II
• Barrera estructural
• Regulación de la presión / flujo sanguíneo
• Superficie antitrombótica
Endotelio Fenómenos físicos/químicos
Superficie protrombóticaSuperficie protrombótica
Vasodilatadores - Óxido nitroso - ProstaciclinaVasoconstrictores - Endotelina - Factor activ. Plaq.
EndotelioEndotelio
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FISIOLOGÍA HEMOSTASIA IIIFISIOLOGÍA HEMOSTASIA III
• Pequeñas células discoides anucleadas
• Estructura
• Activación de la coagulación y la fibrinolisis.
• Inflamación, cicatrización, fibrosis, trombosis, ateroesclerosis.
• Adhesión y agregación plaquetaria
PlaquetasPlaquetas
• Membrana• Citoplasma• Citoesqueleto• Gránulos específicos• Sistemas membranosos• Estructuras inespecíficas
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FISIOLOGÍA HEMOSTASIA IVFISIOLOGÍA HEMOSTASIA IV
Reacciones bioquímicas formación de fibrina
a) procoagulantesprocoagulantes
b) anticoagulantesanticoagulantes
c) fibrinolíticasfibrinolíticas eliminar la fibrina flujo sanguíneo
CoagulaciónCoagulación
Factores de coagulaciónFactores de coagulación • “pro-factores” reacciones en cadena• Síntesis hepática fundamentalmente• II, VII, IX, X, PC y PS vitamina-K dependientes• Cofactores aumentando la eficiencia de la reacción
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FISIOLOGÍA HEMOSTASIA VFISIOLOGÍA HEMOSTASIA V
CélulasCélulas
• Factor tisular• Fosfolípidos
Vía Vía primariaprimaria
Vía Vía accesoriaaccesoria
TFPITFPI
PC/PSPC/PS
ATAT
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TROMBINATROMBINAMediadorbiológico
Coagulación
FibrinolisisPlaquetas
Migracióncelular
Anticoagulación
Crecimientocelular
Endotelio vascular
Activaciónleucocitoscirculantes
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el problemael problema
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GENERALIDADES TROMBOSIS IGENERALIDADES TROMBOSIS I
* LocalizaciónLocalización: venas, arterias, corazón y microcirculación.
* Complicaciones - Locales (Obstrucción)- Distancia (Embolización)- Consumo • EEII
• Silentes • Obstrucción-Embolización• Lesiones válvulas venosas
T. VenosaT. Venosa
T. ArterialT. Arterial
• Ateroesclerosis• Isquemia • Obstrucción-Embolización• Silentes/ Embolización• Microcirculación: Necrosis/Hemorragia
TV TA
Fibrina Sí Sí
Clas. Sanguíneas Hematíes Plaquetas
Hemodinámica Estasis Alto flujo
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Patogenia de la TrombosisPatogenia de la Trombosis
1. Activación o destrucción del endotelio1. Activación o destrucción del endotelio
2. Plaquetas2. Plaquetas
3. Coagulación3. Coagulación
- alteran su forma- secrección gránulos
- dependientes de Ca++ y PL- excepto FII Fibrinógeno
4. Alt. del Flujo4. Alt. del Flujo- Bifurcación/Lesión turbulencias (T.A.)- Fondo saco válvulas enlentecimiento (T.V.)
5. Mecanismos Protectores5. Mecanismos Protectores
- Endotelio intacto- Inhibidores de la coagulación- Aclaramiento hepático de factores- Sistema fibrinolítico- Dilución de factores por efecto del flujo
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Patogenia Trombosis Venosas IPatogenia Trombosis Venosas I
Su etiología es multifactorial
Ri
Umbral de Trombosis
B
A
Edad
ACOInmovilización
C.O.T.
Riesgo basal
Umbral Trombosis
- Riesgo congénito- Intensidad F Ri- Coexistencia F Ri
A: no trombofilia congénita, > edad y situación de Ri
B: mujer FV Leiden, < edad y toma de anticoceptivos
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Patogenia Trombosis Venosas IIPatogenia Trombosis Venosas IIFactores de Riesgo AdquiridosFactores de Riesgo Adquiridos
1. Asociados al propio paciente
Factores de Riesgo CongénitoFactores de Riesgo Congénito
2. Asociados a situación clínica
- Edad-Inmovilización- Obesidad IMC >30- Previa ETEV- Anticonceptivos orales- Terapéutica Hormonal Sustitutiva- Embarazo y puerperio
- Cirugía- Traumatismos- Enfermedad médica aguda- Neoplasia- Insuficiencia cardíaca congestiva- Enfermedades hematológicas- Anticuerpos antifosfolípidos
- Déficit de Antitrombina III- Déficit de Proteína C- Déficit de Proteína S- RPCA: FV Leiden- Mutación del gen de la Protrombina- Disfibrinogenemias congénitas- Hiperhomocisteinemia- Aumento de niveles de FVIII
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• Los enfermos con anticoagulación y antigregación:– Aumento de la edad de la población que tratamos.– Cada vez más.– Cada vez más jóvenes.– Vida más activa
• Los enfermos con anticoagulación y patología concomitante tienen mayor mortalidad
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¿Cuáles?¿Cuáles?
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Tomada del Dr D. Sánchez
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• Heparina no fraccionada (HNF) con infusión intravenosa.
• Heparina de bajo peso molecular (HBPM) con inyección subcutánea.
• Antagonistas de la vitamina K (AVK) como medicación oral.
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HNF• mezcla de moléculas polisacáridas
• se une a la antitrombina y acelera la velocidad a la cual la antitrombina inhibe el factor Xa.
• infusión intravenosa
• monitorización frecuente del TTPa
• riesgo de reactivación del proceso de coagulación
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HBPM• actividad anti-Xa.
• actividad anti-IIa < que la que presenta la HNF • absorción subcutánea
• relación dosis-efecto más predecible
• se eliminan parcialmente por vía renal.
• dosis en los SCASEST ajustadas a peso corporal • riesgo de hemorragias dosis dependiente (edad,
mujeres, peso bajo, función renal, intervencionismo)
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Tomada del Dr D. Sánchez
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Anticoagulantes orales
• interfiriendo con el metabolismo hepático de la vitamina K
• efectos terapéuticos a los 3-5 días de tratamiento • Inútil en la fase aguda de los SCASEST.
• Monitorización del TP para INR de 2-3
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Inconvenientes del Acenocumarol
Tomada del Dr D. Sánchez
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Nuevos anticoagulantes
Tomada del Dr D. Sánchez
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AT = AntitrombinaAdaptado de Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440.
DirectosLepirudin
BivalirudinArgatrobanDabigatran
TGN-167
IndirectosFondaparinux
Idraparinux biotinylated
Propagación
Formación de coagulo
Fibrinógeno Fibrina
Trombina
Protrombina
X IX
Xa IXa
II
IIa
VIIaTF
DirectosRivaroxaban
ApixabanDX-9065aDU-176bYM-150
AT
Factor inactivo
Factor activo
Transformación
Catálisis
Inicio
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Heparinas de Bajo Peso Molecular
(HBPMs)
EnoxaparinaNadroparinaDalteparinaBemiparinaTinzaparina
Inyectables
Inhibidores Indirectos del FXa
Fondaparinux
Orales
AntagonistasVitamina K
Acenocumarol(SINTRON) Inhibidores
Directos de la Trombina (IDTs)
Dabigatran
Inhibidores Directos del FXa
Rivaroxaban
ApixabanRazaxabanBetrixaban
Anticoagulantes
Clasificación de los Anticoagulantes:
* Comercializados
* Próx. lanzamientos
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Inhibidores del factor XaFondaparinux
Idraparinux
Inhibidores directos del factor Xa por vía oralRivaroxabán
Apixabán
Otros inhibidores orales del factor Xa
Inhibidores directos de la trombina vía oralDabigatrán etexilato
Ximelagatrán
Nuevos Anticoagulantes
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Inhibidores del factor Xa: Fondaparinux
• Entidad química única: inhibidor sintético del Xa• Sin riesgo de contaminación animal• Altamente selectivo para su diana • Administración Una vez al día: dosis fija de 2,5 mg • Comienzo rápido (Cmax/2=25 min)• No se metaboliza en el hígado• No se une a proteinas (salvo la AT) • No requiere recuento plaquetario• No requiere ajuste de dosis en ancianos
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Inhibidores del factor Xa: Rivaroxaban
• inhibidor directo del factor Xa (FXa)
• inhibición reversible y predecible de la actividad del FXa con capacidad de inhibir el FXa ligado al coágulo.
• eliminación es de tipo dual, renal (mayoritaria) y biliar
• indicación de profilaxis de TEV tras cirugía ortopédica electiva de sustitución total de prótesis de rodilla y de cadera
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Inhibidores directos de la trombina
• se unen directamente a la trombina (factor IIa) y, de esta forma, inhiben la conversión del fibrinógeno a fibrina dependiente de trombina.
• Inactivan la trombina que está unida a la fibrina y también la trombina circulante.
• efectos anticoagulantes predecibles.
• Monitorizar con TTPa y el TCA
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Inhibidores IIa: parenterales
•Autorizados– Lepirudina
– Bivaluridina (ICO)
– Argatroban
![Page 32: Trombosis Hospital Universitario La Paz. Madrid Dr. M. Quintana de las heparinas clásicas a los nuevos anticoagulantes](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062616/54b0d7d8497959b5408b45ed/html5/thumbnails/32.jpg)
Inhibidores IIa: Orales (DABIGATRAN)
• Inhibe específica y reversiblemente la trombina, la enzima llave de la cascada de la coagulación
• • efectiva anticoagulación con un bajo riesgo de hemorragia
• excrección renal
• indicación de profilaxis de TEV tras cirugía ortopédica electiva de sustitución total de prótesis de rodilla y de cadera
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Aptameros
• Secuencias de nucleótidos (RNA y ssDNA) codificados para un domino particular de la proteina activa
• Bioengienería para activar o desactivar proteinas• Se “puede hacer” para la proteina que se quiera• Lab de la Universidad de Duke (Licencia Regado
Biosciences of NC)
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Aptameros
![Page 35: Trombosis Hospital Universitario La Paz. Madrid Dr. M. Quintana de las heparinas clásicas a los nuevos anticoagulantes](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062616/54b0d7d8497959b5408b45ed/html5/thumbnails/35.jpg)
Aptameros
![Page 36: Trombosis Hospital Universitario La Paz. Madrid Dr. M. Quintana de las heparinas clásicas a los nuevos anticoagulantes](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062616/54b0d7d8497959b5408b45ed/html5/thumbnails/36.jpg)
¿Dónde estamos?¿Dónde estamos?
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NUEVOS ANTICOAGULANTES
• beneficio riesgo muy similar respecto a enoxaparina cuando se emplean en la prevención de TEV en cirugía ortopédica electiva de rodilla y cadera
• Las ligeras diferencias de eficacia se compensan con el riesgo hemorrágico.
• De forma indirecta ambos anticoagulantes orales también presentan una relación beneficio riesgo similar y se pueden considerar como equivalentes terapéuticos
• indicaciones todavía no evaluadas adecuadamente.
Puigventós F, Martínez-López I., Periañez L: Nuevos anticoagulantes orales: Expectativas y realidades. Aten Farm (European J Clin Pharmacy). 2009; 11(1): 3-5
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Profilaxis de la ETEVProfilaxis de la ETEV
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PROFILAXIS DE ETEV I
Medidas generalesMedidas generales
• Hidratación• Analgesia• Ejercicios Flexo-Extensión activa• Elevación de las piernas• Deambulación precoz
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PROFILAXIS DE ETEV II
Métodos mecánicosMétodos mecánicos
• PasivosPasivos: Medias elásticas• ActivosActivos: Compresión neumática intermitente
Medias elásticas
• dilatación venosa pantorrilla• aceleran flujo retorno venoso• Por sí solas NONO• Combinación con HBPMHBPM
CNI
• EEUU. • Elevado coste• Tolerancia difícil• Polainas insufladas durante 11 sg cada 60 sg, alcanzando una presión de 30-45 mmHg.
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Métodos farmacológicosMétodos farmacológicos
PROFILAXIS DE ETEV III
Heparina no fraccionada• ETEV en cirugía general• HNF riesgo Hemorragias
Heparina fraccionada• HBPM inhibición Xa • >> Vm 2-6 h • Mejor biodisponibilidad• HBPM no monitorización• <<< Ri de HIT
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PROFILAXIS DE ETEV IV Complicaciones del tratamiento anticoagulanteComplicaciones del tratamiento anticoagulante
Hemorragias
Trombosis/Trombopenia
Ac- Heparina - FP 4Ac- Heparina - FP 4 (gránulos plaquetarios )
Déposito superficie plaquetar
Activación plaquetaria
Reacciones hipersensibilidad
Osteoporosis
Reducción síntesis aldosterona
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* Mantener x 1 semanax 1 semana o hasta deambulación* Lesión medular completa: 3 meses3 meses * Lesión medular incompleta > corto* Artroscopia (si precisa) 7-10 días7-10 días* Traumatismos EEII cirugía /inmovilización deambulación en carga
PROFILAXIS DE ETEV V
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¿SCA?¿SCA?
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Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología: SCASEST. Rev Esp Cardiol.
2007;60(10):1070.e1-e80
Guías de la ESC en SCASEST
– La anticoagulación está recomendada en todos lospacientes además del tratamiento antiplaquetario (I-A).
– La anticoagulación debe seleccionarse de acuerdocon el riesgo de episodios isquémicos y de episodioshemorrágicos (I-B)
– Existen diversos anticoagulantes disponibles,principalmente HNF, HBPM, fondaparinux y bivalirudina.La elección depende de la estrategia inicial (I-B).
– En una estrategia invasiva urgente, debe iniciarseinmediatamente el tratamiento con HNF (I-C), enoxaparina
(IIa-B) o bivalirudina (I-B).
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Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología: SCASEST. Rev Esp Cardiol.
2007;60(10):1070.e1-e80
Guías de la ESC en SCASESTEl fondaparinux está recomendado sobre la base de un perfil de eficacia/seguridad más favorable (I-A)
• La enoxaparina, con un perfil de eficacia/seguridad menos favorable que el fondaparinux, sólo debe usarse cuando el riesgo hemorrágico sea bajo (IIa-B).
• Como no se conoce el perfil de eficacia/seguridad de las HBPM (aparte de la enoxaparina) o de la HNF, respecto al fondaparinux, no se debe recomendar estos anticoagulantes en lugar del fondaparinux (IIa-B).
• En los procedimientos de ICP, los anticoagulantes iniciales deben mantenerse también durante el procedimiento, independientemente de si el tratamiento es con HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina (IB),mientras que debe administrarse una dosis adicional estándar de HNF (bolo de 50-100 UI/kg) en caso de tratamiento con fondaparinux (IIa-C).
• La anticoagulación puede interrumpirse en las primeras 24 h después de un procedimiento invasivo (IIa- C). En caso de estrategia conservadora, el fondaparinux, la enoxaparina u otra HBPM pueden mantenerse hasta el alta hospitalaria (I-B).
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Fondaparinux vs Enoxaparina
• 20,078 pacientes randomizados en el OASIS 5
• 40% reducción de sangrado mayor F v. E en asociación con IGP IIb/IIIa
• Similares efectos isquémicos
• Coste efectividad???? Farmaeconomía!!!!
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Rivaroxaban2.5 mg b.i.d.
Placebo
Parámetro principal de eficacia: muerte CV, IM, AVC
Pacientes con SCA (recibiendo ASA y/o clopidrogel); >55 o <55 con DM o IM previo
Randomizado Doble-ciego (n ~ 13 500)
Rivaroxaban5 mg b.i.d.
ATLAS: Diseño del estudio
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Phase OverviewRandomised, double blind, placebo controlled, dose escalation study
Acute MI + additional risk factors for CV complicationsOn aspirin & clopidogrel at randomisation
Placebo b.i.d
Dabigatran50 mg b.i.d
Dabigatran75 mg b.i.d
Dabigatran110 mg b.i.d
Dabigatran150 mg b.i.d
Randomisation within 14 days
Study treatment for 6 months
*ISTH definition
Sample size: ~ 1800 patients randomised (2100 enrolled)
Endpoints
Primary Safety: Major* + clinically relevant minor bleeds
Secondary Safety: Total bleeds, 5 alternative definitions for major bleedsEfficacy: Indicators of efficacy (e.g. D-dimer)
Clinical endpoints (death, MI, stroke)
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¿problemas de sangrado?
“La prevención del sangrado se ha convertido en un objetivo tan importante como la prevención de los eventos isquémicos”Bassand JP et Alt. For the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660.
Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agentsMark A. Crowther1 and Theodore E. Warkentin2
BLOOD, 15 MAY 2008 VOLUME 111, NUMBER 10
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ConclusiónConclusión
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• La terapia anticoagulante rutinaria esta cambiando• Xa y Trombina buenas dianas terapeúticas en el
tratamiento y prevención de la trombosis• Muchos…...... (Ant Xa, Antitrombínicos directos ,
Anti IX)• Inhibidores directos de trombina y factor Xa tienen
gran potencial en la eficacia y seguridad de la ACO• Eficacia y seguridad similares (atenúan la
generación o inhiben la actividad de la trombina)• Monitorización recomendable en IR y/o IH y/o uso
concomitante de otros fármacos
ANTICOAGULANTES: ¿QUÉ NOS ESPERA?
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• Vida media variable
• Pocos agentes para revertirlos
– El PFC es un mal agente reversor
– La transfusión de plaquetas es muy mal agente reversor
– Los CCP son agentes reversores de eficacia desconocida
ANTICOAGULANTES: ¿QUÉ NOS ESPERA?
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“Lo que importa no es saber, sino tener el teléfono del que
sabe.“ Les Luthiers