trattamento di mantenimento nel disturbo bipolare didattico/psichiatria...mantenimento del db (pande...
TRANSCRIPT
Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare
Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare. Quando?
� Episodio di mania grave� Familiarità positiva per Disturbo
Bipolare� Storia di episodi ricorrenti (Bipolare
I)� Un ciclo distinto di
depressione/ipomania nel Disturbo Bipolare II.
Bowden et al, 2000
Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare. Perché?
� Prevenzione delle ricorrenze� Riduzione della frequenza dei cicli� Riduzione dei sintomi intercritici
sub-clinici� Riduzione del rischio suicidario� Miglioramento del funzionamento
globale
• Migliorano la depressione acuta, la mania o entrambi
• Efficaci sia in acuto sia nella terapia di mantenimento
• Non peggiorano i quadri clinici del disturbo bipolare: • depressione, mania, psicosi e frequenza dei cicli
Bowden e coll.,2002
Stabilizzatori dell’Umore
• Stabilizzano l’umore dall’alto verso il basso
• Prevengono le ricadute maniacali senza causare depressione– prototipo : litio – valproato e antipsicotici tipici
Ketter & Calabrese (2002)
Stabilizzatori dell’Umore ‘Classe A’
• Stabilizzano l’umore dal basso verso l’alto
• Prevengono le ricadute depressive senza causare mania
– prototipo :lamotrigina e antipsicotici tipici (quetiapina)
Ketter & Calabrese (2002)
Stabilizzatori dell’Umore ‘Classe B’
FARMACI CON PROPRIETA’ ANTIMANIACALI E STABILIZZANTI DELL’UMORE
� Sali di Litio-Mania-Depressione-Profilassi delle recidive maniacali e depressive
� Carbamazepina-Mania
� Olanzapina-Mania-Prevenzione delle ricadute
� Acido Valproico� -Mania� -Prevenzione delle ricadute� Lamotrigina
-Profilassi delle recidivedepressive
�Gabapentin
�Oxcarbazepina
�Topiramato
Registrati in Italia con le indicazioni
per i disturbi bipolari
Antiepilettici impiegati “off label”
in Italia per i disturbi bipolari
Antipsicotici Approvati in altri PaesiPer il Trattamento della Mania
�Aripiprazolo (FDA)
�Quetiapina (Europa)
�Ziprasidone (Europa)
La Profilassi del Disturbo BipolareIl Litio
• Ottimismo generato dagli studi controllati degli anni ’70 circa l’efficacia del litio nella profilassi del DB si è attenuato nel corso delle ultime decadi– Studi naturalistici hanno messo in evidenza che l’impatto del litio
sul decorso del DB nella pratica clinica è molto inferiore a quanto osservato nei trials clinici
– Nei trials degli anni ’70, molti pazienti assegnati ai gruppi placebo interruppero il litio bruscamente e ciò potrebbe aver aumentato il rischio di ricadute
– L’aumento dei casi (reale e/o fittizio) di DB atipici meno responsivi al litio
– Percezione che il litio causi effetti indesiderati intollerabili che minano la compliance del paziente
– Sindromi da sospensione e refrattarietà– L’introduzione in commercio di altri stabilizzatori
• Il gap osservato tra efficacia del litio nei trials clinici e nella pratica clinica può essere spiegato con:– Scarsa compliance del paziente al trattamento con litio– Scarsa aderenza dei medici alle regole di buona pratica clinica per
la selezione dei pazienti e la loro sorveglianza
• Molti dei trials degli anni ’70 non adoperarono un disegno di interruzione del trattamento
• Il fatto che alcuni pazienti presentassero delle ricadute alla sospensione del litio è un indice ulteriore di efficacia
• Recentemente è documentata l’efficacia del litio nella profilassi del suicidio del DB (Goodwin et al., 2003)
• Il litio di fatto è meno efficace nei casi atipici, ma comunque esercita un’azione profilattica – riduzione del rischio di ricadute nei DB con aspetti psicotici (Maj et
al.)– riduzione del rischio di ricadute nei DB a cicli rapidi (Baldessarini et
al; Maj et al.)
La Profilassi del Disturbo BipolareIl Litio
� Provata efficacia nella mania acuta “classica”(80%) Latenza di risposta nella mania acuta(10-15 giorni)
� Efficace nel controllo e nella profilassi delle ricadute del disturbo bipolare (60%)
� Efficace nel ridurre il rischio di suicidio nel disturbo bipolare
� Più efficace nella prevenzione degli episodi maniacali rispetto a quelli depressivi
� Moderata efficacia nella mania disforica, psicotica, negli stati misti, e nella rapida ciclicità (20-40%)
� Basso indice terapeutico e necessità di monitoraggio plasmatico
� Possibilità di sviluppo di tolleranza e refrattarietà da sospensione
La Profilassi del Disturbo BipolareIl Litio - Conclusioni
• Efficacia comparabile al litio nella profilassi degli episodi affettivi– dosaggio: 750-2000 mg/die
• Efficace anche nei pazienti non responders al litio (Bowden et al., 1994)
• Rapidità d’azione in seguito a carico orale
• Si è rivelato efficace in:– Stati misti (Swann, 1997)– Cicli rapidi (Sachs, 1996)– Episodi multipli in anamnesi
La Profilassi del Disturbo BipolareValproato di Sodio
� Efficacia controversa e non superiore al litio (Denicoff et al, 1997; APA, 2002)
� CBZ ≥≥≥≥ litio nelle altre forme di DB (soprattutto DB-II) (Greil et al., 1998)
� Pazienti con decorso a cicli rapidi rispondono meglio alla combinazione litio-carbamazepina (Denicoff et al, 1997)
� Migliore efficacia nei casi “atipici” (comorbilita’, deliri incongrui all’umore) (Greil et al, 1998)
� Possibilita’ di sviluppo di tolleranza (Post & Weiss, 1999)– dosaggio: 600-1200 mg/die
– livelli plasmatici tra 4 e 15 µµµµg/ml (relazione dubbia)
– monitoraggio emocromo e funzionalità epatica ogni 6 mesi
La Profilassi del Disturbo BipolareCarbamazepina
• Studio vs placebo in doppio cieco (Calabrese et al., 2000):– LAM> placebo in pazienti a cicli rapidi soprattutto BP-II
– Efficacia soprattutto nella prevenzione degli episodi depressivi
• Studio vs placebo e litio (Bowden et al., 2003; Calabrese et al., 2003)– Lamotrigina e litio >placebo nell’allungare i tempi di aggiunta di
altri farmaci per controllare nuovi episodi affettivi
– Lamotrigina efficace nell’allungare i tempi di comparsa di nuovi episodi depressivi ma non maniacali
– Litio efficace nell’allungare i tempi di comparsa di nuovi episodi maniacali ma non depressivi
• Limitazioni: Rash cutanei (2.5 -5%); Sindrome di Stevens-Johnson (1/1000); Viraggi maniacali (?) ad alte dosi
La Profilassi del Disturbo BipolareLamotrigina
•Effetto antidepressivo–studi retrospettivi o in aperto (Marcotte, 1998; McIntyre et al., 2000)
•Effetto antimaniacale–non dimostrato
•Cicli rapidi/ Stati misti (Mc Elroy et al., 2000)
•Effetto iporessizzante
La Profilassi del Disturbo BipolareTopiramato
• Non è stata dimostrata attività antidepressiva o antimaniacale in studi controllati (Pande et al., 2000; Frye et al., 2000)
• Scarsa efficacia in monoterapia nel mantenimento del DB (Pande et al., 2000)
• Tuttavia studi in aperto suggeriscono un’utilitàcome terapia aggiuntiva nella mania moderata (Mc Elroy et al., 1997; Cabras et al., 1999) e nella depressione bipolare (Young et al., 1999; Perugi et al., 1999)
• Possiede attività ansiolitica intrinseca (Pande et al., 1999)
La Profilassi del Disturbo BipolareGabapentin
La Profilassi del Disturbo BipolareGli Antipsicotici Atipici
Olanzapina– Studio in aperto (Sanger et al., 2001):
• 114 pazienti maniacali stabilizzati e poi seguiti per 49 settimane
• 41% solo olanzapina; 32% olanzapina + litio; 33% ricevettero anche fluoxetina
• Miglioramento progressivo nei punteggi della HDRS e YMRS
– Studio di confronto con acido valproico (Baker et al, 2001)• Rischio di ricaduta nella mania: 50% SV e 40.7% olanzapina
– Studio di confronto olanzapina (5-20 mg/die, 125 pz) con acido valproico (500-2500 mg/die; 126 pz) in doppio-cieco (Tohen et al, 2003)• miglioramento della YMRS superiore con olanzapina
• Rischio di ricaduta nella mania: 56.5% SV e 42.3% olanzapina
– Studio di confronto olanzapina (225 pz) con placebo (136 pz) in doppio-cieco (Tohen et al, 2003)• Ricaduta per qualsiasi episodio affettivo: 46% OLA vs 80.1% PLA
• Ricaduta per episodi maniacali: 16.4% OLA vs 41.21% PLA
• Ricaduta per episodi depressivi: 34.7% OLA vs 47.8% PLA
Olanzapina–Studio add-on vs placebo in aperto in pazienti trattati con altri stabilizzatori (Tohen et al., 2001) :• l’aggiunta di olanzapina >placebo nel ritardare la
ricomparsa di un nuovo episodio maniacale ma non di quelli depressivi
–Studio add-on vs placebo in doppio-cieco in pazienti trattati con litio o SV (Tohen et al., 2004):• Pz con punteggio iniziale alla YMRS >16 (OLA 51 pz;
PLA 48 pz)• Tempi medio per la ricaduta: OLA+Stab: 163 gg;
PLA + Stab: 42 gg
La Profilassi del Disturbo BipolareGli Antipsicotici Atipici
Risperidone– Studio in aperto, durata 6 mesi (Vieta et al., 2001)
• 541 pz, Risperidone (dose media 3.9 mg/die) aggiunto a precedenti stabilizzatori
• progressivo e continuo miglioramento dei punteggi HDRS e YMRS
– Studio in aperto, durata 1 anno (Vieta et al., 2003)• Risperidone + Topiramato nella fase maniacale acuta e poi proseguiti
per 12 mesi– progressivo e continuo miglioramento dei punteggi HDRS e YMRS
• il numero di ricadute fu inferiore a quello dell’anno precedente
• Aripiprazolo– Studio in doppio-cieco vs placebo (McQuade et al., 2004)
• Pz stabilizzati in seguito a trattamento di episodio maniacal o misti con ARI
• Trattamento per 26 settimane con ARI (78 pz) o PLA (83 pz)• Ricaduta per episodi maniacali: 5% OLA vs 19% PLA• Ricaduta per episodi depressivi: 9% OLA vs 11% PLA
La Profilassi del Disturbo BipolareGli Antipsicotici Atipici
Antipsicotici Tipici come Stabilizzanti dell’Umore
� Non studi controllati in monoterapia
� Terapia a lungo termine generalmente sconsigliata (effetti collaterali e possibilita’di induzione di sintomi depressivi iatrogeni) (Altamura et al, 1996)
� Unico studio controllato flupentixolo + litio vs litio monoterapia: efficacia sovrapponibile al litio monoterapia (Esparon et al, 1986 )
• Al momento, il litio rimane il composto per quale sono state fornite le più solide evidenze di un effetto profilattico nel DP
• Il litio è sicuramente meno efficace nei casi atipici di DB, ma anche in questi esercita alcuni effetti positivi
• Il litio è sicuramente da preferirsi nei soggetti a cicli rapidi con predominanza di episodi maniacali
• Non è stata documentata, al momento, alcuna significativa superiorità degli antiepilettici sul litio
La Profilassi del Disturbo BipolareConclusioni
• La lamotrigina sembra essere dotata di particolare azione nella prevenzione degli episodi depressivi
• L’associazione lamotrigina + litio dovrebbe, in teoria, essere più efficaci dei singoli farmaci somministrati da soli
• Per i pazienti trattati con un antipsicotico atipico durante la fase acuta, valutare l’opportunità di proseguire il trattamento in fase di mantenimento
La Profilassi del Disturbo BipolareConclusioni
Trattamento Farmacologico del Disturbo Bipolare
• Trattamento delle recidive depressive
• Trattamento delle recidive maniacali
Terapia della Depressione Bipolare
• L’uso degli antidepressivi è associato al rischio di induzione e/o accelerazione dei cicli affettivi:– sequenza del tipo DMI
– bipolari II
– alta frequenza di cicli
– età giovane al primo trattamento
– triciclici probabilmente più propensi a tale azione rispetto ai SSRI
– assenza di prove certe circa la protezione da parte di concomitante somministrazione di stabilizzatori
Trattamento della Depressione Bipolare
Litio• 7 studi su 8, in doppio cieco, complessivi 116 pz bipolari (Goodwin et al., 1969; Greenspoon et al., 1970; Goodwin et al., 1972; Noyes et al., 1976; Boran et al., 1976; Mendels 1976; Donnelly et al., 1978; Stokes et al., 1971*):– Litio > placebo nel 79% dei pz
• Studio di confronto con Imipramina, in doppio cieco (Fieve et al., 1968):– Responders: Litio = 32%, IMI = 58%
*Litio somministrato solo per 7-10 gg contro i 14-28 gg degli altri studi
Valproato di Sodio
• Case reports (Corrigan, 1992; Brambilla et al., 2001;)
• Studi open-label (Calabrese & Delucchi, 1990; Winsberg et al., 2001)
• Studio add-on vs paroxetina in pz già trattati con stabilizzatori (Young et al., 2000)– Efficacia pari alla paroxetina, ma maggior numero di
drop-out
• Studi controllati vs placebo– Sachs et al., 2000: 45 pz, Respnders: SV = 43% vs PLA
= 27%– Davis et al., 2005 : 25 pz
Trattamento della Depressione BipolareAnticonvulsivanti
Lamotrigina
• Calabrese et al., 1999– Doppio-cieco vs placebo: 195 pz– Terapia per 7 settimane: 200 mg/die e 50 mg/die– LAM > PLA dalla III settimana– Responders: LAM 200 mg/die = 51%; LAM 50 mg/die = 50%;
PLA = 26%– Viraggi: LAM 200 mg/die = 8%; LAM 50 mg/die = 4%; PLA =
5%• Frye et al., 2000.
– Cross-over vs gapapentin e placebo– Responders: LAM = 52%; GAB = 26%; PLA = 23%
• Bowden et al., 2003; Calabrese et al., 2003:– Studi di profilassi: efficacia nella prevenzione soprattutto degli
episodi depressivi
Trattamento della Depressione BipolareAnticonvulsivanti
• Gabapentina e Topiramato– Dati contrastanti e insufficienti
• Carbamazepina– I dati della letteratura non
supportano il suo impiego in monoterapia nella depressione bipolare
Trattamento della Depressione BipolareAnticonvulsivanti