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Tratamento da Síndrome de Cushing
Giselle F. Taboada Professora Adjunta de Endocrinologia
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Síndrome de Cushing Definição
• Conjunto de sinais e sintomas que refletem a exposição prolongada e inapropriada a altos níveis de glicocorticoides nos tecidos
JCEM 2008; 93:1526-40.
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Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51:1199-1206.
Síndrome de Cushing Etiologia
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JClin Endocrinol Metab 2008; 93:1526-40.
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J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2807-31.
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1. Objetivos do tratamento da Sd de Cushing
• Objetivos do tratamento: – Tratar a causa primária
– Alcançar remissão
– Eliminar sinais, sintomas e comorbidades
– Melhorar a qualidade de vida
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• Mediana de sobrevida de pacientes não tratados de 4,6 anos
• Mortalidade 1,7 - 4,8 vezes a da população geral -> melhora com o tratamento adequado – Eucortisolismo resulta em melhora clínica e bioquímica
Obesidade, HAS, RI, homeostase da glicose, dislipidemia, DMO, distúrbios psiquiátricos
e QOL
– Em crianças, tratamento resulta em melhora do crescimento e composição corporal -> pacientes alcançam alvo-genético mas podem precisar de GH
Am J Med. 1952 Nov;13(5):597-614
JCEM 2001; 86:117-23. JCEM 2013; 98:2277-84.
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– Em situações de risco de vida, diagnóstico clínico com mínimos dados laboratoriais é suficiente para justificar tratamento imediato
– Se o diagnóstico clínico é incerto a melhor abordagem é realizar testes adicionais
1. Objetivos do tratamento da Sd de Cushing
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2. Tratamento adjuvante
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– Hipercortisolismo altera os fatores de coagulação até 1 ano após a cura cirúrgica e resulta em risco aumentado de trombose especialmente nas 1as quatro semanas após a cirurgia
2. Tratamento adjuvante
Clin Endocrinol 2013; 78:481-8. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87:3662-6. Incidência cumulativa de TEP PO
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2. Tratamento adjuvante
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3. Opções de tratamento de primeira linha
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– Adrenalectomia unilateral é curativa em ~100% dos pacientes e a tx de complicações é baixa em mãos experientes
– Nos pacientes com incidentaloma adrenal e SC subclínica o papel da adrenalectomia (vs tratamento clínico das comorbidades) não é bem estabelecido – parece haver benefício nos pacientes com alterações metabólicas
– Pacientes com carcinoma adrenal têm prognóstico reservado -> tentar ressecção completa
• É recomendada a cirurgia aberta para ressecção em bloco e estadiamento + tratamento do hipercortisolismo com QT e RxT ou mitotano
3. Opções de tratamento de primeira linha
JCEM 2010; 95:2736-45.
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– Na ausência de doença metastática manifesta a ressecção tumoral resulta em 76% de cura
3. Opções de tratamento de primeira linha
Surgery 1992; 112:994-1000.
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3. Opções de tratamento de primeira linha
Do manejo PO cirurgia transesfenoidal...
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3. Opções de tratamento de primeira linha
• Hiperplasia macronodular em geral acomete ambas adrenais mas pode se manifestar inicialmente como nódulo unilateral • Caracteriza-se por nódulos não pigmentados > 5 mm e ACTH indetectável. • Patogênese ainda não esclarecida – expressão inapropriada de receptores ectópicos para vários horm (GIP, ADH, ...) • Mais recentemente descrita mutação no gene ARMC5 (armadillo-repeat containing 5) em acometidos e familiares – gene supressor tumoral de função desconhecida
N Engl J Med 2013; 369:2147-9.
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• PPNAD – Hiperplasia bilateral micronodular / doença adrenal nodular pigmentada primária
• Caracteriza-se pela presença de múltiplos nódulos pigmentados < 3 mm
• Fazer screening regular para outras manifestações do Complexo de Carney – Lesões cutâneas pigmentadas (sardas), nevos azuis, tumor testicular de céls de Sertoli, tumor de
tireoide, somatotropinoma, Ca de mama, mixoma atrial, osteocondromixoma e schwanomas
• Adrenalectomia bilateral é o tratamento de escolha
3. Opções de tratamento de primeira linha
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4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica
• Não existe consenso quanto ao critério de remissão após ressecção de corticotropinoma
• Em geral é definida como Cortisol sérico < 5 µg/dL ou CLU < 10-20 µg/d nos primeiros 7 dias de PO
• Tx de remissão em séries de adultos 73-76% em micros e ~43% em macros
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• Aspectos técnicos, experiência do cirurgião, tamanho do tumor e invasão dural parecem ser os maiores determinantes
4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica
Eur J Endocrinol 2013; 168:639-48.
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• Pacientes com SC leve ou cíclica ou aqueles com tratamento clínico pré-operatório e normalização dos níveis de cortisol podem não apresentar supressão dos corticotrofos no PO
• Cortisol sérico e CLU podem ser normais -> avaliar ritmo do cortisol com nível sérico ou salivar noturno
• Após adrenalectomia bilateral são esperados níveis indetectáveis de cortisol sérico e ACTH 200 – 500 g/mL
4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica
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• Recorrência em 23% dos adultos com micro e 33% daqueles com macroadenomas após remissão inicial
• Tx de recorrência de 15-66% em 5-10 anos após cirurgia inicialmente bem sucedida
• Pacientes com DC com recuperação do eixo HHA devem ser avaliados para recorrência e depois anualmente ou antes caso apresentem sintomas
• Recuperação precoce (< 6 meses) pode indicar risco aumentado de recorrência
• Os achados laboratoriais mais precoces parecem ser elevação do cortisol noturno (sérico ou salivar)
4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica
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• Outros testes (CRH, DDAVP,...) para avaliar o risco de recorrência não têm boa acurácia diagnóstica
• Raramente pode haver crescimento de tecido adrenal remanescente no leito cirúrgico ou gônadas pelo estímulo do ACTH elevado
• Recorrência após ressecção de tumor ectópico secretor de ACTH em geral indica a presença de metástases
4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica
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5. Reposição de glicocorticoide e retirada
• Recuperação do eixo HHA ocorre 6-12 meses após ressecção de tumores produtores de ACTH e cerca de 18 meses após adrenalectomia unilateral
• Alguns pacientes podem ter sintomas de retirada de glicocorticoide a despeito de reposição fisiológica – anorexia, náuseas, perda de peso, cansaço, artralgias... Recuperação pode levar até mais de 1 ano!
• Esta síndrome pode persistir mesmo após recuperação do eixo HHA e a fisiopatologia não é bem estabelecida
• Os pacientes melhoram com aumento temporário da dose de glicocorticoide
• Pode haver benefício do uso de inibidores de recaptação de serotonina
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• Fornecer instruções por escrito sobre “dose de estresse” e identificação do paciente em caso de urgências
• Alguns grupos utilizam doses suprafisiológicas de glicocorticoides no PO imediato entretanto não há estudos para avaliar se isso minimiza a síndrome de retirada – outros grupos utilizam doses fisiológicas para evitar o hipercortisolismo continuado
• Existem vários esquemas de retirada mas nenhum foi sistematicamente estudado
5. Reposição de glicocorticoide e retirada
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CARTEIRA DE IDENTIFICAÇÃO
NOME: ___________________________________
Tenho deficiência da produção de corticóides. Se eu estiver desmaiado(a) ou tiver sofrido um acidente, queimadura grave, estiver com febre alta ou apresentar vômitos com tonteira, leve-me até um hospital para poder receber glicocorticóide injetável.
Telefone de contato: _______________________
Telefone da minha família: ___________________
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• Pode ser avaliado o cortisol matinal antes da tomada do dia a cada 3 meses seguido de teste de estímulo quando cortisol basal > 8 µg/dL
• Considera-se recuperação do eixo com cortisol basal ou estimulado > 18 µg/dL
5. Reposição de glicocorticoide e retirada
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• Pode ocorrer disfunção dos eixos tireo e gonadotróficos no pré-op de qualquer etiologia de hipercortisolismo
• Em geral resolve em 6 meses mas alguns pacientes podem necessitar reposição hormonal prolongada
• DGH é frequente no hipercortisolismo e persiste em mais de 50% das crianças nos primeiros 12 meses após cura
• Alguns centros advogam teste de estímulo do GH após 3 meses e tratamento com GH e agonista GnRH para alcançar maior altura final
• Em adultos aguardar 12 meses após resolução do hipercortisolismo para avaliar o eixo somatotrófico
5. Reposição de glicocorticoide e retirada
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6. Opções terapêuticas de 2ª linha
• A escolha do tratamento de 2ª linha deve levar em consideração objetivos do tratamento, preferência do paciente, tamanho e localização do tumor residual, urgência do tratamento, uso de outras medicações (interações), história do paciente, custo da medicação, idade, gênero e disponibilidade de outros tratamentos
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• Após adrenalectomia bilateral por DC, 21% dos adultos desenvolvem Sd de Nelson e progressão tumoral sem as demais características da Sd em 50%
• Sd de Nelson é menos provável em pacientes sem lesão visível no momento da adrenalectomia. Papel da RxT na prevenção ainda controverso.
6. Opções terapêuticas de 2ª linha
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6. Opções terapêuticas de 2ª linha
Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51:1355-61.
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6. Opções terapêuticas de 2ª linha
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• RxT convencional resulta em remissão em até 83% dos pac em 6-60 meses
• Em crianças a resposta parece ser mais rápida – 78% de indivíduos em remissão após 9-18 meses
• Radiocirurgia parece ter menor risco e promover resposta mais rápida mas isto ainda não foi bem estabelecido
• Alguns especialistas recomendam radiocirurgia apenas se houver lesão visível na RM x outros recomendam irradiação da sela e adjacências sem comprometimento do quiasma
6. Opções terapêuticas de 2ª linha
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17:356-64. N Engl J Med 1997; 336:172-7.
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6. Opções terapêuticas de 2ª linha
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Atentar para interações medicamentosas: estímulo ou inibição do CYP3A4 e prolongamento do QT Disponíveis no Brasil
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Observação
• Cetoconazol e metirapona são aprovados pela EMeA para tratamento da SC
• Mitotano é aprovado pelo FDA para tratamento de Carcinoma adrenal
• Pasireotide é aprovado pelo FDA e EMeA para tratamento de DC
• Mifepristone é aprovado pelo FDA para tratamento da SC
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Cetoconazol Mitotano Etomidato
Cetoconazol Metirapona Etomidato
Cetoconazol
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• Derivado imidazólico antifúngico – inibe esteroidogênese adrenal e gonadal / enzimas: clivagem de cadeia lateral; 17,20 liase e 11hidroxilase
• Em doses de 400-1200 mg/dia normalizou CLU de 25-93% dos pacientes, independente de dose ou duração de tratamento
• Redução de mais de 50% do CLU em 75% dos pacientes (n=200) com melhora clínica de DM, HAS e hipocalemia
• Na EAS a eficácia é menor – 44% de eucortisolismo
• Hepatite fulminante em 1:15000; idiosincrática
• Elevações assintomáticas das transaminases em 10-15% dos casos após início do tratamento ou titulação de dose
• Elevações de até 3x das transaminases são toleradas
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Cetoconazol
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• Inibe a 11 hidroxilase
• Meia-vida de 2h -> 3-4 tomadas por dia
• Metabolismo por fenitoina e fenobarbital; por estrógenos
• Controla hipercortisolismo em 50-75% dos pacientes
• Não é liberada para uso na gestação mas há relatos de uso sem intercorrências materno-fetais
• Ef colat gastrintestinais – administrar com as refeições ou leite para minimizar
• Tratamento crônico pode resultar em acúmulo de precursores androgênicos e mineralocorticoides – piora de hirsutismo, acne, hipocalemia, edema e HAS – monitorar!
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Metirapona
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• Inibe CYP11A1 (enzima de clivagem da cadeia lateral) + atividade citotóxica direta no córtex adrenal
• Induz CYP3A4 – atenção para interações medicamentosas
• Meia vida longa por estoque em tec adiposo – é teratogênico e gestação deve ser evitada anos após interrupção da medicação
• Titular dose semanalmente – normalização do CLU pode levar 6 meses
• Nos pacientes com DC a dose é menor do que nos pacientes com carcinoma adrenal – menos efeito adrenolítico na Z glomerulosa nestas doses
• Na DC usado quando tratamento cirúrgico não é possível ou após RxT -> 72-82% de remissão do hipercortisolismo
• Determina aumento da CBG -> aumento do cortisol plasmático
• Monitorar tratamento com CLU ou salivar
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Mitotano
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• Antagonista do receptor glicocorticoide
• Melhora da HAS e/ou DM em 40 e 60% dos pacientes em um estudo (n=34)
• Determina elevação do ACTH nos pacientes com DC
• Em um estudo 3 macroadenomas apresentaram aumento de tamanho e 1 regrediu
• Ajuste de dose por parâmetros clínicos (glicemia, redução de peso,...)
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Mifepristone
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• Única medicação disponível para pacientes críticos com hipercortisolismo
• Derivado imidazólico usado em indução anestésica
• Inibição da enzima de clivagem de cadeia lateral e 11hidroxilase
• Doses subhipnóticas rapidamente reduzem a esteroidogênese em 12-24h
• Infusão contínua IV – necessitam monitorização em UTI
• Não determina sedação nessas doses
• Monitorar níveis de cortisol a cada 4-6 h – titular para manter entre 10-20 mcg/dL
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Etomidato
SC Indução anestésica
Ataque (mg) 3 - 5 7 – 28
Manutenção (mg/h) 2,1 – 7 30 – 60
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• Agonista dopaminérgico com grande afinidade pelo DR2
• 30-40% dos pacientes responderam e mantiveram níveis normais de CLU após 2-3 anos de tratamento
• Em 29% dos respondedores iniciais o efeito não foi mantido
• Doses 3,5 – 7 mg/sem
• Melhora da PA e glicemia
• Redução ou estabilização da massa tumoral em pequeno número de pacientes
Em DC combinações estudadas:
• 12 pacientes após CTE – monoterapia -> normalização do CLU em 3 pacientes
• Adição de cetoconazol resultou em normalização em 6 dos 9 não respondedores
• Adição ao pasireotide resultou em normalização do CLU em 4 pacientes não controlados com monoterapia
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Cabergolina
N Engl J Med 2010; 362:1846-8. Pituitary 2010; 13:123-9.
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• Análogo da somatostatina com grande afinidade pelo SST1 e SST5
• Corticotropinomas têm elevada expressão de SST5
• Estudo fase 3 em 162 pacientes com dose de 600-900 mcg/dia
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Pasireotide
N Engl J Med 2012;366:914-24.
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• Em 6 meses, 20% tiveram normalização do CLU
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Pasireotide
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• Com a dose de 900 mcg/dia, redução de 44% do volume tumoral em 75 pacientes
• 73% dos pacientes evoluíram com hiperglicemia
• Risco de alargamento do QT
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Pasireotide
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• Tumores geralmente expressam SST2 e DR2
• Relatos de casos de eficácia de octreotide em controlar secreção de ACTH e cortisol em curto-médio prazo com pouca ou nenhuma ação sobre a massa tumoral
• Relatos ocasionais de eficácia da cabergolina em monoterapia ou associada com análogo de SST2
• Relatos de uso de inibidores de tirosina-quinase (vandetinib e sorafenib) em Ca medular metastático secretor de ACTH
6. Opções terapêuticas de 2ª linha Terapias direcionadas para EAS
Thyroid 2014; 24:1062-6. N Engl J Med 2013; 369:584-6.
J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3055-9.
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7. Seguimento a longo prazo
• Após remissão da SC alguns pacientes podem apresentar recorrência ou desenvolver doenças inflamatórias ou auto-imunes
• Melhora dos parâmetros da sd metabólica até 1 ano após remissão
• Sobrepeso e HAS podem persistir em até 25% dos pacientes, especialmente com hipercortisolismo de longa duração
• Melhora do metabolismo glicídico e lipídico entretanto persiste prevalência aumentada de DM e dislipidemia quando comparados com controles pareados para IMC
• Risco aumentado persistente para IAM
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• Mesmo após cura, há aumento da prevalência de ansiedade, depressão e outras psicopatologias
Osteoporose
• Efeito direto do cortisol no osso
• Efeito indireto: hipogonadismo 2ário, hiperparatireoidismo 2ário, defic de GH e miopatia
• Prevalência de fraturas desconhecida
• Melhora da DMO após cura da SC que pode levar 4-5 anos
7. Seguimento a longo prazo
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7. Seguimento a longo prazo
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8. Populações e considerações especiais
• O tratamento imediato do hipercortisolismo é mandatório nestas situações, mesmo que o diagnóstico não esteja completo
• São recomendados tratamento específico de cada condição (tromboprofilaxia e profilaxia para Pneumocystis jiroveci) especialmente em pacientes acamados ou com dificuldade de locomoção e CLU > 5x
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• Adrenalectomia bilateral pode ser necessária em situação de risco de vida, apesar de existirem poucos dados sobre este procedimento
• Se tratamento clínico não for suficiente para restaurar o eucortisolismo a cirurgia deve ser considerada mesmo em pacientes de alto risco cirúrgico
• Inibidores da esteroidogênese (cetoconazol, metirapona, mitotano...) podem ser usados mas em geral são necessárias combinações de medicações
8. Populações e considerações especiais
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