Puberdade Precoce

Marilia Martins Guimarães

Conceitos Básicos Eixo gonadotrófico na infância e puberdade

Fetal Lactente 3-6 anos 5-8 anos Puberal

GnRH GnRH GnRH GnRH GnRH

FSH LH

FSH LH FSH LH

FSH LH

FSH LH

T,E T,E T,E

Ação

hormonal

Ação

hormonal

T,E

T,E

Mini Puberdade

Adrenarca

Conceitos Básicos Dados Epidemiológicos

1,5 a 2,9/1000000 15 a 29/1000000 Incidência

anual

Prevalência 0,02% <0,05%

Fqua JS, JCEM 2013

Genética da Puberdade

Ojeda SR et al Mol Cell Endocrinol. 2010

Kisspepetina

Kisspepetina + Neurokinina B + Dinorfina

Neurokinina B

Dinorfina

GnRH

Bianco SDC. www.frontiersin.org. December 2012 | Volume 3 | Article 149

Atualização na Puberdade Precoce

Diagnóstico

Etiologia

Idade

Estudo de Herman-Giddens

White

African-American

100.0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

Percent

98.9 96.0 96.0

85.4

80.2

61.5 62.6

32.1

37.8

0.7 2.1 0.7 2.8

1.6 2.4 2.9 6.4 5.0

15.4

10.5

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Age

Meninas- mamas

Pediatrics 1997; 99:505-512

17.070 meninas US Média ± 2,5DP

Pediatrics 99;505-512,1997

Percent

Age

White

African-American

100.0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

98.9

92.2

95.2

74.3

83.6

46.4

62.6

20.0

34.3

0.3 1.0 0.2

5.2

0.4 3.4

1.4

9.5

2.8

17.7

7.7

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Meninas – pelos pubianos

Estudo de Herman-Giddens

17.070 meninas US

Idade da puberdade em meninos

n=4131 Herman-Giddens ME et al Pediatrics 2012;

n=4131

Idade da puberdade em meninos

Herman-Giddens ME et al Pediatrics 2012;

Idade da Puberdade em meninos

Sørensen et al.J Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):263–270

1991-93 824

2006-08 767

Puberdade normal cedo Adrenarca precoce Telarca precoce PPC idiopática

Sorensen K et al, Horm Res Paediatr 2012;77:137–145

Características Clínicas 289 meninas entre 7 e 8 anos Precocidade Sexual

64 (22,1%) normais

225 Puberdade Precoce

Kiliç A. et al J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012 December; 4(4): 208–212

Tendência secular na idade da

menarca

Sorensen K et al, Horm Res Paediatr 2012;77:137–145

Conclusões • Estudos populacionais mostram avanço secular na idade

de início de puberdade em meninas normais, sem avanço da idade da menarca

• Não estaria associado com mudanças na reativação do eixo HHG ▫ Telarca gonadotrofina-independente

• Redefinir a idade limite para avaliação de PP ? ▫ Não identificação de crianças com PP rapidamente progressiva

▫ Sub diagnóstico de patologias potencialmente tratáveis

Tempo de puberdade ◦ Fatores genéticos

◦ Mudanças influência ambiental

Obesidade, nutrição fetal, hábitos dietéticos na infância, atividade física, exposição aos desreguladores endócrinos

Desreguladores endócrinos Puberdade Precoce x Controles

• BPA (bisfenol-A) • Ftalato ▫ dibutil ftalato (DBP), ▫ mono(2-etilhexil) ftalato (MEHP), ▫ monobutil ftalato(MBP)

• t-octilfenol (t-OP) • Nonilfenol (n-NP)

• Isoflavonas ▫ Equol ▫ Genisteina ▫ Diadzeina

Yum T et al. J Env Sci Health 2013;48(8):912-7

PP1,3+

PP 1,12+

PP 1,15+

PP 1,3+

PP 2,67+

PP 1,37+

Atualização na Puberdade Precoce

Diagnóstico

Etiologia

Idade

Fuqua JS JCEM, June 2013, 98(6):2198–2207

Etiologia

+ Telarca Precoce Isolada

+ Pubarca Precoce Isolada SOP

Atualização na Puberdade Precoce

Diagnóstico

Etiologia

Idade

LH basal na predição de PPC em meninas

• Imune ensaios mais sensíveis ▫ Dosagem basal de Gonadotrofinas discrimina valores

púberes e pré-púberes no diagnóstico de PPC?

• Objetivo:

LH basal valor preditivo no diagnóstico ou exclusão de PPC

Avaliação dos níveis basais de LH e FSH em pacientes cujo diagnóstico de PPC foi confirmado ou descartado

LH no teste de GnRH (pico LH ≥ 5 UI/L = Ativação do eixo)

Sinais puberais progressivos, VC↑e avanço de IO

Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:295–299

Resultados

n=80

P < 0,01 Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:295–299

Resultados

• LH ≤ 0,1 UI/L (ICMA)

▫ 36/38 (94,7%): pré-púberes

▫ 15/42 (35,7%): púberes

Níveis séricos basais de LH

Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:295–299

LH > 0,1

Valor Preditivo (+): 93,1%

Valor Preditivo (-): 70,5%

Sinais puberais em meninas < 8 anos

LH basal ICMA-UI/L

Alto (> 0,1) Baixo (≤ 0,1)

LH após Teste estímulo GnRH

Puberdade Precoce Central

Alto (≥ 5) Baixo (< 5)

Seguimento

Abordagem proposta para

diagnóstico de PPC

Pasternak Y et al EJE (2012);66:295–299

Conclusões

• Dosagem basal de LH basal pode ser adequada para confirmar mas não para descartar a presença de PPC na maioria das meninas avaliadas com sinais puberais precoces

• Necessária avaliação cuidadosa do ensaio utilizado para o diagnóstico de PPC

Pasternak Y et al EJE (2012);66:295–299

Kiliç A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012 December; 4(4): 208–212

Características Laboratoriais 289 meninas entre 7 e 8 anos Precocidade Sexual 64 (22,1%) normais 225 Puberdade Precoce

Atualização na Puberdade Precoce

Diagnóstico

Etiologia

Idade

Tratamento

IA

Fulvestrant

Antagonista da

Kisspeptina

Antagonista da

Kisspeptina

Análogo GnRH

Bicalutamide

Espironolactona

Cetoconazol

IA

IA

Antagonista do Kisspeptina

• Abstract • Kisspeptin is now known to be an important regulator of the

hypothalamic--pituitary-gonadal axis and is the target of a range of regulators, such as steroid hormone feedback, nutritional and metabolic regulation. Kisspeptin binds to its cognate receptor, KISS1R (also called GPR54), on GnRH neurons and stimulates their activity, which in turn provides an obligatory signal for GnRH secretion-thus gating down-stream events supporting reproduction. The development of peripherally active kisspeptin antagonists could offer a unique therapeutic agent for treating hormone-dependent disorders of reproduction, including precocious puberty, endometriosis, and metastatic prostate cancer. The following chapter discusses the advances made in the search for both peptide and small molecule kisspeptin antagonists and their use in delineating the role of kisspeptin within the reproductive system. To date, four peptide antagonists and one small molecule antagonist have been designed.

Roseweir AK et al Adv Exp Med Biol 2013;784:159-86.

GnRH

• Indicado precisamente abaixo dos 6 anos para ambos os sexos e abaixo dos 9 anos para meninos

• Não há suficiente evidência para confiar em alguma variável clínica (IC, IO, duração do tratamento, altura, alvo genético e velocidade de crescimento) para decidir a parada do tratamento (CIII).

• Assim, é razoável considerar estes parâmetros e avaliar as preferências com os pais e paciente, visando que a menarca ocorra em idade próxima a da população em geral (CIII).

Carel JC et alPediatrics. 2009 Apr;123(4):e752-62

Bicalutamide Antagonista de receptor de androgênio

• 2 mg/kg/dia

• Associado aos inibidores da aromatase (IA)

• Indicação

▫ Testoxicose e Síndrome de MCune Albright

Estudo BATT 1 ano

14 meninos (2 – 9 anos)

diminuição da velocidade de crescimento

avanço da Idade óssea.

• Ginecomastia (50%) Reiter EO et al J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 Oct;23(10):999-1009

Tessaris D et al. Endocrine Journal 2012, 59 (2), 111-117

Fulvestrant Antagonista do Receptor de Estrogênio • IM - Dose 4mg/mês

• Indicado Síndrome de MCune Albright

• Tratadas – 30 meninas

Sangramentos

12 dias/ano 1 dia/ano

Sims EK et al Int J Pediatr Endocrinol. 2012; 2012(1): 26

Outros tratamentos

•Antagonista de GnRH (Cetrorelix)

• Competem com os receptores de GnRH • Agem por 72 horas • Vantagem Ausência de estímulo inicial • Em fase experimental desde 2005 ( com ratos)

3 meninas e 1 menino tratados

Roth C.L et al Horm Res. 2005;63(5):257-62.

Atualização na Puberdade Precoce

Diagnóstico

Etiologia

Idade

Telarca

• Comum antes dos 2 anos de idade

• 20/67 (29,9%) evoluíram com puberdade cedo

• Fatores de risco ▫ Z VC (1 ano) > 1DP para a idade (2,4 x -0,2)

▫ Avanço Z IO (0,71,4 x -2 1,4) (p=0,0003)

▫ LH basal > 0,3 UI/L (ICMA)

OR: 7,8 (p=0,003)

Uçar A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4(3):140-145

Desenvolvimento mamário isolado em meninas < 2 anos

VC em 1 ano > 1 DP ou LH basal ≥ 0,3 UI/L (ICMA)

Progressão puberal esperada nos próximos 6 meses

VC < 1 escore Z e LH basal < 0,3 UI/L

Considerar: Teste GnRH, imagem (RM)

Observar

Tranquilizar e Seguimento em 6 meses

Progressão puberal ?

SIM NÃO

Repetir LH basal ou teste GnRH

Observação

Uçar A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4(3):140-145

Custos do tratamento da Puberdade Precoce

Chen S-Y et al, Endocrine Practice, 2012

172 pacientes com PPC X 688 controles

Evolução a longo prazo

• Problemas Psicológicos Sem

• Tratamento com aGnRH • Altura

• Mais beneficiadas as que iniciam o tratamento antes dos 6 anos • Fertilidade e Nascimento vivos

• 80% ciclos normais • Fertilidade mantida • Nascimentos vivos normais

Fqua JS, JCEM 2013