FARMACOTERAPIA DE LAS EPILEPSIASEPILEPSIAS DE INICIO GENERALIZADOCrisis de ausencia a diferencia de las crisis parciales, originadas en regiones circunstanciales de la corteza cerebral las de inicio generalizado se producen en la activacin reciproca del tlamo y de dicha corteza. Entre las diversas formas de convulsiones generalizadas estudiadas ms a fondo estn las llamadas crisis de ausencia. La sincrona sobresaliente en la aparicin de las descargas convulsivas generalizadas en zonas diseminadas de la neocorteza dio origen a la idea de que sincronizada estas descargas una estructura situada en el tlamo, el tallo enceflico. O en ambos sitios

ESTRATEGIAS GENETICAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIASLas causas genticas contribuyen a una enorme diversidad de epilepsias en seres humanos. Los orgenes genticos son los encargados tan solo de algunas formas raras heredadas por mecanismos autosmicos dominantes origen de algunas modalidades frecuentes, como la epilepsia mo clnica juvenil o epilepsia con ausencia propia de la niez, trastorn que quizs se deba a la herencia de dos o ms genes de sensibilidad. Se han hecho enormes progresos en los conocimientos sobre el origen gentico de la epilepsia de mamferos. Se han identificado genes mutantes de epilepsias sintomticas en que el trastorno al parecer es una manifestacin de alguna enfermedad neurodegenerativa profunda. Casi todos los individuos con epilepsia, neurologicamente son normales y por ello, asume inters particular dilucidar cuales son los genes mutantes que serian el punto de origen de la epilepsia familiar en personas por lo dems normales. Ello hizo que se identificaran de manera satisfactoria 11 genes diferentes que intervienen en sndromes epilpticos distintos, que explicaban menos de 1% de todas las epilepsias de seres humanos. Se han identificados mutaciones en los canales de sodio y potasio regulados por voltajes, y en canales regulados por GABA y ACETILCOLINA. Son complejas las correlaciones genotipo/ fenotipo de tales sndromes genticos. La misma mutacin en un canal puede acompaarse de sndromes clnicos divergentes que van desde convulsiones febriles simples hasta convulsiones rebeldes con deterioro intelectual, por el contrario algunos sndromes de epilepsia prcticamente idnticos se han vinculado con mutaciones de genes distintos. Las consecuencias electrofisiolgicas celulares de algunas de las mutaciones mencionadas guardan una relacin desconcertante con mecanismo de convulsiones y anticonvulsivos.

En ningn caso se ha dilucidado la forma en que un genotipo ocasiona un fenotipo epilptico, pero la obtencin de ratones son mutaciones en los genes seguramente constituir una herramienta de gran capacidad para dilucidar la forma en que el genotipo produce el fenotipo

ANTICONVULSIVOSCONCIDERACIONES GENERALES ASPECTOS TERAPEUTICOSEl anticonvulsivo ideal suprimira todas las convulsiones, sin generar efectos adversos de ninguna clase. Los medicamentos de uso actual logran el control de la actividad convulsiva en algunos pacientes, no sin causar, en muchos casos, efectos no deseados que varan en gravedad desde trastorno mnimo del sistema nervioso central hasta muerte por anemia aplasia o insuficiencia heptica. Para reducir la toxicidad debe preferirse el tratamiento con un solo frmaco. Si no se eliminan las convulsiones con concentraciones plasmticas adecuadas del medicamento inicial, se prefiere sustituir el primer frmaco por un segundo, en vez de efectuar administracin concurrente de otra sustancia. La medicin de las concentraciones plasmticas del frmaco facilita lograr una medicacin anticonvulsiva optima, sobre todo cuando se inicia el tratamiento, despus de los ajustes posologicos, en caso fracaso de la teraputica, cuando se manifiesta afectos txicos. O cuando se instituye tratamiento con muchos medicamentos. El programa teraputico final debe definirse segn la valoracin clnica del efecto y la toxicidad.

FENILHIDANTOINA1.- INTRODUCCIN:La fenitona es un antiepilptico potente no sedante, indicado en crisis parciales y crisis tnico clnicas. Fue sintetizado en 1939. Su accin anticonvulsivante se descubri por primera vez en 1938. Se conoce tambin por el nombre de difenilhidantona.

CRISIS PARCIALES:Las crisis parciales son aquellas que se originan en un lugar concreto del cerebro (tienen un foco o punto de origen) y son, por tanto, de origen en el lbulo temporal, frontal, occipital o parietal del cerebro. Existen dos tipos de crisis parciales: simples, si no se asocian a prdida de contacto con el medio externo, complejas, si hay una alteracin de la conciencia con prdida de la capacidad de respuesta durante la crisis.

Las crisis parciales simples consisten en sensaciones o percepciones anormales de tipos visuales, auditivos, sensitivos, psquicos u olfatorios; o en una actividad motora anormal o bizarra (movimientos clnicos, posturas tnicas, disminucin del tono). Las crisis parciales complejas se caracterizan por mirada ausente y la realizacin de actos ms o menos complejos (automatismos manuales desorganizados u organizados: tales como desprender botones, repetir gestos de uso habitual, movimientos de deglucin o chupeteo, etc.) y amnesia de lo sucedido durante la crisis y el inmediato perodo posterior a las crisis.

CRISIS TNICO CLNICAS:Se originan simultneamente en todo el crtex y el diencfalo. Son las ms frecuentes en los cuidados intensivos. Se inician bien de forma generalizada o a partir de una crisis parcial secundariamente generalizada. Pueden preceder o no de aura y cursan con prdida de conciencia seguida de una fase tnica de rigidez global a la que sigue una fase clnica de movimientos sincrnicos y repetidos. Tras la convulsin persiste un estado de somnolencia, confusin y amnesia de lo ocurrido de pocos minutos de duracin.

2.- HISTORIALa fenitona (difenilhidantona) fue sintetizada por primera vez por Heinrich Biltz en 1908. Biltz vendi su descubrimiento a Parke-Davis, que no encontr un uso inmediato para ella. En 1938, los cientficos H. Houston Merrit y Tracy Putnam descubrieron su utilidad a la hora de controlar estados convulsivos, sin los efectos sedantes que acompaan al fenobarbital. Hay indicios de otros efectos asociados al uso de fenitona, incluyendo su capacidad ansioltica y de control del humor, aunque su uso no ha sido aprobado para estos propsitos. Jack Dreyfus, el fundador de la Fundacin Dreyfus, fue uno de los mayores defensores del uso de la fenitona en el control del nerviosismo y de la depresin, ya que fue tratado con Dilantin en 1966. El libro que escribi tras ese tratamiento, A remarkable medicine has been overlooked, es usado por muchos mdicos gracias al trabajo que realiz su fundacin. A pesar de los ms de 70 millones de dlares que invirti en financiaciones, su propsito de estudiar la fenitona para ver cmo responda en usos alternativos no influy demasiado en la comunidad mdica.

3.- ESTRUCTURA QUIMICAes el ster fosfato disdico de3-hidroximetil-5-5 difenilhidantona. Antiepileptico, anticonvulsivo

4.- FARMACODINAMIA ACCIN FARMACOLGICA

Tiene accin selectiva sobre la corteza cerebral motora incrementando el umbral para la estimulacin elctrica. No es hipntico. Acta estabilizando las membranas de las clulas neuronales; disminuye el flujo de reposo de los iones sodio, durante el reposo y el potencial de accin; disminuye la corriente hacia el exterior de iones potasio durante el potencial de accin.

MECANISMO DE ACCIN

Anticonvulsivante derivado de la hidantona. Inhibe la propagacin de la actividad elctrica desde el foco epileptgeno al resto del cerebro. Los mecanismos celulares de fenitona responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen una modulacin de los canales de sodio voltajedependientes de las neuronas, una inhibicin del flujo de calcio a travs de las membranas neuronales, una modulacin de los canales del calcio voltajedependientes de las neuronas y un aumento de la actividad ATPasa sodiopotasio neuronal y de las clulas gliales. La modulacin de los canales de sodio puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario, ya que esta propiedad es compartida por otros anticonvulsivos, adems de la fenitona.

INTERACCIN Con la carbamazepina, se observa una reduccin recproca de sus concentraciones plasmticas sin disminucin de su eficacia. Disminuye el efecto diurtico de la furosemida. El uso concomitante con fluconazol, miconazol puede aumentar los niveles plasmticos de estos ltimos debido a la inhibicin de su metabolismo. Compatibilidades: S.F o A.D. Se puede administrar en paralelo: fluconazol, bicarbonato de sodio. Incompatibilidades: Amicacina, clindamicina, dobutamina, heparina, insulina, lidocana, morfina, cloruro de potasio y ranitidina, soluciones de Dx 5%, 10%, NPT, y emulsin lipdica. Purgar la tubuladura antes y despus de la infusin con solucin fisiolgica. - Antagonistas del calcio (felodipina, nimodipina, verapamilo), anticonceptivos orales (estrgenos conjugados, etinilestradiol, noretisterona, norgestrel), antidiabticos orales (tolazamida, tolbutamida), bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, rocuronio, suxametonio, tubocurarina, vecuronio), busulfan, cafena, corticoides (cortisol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona), ciclosporina A, clozapina, desipramina, digitlicos (digoxina), disopiramida, doxiciclina, etosuximida, fentanilo, flunarizina, furosemida, haloperidol, indinavir, itraconazol, ketoconazol, levodopa, mebendazol, metadona, mianserina, nomifensina, ondansetron, paclitaxel, paracetamol, paroxetina, quetiapina, quinidina, tenipsido, vitamina D, voriconazol.

- Inductores enzimticos (alcohol etlico, clofazimina, mexiletina, nitrofurantona, piridoxina, rifampicina, teofilina, virus gripales inactivos): hay estudios en los que se ha registrado disminucin en los niveles plasmticos de fenitona, con posible inhibicin de su efecto, por induccin de su metabolismo heptico. - Inhibidores enzimticos (alopurinol, amiodarona, anfetaminas (metilfenidato), antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipina), carbamazepina, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, cloranfenicol, clorfenamina, dextropropoxifeno, disulfiramo, felbamato, fenobarbital, fenotiazinas (clorpromazina, tioridazina), fluconazol, fluoxetina, gabapentina, imipramina, isoniazida, metilfenidato, miconazol, omeprazol, sulfinpirazona, tacrolimo, tamoxifeno, trimetoprim, viloxazina, voriconazol): hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad, por inhibicin de su metabolismo heptico. Otros mecanismos: - Aciclovir: hay algn estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos (67%) de fenitona, por reduccin de su absorcin, con posible inhibicin de su efecto. - Acido acetilsaliclico: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): hay estudios en los que se ha registrado variaciones en los niveles plasmticos del anticoagulante. Puede existir induccin de su metabolismo heptico, desplazamiento de la unin a protenas plasmticas e incluso la fenitona puede alargar el tiempo de protrombina en algunos de los pacientes. - Antineoplsicos (bleomicina, carboplatino, carmustina, cisplatino, doxorubicina, metotrexato, vinblastina, vincristina): hay estudios en los que se ha registrado reduccin de la absorcin oral de fenitona, con posible inhibicin de su efecto, por alteracin de la mucosa gstrica. - Acetazolamida: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la toxicidad de fenitona con acidosis sistmica y riesgo de osteomalacia. - Benzodiazepinas: hay estudios con algunas benzodiazepinas (clobazan, clonazepam, diazepam, oxazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos de benzodiazepina por induccin de su metabolismo heptico. Por el contrario, hay estudios con algunas benzodiazepinas (clonazepam, clordiazepxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos de fenitona por induccin de su metabolismo. - Carbn activado: hay estudios en los que se ha registrado disminucin en la absorcin de fenitona, con posible inhibicin de su efecto. Se recomienda espaciar la dosificacin. - Cinromida: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos (18%) de fenitona.

- Cloxacilina: hay un estudio en el que se ha registrado posible descenso de los niveles plasmticos de fenitona. - Diazxido: hay algn estudio en el que se ha registrado posible inhibicin mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimticos. - Dopamina: hay algn estudio en el que se ha registrado potenciacin de la toxicidad de ambos frmacos, con presencia de hipotensin. - Etopsido: hay algn estudio en el que se ha registrado incremento del aclaramiento (170%) de etopsido, con posible inhibicin de su accin. No se conoce el mecanismo. - Flico, cido: hay algn estudio en el que se ha registrado posible inhibicin mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimticos. - Halotano: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciacin de la toxicidad a nivel heptico de ambos frmacos. - Hormonas tiroideas (tiroxina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles sricos de tiroxina libre, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Ibuprofeno: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de la toxicidad (aunque otros estudios lo contradicen). - Insulina: hay algn estudio en el que se ha registrado posible inhibicin del antidiabtico, por reduccin de la secrecin de insulina en el pncreas. - Lidocana: hay estudios en los que se ha registrado posible aumento del aclaramiento de lidocana, por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas y aumento de su metabolismo, y posible potenciacin de la toxicidad por adicin de sus efectos inotrpicos negativos. - Litio, carbonato: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la toxicidad del litio, aunque sus niveles plasmticos no se alteran. - Loxapina: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles sricos de fenitona. No se conoce mecanismo. - Magnesio, trisilicato: hay algn estudio en el que se ha registrado posible disminucin de la absorcin oral de fenitona, por modificacin del pH gstrico (aunque otros estudios lo contradicen). - Meperidina: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la toxicidad de meperidina, al aumentar la concentracin de su metabolito, por induccin de su metabolismo heptico. - Metronidazol: hay algn estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad. No se conoce el mecanismo. - Pirazolonas (azapropazona, fenilbutazona): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas.

- Primidona: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles sricos de fenobarbital (metabolito activo), con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad, por induccin de su metabolismo heptico. - Risperidona: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la accin y/o toxicidad de risperidona, por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Sales de calcio (carbonato calcio, sulfato calcio): hay estudios en los que se ha registrado reduccin de la absorcin oral de fenitona, con posible inhibicin de su efecto, por formacin de quelatos. - Sucralfato: hay estudios en los que se ha registrado reduccin de la absorcin oral de fenitona, con posible inhibicin de su efecto, por formacin de quelatos. - Sulfamidas (sulfadiazina, sulfametizol): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciacin de la accin y/o toxicidad de fenitona, por inhibicin de su metabolismo y/o desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Trazodona: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su toxicidad. No se conoce el mecanismo. - Valproico, cido: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Vigabatrina: hay algn estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos de fenitona con posible inhibicin de su accin. - Zidovudina: hay algn estudio en el que se ha registrado posible variacin de los niveles plasmticos de fenitona (aunque otros estudios lo contradicen). - Ziprasidona: no se recomienda su administracin conjunta ante el riesgo de que se produzca una adicin de sus efectos sobre la prolongacin del intervalo QT. La fenitona puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analticas: - Sangre: aumento (biolgico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, colesterol, gamma glutamiltransferasa (GGT), glucosa, HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, primidona, globulina de unin de las hormonas sexuales, testosterona, TSH y triglicridos; aumento (interferencia analtica) de captacin de tiroxina, triiodotironina e ndice de triiodotironina y tiroxina libre. Reduccin (biolgica) de albmina, bilirrubina, calcio, carbamazepina, TSH-RH, teofilina, tiroxina, globulina de unin de la tiroxina, triiodotironina, testosterona libre, tiroxina libre, ndice de tiroxina libre, triiodotironina libre, ndice de triiodotironina libre, cido rico y cido valproico. - Orina: reduccin (interferencia analtica) de glucosa.

5.- FARMACOCINTICA

Su biodisponibilidad es del 80-100%, variando de unas preparaciones a otras. La absorcin es lenta pero casi completa (Tmax=4-12 h). Los alimentos favorecen la absorcin, especialmente los de naturaleza grasa. El tiempo preciso para que aparezca la accin es de 1 semana. El grado de unin a protenas plasmticas es del 86-93%. Es metabolizado principalmente en el hgado. El grado de metabolismo heptico parece estar sujeto a polimorfismo gentico. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos conjugados con cido glucurnico (60-75%) y en forma inalterada en muy pequea proporcin (menos del 5%). Presenta una cintica de eliminacin dosis-dependiente. A dosis pequeas su semivida de eliminacin es de 6-12 h, dosis elevadas saturan el mecanismo mayoritario de metabolizacin heptica (hidroxilacin), o es inhibida por sus metabolitos, por lo que la semivida de eliminacin puede llegar a alcanzar valores entre 12-60 h.

6.- TOXICOLOGA REACCIN ADVERSALos efectos adversos de la fenitoina son, en general, frecuentes, reversibles y moderadamente importantes. Afectan principalmente al sistema nervioso central y estn habitualmente relacionados con la dosis. Los efectos adversos ms caractersticos son: Frecuentemente (10-25%): nistagmo, ataxia, disartria, confusin, descoordinacin psicomotriz, nuseas, vmitos y estreimiento. Ocasionalmente (1-9%): mareos, insomnio, ansiedad transitoria, movimientos involuntarios, cefalea, hepatitis, erupciones exantemticas, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin aplasia medular, anemia megaloblstica (responde al cido flico). Raramente (