tpl ii w4 substancje pomocnicze...

20.10.2017

Janina Lulek, UMP 1

Substancje pomocnicze

Janina Lulek

Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w PoznaniuWykład 4, TPL2, 2017/18

Zastrzezenie Niektóre materiały graficzne zamieszczone w tym dokumencie oraz w łączach zewnętrznych mogą być chronione prawami autorskimi i dlatego jako takie mogą być przeznaczone jedynie w celach edukacyjnych do użytku wewnętrznego studentów kierunku farmacja UMP w roku akadem. 2017/18

2

Po wykładzie student powinien

• Wyjaśnić pojęcia: substancje do celów farmaceutycznych, substancje pomocnicze, właściwości funkcjonalne substancji pomocniczych

• Umieć skategoryzować substancje pomocnicze oraz znać stawiane im wymagania

• Posiadać podstawową wiedzę na temat roli substancji pomocniczych w rozwoju różnych postaci leku

• Na przykładach uzasadnić znaczenie właściwości funkcjonalnych w kontekście wielofunkcyjności wybranych substancji pomocniczych

20.10.2017

Janina Lulek, UMP 2

3

SubstancjaPrzybliżona objętość

rozpuszczalnika w mililitrach na gram substancji

Zakres rozpuszczalności

[mg/ml]

Bardzo łatwo rozpuszczalna mniej niż 1 > 1000

Łatwo rozpuszczalna od 1 do 10 100 -‐ 1000

Rozpuszczalna od 10 do 30 33 -‐ 100

Dość trudno rozpuszczalna od 30 do 100 10 -‐ 33

Trudno rozpuszczalna od 100 do 1 000 1 -‐ 10

Bardzo trudno rozpuszczalna od 1 000 do 10 000 0.1 -‐ 1

Praktycznie nierozpuszczalna więcej niż 10 000 < 0.1

ROZPUSZCZALNOŚĆ SUBSTANCJI WG FPX

4

SUBSTANCJE DO CELÓW FARMACEUTYCZNYCHCorpora ad usum pharmaceuticum

SUBSTANCJE AKTYWNE SUBSTANCJE POMOCNICZE

SUBSTANCJE ORGANICZNE LUB NIERGANICZNE

POZYSKIWANIE ŹRÓDŁA

NATURALNE

OTRZYMYWANIE Ekstrakcja z surowców, Fermentacja,

Synteza

używane do wytwarzania produktów leczniczych stosowanych u ludzi i w weterynarii

20.10.2017

Janina Lulek, UMP 3

• odpowiednią i powtarzalną jakość substancji

• zgodność z wymaganiami monografii szczegółowej lub zatwierdzonej specyfikacji

WYTWARZANIE

zgodnie z procedurami zapewniajacymi

• substancje pomocnicze powinny spełniać wymagania odpowiednich monografii lub zatwierdzonych specyfikacji

• celem uzyskania np. substancji powlekanych lub granulowanych, zgodne z zasadami GMP

PRZETWARZANIEz użyciem substancji

pomocniczych

5


GMP


• Mogą być przetwarzanie w celu uzyskania odpowiedniego rozdrobnieniaSPROSZKOWANE

• Przetwarzane celem• zwiększenie wielkości cząstek• otrzymania określonej postaci fizycznej i/lub• otrzymania substancji o zwiększonej gęstości luzem

SPRASOWANE

• Cząstki API powleczone jedna lub kilkoma odpowiednimi substancjami pomocniczymi

POWLEKANE SUBSTANCJE CZYNNE

GRANULOWANE SUBSTANCJE CZYNNE

6

• Cząstki API o określonej wielkości i/lub postaci otrzymane z API przez bezpośrednią granulację lub z wykorzystaniem jednej lub wiecej substancji pomocniczych

GMP

20.10.2017

Janina Lulek, UMP 4

7

Specyfikacje

Wymagania jakościowe

Metody analiz

Kryteria akceptacji

Materiały wyjściowe, półprodukty, produkty gotowe

• Substancje dodatkowe a nie lecznicze, pozbawione w stosowanych ilościach, własnego działania farmakologicznego,

• Funkcja – zapewnienie wymaganych właściwości fizycznych i biofarmaceutycznych preparatu farmaceutycznego

• Dodatek jest niezbędny dla nadania substancji leczniczej • właściwej postaci, • zwiększenia jej trwałości, • poprawy wyglądu lub smaku • zmienienia jej właściwości farmakokinetycznych

• Ich wybór jest największym wyzwaniem w procesie formulacji

8

Wiele substancji pomocniczych wykazuje wielofunkcyjność


20.10.2017

Janina Lulek, UMP 5

9

Stabilizujące

Modyfikujące uwalnianie i/lub poprawiające wchłanianie

Poprawiające właściwości

organoleptyczne

Przeciwutleniacze Rozsadzające Barwniki

Środki konserwujące Plastyfikatory Substancje smakowe

Stabilizatory Zwilżające Substancje zapachowe

Bufory Modyfikatory uwalniania Substancje matujące

Modyfikatory pH Promotory wchłaniania

Związki chelatujące Polimery biodegradowalne

FUNKCJE Substancje pomocnicze

10

1. Definicja

2. Właściwości• wygląd• rozpuszczalność

3. Tożsamość

4. Badania• Czystość chemiczna • Czystość mikrobiologiczna• Właściwości związane z budową chemiczną i strukturą

(polimorfizm, kwasowość, zasadowość, skręcalność optyczna)

5. WŁAŚCIWOŚCI FUNKCJONALNE

6. OZNAKOWANIE

MONOGRAFIE OGÓLNA I SZCZEGÓŁOWE


20.10.2017

Janina Lulek, UMP 6

WŁAŚCIWOŚCI FUNKCJONALNE

• właściwości, które uznaje się za istotne parametry kontroli jednej lub więcej funkcji substancji stosowanej jako substancja pomocnicza

• ich kontrola może mieć znaczenie dla jakości produktu leczniczego, w tym:

• dla poprawy powtarzalności procesu wytwarzania • dla poprawy właściwości produktu leczniczego w czasie stosowania

11


12

Adsorbent, emulgator, substancja zawieszająca, substancja wiążąca w tabletkach i kapsułkach (lepiszcze); substancja rozsadzająca, substancja zwiększająca lepkość

FUNKCJE

Funkcja Stężenie (%)

Emulgator 0.25–1.0

Substancja żelująca 3.0–6.0

Substancja zwiększająca lepkość (iniekcje) 0.05–0.75

Substancja zwiększająca lepkość (roztwory doustne) 0.1–1.0

Substancja wiążąca 1.0–6.0

BP: Carmellose Sodium

JP: Carmellose Sodium

PhEur: Carmellose Sodium

USP–NF: Carboxymethylcellulose Sodium

FPX Karmeloza sodowa


20.10.2017

Janina Lulek, UMP 7

13

SEM 1. Excipient: carboxymethylcellulose sodium; manufacturer: Buckeye CelluloseCorp.; lot no.: 9247 AP; magnification: 120×; voltage: 10 kV.

Handbook of Pharmaceutical Excipients, baza dydaktyczna UMP, http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/current/2012


SEM 2. Excipient: carboxymethylcellulosesodium; manufacturer: Ashland AqualonFunctional Ingredients; lot no.: 21 A-‐1 (44390); magnification: 600×; voltage: 10 kV.

14

FUNKCJE

Zastosowanie Stężenie (%)

Substancja wiążąca 0.25–1.0

Substancja zwiększająca lepkość (krople do oczu) 0.5 -‐ 1.0

Substancja błonotwórcza 2-‐10

BP: Hypromellose

JP: Hypromellose

PhEur: Hypromellose

USP–NF: Hypromellose

S. wiążąca, s. dyspergująca, emulgator, s. powlekająca/błonotwórcza, s. modyfikująca uwalnianie, s. stabilizująca; s. zwiększająca lepkość.

Anycoat C ; Benecel hypromellose ; E464; Headcel Cellulose; HPMC; hydroxypropyl methylcellulose; hypromellosum; Mecellose ; Methocel ; methylcellulose propylene glycol ether; methyl hydroxypropylcellulose; Metolose ; MHPC; Pharmacoat ; Rutocel ; Vivapharm HPMC .

SYNONIMY


20.10.2017

Janina Lulek, UMP 8

15

SEM 2. Excipient: Methocel K4M; HPMC manufacturer: Dow Wolff Cellulosics; magnification: 500×; voltage: 3 kV.

Handbook of Pharmaceutical Excipients , baza dydaktyczna UMP, http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/current/ 2012


SEM 1. Excipient: Methocel E5; HPMCmanufacturer: Dow Wolff Cellulosics; magnification: 200×; voltage: 3 kV.

Substancja Funkcje Właściwości funkcjonalne

Laktoza bezwodnaWypełniacz/rozcieńczalnikw stałych postaciach leku (tabletki i proszki)

Rozkład wielkości cząstekGęstość nasypowa Gęstość po ubiciuStraty masy po suszeniu

Stearynian magnezu(palmitynian magnezu)

Substancja poślizgowa w tabletkach i kapsułkach

Rozkład wielkości cząstekPowierzchnia właściwaTermograwimetria

Hypromeloza Substancja wiążąca, zwiększająca lepkość, błonotwórcza

Lepkość pozornaStopień podstawienia

Matryca w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu

Lepkość pozornaStopień podstawieniaRozkład mas cząsteczkowychRozkład wielkości cząstekPłynięcie proszku

Hypromelozy ftalan Substancja powlekająca , odporna nasok żołądkowy

Lepkość pozornaRozpuszczalnośćGrupy ftaloliowe

Metyloceluloza Substancja wiążąca, zwiększająca lepkość, błonotwórcza

Lepkość pozornaStopień podstawienia

16

R = H, CH3, lub CH2CH(OH)CH3


20.10.2017

Janina Lulek, UMP 9

OZNAKOWANIE

Tam gdzie jest wskazane, na etykiecie zawarta jest informacja, że substancja

• Jest przeznaczona do określonego stosowania• Występuje w określonej postaci krystalicznej• Występuje w określonym stopieniu rozdrobnienia• Jest sprasowana• Jest powlekana• Jest granulowana• Zawiera substancje poslizgowe

• Jest jałowa• Jest wolna od endotoksyn bakteryjnych• Jest wolna od pirogenów

Tam, gdzie jest wskazane na etykiecie podaje się

• Stopień uwodnienia• Nazwy i stężenia wszystkich substancji pomocniczch

17


18

MONOGRAFIE

1. Nazwa2. Synonimy3. Nazwa Chemiczna i Numer CAS4. Wzór Chemiczny i Masa Molowa5. Wzór Strukturalny6. Kategoria7. Zastosowanie w postaciach farmaceutycznych i technologii8. Opis9 . Specyfikacja Farmakopealna10. Typowe Właściwosci11. Stabilność i warunki przechowywania12. Niezgodności13. Metoda produkcji14. Bezpieczeństwo15. Środki ostroznosci 16. Status prawny17. Substancje pochodne18. Komentarz19. Specyficzne piśmiennictwo20. Piśmiennictwo ogólne21. Autorzy22. Data korekty


20.10.2017

Janina Lulek, UMP 10

18

1. Nazwa

2. Synonimy

3. Nazwa chemiczna i numer CAS

4. Wzór chemiczny i masa molowa

5. Wzór strukturalny

6. Kategoria

7. Zastosowanie w postaciach farmaceutycznych i technologii

8. Opis

9 . Specyfikacja Farmakopealna

10. Typowe Właściwosci

11. Stabilność i warunki przechowywania

12. Niezgodności

Numer CAS to oznaczenie numeryczne przypisane substancji chemicznej przez amerykańską organizację Chemical Abstracts Service (CAS), pozwalające na

identyfikację danej substancji.


20


20.10.2017


21

Test PhEur 8.1Identification +Characters +Appearance of solution +Matter insoluble in water ≤0.5%pH (1% w/v solution) 4.0–6.0Viscosity +Degree of deacetylation +Chlorides 10.0–20.0%Heavy metals ≤40 ppmLoss on drying ≤10%Sulfated ash ≤1.0%

Table I. Pharmacopeial specifications for chitosan.


13. Metoda otrzymawania

14. Bezpieczeństwo

15. Środki ostrożnosci

16. Status prawny

17. Substancje pochodne

19


20.10.2017


18. Komentarz

19. Specyficzne piśmiennictwo

20. Piśmiennictwo ogólne

21. Autorzy

22. Data korekty

20


24

List of Excipient‘E’ Numbers


20.10.2017


1. Rozcieńczające, wypełniające (dilluents, fillers, bulking agents)2. Wiążące, lepiszcza (binders)

3. Rozsadzające (dezintegrants)

4. Smarujące (lubricants)5. Poślizgowe i poprawiające płynięcie (glidants and flow aids),6. Antyadhezyjne i przeciwdziałające zlepianiu (antiadherents and antisticking agents)7. Zwilżające (wetting agents)

8. Solubilizujące (solubilizing agents)9. Modyfikujące uwalnianie (drug-‐release modifiers)10. Stabilizujące (stabilizers)

11. Barwniki (colorants)12. Substancje zapachowe (flavors) i słodzace (sweeteners)

13. Konserwanty

22

Substancje pomocniczeTABLETKI

Integrated Pharmacutics, 2013

Promotory wchłaniania i przenikania

Środki konserwujące

Przeciwutleniacze

Bufory i środki regulujące pH

Środki chelatujące

Wymieniacze jonowe

Solubilizatory

Środki zawieszające i zwiększające lepkość

Surfaktanty i substancje zwilżające

Substancje izotonizujące

Nośniki

23



PREPARATY DO OCZU

20.10.2017


Modyfikatory gęstości

Konserwanty

Modyfikatory lepkości

Surfaktanty i substancje zwilżające

Flokulanty

Humektanty

Bufory

Barwniki

Substancje zapachowe

S. słodzące

24



PŁYNNE ZAWIESINYI STAŁE DYSPERSJE KOLOIDALNE

Promotory wchłaniania

Środki konserwujące

Przeciwutleniacze

Bufory

Środki chelatujące

Wymieniacze jonowe

Solubilizatory

Środki zwiększające lepkość

Substancje adhezyjne

Substancje tworzące matrycę

Membrany kontrolujące uwalnianie

25



PREPARATY I SYSTEMY TRANSDERMALNE

20.10.2017


26


AEROZOLE


Woda

Konserwanty

Regulatory pH

Środki tonizujące

Propelenty

Surfaktanty

Kosolwenty

Nośnik

Inhalatory suchego proszku

Inhalatory ciśnieniowe Nebulizatory

30

Emulgatory

Flokulanty

Modyfikatory lepkości

Przeciwutleniacze

Konserwanty

Bufory

Substancje zapachowe

Substancje słodzące


MAKROEMULSJESubstancje pomocnicze

20.10.2017


31

Wpływ substancji pomocniczych na dostępność farmaceutyczną API


32

Ocena zgodności z API Substancje pomocnicze

• Zmiany właściwości produktu leczniczego (pH, zabarwienie, smak, zapach)

• Wytrącanie API z postaci półpłynnych, rozwarstwienie faz

Skutek braku zgodności

• Na drodze: utleniania, hydrolizy, estryfikacji i dehydratacji• Katalizatory reakcji rozkładu: ciepło, światło, wilgoć

Tworzenie produktów rozkładu

• Sporządzenie dwuskładnikowych mieszanin• Ocena stabilności podczas przechowywanie w różnych warunkach temperatury i ciśnienia

Badania preformulacyjne

Projektowanie metody wytwarzania

API wrażliwe na temperaturęAPI wrażliwe na światłoAPI wrażliwe na wilgoćAPI wrażliwe na tlen z powietrza

20.10.2017


33

1. Acidulant2. Adsorbent3. Aerosol propellant4. Air displacement5. Alcohol denaturant6. Alkalizing agent7. Anionic surfactant8. Antiadherent9. Anticaking agent10. Antifoaming agent11. Antimicrobial preservative12. Antioxidant13. Bioadhesive material14. Biocompatible material15. Biodegradable material16. Buffering agent17. Cationic surfactant18. Coating agent19. Colorant20. Complexing agent21. Cryoprotectant

22. Desiccant23. Direct compression excipient24. Dispersing agent25. Dry powder inhaler carrier26. Emollient27. Emulsifying agent28. Emulsion stabilizing agent29. Film-‐forming agent30. Flavor enhancer31. Flavoring agent32. Foam stabilizing agent33. Gelling agent34. Glidant35. Humectant36. Lubricant37. Lyophilization aid38. Membrane-‐forming agent39. Microencapsulating agent40. Modified-‐release agent41. Mucoadhesive42. Nonionic surfactant43. Ointment base

44. Oleaginous vehicle45. Opacifier46. Penetration enhancer47. Pigment48. Plasticizing agent49. Solubilizing agent50. Solvent51. Stabilizing agent52. Stiffening agent53. Suppository base54. Suspending agent55. Sweetening agent56. Tablet and capsule binder57. Tablet and capsule diluent58. Tablet and capsule disintegrant59. Tablet and capsule lubricant60. Taste-‐masking agent61. Tonicity agent62. Transdermal delivery component63. Vaccine adjuvant64. Viscosity-‐increasing agent65. Water-‐repelling agent

Monographs, by functional category


tpl ii w4 substancje pomocnicze...

Documents