toxicologie an 4- sem 1

7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1

1/9

II. Reacia toxicului final cu moleculele int n marea majoritate a cazurilor toxicitatea este mediat de reacia toxicului final

cu o int molecular legarea de int va declaa o serie de reacii chimice ce vor duce la disfuncii sau

lezri celulare

intensitatea efectului toxic depinde de tipul de molecul int, de tipul de reaciechimic i de efectul rezultat nu ntotdeauna legarea de o int produce un efect toxic:

C se leag de !" dar i de #e din citocromul $%&' arilarea proteinelor mitocondriale de ctre paracetamol se considera sursa

hepatotoxicitii, arilarea proteinelor citoplasmatice nu se considertoxicitate

legare necovalent are loc prin formarea de legturi apolare sau legturi de hidrogen inplic legarea de receptori mem"anari, intracelulari, canale ionice,

enzime (x: legarea sticninei de receptorul pentru glicin, legarea )C** de

receptorul pentru hidrocar"uri aromatice, intercalarea doxoru"icinei ndu"lul helix al +*

legturile au loc deoarece aranjarea steric a moleculei toxicului permitelegarea de centrul activ al moleculei

datorit energiilor de legatur mici legarea necovalent este de o"iceireversi"il

legarea covalent fiind ireversi"il altereaz definitiv molecula int este caracteristic speciilor electrofile: cationi electrofili, radicali li"eri


2/9

molecule nucleofile afectate: proteine -modificri posttranslaionale., acizinucleici

radicali li"eri -!, /, Cl0C. se pot lega de "iomolecule toxicii nucleofili sunt rari deoarece moleculele endogene electrofile sunt n

mumr mic -reacia aminelor cu piridoxalul1 sulfura, cianura, monoxidul

de car"on, azida se leag de #e din hemoproteine.Alte tipuri de reacii cu molecula int extragerea atomilor de hidrogen: radicali li"eri extrem de reactivi pot rupe uor

atomi de hidrogen din molecule "iologice tiolii se transform n radical tiil care cu ! radical formeaz acizi

sulfenici, ruperea de hidrogen din gruparile C!/ transform gruparea respectiv n

grupare car"onilic, ruperea de hidrogen din deoxiri"oz este prima etap n degradarea +*, peroxidarea lipidelor, nitrarea proteinelor

transfer de electroni oxidarea #e-22. n #e-222. reacii enzimatice

ricina i a"rina sunt 3glicozidaze -hidrolizeaz o legtur n +4ri"ozomal.

toxina "otulinic este o 5n3proteazEfectele toxicilor asupra moleculelor int

disfuncii ale moleculelor int activarea de molecule proteice cu mimarea efectelor unor su"stane

endogene

morfina activeaz receptorii opioizi inhi"area funciilor unor proteine tetrodoxina inhi" deschiderea canalelor de sodiu voltaj

dependente **) i piretroizii inhi" inchiderea canalelor de sodiu

impedimentarea funciilor proteinelor prin generarea de modificristructurale

are loc n special prin "locarea unor grupri tiolice esenialefuncionrii enzimei: piruvat dehidrogenaza, pompa de calciu,enzime ce repar defecte +*, etc

modificri structurale ale acizilor nucleici legarea covalent a aflatoxin 6,7 oxidului de guanin -8. va duce

la formarea perechii 9+ n loc de 9C ce va duce la inserarea unuiaminoacid greit n protein

formarea 63hidroxiguaninei i 63hidroxiadeninei va duce lamultiple sus"stituii de aminoacizi

Cr-222. format prin reducerea Cr-2. de ctre vitC formeazlegtur coordinativ cu gruprile fosfat din +*

distrugerea moleculelor int


3/9

pe l;ng efectul de formare de adduci se pot rupe molecule sau s aparfenomenul de -legare ncruciat.

electrofili cu nr? du"lu de grupri funcionale -/,&3hexandienon,sulfur de car"on, acrolein, etc. leag ncruciat proteine dincitosol, +* sau +* cu proteine

!! poate forma legturi ncruciate prin transformareaproteinelor n agenti nucleofili ce vor reaciona cu tioli sau amine radicali li"eri de asemenea activeaz molecule cu formare de

legturi ncruciate legarea ncruciat modific structural i funcional moleculele

afectate peroxidarea lipidelor indus de radicali li"eri n cursul creia se genereaz

i aldehide nucleofile radioliz hidroliza proteinelor su" aciunea unor toxine

formarea neoantigenelor

n cazul unor indivizi legarea covalent a toxicilor activai -haptene. de unelemolecule endogene duce la apariia unui rspuns imun unii toxici -peniciline, nichel. sunt suficient de reactivi pentru a se lega fr

activare de molecule endogene n urma legrii haptenei de protein va aprea un rspuns imun umoral -anticorpi.

sau un raspuns imun celular -celule ). agranulocitoza i lupusul indus prin medicamente sunt mediate prin reacii imune

declanate de formarea unor adduci cu proteine -specii nucleofile. amine aromatice: procainamida, sulfonamide hidrazine: hidralazina, isoniazida tioli: propiltiouracil, metimazol, captopril

formarea neoantigenelor n cazul unor indivizi legarea covalent a toxicilor activai -haptene. de unelemolecule endogene duce la apariia unui rspuns imun

unii toxici -peniciline, nichel. sunt suficient de reactivi pentru a se lega fractivare de molecule endogene

n urma legrii haptenei de protein va aprea un rspuns imun umoral -anticorpi.sau un raspuns imun celular -celule ).

agranulocitoza i lupusul indus prin medicamente sunt mediate prin reacii imunedeclanate de formarea unor adduci cu proteine -specii nucleofile.

amine aromatice: procainamida, sulfonamide hidrazine: hidralazina, isoniazida tioli: propiltiouracil, metimazol, captopril

unii toxici altereaz micromediul "iologic toxici care modific p!3ul n "iofaz

metanol, etilen glicol /,%3dinitrofenol, pentaclorfenol care eli"ereaz protoni n matricea

mitocondrial "loc;nd sinteza +)$ degradarea poriunii lipidice a mem"ranei celulare

solveni, detergeni


4/9

ocuparea unui anumit spaiu sau situs n organism "locarea situsurilor de legare a "iliru"inei pe al"umin -etilen

glicol, metotrexat, aciclovir. metanul ocup spaiul oxigenului n alveola pulmonar

III. Disfuncii celulare datorate toxicilor

reacia toxicului cu inta molecular poate duce la tul"urarea funciilor celulare: atreia etap n dezvoltarea efectului toxic exist programe celulare care:

determin densitatea celulelor -diviziune, difereniere, apoptoz. determin activitatea de moment a celulei -rat meta"olic, secreie de

compui, contracie3relaxare. programele celulare pot fi controlate de ctre semnale -molecule. exterioare dac toxicul afecteaz mecanismele de semnalizare atunci activitatea de moment a

celulei va fi afectat dac toxicul afecteaz procese care intervin in meninerea funciilor interne ale

celulei -funcii vitale. rezultatul poate fi moartea celulei

Dereglri celulare induse de toxici dereglarea exprimarii -expresiei. genelor dereglarea transcriptiei

prin intermediul factorilor de transcripie ligand activai hormoni -steroizi, h? tiroidieni., vitamine -retinoizi, vit *.

acioneaz prin legare de factori de transcripie xenoestrogenii -**), metoxiclor, etc. se leag de receptorul pentru

estrogeni prin intermediul alterrii zonelor regulatoare ale genelor

prin interaciuni chimice sau modificarea procesului de metilare alpromotorilor

alterarea procesului de metilare a promotorilor este implicat n@A( -lupus., teratogenez, modificri ce apar n mai multegeneraii succesive, cancer

alterarea transductiei semnalului transmiterea semnalului de la suprafaa celulei p;n la factorii de

transcripie se relaizeaz prin intermediul unor interaciuni protein protein -fosforilare.

alterri sunt provocate de toxici prin intermediul fosforilrii proteinelor efect proliferativ: toxici ce stimuleaz fosforilarea proteinelor pot

induce formarea de tumori -fumonisina B ce mimeazdiacilglicerolul: activator fiziologic al protein =inazei C., toxicicare "locheaz fosfatazele pot avea efecte similare: microcistina3A4

efect antiproliferativ alterarea producerii moleculei semnal

estrogenii i pseudoestrogenii produc atrofie testicular reduc;nd prinfeed"ac= negativ producia de gonadotropin

alterarea activitii celulare de moment


5/9

Ca/ i ali mesageri secunzi pot modifica funciile celulei aproapeimediat

alterarea celulelor excita"ile electric modificri la nivelul celulelor nervoase sau musculare este mecanismul de

"az al multor medicamente i se asociaz toxicologic cu sapradozarea

medicamentoas, pesticide, toxine -animale, vegetale, micro"iologice. pot aprea alterri n: concentraia neurotransmitorilor funcia receptorului transducia semnalului procese de ntrerupere a semnalului

alterarea concentraiei neurotransmitorilor pot aprea modificri n sintez, depozitare, eli"erare, ndeprtare din

sinaps cocaina i antidepresivele triciclice inhi" recaptarea

noradrenalinei amfetaminele stimuleaz eli"erarea i inhi" recaptareanoradrenalinei

interaciuni toxic receptor agoniti: se leag de situsul de legare i mimeaz efectele ligandului

fiziologic antagoniti: se leag de situsul de legare de pe receptor dar nu3l pot activa activatori inhi"itori: se leag de receptori n situsuri neimplicate direct n legarea

agonistului fiziologic (x?: muscimolul este agonist 9+B++ iar "ar"ituraii,

"enzodiazepinele, anestezice generale, alcoolul sunt activatorirezultand in toate cazurile ef? similare: com, deprimarea centruluirespirator

agonistii receptorilor muscarinici i glutamatergici produchiperactivitate i convulsii la fel ca inhi"itorii 9+B+

interacinui toxic mecanisme de transmitere a semnalului (x: canalele sodice voltaj dependente care amplific semnalul excitator

generat de canalele ionice ligand dependente pot fi activate direct detoxine animale, **) duc;nd la hiperexcitaie, "locarea lor -tetrodoxin.duce la paralizie

interaciuni toxic mecanisme de ntrerupere a semnalului inhi"area efluxului de cationi poate prelungii excitaia "locarea canalelor de potasiu voltaj dependente n miocard nt;rzie

repolarizarea i poate duce la torsada v;rfurilor care poate degenera ntahicardie ventricular -astemizol, cisaprid, grepafloxacin, terfenadina aufost retrase.

8'D din +)$3ul produs n neuroni este folosit n funcionarea pompeia,E din acest motiv hipoxia va duce la depolarizare prelungit


6/9

alterarea activitii altor tipuri de celule celulele Eupffer -macrofage din ficat. secret mediatori ai inflamaiei ce

pot duna celulelor nvecinate? (le conin canale de clorur dependente deglicin? 9licina va produce astfel hiperpolarizare i va "loca secreia demediatori ai inflamaiei -efect "enefic n intoxicaia cu alcool etilic.

Alterarea toxic a mecanismelor de mentenan celular

tul"urri meta"olice care pot periclita supravieuirea celulei: "locarea sintezei de +)$ acumularea intracelular a Ca/ supraproducie de 4@ sau 4@

"locarea sintezei mitocondriale a +)$ -fosforilare oxidativ.

meninerea unei concentraii intracelulare crescute a calciului duce la depleia rezervelor de energie -"locare sintez +)$ depleie +)$.

disfuncia microfilamentelor activarea unor enzime hidrolitice -proteine, fosfolipide, acizi nucleici.

supraproducie de 4@ sau 4@: exist su"stane care pot genera direct 4@ sau 4@ secundar concentraiei crescute intracelulare a Ca/

activarea dehidrogenazelor in ciclul citratului accelereaz fluxul deelectroni, iar reducerea fosforilrii oxidative va duce lasupraproducie de anion superoxid

activeaz xantin oxidaza care produce !! si anion superoxid activarea n neuroni a @


7/9

efectul final al tul"urrilor meta"olice poate fi: supravieuirea celulei -reparare. apoptoz necroz

moartea celulei se poate datora: lezrii mitocondriilor unor mecanisme insuficient cunoscute

lezarea mem"ranei celulare lezarea mem"ranei lizozomale distrugerea citoscheletului ihi"area fosfatazelor "locarea sintezei proteice "locarea !F93coenzima+ reductazei


8/9

repararea inadecvat poate duce la:

necroz tisular fi"roz carcinogenez


9/9

toxicologie an 4- sem 1

Documents