Toxicologie Cellulaire &Moléculaire

Dr Wafa Hassen

Introduction à la Toxicologie

Chapitre 1.

Question 1.

Quels sont les défis des Sciences Médicales au XXIème

siècle?

Temporal trend in cancer incidence and mortality in France (InVS)

• 280 000 new cases / year• 150 000 death / year

Réponse 1 .

Human health problems on the rise

•Sperm count & quality •Testicular cancer •Undescended testes •Hypospadias •Breast cancer

THINGS TO WORRY ABOUT IN HUMANS

Impacts on Cancer Rates

www.link.med.ed.ac.uk/ HEW/repro/default.htm

Question 2.

Quelles sont les causes des pathologies ?

Les causes des maladies et les atteintes à la santé peuvent :

avoir trait à des prédispositions génétiques,

à des causes congénitales, lésionnelles ou psychosomatiques,

au mode de vie, à des facteurs socioéconomiques et culturels

mais aussi aux circonstances environnementales auxquelles les personnes concernées sont exposées

Réponse 2 .

Hippocrate disait : " Pour approfondir la médecine, il faut considérer d'abord les saisons, connaître la qualité des eaux, des vents, étudier les divers états du sol et le genre de vie des habitants " (Hippocrate, 400 av. J.C).

L'environnement est aujourd'hui considéré comme l'ensemble des facteurs externes ayant un impact sur la santé, il peut s’agir :

d’agents pathogènes (germes, parasites),

de facteurs physiques (radiations ionisantes)

et de facteurs chimiques (toxiques) qui peuvent être transmis à l’homme par divers vecteurs tels que l’eau, l’air, les aliments, radiations, etc.

Question 3.

1- Quelle discipline ?2- Quels sont les toxiques de l’environnement?

- 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ?

4- Comment les prévenir?

Réponse 3 .

1- La Sciences de Toxicologie

Histoire de la Toxicologie …

La toxicologie est la plus vieille discipline scientifique puisque les premiers Hommes distinugaient déjà les plantes toxiques des plantes comestibles.

Antiquité – Moyen Âge

2700 av.C. – Journaux Chinoix: poisons de plantes et de poissons

1900-1200 A.C. – Papyrus Ebers : recettes pour la préparation et l’administration de plus de 800 médicaments et poisons (Cu, Pb, …

800 av.C. - Inde – La medicine évoque plusieurs poisons et leurs antidotes

Hippocrate (400 av.J.C) : liste plusieurs toxiques, notions de toxicologie clinique

Chez les romains (400 av. JC), l’empoisonnement et exécution dans le milieu politique

1200 – l’espagnol Rabbi Maimonides a écrit le premier bouquin sur les poisons : Poisons and Their Antidotes

Chez les romains, l’empoisonnement a atteint des proportions épidémiques :Toffana, Catherine de Medici

En 339 av. JC, le philosophe, Socrates, a été exécuté pour avoir enseigné des idées radicalistes utilisant la plante du hemlock

Avicenne (980-1036) représenta l’authorité islamique en terme de poisons et antidotes.

50-100 .Discorides, un physicien grec, établit une 1ère classification de plus de 600 poisons d’origine animale, végétale ou minérale (standard pendant 16 siècle), Materia Medica

Un physician suisse Paracelsus (1493-1541) considéré comme le père de la Toxicologie moderne

HistoryL’âge des Lumières

“All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”

Le toxicon: agent toxique primaire Le concept : c’est la dose qui fait le poison La toxicité est liée à la structure chimique du

toxique Les principales manifestations cliniques de

l’arsenic et du mercure L’étiologie des maladies des mineurs traitement

et stratégies de prévention« Miner’s Sickness and other Diseases of Miners

», en 1537.

HistoryPrincipales contributions de Paracelse :

HistoryLa Toxicolgie Moderne

Début des recherches sur :- l’interaction toxique - macromolécules - la relation dose effet- le rôle des toxiques dans la

cancérogenèse- les techniques de dosage et de détection

Problèmes de toxicités environnementales Plusieurs organisations fondées : FDA, SOT, EPA

Question 3.

1- Quelle discipline ?

2- Quels sont les toxiques de l’environnement?

3- Comment peuvent ils causer des pathologies ?

4- Comment les prévenir?

Réponse 3 .

2- Les toxiques de l’environnement

Les toxiques … (TP1)

1- Médicaments

2- Drogues et stupéfiants

3- Hydrocarbures Aliphatiques (acycliques, polycycliques,

halogénés)

4- Métaux

5- Matières plastiques

6- Toxiques alimentaires (pesticides, Mycotoxines, Colorants)

7- Composés aromatiques aminés et nitrés

8- Composés gazeux

9- Perturbateurs endocriniens

Question 3.

1- Quelle discipline ?

2- Quels sont les toxiques de l’environnement?

3- Comment causent-ils des pathologies ?

4- Comment les prévenir?

Étapes …

Exposition

Toxico-cinétique

Toxico-dynamique

Les effets toxicologiques d’un xénobiotique donné ne sont

produits qu’une fois le toxique ou ses métabolites atteignent le

site d’action approprié dans l’organisme à une concentration et à

des durées suffisantes pour produire l’effet indésiré.

I. Exposition

Plusieurs sources d’exposition :

– Environmentale

– Professionelle

– Therapeutique

– Alimentaire

– Accidentelle

– Deliberée

Les voies d’absorption

Ingestion (eau et aliments) Absorption (à travers la peau) Injection (IM, IV,IP) Inhalation (air)

Ordre d’efficacité de la voie d’entrée du

toxique

iv > inhalation > ip > im > ingestion >

cutanée

La Durée et la fréquence d’exposition

Exposition aiguë : < 24 h, dose unique

Exposition sub-aiguë : < 1 mois, doses répétées

Exposition sub-chronique : 1- 3 mois, doses répétées

Exposition chronique : > 3 mois, doses répétées

Avec le temps, le toxique s’accumule dans l’organisme et endommage plusieurs fonctions vitales

Concept fondamental

L’exposition

La dose

La réponse

Définition: Taux du toxique qui rentre dans l’organisme Souvent exprimée en mg du produit toxique/kg de poids corporel mg/kg

La dose dépend de : La concentration dans l’environnement Propriétés du toxique (taille, structure, solubilité, …) La fréquence d’exposition La durée d’exposition La voie d’exposition

La dose , …

The Dose Makes the Poison

Des substances très toxiques peuvent sauver des vies quand ils sont utilisés aux doses appropriées :

Des poisons peuvent être des remèdes quand ils sont utilisés à des doses suffisemment faibles

C’est la dose qui fait le poison

Des substances chimiques apparemment non toxiques peuvent être très toxiques à des does élevés

C’est la réponse de l’organisme à l’exposition à un agent toxique

Changement par rapport à l’état normal

Le degré et le spectre des réponses dépendent des doses administrées et de l’organisme lui même

Elles résultent d’interactions biochimiques entre la molécule toxique et des structures de l’organisme

La réponse (symptômes) peuvent être à l’échelle moléculaire cellulaire, de l’organe ou de l’organisme entier

La réponse : effet toxique

Exemples d’effets toxiques

Mort : ex. arsenic, cyanide

Mutagenèse : ex. lumière UV

Carcinogenèse : ex. benzène, tabac

Teratogenèse : ex. Thalidomide

Altération d’oragne : ex. ozone,

plomb

Spectre des effets indésirés

Réactions allergiques

Réactions idiosyncratiques

Réactions immédiates versus retardées

Réactions réversibles versus irréversibles

Réactions locales versus systémiques

Interaction des xénobiotiques

Effet additif ( 2+3= 5 )

Effet synergique ( 5+3= 25 )

Effet antagoniste ( 6+8= 5 )

Effet de potentialisation ( 0+ 2= 12 )

La relation dose-réponse désigne la relation entre la dose et le pourcentage d’individus présentant un effet spécifique.

Relation Dose-Effet, Dose-Réponse

Exemple de Relation Dose-Réponse

DL 50 : Dose létale 50

Dose létale (mg/kg) de 50% de la population

Obtenue à partir de la courbe dose-réponse

lorsque la réponse étudiée est la mortalité des

individus

Elle renseigne sur le potentiel toxique d’un

xénobiotique donné

Permet la comparaison des toxiques entre eux :

DL50 plus faible, xénobiotique plus toxique

Variations inter-individuelles

Des individus exposés aux mêmes doses peuvent manifester des réponses différentes : susceptibilité individuelle (âge, sexe, hâbitudes alimentaires, …)

II. La Toxico-cinétique

Enzymes Métabolisant les Xénobiotiques (EMX)

Organes cibles. Les effets toxiques dépendent de l’accumulation et de la concentration du xénobiotiques au niveau de son site d’action durant assez de temps

Tous les organes ne sont pas affectés de la même manière

L’organe cible présente plus de sensibilité et une concentration plus élevée en produit toxique

Métabolisme des xénobiotiques

Réactions de Biotransformation

Métabolisme des Xénobiotiques

principaux tissus responsables du métabolisme des xénobiotiques : surtout le foie mais aussi rein, tube digestif, poumon, peau, enzymes plasmatiques, etc.

Phase I

Introduction ou exposition d’un groupe réactif

Phase II

Réactions de conjugaison

hydrosolubilité

Résultat du passage par les deux phases : - production d’un dérivé conjugué hautement soluble qui rend l’élimination rénale possible (en particulier par sécrétion tubulaire active pour certains conjugués anioniques)

Activation métabolique

Molécules de conjugaison

Étapes …

Exposition

Toxico-cinétique

Toxico-dynamique