Klimakteriet och hormon behandling

Torbjörn Bäckström

Senior Professor/Överläkare

Kvinnokliniken

Norrlands Universitetssjukhus, Umeå

EU Marie Curie grantEU regionala mål 1 program,Svenska vetenskapsrådet, Västerbottens län, Umeå Kommun,Norrlands sjukvårdsregion, Norrlands Universitets Sjukhus,Umeå UniversitetNOVO Nordisk

Upplägg

• Klimakterieendokrinologi

• Patogenesen bakom värmevallningar

• Behandlings effekter

• Biverkningar

• Risker

• Förslag till strategi hormonbehandling

• Lokalbehandling

• Alternativa behandlingar mot Värmevallningar

Klimakteriet

En naturlig tidsperiod

i varje kvinnas

liv som

• börjar mellan 45 och

50 års ålder

• median ålder för

menopaus 51 år

• varar mellan 5–15 år

• vid 65 år brukar vara

överstånden

Östrogen produktion under livet

relaterat till antal ägg i äggstocken

Första

ägglossningen

Menstruations cykler

Anta

l ägg i ä

ggsto

cken

Lokala brist

symtom

Ålder: Födelsen

Menopaus, 51 år

Hormonal changes during the

climacteric period Rannevik et al 1995

Women with

3 months

amenorrhea

Perimenopausal

women with

long follicular

phase

Bäckström 1976

Median menopaus ålder

51 År

Prevalens av värme vallningar

hos kvinnor efter menopaus

Första året 70 %

Femte året 20 %

7-8 av 10 kvinnor

får generella

klimakteriesymtom

Det kan vara:

värmevallningar

svettningar

sömnstörning

humörsvängningar

balans – muskeltonus

välbefinnande

Thermoregulatory center in CNSBlack dots show estradiol accumulation

Thermoregulatory center

and Ovulatory center

Medial preoptic area

Relationship between LH pulse and Hot flush in

postmenopausal women

Casper et al 1979

Mean body changes before and

during hot flash, n=14

(A)-Core body temperature

(B)-Respiratory exchange ratio

(C)-Skin temperature

(D)-Sternal skin conductance

Time 0 is the beginning of the

sternal skin conductance

response in (D). Arrows show

significantly difference from

each other.

Note that an increase in core

body temperature of 0.1 degrees

°C triggered a hot flash.

Freedman (1998).

Onset of hot flash

Postmenopausal estrogen nivå

Ökar av•Fetma

•Levesjukdom

•Alkoholism

•Hjärtsvikt

•SHBG höjande

tillstånd

Minskar av •Rökning

•Vegetarianism

•Tarmsjukdom

•Enzyminduserande

läkemedel

•Steroid absorberande

ämnen i tarmen

Östrogen koncentrationen i blod relaterad

till kroppsvikt/längd2 BMI

Body Mass Index, BMI

20 30 40

Estr

ad

iol

, p

mo

l/l

0

1

00

2

00

Boman et al 1990

Tidiga klimakteriebesvär som behandlas med hormon tabletter eller plåster ger en systemisk eller

generell hormonbehandling

Behandlar hela kroppen

Systemisk östrogenbehandling - den mest

effektiva behandlingen!

Tid (månader)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Placebo

0.5mg E2

1 mg E2

2 mg E2

An

tal m

åttlig

a/s

vå

ra v

ärm

eva

llnin

ga

r/ve

cka

*

**

*

*

***

Notelowitz et al, 2000

Generell hormonell

klimakteriebehandlings

goda effekter

Minskar klimakteriebesvär

värmevallningar och svettningar

Minskar fraktur risk, benskörhet

Minskar tjocktarms cancer

Minskar lokala besvär

Minskar risk för hjärt-kärl-sjd. Vid start

i ålder 50-59 år

Salpeter et al 2006, Rossouw J et al JAMA 2007, Schierbeck et al BMJ 2012, Boardman et al Cochrane review 2015

Risker vid generell

hormonbehandling

Bröst cancer

Tromboser

Demens

Biverkningar vid generell

hormonbehandlingHumörpåverkan

Fysiska symtom

Blödningstrassel

Women’s Health Initiative (WHI)

studien

Postmenopausala kvinnor 50-79 år

randomiserades till kombinerad HRT

(östrogen/gestagen) eller ET

(östrogen,hysterectomerade) jämfört med

placebo under 8-9 år.

HRT=8506; Placebo=8102

Östrogen 0,625 mg + progestagen 2,5 mg,

5,2 års uppföljning,

Rossouw et al JAMA 288 (2002) 321-333

Resultat från WHI studienHRT=8506; Placebo=8102

CCE 0.625 mg + MPA 2.5mg, 5.2 års uppföljning, JAMA 288 (2002) 321-333

• Breast cancer 1.26 (1.00-1.59) 8 / 10 000 / year

• Colorectal ca. 0.63 (0.43-0.92), - 6 / 10 000 / year

• Endometrial ca. 0.83 (0.47-1.47) NS

• Total cancer 1.03 (0.90-1.17) NS

• CHD 1.29 (1.29-1.63), 7 / 10 000 / year

• PE 2.13 (1.39-3.25), 8 / 10 000 / year

• Stroke 1.41 (1.07-1.85) 8 / 10 000 / year

• Total CV 1.22 (1.09-1.36) 23 / 10 000 / year

• Fractures 0.76 (0.69-0.85) - 5 / 10 000 / year

• Total Mortality 0.98 (1.03-1.28) NS

Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence

in Postmenopausal Women.

WHI study 10 years follow up.

Chlebowski et al WHI group, JAMA. 2010;304(15):1684-1692

All women

stopped the

intervention by

8.6 years.

Results of the WHI Hysterectomy studyJAMA 288 (2004) 321-333, ERT=5310; Placebo=5429

CCE 0.625 mg, 6.5 years observation

• Breast cancer 0.77 (0.59-1.01) NS

• Colorectal ca. 1.08 (0.75-1.55) NS

• Total cancer 0.93 (0.81-1.07) NS

• CHD 0.91 (0.75-1.12) NS

• PE 1.34 (0.87-2.06) NS

• Stroke 1.39 (1.10-1.77) 12 / 10 000 / year

• DVT 1.47 (1.04-2.08) 7 / 10 000 / year

• Total CV 1.12 (1.01-1.24) 20 / 10 000 / year

• Fractures 0.70 (0.63-0.79) - 68 / 10 000 / year

• Total Mortality 1.04 (0.88-1.22) NS

Bröst Cancer hos

livmoderopererade

kvinnor som endast

fick östrogen 0,625

mg/dag (n=5310)

eller placebo

(n=5429)

WHI, JAMA

2004;291:1701-1712

Placebo

CEE

Bröstcancer hos kvinnor som ej tagit hormonell

klimakteriebehandling före WHI studien

Anderson, Maturitas 55 (2006) 103–115

Ingen skillnad

mellan grupper

Kvinnor med hormonbehandling

före studien

Kvinnor utan hormonbehandling

före studien

Skillnad mellan

grupper

Death in

hysterectomized

women taking

conjugated

estrogen 0.625

mg/day

(n=5310) and

placebo

(n=5429) groups

WHI JAMA

2004;291:1701-1712

• Hög medelålder 63 år bland deltagarna, 20% > 70 år

• Hög BMI: 34% > 30 kg/m2

• Konjugerade östrogener osäker specifik effekt

• Ny kunskap har omvärderat de första WHI- resultaten

Kritik mot WHI

HRT in women with previous

breast cancer

The Swedish randomized trial of HRT after breast cancer (HABITS), revealed

a doubly increased risk of recurrence after HRT in breast cancer survivors

(locoregional recurrence, distant metastases, or cancer of the opposite breast).

New breast cancer occurred in 22.2 vs. 8 %, respectively of women on HRT

compared to placebo.

Holmberg L, Iversen OE, Rudenstam CM, et al. Increased risk of recurrence after hormone

replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst. 2008;100:475–82.

Shumaker et al (2003) Estrogen Plus Progestin and the Incidence of

Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women:

The Women's Health Initiative Memory Study: A Randomized

Controlled Trial. JAMA 289, 2651-2662.

Participants ; Observation time 4.05 (1.19) years

2564 received 0.625 mg CEE + 2.5 mg MedroxyProgesteroneAcetate (MPA);

2456 placebo.

Diagnosed dementia: 40 (66%) in CEE + MPA;

21 (34%) in placebo.

Hazard ratio 2.05 (95% CI, 1.21-3.48; P =.01).

This results in additional 23 cases of dementia per 10 000 women per year.

Alzheimer disease 52.4%

Vascular dementia 9.8%

Other mixed types 37.7%

Probable dementia

increase in in

postmenopausal women

taking continuous HT

CEE 0.625 mg + MPA

2.5 mg compared to

placebo

ParticipantsE+P Placebo

Number 2564 2456

Age

65-69 44% 45%

70-74 36% 35%

>= 75 20% 21%

Shumaker et al

JAMA 289, (2003), 2651-2662

Estrogen +

Progestin

Placebo

0 1 2 3 4 5

Years Since Randomization

Cu

mu

lati

ve H

azard

0 0.0

1 0.0

2 0

.03

Probable DementiaHR 2.05, 95% CI 1.21-3.48

20 10 0 10 20 30-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

Mood deterioration 30 %

No mood change 34 %

Mood improvement 36 %

Days before and after onset of treatment

Me

an

effe

ct siz

e (

SD

) fo

r irri

tab

le

Björn et al 2006

Mood score (irritability) in postmenopausal women (n=119)

before and after onset of continuous HRT (day 0) shown as

number of standard deviations from pretreatment mean score.

Angivna skäl till avbrott i HRTn=450

0

5

10

15

20

25

30

35Oro för cancer ellertrombos

Trött på blödningar

Kontroll avsymtomen

Naturlig väg

Viktuppgång, myomm.m.

Negativhumörpåverkan

Björn et al, Maturitas. 2000

Anta

l kvin

nor

,%

Sweating and

Breast

tenderness

changes at onset

of continuous

HRT in

postmenopausal

women starting

treatment

Ödmark et al 2002Days before and during treatment

-30 -20 -10 0 10 20 30

-30 -20 -10 0 10 20 30

Days before treatment Days during treatment

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0]

]

]

]

]]

]]

]

]

]

]

]

]

] ]

]

]]

]

]

]

]

]

]

]

]

] ]

]

]

]

]

]

]

]

]

]

]]

]

]]]]

]]]

]]

]

]]]

]

]

Sweating in starters

-30 -20 -10 0 10 20 30

Days before treatment Days during treatment

1.0

1.5

2.0

2.5

Mea

n (S

EM

) sco

re

]

]]

]

]

]

]]

]

]

]

]

]]

]]

]

]

]

]]

]

]

]

]]]

]

]]

]

]

]

]

]

]

]]

]

]]

]

]]

]

]

]

]]

]]

]

]

]

]

]

Breast tenderness in starters

Number of bleeding days

Month of treatment

13121110987654321

Me

an +

/- 1 S

EM

6

5

4

3

2

1

0CE + MPA

E2 + NETA

**

**

**

*

**** *

** ***

Ödmark et al 2001

Anta

l d

ag

ar

med

blö

dnin

g

Månader

Antal dagar med blödning/månad under kontinuerlig behandling med konjugerat östrogen, 0.625 mg +

MPA, 5 mg, eller 2 mg östradiol och NETA, 1 mg, n=208.

Andel kvinnor utan blödning med östrogen +

progestagen behandling relaterad till

livmoderslemhinne tjocklek

0

Månader till blödningsfrihet

1412108642

Pro

cent

kvin

nor

100

80

60

40

20

0

> 4 mm

<= 4 mm

Ödmark et al 2001

Allmänna kontraindikationer för HRT

•Bröstcancer

•Endometriecancer under primärbehandling

•Pågående venös tromboembolism

•Pågående arteriell kärlsjukdom

•Svår leversjukdom

35

Preparat för systemisk behandling

Rekommendationer till

behandlande läkare

-Lägsta möjliga östrogen dos (1mg)

(minska trombos risk)

- Minimera progestagen exponering 14

dagar 4 ggr/år

(minska biverkningar och bröstcancerrisk)

- Individualisera behandlingen

(Undersök risker för bröstcancer, trombos,

kontraindikationer och biverkningar)

- Följ upp behandlingen

(Mammografi, biverkningsrapportering)

- Behandla kort tid (max 5 år) och gör

utsättningsförsök

Estrogen behandling med utglesad

gestagen

Rekommendation estrogen låg dos (1mg estradiol) i 84 dagar + medroxyprogesteron 10-20 mg (eller alternativ) i 14 dagar 4 gånger per år.

Ingen till liten hyperplasi frekvens (< 1%),

Få blödningar även efter gestagen perioden.

Williams et al 1994, Ettinger et al 1994, Englund et al 1995, Hirvonen et al 1995, Lindgren et al 1995.

Naturligt progesteron

• Observationsstudier talar för en lägre risk för bröstcancer med

mikroniserat progesteron i kombination med östrogen

(Fournier et al 2008, Fourniet et al 2009), ingen RCT.

• Däremot en större risk för endometriecancer än

östrogen/gestagen standardbehandling (Allen et al 2010,

Fournier et al 2014).

• I Sverige finns inte mikroniserat progesteron som registrerad

produkt.

• Licensförskrivningen av progesteron har ökat nästan 15 ggr

sedan 2015 enligt Läkemedelsverket.

Långtidseffekter av

östrogenbrist

Benskörhet

Balans – muskeltonus

Frakturer

Urogenitala besvär

Symtom orsakad/försämrad

av lokal östrogenbrist:

• Torra, sköra slemhinnor

• Klåda

• Smärta vid samlag

• Upprepade urinvägsinfektioner

• Försämrad kontinens

Lokal vaginal

behandling minskar

lokala östrogenbrist

symtom.

Lokal östrogenbrist

kan behandlas livet ut

The 2017 hormone therapy position statement of

The North American Menopause Society.

The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel.

Menopause. 2017 Jul;24(7):728-753.

• Hormone therapy (HT) remains the most effective treatment for vasomotor symptoms (VMS) and the genitourinary

syndrome of menopause (GSM) and has been shown to prevent bone loss and fracture.

• The risks of HT differ depending on type, dose, duration of use, route of administration, timing of initiation, and

whether a progestogen is used.

• Treatment should be individualized to identify the most appropriate HT type, dose, formulation, route of

administration, and duration of use, using the best available evidence to maximize benefits and minimize risks, with

periodic reevaluation of the benefits and risks of continuing or discontinuing HT.

• For women aged younger than 60 years or who are within 10 years of menopause onset and have no

contraindications, the benefit-risk ratio is most favorable for treatment of bothersome VMS and for those at elevated

risk for bone loss or fracture.

• For women who initiate HT more than 10 or 20 years from menopause onset or are aged 60 years or older, the

benefit-risk ratio appears less favorable because of the greater absolute risks of coronary heart disease, stroke, venous

thrombo embolism, and dementia. Longer durations of therapy should be for documented indications such as

persistent VMS or bone loss, with shared decision making and periodic reevaluation.

• For bothersome GSM symptoms not relieved with over-the-counter therapies and without indications for use of

systemic HT, low-dose vaginal estrogen therapy or other therapies are recommended.

• This NAMS position statement has been endorsed by Academy of Women's Health, American Association of Clinical Endocrinologists, American Association of Nurse Practitioners, American Medical

Women's Association, American Society for Reproductive Medicine, Asociación Mexicana para el Estudio del Climaterio, Association of Reproductive Health Professionals, Australasian Menopause Society,

Chinese Menopause Society, Colegio Mexicano de Especialistas en Ginecologia y Obstetricia, Czech Menopause and Andropause Society, Dominican Menopause Society, European Menopause and

Andropause Society, German Menopause Society, Groupe d'études de la ménopause et du vieillissement Hormonal, Healthy Women, Indian Menopause Society, International Menopause Society,

International Osteoporosis Foundation, International Society for the Study of Women's Sexual Health, Israeli Menopause Society, Japan Society of Menopause and Women's Health, Korean Society of

Menopause, Menopause Research Society of Singapore, National Association of Nurse Practitioners in Women's Health, SOBRAC and FEBRASGO, SIGMA Canadian Menopause Society, Società Italiana

della Menopausa, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, South African Menopause Society, Taiwanese Menopause Society, and the Thai Menopause Society. The American College of

Obstetricians and Gynecologists supports the value of this clinical document as an educational tool, June 2017. The British Menopause Society supports this Position Statement.

Klimakteriebehandling

utan hormon

GABApentin,Guttuso, Obstet Gynecol 2003;101:337– 45, Pandya et al. Lancet. 2005; 366: 818–824. , Reddy et al. Obstet Gynecol

2006;108:41–48

SSRI, SNRIStubbs et al. J Okla State Med Assoc. 2017 May ; 110(5): 272–274, Wisniewska et al. Breast Cancer (2016) 23:178–182,

Ramaswami Breast Cancer Res Treat (2015) 152:231–237

(Neurokinin 3 receptor antagonism)Prague, et al . Lancet 2017; 389: 1809–20

Hot flush composite score.Reddy et al. Obstet Gynecol 2006;108:41–48

P< .016 for estrogen (0.625 CE/day, n=20) versus placebo (n=20)

P< .004 for gabapentin <2400 mg/day (n=20) versus placebo,

Gabapentin versus estrogen no difference

% c

han

ge

fro

m b

aselin

e

Weeks

SSRI and SNRI treatment of hot flush

• SSRIs and SNRIs reduce the frequency and severity of menopause-

associated vasomotor symptoms by 10% to 64%.

• Side effects: nausea, constipation, dry mouth, not severe and often

subsided within the first week.

• SSRIs escitalopram and paroxetine and SNRI venlafaxine were most

effective. Paroxetine is the only FDA approved non-hormonal therapy

for hot flushes.

• Caution of SSRI e.g. Paroxetine inhibits cytochrome P450 2D6

(CYP2D6) leading to reduced metabolizm of tamoxifen to its active form

endoxifen.

• Stubbs et al. J Okla State Med Assoc. 2017 May ; 110(5): 272–274

• Wisniewska et al. Breast Cancer (2016) 23:178–182

Meta analysis of Velafaxine (SNRI) for

treatment of hot flush in Br Ca treated patients

Ramaswami R, Villarreal MD, Pitta DM, Carpenter JS, Stebbing J. Kalesan B. Venlafaxine in

management of hot flashes in women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis.

Breast Cancer Res Treat (2015) 152:231–237.

Hot flash frequency change of baselineRandomized open-label study on women not adequatly treated with

antidepressants alone for hot flushes. Loprinzi et al , J Clin Oncol 2007;25308-312

Neurokinin 3 receptor

antagonism for treatment

of hot flushes:a phase 2, randomized, double-blind,

cross-over, placebo controlled trial.

MLE4901 (40 mg, orally, twice daily) and placebo

(orally, twice daily) in random order separated by a

2 week wash out period

Prague, et al . Lancet 2017; 389: 1809–20

Rekomendation vid svåra

urogenitala besvär av tamoxifen

• Lokalbehandling med östradiol har sannolikt ingen ökad risk för återfall (mycket

låg evidensstyrka), har sannolikt ingen ökad risk för förtida död (mycket låg

evidensstyrka), men en god behandlingseffekt (hög evidensstyrka).

• För kvinnor med opererad bröstcancer, med urinvägsrelaterade biverkningar av

endokrin behandling eller cytostatika ger lokalbehandling med östradiol

(25µgx2), två gånger i veckan en östradiolnivå i serum på 72 pmol/l (< 3-232)

sjunker efter lång behandling.

• Sjunkande FSH respektive LH nivåer efter två veckors vaginalt östradiol

respektive östriol visar att en systempåverkan sker.

• Systemeffekter kan vara extra problematiskt vid samtidig behandling med

aromatashämmare (AI), eftersom den antitumorala effekten av AI därigenom helt

kan försvinna.

• Behandling med 7,5–25 µg östradiol vaginalt två gånger i veckan stimulerar inte

endometriet hos majoriteten av kvinnor. Någon ökad risk för endometriecancer

respektive hyperplasi av endometriet förefaller det inte vara.

END