title アラキドン酸カスケード調節剤の合成とその作 …...anu1 第6章 c¥"...
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Title アラキドン酸カスケード調節剤の合成とその作用発現機構に関する研究( Dissertation_全文 )
Author(s) 大川, 滋紀
Citation Kyoto University (京都大学)
Issue Date 1991-03-23
URL https://doi.org/10.11501/3053053
Right
Type Thesis or Dissertation
Textversion author
Kyoto University
アラキドン酸カスケード調節剤の合成と
その作用発現機構に関する研究
1990
大川滋紀
アラキドン商変カスケ一一ドZ周宣行芥'1の舌吉「厄父と
そのイ乍府発毛見千幾;t揖 Lこ関する高芥究
1 990
プて)I I 投玄系己
日次
理論の古I~
頁
第 1'1主 ~/'i n
事2章 従来の研究慨官、lI，びに研究方針 3
第]節 アラキトン隙カスケートと払 ，l!~ 3
第 2節 トロンオキサン人 2 (T X ¥ 2) (lj-I&酔素問円高11 4
第 3節 5 リポキシケナーセ阻許斉11 5
第 4節 日性酸素ail"fjll 7
第 5節 研究方針 8
第 3章 特慌が1T X ¥ 2代r&ftf紫阻害斉11の作成 11
第 1節 TX八2fi f&M，k;とTX八20/&M珠IIItfIT斉IJとの 11
相111作用についての関念的モデルの惜築
第 2節 ω ピリジル!アルケン償問の作成 13
第3節 T X A 20hX~干紫IIIl1写活件 23
苛5-1市 ロイコトリエン刊の作成と 5 I);f;キシゲナーゼ
111111;斉11スクリーニンク系の砿也 27
第 1卸J L T .¥ 4メ-rJレヱステルの合成 27
第 2節 LT C 1. L T [) 1. L T E 4. ~G - lrans- L T B 1の01& 29
第3節 5 リポキシゲナーゼ問書斉11スクリーニンク系のW¥1. 32
第 5帯e TX八2í今 f&~f 点と 5 -リポキシゲナーゼに対して
第 1節
第 2節
第3節
~n8作用をぷす Dual fnhibilorのfY成
ドラ、ソグデサイン
作1&法
I.j:_f句活性
anTan-phuphd
内《
un4un4u
anU1
第 6章 C¥" 6f)04の'I=.物学的還，eJ記li:.;と
ヒドロキノン体の'j:，物活性
第 1節 キノン体とヒドロキノン体のラジカル消去f'l111岐ひ
月 リボキシゲナーセ阻Wf'l:川
第 2節 生体内還元内出の険討
sk号五[J nl1
羽i辞
第 3章 第 2i布に|立!する実験
前 3章 第 3節に関するうだ験
第 4章 前 1節に関する実験
第 4章 部 2iii'iに関する実験
第 4号室 可1(3節に関する実験
第 51表 苛~ 2節に閉する実験
第 5章 百S3節に閉する実験
寄~6 章 第 1節に関する実験
第 6章 第 2I!IJに関するった験
引用文削
実験の部
53
5~
61
80
81
83
89
90
93
96
97
1 J 7
118
120
121
第 L(t'f緒 f?
近年、術開山手の疾患に対するJlJl解が進み、心筋便濯、 m可慣京などの発生、
4・展のr.を1(.がある粍l夏生化乍的に税明出来るようになってきた。 マクロファ
ーノ、多形 t~Î'II(1げ;~、血小板、 ón1'1'内皮網胞のt"'f;'I=.する各傾メテ.ィエータ頬
(TXA 2 • PGI 2 • I.T' s， IIPF.TE' s.IIETE' s. POGF， MDGF， EORF本なと)や叫刊椴Aミ附(ス
ーハーオキシ 1:アニオン、過際化水索、ヒトロキシラソカ Jレ、過併化脂質な
ど)は、これらの病態の急性期lにおける血穴のれん縮、問事、あるいは:11Ifn
後に生する汗腕などと深く問勺ている l'トけ 。 さらにこれらのメディエータ
聞は、品礎的変としての動脈問化においても市震な役~iIJを県たしていること
が示唆されている hhr¥ 背 '?'!.はこのような制}Iよから、まず始めにI(n小板
紙集及ひJfn.nれん栴の阻詩作川をシ!とし虚ou性の術開2549:J患の7ritt.CV;となる IIJ
tjË 1'Lか r~:jl、TX八2{~I&階索の t.'f ~\~的問l害奇IJ を作成することをíÊIlhlしたむ そ
の作成にあた 「ては、 T入¥2 {ì lJxnY~; とその川町であるブロスヤグランジ
ン112 との制 Id'FJIJ をもとに、前 1 の相 IL作 JIJ 日l~ 分として 1111/f: t'l '11~ う}を .li\ íじ
して関念的なモデルを問築した。 f<ラ・ソグヂザイ ンはこのモデルにi壮 、てfj
い、寄~ (3の制 [i，{'I:間部分にm勺する部分に li)~; 再開を導入することにした内
その枯 'f~ 、物↑'1・ 、郁FJI"t的n11のみならず薬物動 ))γlこも慢れた化作物、
(E) 7 phcnyト7-(3pyridyl). 6 hcptcnoic acid (CV -~151) をはいだ寸こと
ができた S}e 本化作物の T¥ ¥ Z{~ l&ftY紫に対する~Il符f'I・ JlJは、ヒト全Iflい 1 1
て [Csn(t(!が 1)(10 1 M と r~jJl 、凶ttを示した。
次にこれまでに何られた知見を以にして、 T¥ ¥句作成府当:とりイコトリ
ヱン頼作成のトJ}党併点・てある 5 リポキシゲナーセの|両両手素にあ!してドIlW竹
IIJを，示す dualinhibi torの作成をiEl白iした。実際の病態においては、 Hl数の
メディエーヤがI<~))しあ「て('1'川を発現していたり、時間符過により連勺た
本rx.¥?:Thromhυxanc A?， PGl.，:Prnsla只Iandinc12・LTs:Lcukotr i cncs，
IIPETE只:lIvdrりpcroxyc i cosa t c t racnoi c ac i ds， IIFTEs: lIyd roxyc I<'osa 1 c t ra -
cnoic acids， POC;ド:Plalclcldcrivcd grn柚lhfactor. MOGF'Macrnphage
dcri¥'cd growlh factnr. EDRr:Endnthelium dcri¥'cd rclu:<Ing factnr.
種類のメティエータが関守したりしていることが考えられる 、i足勺て複数の
メディエータを同時に抑える;集物の方がより慢れた薬効を発f.1!する nJ能性が
ある。 これらの考察から、他敬r.を能性を有する化合物のトラ "1クデザインを
先の概念的モテルを某にして行い、その1irtf:;l部分に 5ーリポキシゲナーセ
に対する作111部位としてキノン柄造を導入することにした キノンー聞はまた
活性酸よの消去能も有していることが知られていることから 4川‘川 、その作
用による :区効への寄与も期待したわ また、デサインした化合物の 5.-リポキ
シゲナーセ ~fl ~f;作用を調べるためにロイコトリエン矧か必要であゥたため、
当初立体化乍が決定されていなかったロイコトリエン類の合成も併せて行っ
た。同時にそれらを用いて、 5 リポキシゲナーセ系のrrr L Cによるアッ
セイシステムをli'ft"屯した 530 その結果現在までに例を見ない、 TX八2合成
酵素阻害('1:JTJ、 5-リポキシゲナーゼ問書作問、活性椴素柿Wi1.; ('FJnの 3作
用を高直に，{ランス良く発現する化合物として 2.3.5-trimcthyl-6-(3-
pyridylmethyl)bcnzoQuinone CCV-6504)を見いだすことかできた自¥ 本化
合物の TX八2合成酵素問符作川はヒト全血qlてIC50偵 3.3x101M、 5ー リ
ホキシゲナーゼ阻害作用はヒト令I血中て IC..o(~!. 3.6 x 10 7 M と JII'Jð~素に対
しバランスのとれた活性を示し、また過酷化脂宵'1:成抑制作用もラ ・ソ ト脳ホ
モジネートでIC50偶1.8xl0 6Mと高い活性を市したn また CV-6504につい
ては Rs L 1細胞 (ratbasophilic leukcmia cells)や pn 8c細胞(マ
ウス骨髄山米細胞)によるヒトロキノン体への還ん反応、キノン体とヒドロ
キノン体の 5 ~ リポキシケナーセに対する作m及ひ~DPPII ( 2. 2 diphcnyl甲ト
pycrylhydrazyl hydrate)やgalvinoxylラジカルの消去作用についても検討
を加えた 1) 。更に得られたデータをもとにCV骨6504 の生体内における l~動、
作用メカニスムについて考察を加えた。
尚、本研究て見いたされたCV4151及びCV-6504の同化合物はそれぞれ虚血
性の心疾忠、肝炎を中心に現b臨床でその薬効肝価が進められている。
-2
第 2章 従来の研究概要品びに研究 }j針
第 1節 アラキドン椴カスケートと疾患
動物組織には"アラキトン敵カスケード・と呼ばれる物質代謝系がある
(Figure 1)。この代謝系は、ホルモン、神経伝辻、免疫反応なとの!I:.照的刺
激によりホスホリハーゼと呼ばれる前素が活性化され、リン脂質からアラキ
ドン献が加水分解されることにより始まる。1:体はこの遊離されたアラキト
ン酸を原料にして紋多くの'-tJlP活性物質を造り 111 しているカ、そのれ~Xは大
きく分けてフロス?クランジン (P G)やトロンポキサン (Tλ)なとか造
られるシクロオキシゲナーゼ系とロイコトリエン (LT)やヒトロキシエイ
コサテトラエン敵(IlETE)などが造られるリポキノゲナーゼ系に分けら
れる。個々の 7 ラキトン目安カスケード f\:詞f~句はそれぞれが持つ 4.'1'品川百 t~~U句
祈悦によ勺て割11町内能を凋節しており、それらの代iAt兜常は桶々の民忠(狭
心1.午、心筋何本、Ri込恒菜、帖IポI，i';↑'1"lfll管障むなどの'.j'i?lfnt'十疾忠、附.U.、アレ
ルキー、 ff~長はどの免疫長位、さらには動脈問化、免熱、炎むE 、1I'í (t )'j' 7I'Hs
など}と必持な問辿を持っている 810 (追ってア ラキドン酸代謝系を人為的に
あIJi卸することができれば、これらの疾患の予防や治療につながることになる。
実際抗炎杭杭のアスピリンやインドメタシンかシクロオキシゲナーャの特異
的~n官薬であることれや、ステロイド剤かホスホリパーゼを IIIlWするリポモ
ジュリンをt主導すること 10)などが見いだされ、その抗炎症作mの寸前が明
らかにされている a 以上のような制点からアラキドン椴カスケードに関わる
府主の特別的111t ~I r-JlIIや代謝物のアコ'ニ スト、アンタゴニストのIlIJ免が活発に
j住められている。
3
アラキドユル・CoA
発 jlÎ~ゃ憎悪に I日I'j している nJ 能t'tか推測される 先に述べたシクロオキシ
ゲナーゼのsfl¥';剤は T X人2の生成を抑制するとともに PG 12の'1:f&も抑
制するのに対し、 TX八2作成酵，k;IUl ;1~斉IJては品秘したい G H 2か PG 12合
成にTl/mされることから Ilfljfiのパランス改善にはより fdJJであると符えられ
る 現 (EJii版、または開発が進められている TX 八 2AhX ~r紫ßHW斉IJの主な
ものを Figurc2に示したc
舗抱t五 〔;コペ0め COOH
り志~C∞Hアラキドン俄
OKY・046(小野) 12) Dauncgrel (Pfi/cr) 14)
ん
nm
x，fx
T
T
T
H
H
A
D
-、山
•• 2
RF
陀
LTG. 4
LTD. ↓
LTE.
+ LTF.
HPETE (8.9.11.12.15)
j HETE
(8.9.11.12.1 5) り~ひ qひょc∞H
DaLOxibcn (町lcr) 13) OKY-1580 (小'h15)
HPETE:ヒドロベルオキシエイコサテトヲェγiltHETE:ヒドロキシエイコザテト ラzγ俄
HHT: 12(S)ーヒドロキシ・5.8，10ーへプ!'>デカト 9"'-γ俄
MDA:マロンジアルデヒド
Figure 1.アラキドン霞カスケード
Figure 2. Thromboxane A2 synthase inhibitors
苛s:， irri 5 リポキシゲナーゼ問17;斉IJ
第 2節 トロンホキサン A2(T X八2)合成酵素sllW斉1]
f) 1)ポキシゲナーゼは1(11小椛以外の血液細胞(肥尚判IIA包、1'1J(1l球、マク
ロファージなど)にrrnし、アラキトン酸:のf){'Lに言者紫を添1mして汚 ヒド
ロヰシエイコサペンタエン酸(5 .-1I P E T E)を合1&する再干点てある。 5
11 P E T Eはさらにロイコトリエン・¥， (LT¥1)を字予巾してロイコトリエ
ンC4 (し TC 4)、ロイコトリエン D4(LTD1)、ロイコトリエン EI
(LTF:4)なとのペフチドロイコトリエンW(ペフチドし Ts )やロイコ
トリエン s4 に変険される a へフチド LTs は強い血i'ì'~過性昂)ff作用や気
管支、ド滑筋収制作用なとを 18¥ またし Ts I(ま強いr'11(1l球遊走竹川をf干して
おり 17¥ 炎症、気管支哨息なとに深く関わ「ている 従ってf) 1)ホキシ
T X.¥2は強力な帥l'ii'収縮作JTJと血小慌の凝集作mを有しており、そのnmは細胞内カルシウムイオンのj円加を介して行われるの ・jjブロスタクラン
シン 12(PGI2)は TX A 2とは全く逆の作用をむしており、 TX A 2と
P G 1 2の汗恨のバランスが恒常性の維持につなか勺ていると巧えられてい
る。実際、動脈硬化杭、糖尿病、成血性心疾皆、、ショック、}I[的病、肝炎な
どにおいて TX A2の庁生昂進か必められており 11.，)、 TX八2が病態の
F「υ
ケナーゼの問符斉1I によりこれらロイコトリエン矧の序 '-1:. を担lJ~jllすることはそ
れらの疾也の予防、治療に忠D+:のあることと労えられる。
著高らはキノン、ヒドロキノン矧が5 リポキシゲナーゼにおIして強い問l
害活性を示すことを世界に先駆けて明らかにしているが(¥¥ 861なと
れ)、そのろーリボキシゲナーゼについても険1iをや件質か徐々に前Iり]されつ
つある r そしてその状態には活性巾心に作(1する鉄イオンが 3(dhの状態をと
る activcslateと2価の状態をとる rcslingslaleの2っか({(Eし、過
酸化脂質によりacti¥'estateへの活性化を受けること、 . }jヒドロキノンm、
フェノ -Jレ問などにより rcstingstatcへのイ〈活件化を受けることなとが推
定されている 現在までに知られている 5 リボキシゲナーセの1111'8剤はハ
イドロキノン1f1のような抗械化市1II和、 19l、ヒドロキサム育費品導体に代表さ
れる鉄のキレート斉1120'‘2I 、アラキドン熊や fj 11 P E T E などの|荷造柏
似物質221サ 3)の3種問に人り'1される(figllrc3)。尚、キノン1(iは'1:.体内で
DTージアホラーゼなどの 2i立子還元酔諜によってヒドロキノンに還元され
ることカ吠11らuている 2Il。
I fJi:fli:ftA1l I 151.:キレ-r- ~J I !?同州功賃|
O
Me、A .Me 『ヤ〆CON(CHJ)OH
11 11 Me' 、l('"~~ 、、~、OH C三cf∞H
O Me
AA・861 18) 20) 5，6・Dehydroarachidonicacid 22)
;;ゅんC∞H ryoUV… C之ん.............，C∞Mo
CafTeic acid 19) 21) 5，6・Methano・LTA4 23)
Figure 3. 5・Lipoxygenaseinhibitors
第 4 節活tL~を紫ìì'í 1~ till
第 1節から第 3節まではアラキ lン椴カスケードとその調節について述べ
て来た。 ここでは所付駿素挿と使忠(心筋梗謀、脳恒宴、リューマチ、炎症、
納など)とのかかわりとそのmよ・高1Iについて問mに述べてみたい 活性酸素
純 (activcoxygcn specics. AOS)とはスーパーオキシトアニオン(02 )、
i品般化水素 (11202) 、ヒトロキシラジカル(・ 011)、 fcrylイオン
(・OIIと鉄イオンのコンフレ ・ソ クス)、過酸化脂質ラジカル (R0 ()・)
なと 一般的にイ、安定て反応性に日んだ分子極を総称したものである ~5.いり O
1):体は外から取り入れた敵素を還冗的に処理することによってエネルギーを
問、更には保体成分の生合成や殺['ljにも積極的にわi川している また先に述
べたアラキトン敵カスケードとのかかわりでは、 PG G 2から rG 112への変
険の際に反応性のif:jい ・011が生成することか知られている u・1-h)。通常
そのような過院で生ずる人 osは中体内に作自:する S0 D (slIpcrox i dc
dismutasc)やカ?ラーゼなとの前索、あるいはアスコルヒン再提や α トコフエ
ロールなとのtit俄化高'1によ「て消去され、細胞間引にいたることは照いが、
l主Ifu再源流時など八 osのt7UI:_が興常に高ま勺た時、あるいは防御系の機能
か低下している時には細胞較が限化的に向告される このような均fTの皮応
はラジカル反応てあることから辿鎖的に細胞般の|時引が進み紋終的には細胞
の地死に今る、 このような陣将を防止する試みとして SODの臨床応用がな
主れ a 応の成取を得てはいるがれ川→ヘ SO!)がO2 に特異的であること、
生体内ての存命が短いこと及ひ的l"，'I:外で起きた反応には智効であることなど
から新たな八 osm去斉'1の開発が切望されている。
OH Me K、.OH
HO v-唱。Me 一
Me HO. OH
.-locopherol as∞rbic acid
-6 -7-
研究}j.$1 苛15節
-vιFmc
円。品
八osと疾忠とのゼi¥:A 1，7物.リボキシゲナ5 これまでに TX八ヘ
これらはいずれも側々の問題としてとらえかかわりについて述べてきたが、
日
voω包σHogooumwHMMωヨ
MV】固定
w-o四
。町内山
ωωco
。ロヨmw向。
てゴ巴〈
oyoヨ山内一一mwH
F申ロnonu三一向
ヨぬ弘同町二O吋
ω
ここでは心筋便京やJJ日便事などのるのではなく悔合的に~r;える必要がある 。
沼山内ω
;γト固い/ミ1glつで←えた
9
噌
F〉
NH
句
Z02vyoZ問V
曲師。〉N-
。。nn司自】。OHU『岡市コ骨曲。.
日'F0日間'目白
muOH司岡市コ白
MWAw-σmm曲目。】二
003吋03巾
σ朗日国・
vd噌OHヨ可申一『
O旬。『
OH町内田曲一明暗
moong』旬。『
OH-ao色町師ヨ
zzwh問。
J~;: J(11性疾.也を例にと勺てそれぞれのケミカルメヂィエータのi佐川について側
先にも述べたように TX.¥什ま強い血小板凝集作川と J(11品する (Fi gure 4)。
その1m'七過剰あるいは逆の作川を什つ~î' 'T~ i骨筋の収納{午川が主I1られており、
P G 1 2のm生低下なとにより;;wxの均術に破綻か!:tするとj削inir:申告がと〈起
，$巾l時においてはます無隣諜による階化的リン椴化能の消失:¥1) 2 R) される
それに続いてイオンの込ミトコンドリアのへ TP合1&がとまり 29¥から、
リン脂質や蛋l'lftの分前などか起こり 32)最終的には制胞の過1干のえ進3O.、
I毒死へとつながっていくが、途中て血流が再開された叫合においても紺|胞険
fiEの同iむと同時に新たむ附訴が!j:じてくる。虚血1f'には前i:l:の変化と j七に八
ロキサンチンテヒ lヒポキサンチンの苦rfl'i、TPの分前によるキけンチン、
これらが1("uie ゲナーゼのキサンチンオキノダーセへの変化が起こ勺ており、
jfi問時に供給された階訟と反応することによりスー パーオキシドがn"I:され、
それから'1-:しる時々の同性椴点問(ヒトロキシラジカル、過両者化水点、必椴
化脂質なと)が細胞帆問書を引き起こす。:13，またrri]叫にj知的自n峨で'1:した:先
L T D 1は細動脈の収納をもた姉反応lこ{、ドいれJfJlf.まより庭生される LT C 4、
らすとともに強いI朗代透過性冗ilt作用を持つ。16)この作用により局所村:の汗
肺が形成されるとともに、同時にF室生される LT B 1によりさらにド11(1けまが
このように市J(U時のみならず，fjt{/i流時においても制JI包附呼び込まれる。11>
，1~~が進展し、臨床の均においてもこのことか人ーきな問題とな勺ている
8
以上のような ~11 はを以に、慮血性循環器疾患のIJ~H刈と行えられる I(nn の円!
寝をsji11:する TX ¥ 2の成商事素阻占剤を中心に研究を進めることにし、以ド
のような研'克}jflを¥]，てた。
[ 1 ]特別的な TX ¥ 2作成酵素阻害斉1)の合成
1 )特w的な T¥ ¥ d~' lJx酵紫阻害作用を持つ化台物の作成を行う 。
2 )ドラッグテザインにあたっては TX A 2合成ftLtとPC J[ 2との制[/.f'f
m及ひチトクローム r-450の構造を考晴し、TX'¥.，0成併紫と
TXAz0h.支醇家間信斉1)との相互作用についての新しい慨念的なモデ
ルを構築する。
[ n ]ロイコトリエン類の代成と 5・リポキシゲナーゼ系代謝物の分自K分析
d、の町す
しTC1，LTD1、 LT E h jG-trans司 LT日1なとのロイコトリエ
ン開を代成し、次にこれらを用いてrIPしCによるろ リポキシゲナ
ーセ系代.Al物の分縦分析t去を確立するわ
[rn] Dual Inhibi torの合成
1) Tλ1 空代1戊ftMf~rln符作用、 5 -リポキシゲナーゼ問11句作川をftわせ
持つ化ft物の作成を行う 。 また抗首長化j~t~t と 5 リボキシゲナーゼの
sIl'j!汁'.1inとは市接な関連があることから、適吋む'1:{判別行r;I!t'tのデザ
インを施すことにより生体内ての酸化防宵~jj 11:市1)としてのilf，tl:も期待
することができる
2 )ドラックテ付インは前述のモデルを某に行い、その )j再開部分にち
リホキシゲナーゼ向1;号作用、活性酸素消去作日jを11的としてキノン市
を将人する。 化合物の評価に関しては生化学及び拡Jll'，¥t的イj~)j t/t; の
見地から 31'1'mがバランス良く備わっていることを午1費削する
3) '1:.体内に於ける作用メカニズムを ESRや培延納胞を川いたモデル実
験からJ7察する
10 -
加1市 特異的TX A 2合成酔素問符剤のfY成
前 1節 T X '¥ z代I&M諜と TX人2合成酵素問書剤との相 'I.f~ :川についての
関念的モデルの情説
197511 ~ に T X ¥ 2が発見されて以来多数のTXヘ，fT成前紫Illl'ir[，斉11(lhromb-
oxanc A2 synth<lsc inhibi tor: T X S 1 )か合成され、 TXSIに対する附
造活性l刈 Tがかなり I~J6u:にな「ている それらを要約すると次のようになる。
] ) 9ftどのTXSIは前十1・q'l心としてイミ夕、ソール、ピリジンなどをftみ、
そのi百j負{弘前はそれそれ 1此と 3t立である。
2 )イ i夕、/ールやピリジン内の雰素原子から約 9-..] 1 ̂の ~II削にカ Jレオ
キシル).'-今 (J寸る化fT物が強い11ft害活性を小す。
TXSJにおけるイ E夕、ソ ールの 3{なまたはピリジンの需紫I!日子とカ Jレポ
キンルY，Uとのil!献は、 TX ，¥ dt成育千葉 (T:¥ S のjよ簡であるJ>(;1I2エン
ドバーオキサイド*.';(lとカルボキシル某との距離に良く ・致しており陥込Lの
tn 1~11'1:が示略される
-RfIは以上の'.11見に加えて TXSかチトクローム P 11弓O系統の府訟で
あることからチトクローム P-450と基質との削 IL作mに行11した。今'Jt・
心は p ，1 S ()のiEFl:部分の構造を p-l! 4 8 1と賄々のj占杭を川いて淵べ
ており、そのt;'，'!Rへム鉄の umにベンソ a ピレンが人るfl，'-/Qの峠1)<ド1:の部
分か(i.(1することをlリ|らかにしている 31¥ このような疎水什部分は人きさ
にJ芹があるものの、何々のチトクローム P 450において(f(1・司ることか
ら、 TXSの川刊 q1心であるへム鉄の上部にもへム分子を官定化している疎
7)<t/lの π π+11'11'1川町H，'r. (non bonded intcraction sitc)が({(1.し、この
部分か PC 112のω011)l!'1_と純利性を示すものと考えたn .1-'.1. I~.の J丹架から、 T
XSは3つのMPd'1fIJ部!なnnち、 TXSの活件:rjl心て PG H 2エン t....I ~ー オ
キ吋イ!の隊本I~i 子と 75子の授受を行うへム鉄部分、ヘム分子を安定化して
いるみ~水刊の π π相li作用部位、そして笠紫原子から約 10人の距離にあ
-11
るカチオン部{なを想定した関念的なモテ Jレを f~，~した ( Figurc 5)。
このような机iZ閃 Fを持つ併訟に対応する化作物として ω pyridylalkcn
oic ac i d 1(1をテザインした。
市 2節 ω ピリジ 1レアルケン償問の合成
non.bonded inleraClion Silt
( 1 )Wi t tighU(.、による ω ピリ ジルアルケン椴付怖の代h支
rl的とする ω ピリジルアルケン殿類はWi t t i gt¥: iV~ (2)と傾々のピリジル
ケトン類什)との反応によって《成した(McthodA) 反応はDMSO'I'で行い、塩
jみとしてメチルスルフィニルメチド (methylsulfinylmcthidc)をIIJいたか、
慨ね良好な収‘ドて川本(3 ) と Z休 ( ~ )の混合物を11jた 2桁の異材体は 分別1ヰ結
品または逆I1II1PLCによって分離したか、分離がft;1時な場合にはエステル体と
して分離の後、加水分解を行った。 得々の異件{本は IR、日、 MSなどのスペク
トJレからはす休配同を決めることがHl来なか勺たため数種聞の化作物(Tab1c
1: 3a.~c. ~f ， Tablc 1: 25g)についてX線結品情治解析を行った。 またE体(
Tablc 1: 3a-h:とZ(本(4a-h)とのNMRスヘクトルを比較することにより、 3-ピ
リヅル誕のlIaフロト ンとIIbフロト ンはE体が δ8.;)1 8.58 (111. J=2I1z¥と δ
8. 1)-8. ~6 (111. Quartct. J=1. 5 and 511z)に、 2(t>がo8. ~5-8. ~7 (111. J 211z)
とδ8.518.55Cll1.quartet.J:1.5 and引Iz)に ピークを示し、 ピニ Jレ人1;につ
いたIIcフ、ロトンはE件:の jjがZ(本よりも少し IT日立taに:fllれること (E付::n 6.10-
6.12. l(生:n 6.15・6.1 f))が明らかにな った(Figurc6)( -h'シリカ ゲルTLC
においてもE(本はZ休よりも小さいRf怖を示し、これらの結県は圃・jiEの日導体
の;，1.体配jii'l'を決liiするのに役に，'[.勺た。
E(tj，.と l(本の '1 :. li~J ~は、温度、治問、塩基なとの反応条件を変化ミせても即
応な変化がはられなかったが、 lX'L'I:.成物を Q化水紫飛と加熱することによ
りE体の台引をWIJJlIさせる (F:Z. 2. J)ことができた。 またZ休を[，illlに処PP:す
ることによってE休とZ休の、F術iJU'i'物(2・1)をi!}た。
Figure 5. Conceptual model for the TXA， svnthasc・
TXA ~ synthase inhibitor interactions
non.bondtd onleraclIon Silt
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Figure 6. NWR spectra of compounds 3a and 4a.
( 2 )ピリジルケトン矧の合成
市販で得られないピリジ Jレケトン頓は3種頬の方法で代成したOlcthodB. C.
E)-3-リチオヒリソンはエチルエーテル中で3ーブロモビリジ ンと n-フチ Jレリ
チウムとの反応により調利した 2級アルコール休の般化は三酸化マンカン
による方法とSwcrn椴化3わとを併用した(Mcthod D)，
( 3 )Wi ttig試薬の合成
ω ーヒリジルアルケン敵骨格の合成に用いたWittig駄菓(2)は対応する
ωーブロモカルホン酸頬(11)とトリフェヱルホスフィンとの反応、により淵
到した(MethodF)o n 3.4.5のωーブロモカルボン敵聞は対応するラクトンを
臭化水素殿により!羽I唱して得た。 n=6のものは1.6ヘキサンジオールをモノ
トシレートとした後、トシ lレ拡をシアノ基で間換して、最後にシアノ)，~を !込
化水索隊で;1m水分解してmた。 n=7のものは、1.6ジプロモヘキサンにtブ
チル酢酸のカルパニオンを反応させた後保護地を)111水分解して得た。 n=8の
ものは 8ーホルミルオクチ JレアセテートをJoncs敵化し、続いてアセチルjよを
良家て前:換して合成した n=9. ] 0のものはIn販品をそのまま用いた。
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AcO(CI12)sCIIO JOI1CS
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( 4 )飽和のmlJ$1'1を持つ誘導体の0IJx
側鎖の・.'11:粘fTの必要性をIlJJ耐・にするため陪触還元により 飽和の化合物を
合成したCMcthodG)。
( 5 )カルポキシル基の陪飾反応
化合物CJ 3)のカルボキ〆ル誌をアルコールへの還元CMcthod11)、エステル
化(Mcthod1)、アミド化CMcthod])などにより誘導体化した。
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I:百める1.1n'~ でカ Jレホキシル).1.の α {¥1.にtrlt負以を導入した
所壊のi打開1止を{iするWitt ig試薬とピリヅルケトンとを反応さゼ!る }j法 (
Mcthod K)、及びエステル体(15a)にLDAを作}りさせてカルノ、ニオンを発生さ
せ、次きに桁々の求核訊民 (kctonc.disul fidc. alkyl hal idc. aralkyl
ha 1 i dcなど)を反応させる }jiLC Mcthod L)により 11的物を仰た。
( 7 )ピリグン-Nーオキシドの(I'IJx
化合物(3c)をmークロロ過'!i:・.g.ft'殿て処理することにより対応するピリンン
トオキ ンド休(21)に導いたCMclhodM) 13 14
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3-methyl-2・thienyl2・thiazolyl2・benzo[b)thienyl3・pyridyl3.4・(methylenedio玄y)phenyl
H Me Me (CH2)dMe (CH2)3Ph 1・l10phthyl2-naphthyl
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o Anlll抑制 (C.H. N) within土0.4'7. of Clllculaterl vahlt's.ゐJ(・日..Ihe rnoltlr <'tll1ccnlral附 nof test compound required to rerluce the amounl of thrumhoxanピ B2(the st.able met.ahulite of lhroml抑制ll(， '¥2) f¥lfln!.d hy illfllhlllinl: P(;llz with horse platelet microsome~ hy 50'7". <2.'l'h meons 2-thienyl group
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4.5 x 10・3.8 x 108
1.8 x 108
3.7 X 10・4，8 X 108
4.3 X 108
3.2 X 108
5.0 X 108
3.3 X 108
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l.lX107
1¥.8 X 10・5.0 X 108
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41 X 10・6.0 X 10~
4.2 X 10.8
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43 42 54 58 41 40 32 30 58 57 97 50 49 87 85 82
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86
87
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mp. .C
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26m
26n 260
E-MM
TXA2合成両手点問書活性第 3節
スクリーニンク( ] ) 1 n vi t ro
TXAz代成階素際品として馬血小板ミクロソームを用い得化合物のTXAz合成
両手素問H11活性を調べた。TXA2の安定代謝物であるTXB2の培はラジオイムノアッ
セイ (R1A)法によって測定した。間害活性をTablcT --Vに示した。
まずメチレン鎖の長さと問害活性について見てみると、 n=~ 、 5付近(化合物
これらの化合物の窒素原子とカ3c，3d)に活性の傾大が見られた(Table1)。
lレボキシ Jレ某との距離をX線結品構造解析のデータから算出してみるとほぽ9
(Figure 7)。、10λ となり、必要条件を満たしていることが明らかになった
Figure 7. ORπP presentation of (日午phenylふ (3・pyridyl)ふheptenoic acid (3c; CV・4151).
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二噴結合上の立体配買に関しては側鎖や芳香環の挿.煩に関係無く、総じて
またこの 1重結合を飽和休にE体の方が Zl本よりも強い限害活性を示した。
-噴結fTの重要性がした化合物(l ~a)では阻害活性が大幅に低下しており、
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2 3{立のものが強い阻害作用を示し、
23
E在かめられた。
ヒリジ 1レ某の置換位慣については、
-22-
位(22)及び 4{立(23)のものはほとんど阻古作用を不さなかった。
芳吾邸の離頑としてはフェニル基以外に、 2ナフチル基(250、2チエニ
ル基(箆~)を持つ化合物に強い阻吉活性がはられ、 3 ピリジルM(25L) 、 2 チ
アゾリル法(笠Dなどの脳性のある怯本開法を持つd導体はいずれも活性が
低かったCTable11)。
芳香球上の置換基に|均しては、フェニル越の場合その'.I}-r-的効果に関係無
く阻包活性が低下し、脳性基ほどその位J立は若しい傾向が凡られた (Tables)
。またチエニル基の場合には3位にメチル越を持つもので強い活性が見られ
たがメンゾチエニル基のように大きな置換法を導入すると活性が低下した。
カルポキシル基の α位への白換Mの導入は、作川への顕-o:な影響をぶさな
かったが、化合物鐙2・益三などでは、鋭化合物である3cや盗塁よりも少し強い
作川をノJえした(Table~)。
また R31こ芳吾践をむしない化合物 (25a)やお吾I誌に代えてアルキルlJを
導入した化合物(益b)は化合物色に比べて阻;1;什mが剥く、これまでに述べ
た恒夫と併せて、始めに小した概念的モデルの 22苛性をぶしていた。
( 2 )Ex v i ¥'0 スクリーニング
In vitroで阻計活性の強かった化合物についてcxvivoで‘のTHz合成静ぷ
凶刀活性をぷjベた。 Exけ voでは5'8j国令の雌ラットに被!強化fV物を粍11投')-
し、一定時間後に血液を採取してそのTXsz:奇古川をRIAで/J[iJi.Lし、コントロ
ールとの比較によってTXA2合成酵本阻:13前十1:を知山した。
化合物 (3c)の 2111.~lm1去における阻古川社は、 lOmg/kg投与で94お、 J mg/kgt~
うで53先と品も強い{直を示した。 2ナフチル誌を有する化合物(250や2チエ
ニルI去を有する化合物(笠~)は in vitroでは化合物(3c)を上回る阻主的れを
示しながらexvivoにおける作川は弱かった。また作)IJ持続n:JHllの延長をU
的としてカルポキシル越の α炭素に抗換法を導入した化合物 (26a，26c， 26h，
26m)ではその効果は全く凡られなかった(Table¥'1)。
また化合物(3c)に比べて長い側鎖を有する化合物(3g)や木端のカルボキシ
ル基を修飾した化合物(箆ad)はinvi troではそれほど強い阻害活性を示し
ていなかったが、 exvivoでは化合物(3c)と同等の作川をぷした(TabJeV)。
-24-
l，iJ+lにピリジン Nオキシドをむする化合物(29)はinvi Lroでは全く削1f
irC t'lを小さなかったが、 cxv i vo(1 Omg/kg， 211与1l¥J，長)では化作物(3c)と殆と
161等の作川をぶした。これらの・l~実は'L体内では β 般化、ピリジン N オキ
シドのi辺J亡、エステルやアミドの加点分断、さらにはヒドロキシメチル広の
酸化などが容封に起こり、より活性の強い化合物(3c)が化成することをぷ唆
しており、 TXSIのプロドラッグ化についても大きなぷ峻をリえるものであっ
た。
( 4 )その他の俳ぷに対するfトJIJ
11)): b強いTXA2~Il'fl;.活性をぶした化合物 C3c) は他のアラキドン酸系の俳ぷで
あるシクロオキシゲナーゼ、フロスタグランジン[2合成僻点、 15リポキシ
ゲナーゼ(soybcan)、5リホキシゲナーゼ(ratbasophilic lcukemia 1 cclls)
なとに対しては殆と竹川をぶさなかった。
( 5 ) 身銭
，lにも述べたように、化作物のドラッグデザインは1，igure 5にふ した関心:
的なモデルに従 「て行った。 (';h.x. lた化合物のう九、化作物 3むが強いTX
A 2t守成併糸間'，1;f~ :川を/]\したが、この化 fY物はモデルの 3 つのサイトによ
くj自のする川.l.!与をむしている。問lち、へム鉄と私のするピリジンの宅ぷIJ託子、
その令ふJJ;tfから8.5lOAのUl!叫にあり、イオンキJJAによりアンカ ーとして
の役'l;IJ を県たすカルボキシル法、そしてJt， ~.';合刊の π ー π 十111L作)1I i~l~位をな
すべンゼン加の 3つである。またこのモデルの去、可制aは、 LI1 r i chらによ っ
て*t'J~T X A 2 合成酔ぷをJIl~、た分光学的なf.ilによって明らかにされてい
る3ij)。その粘*をTable11にぷした。 このように既存のTXSlに比+立 Lて、
化合物 3cはTXSに対して非常に向い制干11t'lをぶすことがiリlらかとなった。
m.rl:化合物 3ctißf4~コード需 \J'C¥・115tとしてPhasen ~~~J，木」験が行われ、
純々の制限25扶:.hに対する治出効果が検川されている。
-25-
苛J4京 ロイコトリエン類の作成とち リポキシゲナーゼ阻腎斉1Iスクリーニ
ンク系のliif，'r. Table vn. Spectral and kinetic constants 01 thromboxane synthωe in-hibitors Expenmental procedures were as descnbed in the text.‘K.' values were determined spectrophotometncally at a concentration of 220 pmol cytochrome P450 in 500凶.ICso values were calculated from inhibi-tion studies using 36μM PGH2 at an enzyme concentration of 4 pmol cyt∞hrome P450 in 5∞μ1. The calculated SCso values coπespond to the half-spectral change at 4 pmol/500μI of cytochrome P450
本研究にお下した当時 ( 1980~r:)ロイコトリエン矧は符易に入 f できる化
合物てはなく、また:) • I}ポキシゲナーゼ系の代湖町物に対する'1・化学的ス
クリーニンク法もm・'7されていなかった。 そこで有'r1はIIPLCによる 5
リポキシケナーゼ手の代謝産物の分離分析を行うために、 その際品となるロ
イコトリエン打1の作成を行うことにした5.。
Inhibitors ICso ‘K.' SCso
nmolfl μmol月 nmolfl 。〉CGS-13080 2.6 0.242 4.4
((H2)51∞2H
0-円-0-ωヤ叩 OKY-1581 3.9
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3←叩9∞
QミF一 μノ............(CにC川H2吋2)2C02Hσ」一- ... ，ヘ、¥H-- ー
合会or
第 1節 しT八4メチルエステルの(Ij-hx 0.200 3.6
0.275 5 L T C 4、LT [) I 、及び LT E 4のifi要な共通作成I11間体である(ー)ー しT1¥4
メチ 1レエステル{本(31)はGleasonらのラセミ{本合成法:3・を応用してホスホニ
ウム塩 (29) とエポキシ 71レヂヒド (30)の楠代により合成することにした
CSchcmc ])。
Imidazole 48000 9.8 180
3c 2.1 0.128 2.3
八̂vv=v一¥)ゾJJfvmWm川》司中)p;机川附，円b匂4刈喝'唱30，-
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f川\ぷ~(ωCII3 31 (-) LTA. m~thyl ute'
3a 30
11 0.308 5.6 Scheme 1.
22 65 3 C 1 )ホスホニウム J~H29 )の代成
ホスホニ ウムJu(29)は、ブロパギルアルコー JレからSchemc2に示す経
路て合f&した河8)。 ジエンアルコール (38)をメシル化i麦、ヨウ化ナトリウ
ムて ヨード体 とした場合には、 シス岨了m結合のトランスへの異竹 化が起こる
のに対 し、 ジエン アルコ ール (38)と三臭化 リンとの反応、 及 ひトリフェニ
Jレホスフィンとフコロム体 (39)との反応 (ベンゼン中、宅混)ではシス配置
55
21 3800 132 2400
23 250000 56 1α)0
-26- 27
'. 'Tt結台の 5~性化が起こらないことを 111 NT.1Rと13C N tvl Iミにより帥・
1tした。
l'¥aNH2
と) ~I 。と〕 wふleOIl
=--..J0-1.... _.) -一一→』 ー一一ーー・』 OH
32 33 34
。ζ〕1)九IsCI.EtJ '¥ 問、0-02) '¥al
CuBr 一一35 36
W，'¥leOH 11: Pd・BaS04
Jへ / ヘ / 畠'-_/号、、 _OH qulnoline OH
37 38
PsrJ Ph‘P .....-=--...~Br P.Pn3・Br
39 19
Scheme 2
( 2 )エポキシアルヂヒド(30)の合成
エボキシアルテヒド (30)はSchcmc3 に示すように Rnk é1ch らの JJ (J~:! UIを
1l:.~用することにより、 0 -2-デすキンリボース (~O )ヵ、ら {~r.皮した。 R(】k é1 ïh ら(:t
エポキシア lレコール(~5)を得る反応てJM)，~としてナトリウ ムメトキシ 1: を 11I
いているが、本反応を実際にfr _，てみると収率か世'く:~ff]にはj直さないこと
がわかったー挿，々条f'I:を検討したところ、塩基として1.8 ，;アザビシクロー
[5. ~.0 ]-7 ウンデセン CDBU ) を J!I~ 水メタノー Jレ中て1'1 1日さゼると収甲山く JL
~{.' ifí性なエポキシアルコ ー ル(~5)か得られることがlリ!らかとな「たの
( 3) L T八4メチ Jレヱステル(3Dの合成
前記のエポキシアルデヒド{本(30)とホスホニウムItH29)とを、 n-ブチルリ
チウムの(ftj7ド縮fTさせることにより しT八4メチルエステル(31)を合成し
たCSchemc1)。
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CrO). p)'ridinε
H弘子~…42
l。ルCOOCH，
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"、46
第 2mJ L Tじい LT 1) I、 LT E 1、及ひj6-lrans L T B 1のの)Jl<.
( 1 )し TD Iのペプチト 1郁分のi'iIJ~
/1¥ ~Jl;(H のシスチンをいブトキシカルボニル (Boc) 化筒、藤~lf らの X
ヒドロキシ 日 ノルボルネン ー2. ::3 ジカルボキシイミド(1I0NB) ジ
シクロヘキシ Jレカ Iレボ ジ fミド CDCC)i.去401てクリシンメチ Iレエステ lレと紺i
合させ、次いでBocrJ$をトリフルオロアセチル}止に変検した'Schcmc~)。ジ
ス Jレフィド休(~~)はトリフェニルホスフィンによる還 JLでチオール体(50) に
導いた。
29
(2) LT ¥4メチルエステルとへフチト部分と の縮台反応
これまでに《成したし T八4メチルエステルとベフチド部分(グルタチオ
ン、トリフ Jレオロシステイニルグリシンメチルエステ lレ)及川システインと
の縮合反応は、メタノールqlでトリエチ Jレアミンの存夜ド Tablc vmに示し
た条件てfr勺た p 縮合成続休は、炭酸カリウ人で脱保護を行勺た後、 HPLCに
よって初日を行った。
NHz
SCHzCHCOOH
SCHzCHCOOH
NHz
九
日c
c
/¥/¥
x
x
ノー¥
oα
O
U
B
ー----・・・幽争
• (CzHshN
Cystloe
t、守iBoc 1) CF3COOH
fCH2CHCO湘 CHzCOOCH，2) (CF，CO 20
岨ーーーーーーー・ー一一+sCHg?coxHcmooCHS
NHBoc
48
Ph，P XHCOCF， HSCHzCHCO::¥HCHzCOOCH，
50
ー司明白幽ーーーーーー~
Scheme 4.
-30
Table ~. Reaclion of LTA. :'¥!clhy1 ESlcr wilh Thiols
::--''HBoc 1) HO:'¥B，DCC
SCH24HCOOH2)C刊五(c
011
~…∞ofils-CF;十2
ItSII r' 三
I.C:fI，$ 1、L、 八八/
、1I
Lobar RP-8 RSHI (~Hs"::\} ¥:悶1d ..v;;;
RSH LTA;-CH3 i.. TAパ1-1， (O~) (CH;ofi;'HzO)
HS-CHzCHCO~HCHzCOOH
iJHCOCHzCHzCHCOOM
I'o"Hz
一一一一一一→SCHzCHCOOH
NHBoc 3 12 82 ω: 20
一一2 3 80 85: 15
3 6 58 90: 10
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HS-CHzCHCO:'¥HCHzCOOCH， ト;HCOCF，HS CHzCHCOOH
NHz
( :l) j 6 t rans L T B Iの作成
しTA 1メチルエステルから Schcme5にぷす終日告で12Rj6 trans しTB I
(51 )と 12Sjfi -trans L T B ，(52)とを合成した。
0_ A'、、~、 J炉、 r :>... /ヘ、 A"nO(11
‘ ，.:::r、、-::?~、辻/"、J〆、-..，/‘
I 11<:1
I
1
》《
I!
COOCII，
011 35，36
LiOIl
(.()Oll
III
51 52 Scheme 5_
31
第 3釘i 5 リポキシゲナーセ肌芹斉IJスクリーニンク系のlirl'す. 徳島大γ怯学部'J:.化?教需
長崎大:'，:医学部小児fI
山本尚三 教慢
辻芳郎教栂
R B L 1細胞は、カル シウムイオノホア( 苧̂23187)の刺激によ勺てし T
矧を陀中遊離する納胞としてXIIられている。 そこで RB L 1細胞にアラキ
ドン般を加えることによって~I:合成されるし T頼を逆制 11 P L Cによ勺て分
析し、合成品のし TC"
LTD，、 LT E l '及び~6_ trans し T B，のヒーク
{弘前との対応をJ司べてみた 11 P L Cのクロマトクラムを Figurc8に、ま
たそれそれのヒーク番号と化合物との対応及びスベクトルヂータをTablc院
に示した内尚 LT s ~はラ ッ ト腹腔内マクロファー ジから tJ1.離した
従勺て RB L 1細胞にあらかしめ被験化合物とアラキドン敵をJJIJえてお
き、 ，\ - 23187で判i敬したときに ，q:牛されてくる LT簡や III~ T E聞を1と以す
ることによって日 リポキ シゲナーゼ間お作HJを調べることが可能には 「たの
また本研究で作成した LT聞はち リポキシゲナーセ及び LTNjの研'花初
期F世間 (1981、1983)に下記のIi.[ IJ~研究問問に分ワされ、この分野の研究克服
に口献した伺 さらに本/571:で合成された LTC" 1.1・J)ぃ LT E ~l'企 びJL
t rans-L T B Iは、執曜として干IJ光純辛から発'JEされ現(rに宅 勺ている
以上
:t，
・4.，.，
() 2.'， :，.り i'，i()_(l I~ ;， 1:，れ 1i.λ
iil11<" Il1lil1
f igurc 8. HPLC of Lipoxygenase Product詩 from
:¥rachidonic Acid ¥¥'ith RsL.I Cdls
リH;l大学薬学部.Jlj理学教宅 制時 J氏教慢
Table L¥. U¥' Spcctra of Lip。幻gcnasC'， PrO・
ducts from Arachidonic :¥cid with
RBL.1 Cells
しTC 1、 LT 1) 4を分守した研究機関 (lg82.2.11見(0
前五1大学医?古s脳神経外科 浅野平Jtt 講師
Peak Compound UV lmax (nm) :¥0.
一一 一 一LTC， 2iO (sh)， 281， 290 (5h)
2 JII./，nns L TC， 270 (sh)， 280， 290 (sh)
3 LTD‘ 270 (sh)， 281， 290 (sh)
4 LTE‘ 270 (sh)， 281， 290 (sh)
5 20.0H LTB， 259， 269，281
6 ゑ~， 12S.DHETF. 259， 270，281
7 )山ns口 B， 259， 269，281 8
9 LTB， 260， 271，282
10 5，6・DHETE 259， 269，281
T'拡大学院宇部内科学第'.';1'4 N~ 富岡玖人 助教段、熊谷 印! 牧限
東京大学医学部第三内科 北村諭講師
!.JUit都老人化γ総合研究所配即学室長 引Ifl誠逸 h7 I~
北県大学医学m~;聡陣学教宅 鹿取仏教慢
新~大学医学部攻E理学教宰 今井nn-. 教慢
岐阜薬科大1'~円1学教宅 江[Tltk 11日教慢
j;~郎薬科大学 ，生時学教宰 河 野茂勝講師
京都大学~学部際化学教sj'{ 早 石修教授
大阪大字:疾?:丹I~第一内科 多m道~ 助教慢
-32 33-
第 5章 TX八2合成酵素と 5ーリポキシゲナーゼに対して阿l'，'{f'l川を示す
Dual Inhibitorの台成
第 l節 ドラ ・ソグデザイン
著者らは先の研究において、キノン類が 5 リホキシゲナーゼのIIIl';1t作川
を示すことをAJJらかにした 18¥ 本研究においてもトリホキシケナーゼとの
相互作用部位としてキノン慨を選択し、これをTX 入 2合 r&ft堅持;と T 入 \d~'
hX静素問符斉'1とのconceptualmodcl における，~: i't F;l部分 (Figurc5に示し
た B環、 crom~分)に導入することを考えた (Fígure 10)。 キノン矧はまた抗
際化作用を示すことが知られており、適可なデザインを行うことによって、
生体内における活性殿素の消去作用 4 寸》 を発現することが期待される n
FiRurc 9.
Me
Type 1
Me
。
R=Me
OH OAc
COOH
Me R= H
R
Type 2
、、ク向'COOH
Me
~COOH
-3~
O
Jデ，~、、 Jノk、 ~R
Lリ』止、'w....Mイ、/、R。
Type 3
R=Me
OMe
く〉
o R=H
~/""-...ノ.........~Me Me
ζ リ 11 Q J 、N' Me Y "-:/' "COOH 。
Type叫
以上のような考え }jに某づき、 TX ¥ 2合成~f紫~nw作用、 5 1)ポキ〆ケ
ナーゼ問符作川を {i し、活性隊紫jl~ 去作用をも合わせ持つ化合物を n 的とし
てTYPE1から4の桃j告をテザインした(Figure 9)
TYPE 1は sJ哲郎分にキノン珂を押入し、これにアルキル鎖を付けたもの、
TYPE 2は日開部分にキノン環、 C環部分にベンゼン斑を導入したもの、 TYPE
3はキノン環か B現行s分に対応する構造、 TYPE~は C 環部分にキノン聞を導
入し更にカルボン椴側鎖を加えたものである。
FiRure 10.
Conc~pluol modcl of ， cl;、~ 5;lc of 1 X ，̂ synlhasc
"011 '1(1例d.d'鴨，，，.，・e・-・H，
除e剛(' Ir.陶 .11，
1・GII，
ConccplUnl onodcl of ncl;、e宅ilcof S.lipox， gcnasc
.0・o，.，l.
.'1'
r̂・chidonIcAcid
0・1".(11..
・11.
35
"・..・.向d.d川If'・“切"・It・
‘'開， 1'0"・'1<
Inhlbllor
Inhlbitor
U t，lt・
0・...・1・dt"l・'It
Mcthod A
卜1)メチルヒドロキノン (79)とピリジ Jレメタノー Jレ沈噂体 (80ad)を杭
両者、トリフルオロメタンスルホン椴などの触蝶ド縮fYさせ、次いでヤki限化
に付して H的とするキノン体 (81a-d)を得た。 Rに:'!j丹市を有するものは
収率がよかった，rミかメチ Jレのものでは3-ピリシルのもので比較的良い収、ド
であったが、 4-ヒリシ Jレのものでは 10、の収?でしか11的物が得られす、 2
ピリジ Jレのものでは令く縮合体を得ることは山米なか勺た 反応性の苅いは
アリルカチオンのてきら1さに関係すると考えられる また触媒には卜.述のよ
うに液体の酸がよく、 _-フバヒホウ素などでは80adのヒ 1)ジン部分とイ、端
付の錯{本を作ってしまうため反応か進行しなか「た 81c.81dは酸てエスチ
ルを加水分解した後、空気西電化して化合物 69、70(Tablc¥)に導き、 Gqはさ
らにパラジウム炭素触悦 i二で水素添加反応に付した後'f気酸化でキノンH・
(Tablc ¥. 71)としたc，
"'cthod s
3-ブロモピリジン(82)にnブチルリチウムを作間させ3-1)チオピリヅンと
し、これにニトリル(83ac) を r){J~、させてケトン休(8~a c)を19たの次にトリ
メチ 1レヒドロキノンから導いた85にマクネシウムを以応させグリニヤール1式
院にした後8~a-cを反応させて3級アルコ ー ル体C86a c)を得た。この反応て
はケトンの α位のフロトンのt;1き怯き反応が競争的に起こるため収Jtは30-
~OM'tH!tにととまった。
第 2節合成法
Mcth吋 B
J) Mg
OMe Mo~ A ~Br
Mん lMeOMe
85
。1) "・BuLi2) Me (CHv.CN 83・4
。ぴ人{ρ仰州町C側叫H同2
2勾:)Hα
82 84 .-c
Mcthod A
OH
Me、 A
Mλ;lMe
OMUN
ωraJySI R 0
/.'... A. ̂ " _Me
l JJ 1 1 、 N~ Me.....、)('、Me
。
61.3
Me Me
Me 胸 OZYMe
H~‘ 1121 Pd-C
仁了~\"nv". ， 'Me
36・-c 87 a-c くに Me
0"，よ .Me
Me Me
Me ;ヰ:。 ススユH2い MeCAN
OMe M R
1， "::1 57， 58
b. "=3 c. "宮5
118・-c 54.56
80 a-d
2) air OH
79
catalYSI R
σ')SO;，H a Mc
ひ H必o.b
ひψ 均叩‘c
ひょ 日五o.d
-36-
yicld (%)
72.7
72.6
82.7
37
このため化代物8~をリチウム品宅や比較的t包装十Lの (1\いといわれているセリ
ウム訴導体日=CcC12) 4 I、に変えて反応を行勺てみた(ドigure 11)。 ド表に jJ~
したように lミ'がシクロヘキシル某のように α位に分岐のある明白にはリチ
ウム化台物ても良好な 11文 ltl で 11 的物を í~f ることができるが、 n フチル j去のよ
うに[1¥鎖アルキ Jレ搭の同代にはリチウム払阜、セリウム化合物のいサれにお
いても大幅な収中の向上は児られなかった 唯 -Rかメチル品の均fYにおい
てセリウム誘導(本においてのみ円的物を仰ることができたので低lL.¥法性の効
果がtHたのかもしれない 3
Mcthod C
恥 thodBと同僚の縮合反応で木端に酸系日能基を持つTYPE1の化合物を
合成した。ます3/ [.Jモピリシン(82)にnブチルリチウムを作用させてリチ
オ体とした後、ブチ口ラクトン (n3匂a)，ハレロラクトン (04 89b).カフ
ロラクトン (n5 89c)を反応させアルコール体(坦βc)を得、次に末端のアル
コールをトリメチルンリル基て保護して91a-cとした。
figure 11 MelhαJC
ヒror1) n-OuLi
イ川h
I)Mg
OMe Me‘ A _Br
Mん lMe
OMe
85 。A__R倒。ー州
89・-(O
/、〆入、 ORr、γ........(CH2)n"，
'- .... μ 、N'
2)11CI 2) TMSCI. Et)N
82 90 a-c， R・H91 a・c，R.TMS
Me Me
Me MeOふよ Me 1) H21 Pd.C
H2SO.. AcOlI
竺y也、2)NaOH 3) MsCl. EI)N
4)NaCN 5) NaOll
92 a.c 93 a.c
Me Me
CAN ;本:a， n，.3 b， n=4 c，悶=5d， n=6
94 a.c， R・=OAC 98 g.d 95 a.d， R'"，OH 96 a・d，R'.CN 97 a-d， R・-COOH
y i e 1 d (%)
R i¥l g日 r c c C 12
cyclohcxyl 8 4 8 8
n拍 butyl 2 7 3 8 3 1
methyl 。 。 8
86a Cは硫目安を作用させて脱水体87acとした後パラジウム触叫ド慌触水素
添加!反応に{、!し 88a-cをi1lた 最後に 88a-cをm階セリウムア ンモニウム
( CAN ) 酷化 4 れし てキノン体5~-56をmた。ま た 87cを シ リカゲルカラムクロ
マトクラフィーによりZ体と E体とに分離し、各々をC.¥N殿化してキノ ン体(57.
58)を得た。
ー38- -39-
このものに8~から調却したグリニヤール試薬をJ.}(Le.、させ、続いて3級アルコー
ルを脱水して93acに導いた。na-cはパラシウム触媒 F段触水素添加反応ド
付して94acにした後、アセチル法を加水分解して!)5ac，こ導いた。 95ac&ひ
後で述べる }j法によ「て持いた95d(n=6)は常法によりニトリル体(9fiad)に
喝さ、アルカリ加水分解してカルホン酸(97a-d)にした後、CAN酸化を(f，て T
ノン体(98ad)にした。また途r11て得られたアセチル体(94ac)、アルコール
体(95ac)もそれそれCAN酸化により対応するキノン体に導いた。
Method D
アルコール体(95d)は別途、カルポン酸(97c)を水系化アルミニウムリチウ
ムで辺元することにより合成した。
MClhωD
Yethod E
Me
Me
OMe
JCOOH (CH必/
97 c
Me
Me
U¥H
95 d
TYPE 3の化合物は次のような}j法によって合成した。2メチルナフトヒド
口キノン及びトリ メチル ヒトロキノンのジメチルエーテル体00Ia.IOlh)に
ク口ロメチレーション反応を行し、クロロメチ 1レ体(102a.l02b)とした。 1.2. :3，
1テトラメトキシ 5メチルへンセン(99)の場合にはシクロロメチルメチル
エーテルと阿塩化チタンてホルミル化の後、7)<糸イヒホウ本ナトリウムで121L
し、っついて三臭化リノで処聞してブロモメチル体(102c)に導いた。 l02ac
に3リチオピリシンを反応主せて103a-cそ得た。I03acをCAN酸化 しキノン
体(104)に導いた。
~O
MClh以IE
OMe
MeO‘ A
Meん lMe
OMe
99
OMe
R‘/も、"'v.'司、
円〈ザヘMe
OMe
)4plhod F
101・101 b
103 8・c
OMe
OMe
。2C110McTiCI.
CAN
MMe叫O.んJO弘M人e4CM. O
OMe
100
2) PBr3
R肉-ハ、tf，y。OA、hMM件、.e VF以J、同'X
102 a， X=CI 102 b， X=CI 102 c， X=Br
qxk 。
104 a・c
au
a， R=Me b， R= CH=CH CII"c1l c， R=uMc
2. 5ーンメチルベンソギノン(105)を常法によりシメチルエーテル体に押さ、
与らに99から103を導いたのといj様の方法によ「て106に導いた。 10liをもっ
. J立内出化チタンとジク口ロメチルメチルエーテルでホルミル化して107と
し、 )づいて官it t i g反応に主り 109.110を合成した。)O!). 110はCAN酸化した
後、工ステル部分を酸性で加水分解して111.112としt:c また109をノtラシウ
ム触媒て後触水素化反応をfr )た後CAN酸化をfrい、っついて111のときとIιj
ぬV酸性加水分解を行って113を合成したc
一41-
Physical Proprrties of l-Pvridyl罰rthyl可I.1 -hrnzoqll i non(' O('r i ¥'a t i ¥'es
R 0 /."00，. A ..JI.、 Me
l ~ 1 1 '-N' Me' "V"、Me
。
Tilhlc X. iこiJミした。x、可I以上述べた化fT物の物性データをTable
recrystn
solvcnl
synth
田elhodR
hexanc
IPE FtO>¥c
II'F. EIO.¥c
1 Pf: E 1 O.¥c
[1011
[tO¥c
IPF FtO¥c
FtO¥c
log P
F3P3F3EJにJπjソハリ
n
目。。。OEdEJvfur-P}on
。。。。。。
OAHqdn《リ
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q‘リ内屯2q4リ
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，t・、，1・、，t‘，t、，t、，t、，t‘
2
2
2
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S
1
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'
1
1
1
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nuhり
nunUAUnυnり
nunuhuhununリ
nHAり
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W吋
M円
M"MHMHMVHν、円、、円
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色、げ
unu円
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M
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丸
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CIl(CIU ，(0011 Ph
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C(.IL， ('11 (IICOOII
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べ名リ
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F円uv仰
hU勾
''AXUAUJAH0
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円yh'n《リ・11phJnhH
司，enxH
仙川JVAHV-E-
P
3
Rリ
phuRリ
Rリ
RURMFHVPHWFHVPHVRVPOFhHRHFHPhH
守『肉t
OMe Mo
CHO OMe
。
107
。2CIIO晶化TiCI.
州。一CH-
}
)
H
E--
OMe Me
OMe
COOEI
106
-・ーー---ー司一・ー
(EIOhPCH(R)C∞El 103 陥 H
MClhod F
dMe 105
COOH 0
111. R=H 112， R=Mc
1) 1121 Pd.C 2)CAN 3) 11。
OMe
109， R=H 110， R..Mc
。
'No ilt Irml1l v.as made to opl illi7.(， yirlds. ~umhers lepl('<;rnl thr yirld for thr lasl strp.
AII compollnds were analY7.rd fol' C. lI， and N恥ithin 争 O..1屯nfthr calculated vall1cs.
Sr(' Charl n. 'IPF isopropyleth('r
-43-
COOH 。113
-42
Tilble Xl. rh円 iCil) l'J(lp('rti C'~ (lf :l Pvridyll1C'thvl 1. 4 bC'l1zoQllinon(' dC'ri¥'al i\'('~
o tタ， .... 内， /入、_，R，l ~ JL Jl 、N'Me' Y 、R2。
<;ynth r('Ctv弓tn
110. RI R2 In('lhod y!(')d('I;)・ 開I.<t) c;nl ¥"('0 t fOt町111il ( f. ". )‘ t、p("
72 'lIe JI(' E SS. 0 66 67 I PE EtO¥c CI s Il 15 ~Oz (2~1.30) 1
B CIl-CII CII ~ CII E !l1.0 102 10:l lPF. [tOAc C 7 11 1 唱 ~OlWi3. 30) 1
OW(' Olle E R2. 2 152・1う3 F.tO¥c El011 Ct，，1I16NO，Cl(:l0!l. 75l :1
75 ¥((' (CII勾)柑('0011 F 72. 8 149 150 FIOAc THF C 71117可0'<299.33)
76 )，1(' ('11 CIICOOII F 72. ，1 175 180 TIIF (' 11 ~01 (2!)7， 32)
77 -唱p CII C 11(')('0011 F 70.5 1!l6 200 TI1F C 1.111 1 ~O I (311. 31)
78 )，1(' ~ (CH ) COOFl F 日1.1 。tI ('1.11211101(127. 38)
SeC' footoot('<; of Table ¥
4Thic; comrnuod wa<; pt'('par('d a<; th(' hydnlchloridr.
11-
)og P
2. 55
2. i7
0.61
0.65
O. 95
O. li5
3，2R
第 3節 '1:.物前十l'
次のような方法て生物市{'1.を調べた。
(i) TXA 2作成府案~Il 'g作用
①馬IflL小板ミクロソームを用いた invitroにおけるTXA2斤生抑制作川(ラ
ジオイムノアッセイ (R J A) による;と Il~)431
⑦ラットを用いたcx¥'i¥'oにおけるrtull1TXA2庁生抑制作間(RIAによる定量)
( il) 5リポキシゲナ ーセド111ヰ作用
RBL(rat basophilic leukcmia)ー1細胞を用いたかIIETE応住阻害1'1'J1J (IIPLC
による定電)141
(泌)過酸化脂'IT'I:成抑制作用
ラット脳ホモジネートをmいた過般化脂質の~I:成仰制作用 (TBMtによる
定日)4 51
結果をTablc班、XIに示した。
(i) T X ヘ 2合成M 'k~~rr官 f):川
(8 ヒリジル)メチルベンソ'キノン聞のトロンボキサン合成酵苫'~lln 'jt:f作m
は、 invitroで・は .I.!~ Ifn小林tミクロソームてのTX~ 2;m生により、 exvi¥'oでは
ラヴト lfll前qlのTXfhJaにより調べた )1 n ¥'i t roにおけるTX'¥2合成防紫IIIlW作
用では、化 fう物 G~. 65. 66なとの4からG伺のメチレン鎖の紅端にカ lレボキシ
Jレ恭をf年つ化代物か最も強い作用をボし、この結果は以前CV-4151の研究に
おいて何た結県に良く -致した。これらの化合物はex¥'1'00においても強い
作用を示したが、アルキ 1レ蛸の短い63は他の 3つに比べると活性か利かった。
ピリシン環に共投したこ市結合の導入(64と67、57.58と56の比較)はそのジ
オメトリーにかかわらず活性にあまり影響を勺えないか、むしろ活什の低下
を招いた、また化作物53.54などの短いアルキル矧を有するものや72や73の
ように令くアルキル鎖を有しないものも in¥'I t ro、exvivo共に比較的強い
活性をぷした。ア Jレキ Jレ納の友端に水際展、アセトキシT!;を持つ60.62や無
í~換の56などは in vitroでは弱い問符活性しか々、さなかったが、 exvivoで
45
TabJe XB. Srref'ning rrsults of 3 pyridylm('thyJ l. 1 b('nzoqllinolle derivatives.
R 。《x KMe
Me 。官inhibnof inhibn of 官inhibnof
TXs2 produc t ion LTs， produrt ion Jipid peroxidation"
In vltro‘P司 vivoh rc ，， (~10 RlA)
compd R 10 ~ K 10mg kg 10 6)1
53 Me 89 90 950 93
54 CI!zlle 76 75 66 83
55 (CH2)、Me 28 97 83
56 (Cllz);，Me 46 70 7.3 83
57 CII(CH2)IMdZ) 7 26 80
58 CII(CI12) dle(E) G 22 77 59 (CH2)，OH 41 40 10 67
60 (C112 )ろOfl 61 72 10 83
61 (CH2)，OAc ~5 37 25 77 li2 (CII7) "Ok 1!l 81 8. 7 73 63 (CI!z )ベ0011 41 31i 10~O 37
64 (CH2)IC00I1 90 li4 liOOO 31
65 (CII2)ョCOOH 86 90 930 ，19
66 ー (CH 2)~ COOH 90 97 700 52
G7 竺 CI1(CH2)ICOOH(E.Z) !l2 nl 720 28
68 Ph 29 760 73
69 Cr.H1 CH C(Me)COOH 68 19 10000 41
70 C5111 CII-CHCOOH 22 8700 39
71 CoH， (CII2)2COOH 25 10000 48
瑚Percentinhibition of the amollnt of TXB2 formed by incubating PGII2 with horsc platelct
microsomes. Values品rethe mean of dllpJicate experiments.
"Percent inhibition of the amollnt of serllm TXs2 21h after or司Iadministration nf test
compollnd to the rat.
The molar concentration of tcst compollnd reqllired to redllce by 50地 theamount of LTB， formed by RRL 1 cel1s.
"Inhibition of Jipid peroxidation in rat brain homogcnates.
16 -
TabJe XI. Screening resuJts of 3 pyridylmethyl-1.4 benzoQuinone derivatives.
compd
72
73
7.1
75
76
77
78
R， Rz
Me Me
o ~ /"..._メ，_，.R，l ~ 1 Jl 、W Me.... Y 'R2 。
官 inhibnof
TXB2 production
in vi tro‘ex vivob
10 611 10mg/kg
60 86
CH CI1 CII CH 57 92
OMe O!le ，10
!le (CII?)7.COOH 53 86
lIe CH CHCOOII 79 90
Me CII C(lIe)COOH 45 73
Me CII CHCOOEt 28 80
..' h' ・.Seefootnotcs of Table 3.
-17-
inhibn of 屯 inhibnof
LTB I produc t ion' lipid peroxidation1
IC;o(X10 811)
10 611
6. 2 80
8. 2 42
520 39
500 14
880 14
870 4
80 35
-0.5 このPI'IIIとしは _-Jd日;にカルボキ シ ル}止を持つ 6~ と II~等の強い作用を小した。
• • • -1.5
• -2
-2.5
。由。円
凶O【
1
てこれらの化作物は'1:体内でぶ端がカ Jレボキシ Jレ込に般化されて作川を発現
このこともC¥'-4151の研'先において礼いたした計;!I~ とすることが・考えられ、
致したっ仰Jfl'1のj主't'にフェニル品を将人すると川刊は低下したか(66ょく
キノン聞にカルボキシル・1去をfjする倒的を邦人しでもtlT，1'1: Iこと71のJtf'n、
• • -3 は影明をうえなか勺た 02と75.76. 77の比怯)。
リホキンゲナーゼ ~fli-J i: f'f Jfl (u) ~
-3.5 リボキシケナーゼ~fliPr 11: 1llはRBL-)細胞におけるI.Ts1の産生向1刀打用5
• -4
0
により日価した。jよ本骨格に近いコンパクトな化《物でT入1¥2合成ftf;<< 11ft 5.5 5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 0.5
それに枇いて木端に水橋害作川も強い72.73がf止も強いIIIlW作用を示した。
log P 某やアセトキシ川を (ìするアルキル i買換 }t~を持つ59. 60， G 1. 62やよ端か無in
r=0.88 3.85 + P =-0.565 log 1C50 log 化作物7~は化作物換のアルキルnsをfi寸る56などが強い悶1ヰf'j:HI を示した
72のメチル基2つがメトキシ品に;ηき換わ 勺た化作物であるが活性はたきく
F i f:u，'e 11. Thc Iincnr dcpcndcnce of LTD4 biosynthcsls inhlbltion (log 1CSO) on log P また令:船的に~性J止を導入すると j吊十i は低下する MilílJがはられた{氏 Fし、
(Typc 1 compounds). このように分子の脂lrtfLとろ ーリホキ シゲ02と75.76. 77、56と65の1t舵)。
(:;;)脂質過般化抑制作rrJナーゼIlfl;rI作mとの111)には相間関係があるように思われたので、九化作物に
脂質j品附化抑制)f'r川はラソトの脳ホモゾネートにおける j品目変化 IJ日刊の 'I: ，，~log rはます化作物ついて logPを求め、 r~tt主との HJIY.Iを見ることにした
リポキシゲナーゼIlll1存f't
PIこ対してi品黙(t脂質生成抑制作11]をブロ ・ゾ トLてみる
本作用についてもろtJlJ制作川により訂価した。
111と同|主「、 lng
その他の化fY物につい
ては化fY物72のlogPfl白と?tii'i険以の πI1向H )から計野によって求めた。
TYPE 1 の化合物について l叩 rに対してLTß11:~ '1:抑制作川の rC50li向をフロッ
(72)についてオクタノ ールf水の分配事から求め、
と i打線r~1{系が認められ、その相関係蚊は0 ， 86と良い制|期を示した(figurc12)
リポキシゲナーゼドIlr~t{ 作川と過般化脂質生成lIll~jIHl : JIJとのr:aにら従って 5この両官の問には lr'l: ~~lltl係が認められそトしたtztE裂をFigurc 11に示した。
リヂキシゲナーゼにはt;fit't !J I ，心のヘムりf1l関関係かh~すすることになる 《これと同様の粘'nかMcrcktlのクループから報の打l関係数は0，88であ勺た p
rcsting slatcかact ivc statcと2I1耐の状態をとる欽が~ IIIT，~}\ fL~ をとる告されており 471、府素の活刊'1'心が桶めてJJI1市件の，I，.:j~ 、用l克にあることが
ヒトロキノン問やフェノール朔なとの抗椴化育1) は防止;を reslin~({花し、リオ、キシゲナーセ問lまたこれまでに刊行された活性の強い 5想像される
statcにj宮Jとするためドその問書作IIJを発現すると ・巧えられている句従「て害百11 には前線的な分子か多いことから、 ft~~;の肱質結 fT部!なはす体的にかな
i'{ (本的'1.::I刈か大きく変化しない限り、肺'ñ過刊を化tm~，IJ作用に f\ムされる抗併
リ十キシゲナーゼ阻WI午111とが制限!することか抑解される。
- ~9 -
化能と 5
り抑制されていることが推定され、 72のようなコンパクトな分「の }Jがはい
圃 48
りこみやすいと月えられる
100
90
80
;; 70 、_，
ロ 60
・。0pJ -・ 50 ...... .D 40 -Z P4
ロ 30 ...... 20
10 。L三 。 2 3 4 5 6
log P
Inh(も)=12.2log P + 25.33 r=O.86
f' ü~ure l~. ・'l' hc IIncor dcpcndcncc of lipid pcroxidntion inhiuitlon (も)011 log P.
(r，')Dua) inhibi tcげとしての化合物の評価
これまでに述べてきた結束から、化合物i2がトロンボキリンA2t完成肝法制1
v; 1'f 1llと 5 リポキシゲナーゼ問書作用とを抗もバランス良〈発現する化合
物として挙げられ、それに次ぐ化合物として56.60.62などが本げられる。 化
合物72についてはヒト血液における invitroでのLTB，及ひ:r.x̂ 2生成抑制作川
を悶べたの 日 リポキシゲナーゼ限筈剤の対開化作物としてAA-8GIを、トロ
ンポキサンA 2作成前紫ßIl押印lの対照として化合物3c(CV-~15)) を川いた c 化
合物72及びAA861は濃度依作的にL1B4の生成を抑制lし、その IC50はそれぞれ、
3.3xl0 7M及ひlxlOGMてあった。また化合物72及ひ化作物3cのTXAz'I:IJ，文に対
する 1C5 0はそれそれ3.Gxl0 7M及びlxl07Mてあり、 IJ.)化fV物ともPG12の'1:成
を促進した。 このように化合物72はヒト全血巾のTXA2作成問点川ヤl及ひ日
リホキシゲナーセ川nをバランスよく阻害し、さらにPGr2の生成を{担1也した。
(v)化fT物72の抗軒炎作用
これまでに開炎と TXヘ218) LTs~9 ) 及び^0 S 50)との問りについ
て幾つかの報公がなされているわ従ってこれらをr;i]時に抑える化作物は、月1
50
-の門 111しかげたない物に比べより宵効に腎炎の治療効史を発現することが
期待される。アドリアマ イノンによって惹起される糸球体何附11fラットは、
軒炎モヂ 1レの 1っとしてi弘前付けられており刊 、本モデルにおいては以ili
1'lfé排il~Jilと.J I~ に TX 八 2・し Tsの産生がが著名に増加してくることが知ら
れている， 1 )。このモデルに化合物72を連投(10mg/kg. p. o. )することにより、
尿蛋1'1排出Ijtは片!名に050引抑制されることが明らかにな勺た(Tab)c X~')。
|斗モデルに1X \世代 hX~草案ßIl1Pr斉1] 化合物3c). 5-リポキシゲナーゼ1!1l';1;市1]
(AA 861).及ひ"0 S a~ :l市1](CV-3611 )をそれぞれ~.~!Í!て投りしても、尿蛍1' 1
mは'?fiと減少しなか「たCTablcX¥')。このような村取は、円附111モテルに|問
tJしていると思われる TX八2・ L T s，及ひAOSの 3ftをぬ作的にlmえ
る化作物72のような化作物が、新しい腎炎治療薬となる IIJ能十1.を ，r~1唆するも
のである 化作物72は現了1:腎炎治療斉1]を目的とし、開発コード揺りC¥'650~
としてPhasc~における臨時誌験が進行中てある 。
-51-
第6草 CV 6501の中物学的還元反応とヒトロキノン体のLI:物活性
Table Xs. Protect i ve effect ()f CV 6504 (compound 72) on
adriamycin induced proteinuria in rats
(P<0.01 vs vehicle).
第 5市:で示したように化代物72r2.3， 5-trimethyl-6-(3-pyridylmcthyl)-
bcnzoquinonc'はT X八2合成両手ぷ問害作用、 5 リポキシゲナーセ陥押作
用及び活性敵素(八 oS)消去作用を有する、現在腎炎治療剤として開発が
進行(tJの化合物てある これら 3障の作用のうち、構造1j1に合まれるピリジ
ン環とトロンポキサン合成酔素阻害作川との関係は第 2 帝.のCV-~ 1 51 に関す
る研究て明らかにしたが、 5 リポキシゲナーゼ問害作用と八 os消去作用
に関わっていると推測されるキノン環の作用発現機構についてはほとんと未
長11の状態てある。 ・}j、 5-リボキシゲナーゼについては最近になって以下
に述べるような様々な知見が報告されている。すなわち、本静素は活性tll心
に存在すると推測される鉄か 2価の状態にある rcstingstatcと3f而の状態
にある acti¥'cstatcがあること口ヘヒトロハーオキシドにより活性化を受
けること 53\ フェノールなとの抗酸化斉IJによって間存を受けること~ 11、肝
索活性を発現する時には酔素がサイトソルから膜に移動すること fl5)などで
ある 。 これらの主n~から、著者らは抗般化育IJ による 5 . I}十キシゲナーゼの
開n号機問として、欽の 3f面(aclIvcstate)から 2f耐(rc只tingstatc)への還
元作問、投ひ鉄イオンの活性化育IJとして働くハイトロパーオキシトの消去作
用か吊寝であると考え、化作物72の場合ヒドロキノン休が活性本体であると
推定した そこで本推定を前日月するために、化台物72のキノン体とヒドロキ
ノン休について 5 リポキシゲナーゼ阻書作用とラジカル消去作lfJを調べ、
さらにキノン休の傾々の細胞を用いた還元反応についても検討を加えたο
Group NO.of Tota1 protcin' Albumin'
rats (mg/100g/24hr) (mg!1 00g/24 h r)
Vehicle 8 142 :t 20 93上 13
CV 6504h
8 60 t 7村 39 t 5ヰヰ
Normal 5 5 t 2 2土 O.7
'Values represent means + SEM. Asterisks(孝章) d~st~ngulsh
statistically significant values USlng Dunnett' s test
むCompound72(hydrochloride. 10mg/kg/day) was admlnlstcred
orally for 4 weeks.
Table X¥. Protective effect of AA-861.CV 4151.and CV 3611 on
adriamycin induced proteinuria in rats
Group Dose NO.of Total protein" Albumin"
mg/kg/day rats (mg/l00ε/2~hr) (mg/l00g/21!hr)
Vehicle 15 115 r 20 63 t 11
AA 86P 100 7 95 t 14 49 i 8
CV 4151h
30 7 131 十 21 75 + 11
CV 3611b 50 7 122 t 23 70 I 11
拘 Valuesrepresent means ふ SEM.
"All compounds were admlnlstcrcd orally for 4 wecks.
O
Me、_/'...、....Me
11 11 Me~、./、\n - -ミ、ふ o" 、OH
O ‘~'
M
H
o
'W
JvjO
側ム一一
、l1
10
H
¥
I¥
H
OL
AA 861
2c-， 2H+
。¥¥
OH
Me ，円k -""、、 人 Me E-
Me cclls に〆MeλrMe。 OH COOH
CV-3611 CV-4151
52 - 53-
( 1 )ラジ カルiì'í lミ{~;H1
A. 安定ラジカルとの反応
e1. ESR による ~'ff而
化作物72とそのヒドロキノン体について、安定ラ ジカ IしとのliJむをお!べて
みた。一変kラジカルとしてガルビノキシルと1.トジフェユルー2-ピクリ Jレヒ
ドラゾ Jレ(1) P P 日)をm いたが、ヒドロキノン体はいずれのJt，~ のにも瞬時
に '1.1.定ラジカルを a~1とし、その、~ft1関係は安定ラジカ Jレ 2 モルに対しヒドロ
第 lnii キノンH:と ヒドロキノン体のラジカルm公f'F川岐び:) 1}ポキゲナ
ーゼドIlW作川
、， ぃ.. _，_，，-，片町市町内~ρ-，....，...."".....，.ザ、，、』・4布、.(V"--，Jo.''''''(''W''"，内~
Mnz・Scheme 6. Reactions of CV-6504 hydroquinone with DPPH and galvinoxyl. Mnz・
25N寸b。11 1 NO
2 EN1bo 11 _1 NOz
f'uwrc 1:3. ESR spectrum of DPPH (0.52mM) before (A) and after (B) the
addition of CV-6504 hydroquinone (1. OmM).
DPPH
〆X5
OH
/'ミ、/、~、/Me
11 ~ 1 11 ~ 1 ......N/ Me'呼Y
、Me
OH
O
J小、/へ......~~Me
仁リJ!II 、"w/Me、f、Me。
CV-6504
hydroquinone
CV・6504. ........，_..，~ '，，，，，
k=2473 sec・1M-1
qUlOone
2ヤCH=Q=O 2 HやCH=Q=Of'lr，urc 14. ESR spectrum of galvinoxyl (0.49mM) before (A) and after (B)
the &deition of CV・6504hydroquinone (1. OmM) .
galvinoxyl
-54 -phJM
FhJ7
1 また弓ゾカ 1レi!'j)~ í~ 1 J. 1 ~)。キノン (本 l モ 1レであることカ叶~IJ 勺た (Figllrcs
の反li:.:1J支給体を調べたところ安定ラジカルの，rJJl:{+'と化作物72であることが
これに対して化作物72のt討のにはこのようなil'i1::作JI}は心与なか勺'1'IJ勺た
た。
. 5 -m』く
ストップドフロー法による反応速度の~{Ij定
2波長分光化作物72のヒドロキノン休と'/心主ラジカ Jレとの反応に「いて、
ストップドフローj去をJlIL、て反lCJ生1((を剤IJ}主した円 o2mMのOPPIIと光度~l
O.5-0.063mWのヒドロ牛ノン休のエタノール前ifzを2:=>ヤでhUιさせ、 AI
60 40 え1)を測定した。結史をドigllrc515nmにおける吸光度史(A 2 ~20nm 、 À 2
20 15 Iこl示したが、 M似 1次反応てi並行した。次にヒドロキノン休の濃!立とItt
T i m e (sec) 1?X反応速度定数とをプロットすることにより、相関係以0.998のIrr線がi:;
I"J J主にガルピこれより 2次の速度定数を385sec I ~ Iと決定したられ、
Y=O.0145+0.3768x
r2=O.9976
.2 Y
ヒ1.'ロキノン{小σ)?~~ I立と tlit1 ()，: Jメ
乙れより2次のIxfi:、i!l、応述fQ定数とは良い判i問をボした(相関係数、 O.99)η
(figl1rc 16)。
ノキシルとの反応も阪 1次反応でi並行し、
I M Iと決7主した。度定紋は2~73 scc (oωω¥日〉
(8 ) ヒ1.'ロキシラジカルとの1>(1ιs.
明
Uω』ox
ヒドロキシラヅカル免牛J? として Fenton試型:~(ADPtFc([) t1l202)を111L、て、
Jt 化fy物72とそのヒドロキノン{与のヒドロキノラ Yカル消火{引1Iを淵べたε
オキシ 1:(DM刊))
(Figllrc 18)、化作物72またはその
N 生させたヒドロキシラジカルは5.5ーヅメチル・1・ピロリン
てートラソブして ESR スペクトルをilllJ~ し
ヒドロキノン体"旺添})II時と添加川のピーク 強l良からヒドロキシラシカルil'i)~
. 5 . 4 . 3 . 2 その~，'i ~H、化 fT1切 72にはヒドロキシラジカルの作JJJを調べた(rigl1rc17)。
x (X 1 OOOM) [CV-6504.FreeJ iri去作川は殆と凡られなかったのに対し、そのヒドロキノン体ではiQrQ依作
I'if!urc 15. (A) Decay plots of DPPH in the presence of CV-6504
hydroquinone (O.063-0.5mM) at 250C observed at 422nm (reference:516nm).
(B) Plots of Kobs vs concentration of CV-6504 hydroquinone.
5i
的にH'iム1'1問か観察さ れた行化作物72のヒドロキノン{本による 011ラジカル
消去は次に示される反応により j佐行すると巧えられる。
-56
(A)
一-0ー
• cv・6S04 (qu1non・2・z・1
• cv..‘事。， Ihyd['oQuln・n・e・e・】
-，-・ωU3・w'・CA
司‘・z
。.。色ZOM@d
，Z向
VJ
司.，
a.、，」司6
・吋・M
4
・zoJ明・a凶凶
(A)
一-0一一。
0.063..J.4
0.13崎 H
0.2S..H
O.S..H
3
1
R】
-ω』く
2 l
10.0 5.0 。T i me (sec)
(8)
Conc.ntr・t1.，、 .t th. .dd・dCv-‘5。‘ CIICl ..1 tl (・..，
ーー-0-
• CV・650・Iqu1non・10'剛}
』
-E
• g
• -" 。
-n a
u
au， 。
E
8u
v' h
I
• 内u
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十
一
10
5
"・4z・u
a.
・0帥@・〉
HVM.
回、、--e・e.-.。帆@・、，u-.
同・〉
Y=O.0381+2.6099x
r2=O.9996
1.5 Y
(8)
. 5
(υωω¥司〉
-uω』
ox
.5 . 4 .3 . 2 5.0 10.0
c。内c.，、tr.t1・n 0' th・・dd・dCV・650・(HCI・・1.，(・州】
F 1 ~urc 17. (A) Relationships between ESR signal height of DMPO-OH spin
adduct and concentration of CV-6504 quinone form or hydroquinone form.
(B) Relationships between V. which represents lt(CV-6504.none)/It(CV-
6504. XmM)-l. and concentration of CV-6504 quinone form or hydroquinone
lt: ESR signal intensity.
。x
Figure 16. (A) Decay plots of galvinoxyl (O.OlmM) in the presence of
CV-6504 hydroquinone (0.063-0. 5mM) at 250C observed at 428nm
(reference:500nm). (B) Plots of Kobs vs concentration of CV-6504
hydrvq uinone.
CmM) ECV-65O4. Free]
59-
form.
-58-
、‘.，，，，‘、内
41
1
十• Q 11 • () 11 内
41
1
、，Ju‘
rEV
、‘，，re、
内
41
1
Q ーー歩• 011 l
l
、，J町、
，e、•
(A)
.QH:化作物72のセミキノン、Q 11 2 :化作物72のヒドロキノン、
Q:化作物72
リホキシゲナーセ問ilj=fr JIJ ち( 2 )
化合物72とそのヒトロキノン体との 5ー リポキシゲナーゼ(モルモット多。匂耐
t.lI1oo ・S個
(!H"l r，・恥・内.Y時晴，
.T ..・.，CXT .向。..，・ e.，. ，・ .T
'.・-・.1 .r 'CO、"・，.‘ Volw・・• ""， I _100 e.el
Tab 1 c .¥¥1に示したれ'ir~!から日~l ら
かなようにヒドロキノン体か強い~Iliヰ活性を示した。
形核臼 1{1l球)に対する抑liij作用を調べた
(p"oc・・・3島、。.‘".....、‘Ac.‘a・e・... 、‘8，..1 .. 、. -r，._ fll.
=手-詣卑孟
.ii
|しz
.叶'闘-11$.0岬 e山制‘山F岬.，
11 s-・-副
サ圃」1Z::::ご:;:'11 ::・.."1'1.
---e制
.‘・e・・
a •
1)1" "，.，・'" ・・. .・ .r'11."・
1・".・5-Lipoxygcnasc inhibilory activity of CV-6504 Quinonc and Table .¥'¥1.
111." 1・2・...・..‘.， -
CV-6504 hvdroQuinonc .
c.岡崎川.471
IC&oOI) inhibition(¥) no. of. cxpt. conc (M) compounds
26. 4 3 命。nHV
1
(8) ，-1.0xl0 1
4.2xlO 6
30. 6
::;0.0
98. 9
27. 1
G4. I
3
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コハHH1
4
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Quinonc
lIydroquinonc
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))・..'".M ，ε・.，・1.‘.，・・
61
ESR spectrum of DMPO-OH spin adduct (A) and DMPO-02 spin
nυ ρ0
adduct (B).
Figure 18.
ョ: (11，) i n b: 101，¥ i n c:20min .j:'30min ~:40帥 in
f:50ro¥in
L
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111・hhU川口叩品川抑制21;・
111日HJHHW-UHrn川口町パ
ri--
0.5
II ~ 体内J11 j~ t宅情の検，N
( 1 )何々の細胞によるigJL反応
Redox cycle of CV-6504. Scheme 7.
市2節
OH ../ミ-.../ヘ...../"てと"，Me
11] 11 ~I 'N' M~Me
OH
、fus
~~
。~、/"〆〆，〆〆^
Lリ』止"N'" Mé~、 Me。
ラ'" ト胸部大動脈平滑航細胞、 Ifll竹内化合物72のRBL-)倒胞、 PB-3c細胞、
300 250 ヌペ クトルにおけるキノン還 JL反応はし 1j支細胞による還元反応を調べた。
FiI:u I'e 19. Spectral changes of CV曲 6504hydroquinone with air. その佑史的1ì~; 1勾伎の股収両大の減少によりモニターした (Figllrcs20...22)。
ヒドロキノン(本を細胞を除く 3 挿の納胞では速やかにj宝 J~Iば H:.: がj並行した。
空気齢化したとき の スペ クトル変化(Figurc19)は足止時のそれと全く逆の
••
、，・.，・••
、a
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如
抑
制
m加
川
0246so
1
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-凶UHu
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E3
nu
これを約また直正反応i堂、'l=:f&1均をクロロホルムで1111/11し、経過を'1，した白
1時間政i訂することにより空気般化した'I:r&物の IRスベクト Jレを抑Jiとした
これは細4 致した¥FIgllrc2tl)。ところ、化合物72の 11ミス ペ クトルに完全に
胞により還元された化作物72かrfiび主気情化により化の物72にぬえすること
を示し、調fI胞による反応成純付:が確かにヒドロキノ ン体であることを証明す
る結果である。
f'iswrc 20. Spectral changes of CV・6504(quinone) with RBL-1 cells.
、，、，--Hhり
300 250
62
、川弘、淀
川
gmm仰げ1d州
mJN/
νpvkヒ
0.5
UOEOALom』〈
。， 0 伺 1n
b ， 1 m1n
C:: 2 ..1n
d: 3 ，.1n ・: 4 m1門
f : 5 m1円
9 : 6 min
h : 7 m1n
1 : 8 ..1n
ωOCOALOω心〈
250 300 Wovelen~th(nm)
Finurc 21. Spectral changes of CV-6504 (quinone) with PB-3c cells.
rigurc 23. Spectral changes of CV-6504 (quinone) with endotherium of
bovine pulmonary artery. Reduction of CV-6504 did not occur in this
system. The spectral changes were based on precipitation of the cells.
3OO
(nm)
250
Wovele門9th
。:0 min b: 1 min
c: : 2 m1n
d : 3 m1n
.: 4 "，1n f: 5 ...in 5 : 6 "，in h: 7 min
i : 8 m1n j : 9 "，in k : 12 min
0.5
ωOCOALO初心〈
nu
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3
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1℃ q叫n
e
、，，A.e
nuv
R》
C
《/』
MW
65-
Spectral changes of CV-6504 (quinone) with SMC.
o4 -
Fis:turc 22.
( 2 )制胞によるj宝厄機捕について
化合物72の細胞による還元機構については、次の 3つの111能性が考えられ
(Schcmc 9)。る
a )細胞の産生するスーパーオキシトとの反応による還冗。56)
1 電子還元首早紫によりセミキノンを経由する 2 段階~凡~6)
ジアホラ ーゼなど)による一段階j宝il:026)
まず以礎的
な検討耶項としてスーパーオ キシド と化合物72との反応について調べてみた。
2右手還元防車 (DT
、‘，，hu
c )
キノンとスーパーオキシトの反応は文献的にも知られているか、
スーパー オキシドによるキノンの還元反応入.
ジ1
11
Stir36CO
(A)
ESRによる検討a. れ CO 2::;CC 1600 i 200 - 6co ~ 00 M向VENI.JMヨE白
e:8CO 3~OC
(2. Om¥l. 50/11)とキサンチンオキ シダーゼ(0.25uni Is. 50/11)
5. 5mN. 30/11) ({ (E下に先生させからジエチレントリアミンろ酢酸(DETAPAC.
ヒポキサンチン
(B) その10】、Srhcmc 8)を0¥1P 0でトラ ヴプし (Schcmcたスーパーオキシド
この場合 ESR〆クESRノグナルからスーパーオキントのiilを測定した。
ナル強度が2分後に最入となることから、すべての測定は2分後に行い、化合
物72とそのヒドロキノン休のスーパーオキシド消去作JTJ(すなわちスーパー
オキシドによるキノンの還元反応)を調べた(Figurc25)。
Scheme 8. Hypoxanthine-xanthine oxidase system.
にノえ止N
N人、?
-
2
一kvO
一¥O
-
O
ア
X
-〆、，今，‘
一/tO
H01;ぬふ。ム'ピ:x〉lzoo-EEr一、。。門M
門U
z--川
uric acid xanthine
-67 -
hypoxanthine
Futurc 24. IR spectrum of CV-6504 standard (A) and air oxidation product
of the supernatant (B) which was obtained by the cell (RBL-l) reduction
of CV-6504.
66-
(A)
cv-‘事。‘(HClIqulnon・t・g・
CV-6S0t (HCI) hydr・quinon・E・e・
nv nV
I
--こ
ωU3-u'・・
CJ明
a・・
.0・oazaM@ueaoJ司・a.‘，J司u---U4・coJ司・鑑胴船
一0-ー
一-0-ー
50
1・例}
0.5 1.0 c・nc・ntr・tI・n・I th・・dd・d CV‘SO・tHCl ..1 t】
• cv...‘事。t(HCI) qu‘向。n・f・z・
• CV・650・(HCI) hydr・q"，lnon・t・r.
10
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σ戸市ヨ巾03回一ロ民間ヨ師同O吋吋曲。cocoコ0同の〈'muo品目ロ句切'UAMO冊目目的・
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{σ)CロOOHぬの同一司Oロ
三
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acコ曲目即コ伺舟ロNMコヨ0
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『
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UMM22〉UMM+
68
玄ft)
。
(の)神
ZoorwoZ10コ
aoコ曲目町コ肉
03NU、30
ZCHyu、。吋OGC叫コOコ0・ω心日加。ヨ叫門戸
g-3030司白色目。包
-nunag日コ020
0.5 1.0 C制c・nt~.tion of th. .dd・d CV-650・(HCI ..1¥) ，酬』
。
F 1 gure 25. (A) Relationships between ESR signal height of DMPO-02
adduct and concentration of CV-6504 quinone form and hydroquinone
form. (B) Relationships between V (see footnote of Figure 17) and
concentration of CV・6504quinone form and hydroquinone form.
ハud
£U
。ェ
玄巾
。ヱ
2 4コ
Scheme 10. Reactions of 02 with CV -6504 and Dl¥l PO .
安少小OH
HPX-XO一一→02
〉入 0・Me
Me O.
化 04切72では ì~l'Q(氏 fμI'~ にf) ¥1 r 0 O2 のシグナ Iレj泊1/([が似くなり、ス
ーパーオキシドをili1ミしていることがlitかめられた。 また化合物72のヒドロ
キノン体では添加i~ f([を日くすると、 o i¥1 P 0 () 2 のシグナルih仰をが日そか
に小さくなるのが観察された っ しかしながら、ヒドロキノン{1:にはニトロキ
シドラジカルのii'jJ~作川があることから、 ScI、cmc 10 にぶしたliJí:~によりス
ピンア夕、 クトをH'i Jミした IIJíiHtがあり、 u;'U妻 n'~ にスー ハ ーオキ シ ドと 1;' lí:~し
たかどうかは明らかではない
Scheme 11. Reaction of CV-6504 hydroquinone with Dl¥lPO・02・
去工。州 五ユ。OH
0・ OH
〉く
/り、7:、lÍ、~、MMee
0・J久/""0.....λ............Me
可 N/ M rγ へMe
OH 0・
70
(A)
(8)
AI¥・r・.1"ut..
Fi只UI(.' ::W. (A) ESR spectra of semiquinone radical observed when
，“ ... "岬'¥・・ ， ¥ ・.'"‘¥ C.:: z、.・"'1‘同調。 、.，・m 明、.‘y ・'"、。..・‘・0・
a solution of CV-6504 (O.lM) in DMF was added to HPX-XOD system;
g = 2.0040. (B) ESR spectrum of semiquinone radical generated by
autoxidation of CV-6504 hydroquinone. A solution of CV・6504hydroquinone
in DMF was added to phosphate buffer solution (pH 7.4) under air.
71 -
X () J) li:に過剰lの化代物72を添加することにより、 化fT物72また 11P ¥
こσ3 ・ンのセミキノンラジカルの ES rミノグナル;が制ifilJされた(ドigllrc26)。
〉
σ帥4.0
0
・u
クナルは化作物72のヒ Ifロキノンの日動自を化によ勺てi!jられたセ Eキノン弓
ー主主し fこのジカルの ESHシグナルに
MUD
ω00
(hv)
白川
Hgz
σuM3-3
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ヨ同コ
コヨ
〉
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ωMMmoc-曲目
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)
白
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MOOH『曲目
02-3m町四朗
O同仲
田
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吋冊。co昨
日
0ロMM
吋。。co目・
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同
H10ヨの〈t白印口品
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003aMCOロ(ωv・
仙
『
MCM巾曲
目
H・
0H』
a白
COD-
しYスペクトルによるキノンの還元反応のモニター
Scheme 12. Rcvcrsible rcaction between CV-6504 nnd supcroxidc nnion.
OH
/令'-/'戸........../も、/Me
11 J ¥1 J .......... N'/" Me"'-y/、Me
OH 六2
アe
e
M
M
l
OAYo
i
、，e
A
F
M
1 グ、
スーパーオキシトのスヒンマタクトをそ_.ターしESRによるt-.'J!.iJては、
Fi gurc 27(;¥)はヒ'1"キ吋ここでは牛ノンの，!l，(:反応を U¥'で訊1へたたが、
ンチンとキ・サン手ンオキシ夕、ーゼとの反応による U¥'変化を l分fljにモ三タ
ーした付mで、 H，'fIl\IHi品と J~にヒポキサンチンの限W~(2~Onm)が減少し、保.tサンFigllrc 27(s)はヒポキ吋ンチン、慌の吸収 (294nm)が明大している
チンオキシグーゼと J~に ft代物72を 100nmo U! JJ[]えてJ.Ý. lι を i f 勺たtb~H て、2日5
nm!ζはられる化作物72の吸収が減少すると共に、!ポ惜の政収がj円たしている。
その変化のこの同代ヒポキサンチンの吸収は化合物72の吸収とrnなるため 、
|草子は制祭できなか「た《反応終 (iをの吸収1111線から 化作物72の代(r:!i tを，iI
J). し たところ約~O nmnlとい う仰が求ま り、GOnmolの化作物72かスーパー オ
また1')(Li:;終 (1缶、 lNの水キ〆ドにより 113〉とされたことが明 らかになった η
般 化ナトリウ J、を加えて'呪河般化を促進することにより、化fy物72の峨収が
i骨太していく H:(-が制測されたが[(Figllrc27(c) 1、I1討さrnなP}kllxllIl抑から
化fy物72のjilをfrl'¥1.したとこ Fうが'J90nmolという(，t'iが;Rまり、ほぼ叶Mのis/J11
このことより、化会物72はスーパーオ牛シドによ司てヒfi1を[1')í~l していたの
一口)
+『MHhwz
DZHSE3
F-σ一Nos-2
-HM03Z
ー 73
も必。。
コヨ
ドロキノン {本に3gJとされることが明らかにむったの
72
(c)
(d)
(e)
(f)
A
s()nとジクマロールの還元反応に対する影響H.
これまでの検討により、化{??物72は確かにスーパーオキシドによ「てヒド(bl
ここでは SODをがスーロキノン体に還元されることが明らかになったが、
uuznD」O同
A〈
パーオキシドをm去することによる、 RBL-l細胞の還IC反応に対する彬停を
0.5 SOD 添加l によ『て還 jl:~IQは令険汀した。t8H!:はFigure28に示したが、
くf<3将を受けず、従って制胞による還元反応はスーパーオキシドによるもの
そこで次に2電子還 il: ~r紫の I!l l円高IJ であるではないことが明らかになった
(91 ジクマロールを111t、て同肢の実験を行ったところ、濃度{f<{{的にj官Jじ反応を
本111l'.'f1~ Il JかジクsllWし、 O.3'Mては90句の阻害作用を示した(Figurc29) 60 40 20
ジクマロマロー Jレの細胞':1t'lにrlnKするものではないことを調べるために、
Time (sec) ールO.~ /l M てeのLTs4i:r '1: fi~を調べたが全く影響が児られなかった(T a b I c ¥ ¥1) "
ジクマロールの1tfTJは特異的な 2電子還元府訟のml ， l ~f't川であるこ従「て
y = 326.9 + 37.19 log x r = 0.969
2ft!子j宝JC以上の結果から化合物I2は、棚胞に{{(1:するとが町認された。
(y) % 8
100 セミキノンラジカルを経巾せずに11'1't在ヒドロキノンに還止さ~r索によ「て、
• 50
{OOHHO語、(v--evA)}
れていることが計j論される。
Inhibi lory cffcct of dicumarol on LTBt product ion in RsL-I Tablc .¥¥1.
cells.
LTB4 produclion (持 inhibition)。fd i cuma rol conc.
• 87 10 5 5 x
35 向。AHU
l
5 x
(x) 1 x 10.6 M 司，-AU
-EA x
--A
.A
• 《
u.'A v.A
内
唱.昼ゐ"
3 勾，AHV
i
5 x
dicumarol 。fConcentration 4 am AHU
l
5 x
Fi sure28. (A)Effect of d icurna ro i(a:1.2，b:0.3o，c:0.12， d:0.060. e:0.024， f:0.012μH) on the reduction of CY-6504(0.O3mH} by PS-3c cells. (8) Plots of the inhibition ot the reduct ion rate of CV-65041(ko-k)/koX1001versus coneen t ra t ionof d i cuma rol{k: the ra te cons tan t wi th di~~;~~~ï~-k~ : the rate const~nt without dicumarol).
-74
越え辿庇;と以のpll変化C.
化作物72のRBL・l細胞によるgyt速度をpllを変化させて捌べ、 tJi況を
Figurc 30にボした(Knはpllが7.0の時の速度定数、 K，はX.pllにおける述1rt:J:
数)0Jズ応j車1([はtjl~I : 付近 ( pll 6-8)で最大て、 目安性、アルカリ 11tになるに従い
減少し、セ適凶!の({(1することが明らかとなった。
司，且-
1
ハox¥叶
X〉
moH
6O 4O 2O
Timeノsec
1
.5
出
OEO』LO曲A〈
Figure 29. Decay plots of CV冊 6504(0.03mM) by RBL-l cells (2xl06/mL)
with none (A) and with SOD (20U/mL) (B).
12 1臼8 6 4 2
pH
Effect of pH on rate constant of CV-6504 by reduction .ith cells
77-
Figure 30.
76
ωの宮市ヨ巾
HU・三回のぴ曲旦帥『語曲町。吋印・ム否
OMQ伺叩コ曲
MWAWZZσ同昨日
03白コ向日
2E-O面目印。但〈市コ何時コm叫惜
の
な0
3
0同の〈・・
22・
察
分子内にキノン椛造を待つ化合物72は、
l汚
リポキシゲナーゼ問符{'r1fJと5
。
これまでにもこのような作用をむすi品R変化脂質'1:成抑制作川を有してい る。
その作用発現伐怖についてはるキノン系の化合物か幾っか知lられているか、
今回の実験でこれらの作用かいずれも分子・9fiど研究がなされていなかった。
内に含まれるキノン例mがヒドロキノン仇造に還冗されることにより発現す 。ることか明らかにな「た。生体内に存在するキノン系化合物の還元防紫には
玄唖
三冊チトクローム P450還元青年点などの l1U子還礼酔点と DT-N A 0 r 11
ジアホラーゼなどの 2m子還元府案とが知られているのその時打.附する府議
;jr~
刃。。ヱ
町市制神山口問
帥神面件。
。
曲。仲間・4切片山
0ロ
nuHHHHH付v
刃OZ
HZO冊】惜の同吋03a03曲な
コ
偽
申
3NM『30
の積類によりキノン刊が抗酸化作用を示すか、あるいは細胞，ntLを示すかを
決定する IT!要な分t班点になっている。例えば制癌剤としてま11られているアド
セミキノンラ1)アマイシンなどはこの 1電子還元酵素に報相性が高いため、
このセミキノンラジカ Iレカ市長紫・と反応してスーパーオキシジカルがノ1・h.支し、
ドを生成し心筋などに細胞寄rtを発現すると汚えられている。化fT物72も"1
この均台には9fiどが2m(-lfll J去を初め何々の細胞によって還元を受けるが、
還元酵素による還元であることから、千jWなセ iキノ ンラヅカルを'1:li交する
そしてこのように安今.に作成されたヒことなくヒドロキノンに還元される。玄叩その問'8n}日リポキシゲナーゼの問符f'1Jllを示すドロキノン体は強い 5
zzztoロ
八VHHHHHHU
吋1ぺ
は活性中心にある:3(1而の鉄(ac.tI¥'cstatc)を2価 (rcstingslatc)に還JLし、
また鉄イオンの活件.化作用のあるハイトロパーオキシド類を減少させるメカ
またヒドロキノン体は|高いm子供勺1iEを作ニズムにflJ米すると宅凶えられる
しており、生体内て発生する1f¥与なラジカ Iレ頬を1j効に消去することによっ
目国nu
のOロ】Cm円回同市W
(帥
CH同匝
-zw-
何回COC吋O口問也市)
この場内 1分て脂質の過般化を抑制 し、細胞の陣害を防止すると思われる。
4・一一一一ー・-.._..7 -(-の有宵ラジカルと反応したヒドロキノン体はセミキノンラシカルになるか、
日悟
=ふ f空骨t.i.... .. n> co
o z
o z
発生したセミキノンラジカルは史にもう 1分下の11~ I ~ なラジカ Iレと反応して
玄帽
玄巾
キノンにまで酸化される ことが、本実験てぷした安定ラジカルとの反lちから
79
ここに述べた化合物72の作用発現機栴をSchemc13に総目した。推定される
化合物72はCV-6504として臨床試験が進行中である。
78
結語 合干
ザ守
n
.
. 』司，a『a・司
回
1) TXA2合成併緊と品質との相互作用から貯索モヂルを想定し、 TX '¥ 2
t守成M紫~flW 高IJ として最適と思われる一連の ω ー ピリジルア 1レケン般的
導体を合成した。その結果、強力な阻害活性を有する(E)-7-phcnyl-7-
(3-pyridyl)-6田 hcptenoicacid (3c. C v --1 1 5 1 )を見いだした。
2)ロイコトリエン矧(1.TC4.LTD4. LTE4.lfl-lrans-LTB1)
を合!戊し、 11P L Cによる 5 リポキシゲナーセ"ltrl.11i・Ni1'l:のアッセイシ
ステムを硝・すした。
3) 1) 2)て何られたまfI見を漢に、 TX A2合成両手本と行 リポキシゲナ
ーゼのj，tj刑法に1!lljl:ft mを示し、さらに活性椴ぷ(八 oS)のげi1， f't=川
をむする胞内問特斉IJを目的として一連のピリジ Jレメチ Jレキノン制を内成
した。その結果 8f午IfJを"ランスよく発現する化合物2.3. ~-trimcthyト
ト(3-pyridy1mcthy1)benzoQuinonc (7~. C ¥' G!1 0 ~1 )をはいだすこ
とができた。 C¥'-6504はTX A 2、 LTs&ぴAOSがかかわ勺
ていることが示唆されている腎炎モテ.ル動物において、前れな J~~ffi r I減
少('1:11 JをiJミした。
4) C ¥" 6:) 0 ltの活性発現メカニズムについて汚察し、 ESRをIIJl、た
ラジカルmlミ作mの検討及ひ細胞による還元反応の険別から、その活性
木体がヒドロキノン休であることを明らかにした。
木研究の開会をりえられた武H1薬品工業株式会社取締役研究開発本部IdIJ本部
長 -11Ii川11:丈:1¥91.:に深出tqJし1:げます。
本研究は終始、化学研究所長 寺尾秦次博 t:のご指導のもとに行われたもの
であり、ここにjソl くお礼qJし上げます"
本研究を進行するにあたり、自宅なご意見及び活発なご討論をml、た加時金
劣昨 '1:、"1{1允I"U:に深く感謝致します。ま た有益なこ助 11とご|行部を町iいた
後梓義 -t，g 1:、j'j~1f1守也門 1:、吉村義信博士に!京くお礼qJし.1けます 拡J1J!試
験を料、可するとともに、こ助 1Jを用いた西川浩干同 1:、守下丹・門 1:、柴'1:川
山美子tl.q1:、松本民夫氏に深A致します。また用化?的mlJi主をれ!吋された村‘1:
守 '1:.氏、 Jt児苧|氏を 4f; めとする化学研究所分析部門の，，/í氏に深く'\!.~.QI枚しま
すの
本研究を ì と的るに吋たり、終的こ' .~U寄なるこ指導とご精併を叫 1) 玄した!)~
llIl人下院'下部 時多何問問 1:に京心より感謝の窓を哀します。
本研究でí~} られた C V 11] 5 1とCV 6504は心臓、肝臓、lJi日など
の1;1?1(1け"1:疾泊、や、炎組、動脈硬化などの予防、治療を11的としてIJUド
p h a s c 11 段階の臨床試験が進められているc またこ れらの化代物に
よって、 TX '¥ 2、 LTs及びAOSと各種疾患との閃りがよりlリ16'((，にされ
るものと!忍われる。
-80- 81
-82-
実験の部
融Jliは柳本被Ji1融}，'.t測定器で測定し未補iEである行紫外線吸収スペクトル
(UY) は1J 立 3200'~'Jn n己記録分光光度計をffJいた。核磁気共鳴 スベクト Fレは
Varian EM 390J~'J (90Mllz)あるいはJEOLWII~OO ff，'H~OOM llz)で測定し、テトラメ
チルシラン(HIS)を内部標傘と Lo値(ppm)で安;示した。iir(-スヒン J~p.q スベ
クトルはJEOLJES RE3Xを用いた 2波長分光光度計は r1 -，".557明を、ストソ
フトフロー装[百は 1 : 1 立557-081~ n;~ をそれそれ IIJ ~、た 。 テトラヒドロフラン
( TIIF)、イソプロピルエーテルUPE)は水素化カルシウムで乾傑後常任で『堵留
したものを用い、 Jメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムァ:ト (DMF)
、開椴エチル(EtOAc)、ヘキサン、メタノー Jレ(McOIl)、エタノール(EtOII)及
ひクロロホルム(CIIC13)は市販品(特級)をそのまま用いた。
元紫分析は士O.判以内で・致した 実験f犠打:においてflllllli夜は無水杭椴マ
クネシウム(MgS04)て乾慢し、減U:下で濃縮した またカラムクロマトグラ
フィーをiiうときにはMerckKicsclgel 60(70-230meshをfl}l、た。
第 3'1 m 2節に!日lする実験
ピリヅルケトン矧
2、3&.び~-ヒリ ジルフェニ Jレ今 トンは rll 阪のもの(fll光純集工業株入会社)
をそのさ主ま用いた。 ~-メチルフェニル 3- ヒリシルケトン (mp 77-78 C. I1日率
20引と3ーニトロフェニル 3ビリジリケトン (mp75-76r(、.収率17%)は
lIogbcrg57lのJjυ、に従って台成した。 Tablc¥¥1に挙げたピリジルケトン矧
は総て以ドに述へる3-ヒリジ JレメタノールからSwcrnらの }j法て酸化して合
成した、また3フェニ Iレフロピル 3-ヒリジルケトンは3-1)チオヒリジンと
エチル 4世フェニ lレブチレートとをエチルエーテル中 78tで朝白合させること
により {'j-I&したの
83
Tablc .¥¥1.
R， ricld(お) mp(t) formula Ana1. (calcd.)
C 11 N
46 98・99 C'3111，NOz 73.22 5.20 6.57
98 oi l C，sll，sNO 79.97 6.71 6.22
72 125・126 C'211常NOBr 54.99 3.08 ち35
80 57-58 C'2I1sNOBr 54.99 3.08 5.35
7fj oil C'2I1sNOBr 5~. 99 3.08 fj.35
50 92-93 C '2 H 8 ~OF 71.6~ 4.01 6.96
~na 1. (found)
C 11 N
72. 9~ 5. 15 6. 5
79. 79 6. 8~ 6. 20
5~. 73 3. I~ 5.22
5~.82 3. 21 5.~2
55. 07 3. 10 5. 26
71.68 4.13 6.92
Tab1c .¥l¥.
R， yicld(対) mp(t) formula
p-OWc C6114
p-IPr-Cr.IL1
p-Br-Ccllj
m Br COll4
n Br C6111
p-F-C611.
m-F-Cnll， 0・F-C6114
m-CFS-C611.j
2-naphlvl
1-naphly1
2-thicny1
3-thicnv1
3-pyridy1
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60 ]06-107 C'311"NOz 72.5~ 6.09 6.51
76 107-108 C，，1I'7NO 79.26 7.5~ 6.16
51 125 126 C1zlI，oNOBr 5~. 57 3.82 5.30
76 95・ ~6 C，.II・rNOBr54.57 3.82 5.30
fj(} 125 126 C121110NOBr 5~.57 3.82 5.30
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C'211'9NO 7(579.917.25 -一一一一ー一一一-
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77 78 C1311"NO 79.16 5.62 7.10 79.21 5.37 6.99 ホスホニウムブロマイド
ω・ブロモカ Jレサ、ン自費 (0.Imol)と トリフェニルホスフィン (0.1 mol )とを
MeC‘N( IOOmL)rjr18的問加州連unした。作成物が結品化した時にはろ1&し、結
品化しなかった均台には情煤を減11.で間去した 3 以上の Ji法で次の化台物を
合成した。 (3・カルボキゾブロヒル)トリフェニルホスホニウムフロマイト
。11 C，sll"NO 79.976.716.22 ーーーー一一ーーーーーーー一
またTableXl¥に挙げた3ピリジルメタノールは3リチオヒリジンと対lI:;するアルテ、ヒ
トとの反応により作成した。
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合成した~ (3ーカルボキシブロピル)トリフェニルホスホニウムフロマイド
(mp 2~6 2~8 'C)， (~-カ Jレポキシブチ 1レ)トリフェニルホスホニウムブロマイ
ド (mp 209-210"C). (5・カルポキシベンチ Iレ)トリフェニ Jレホスホニウムブ
ロマイド(mp204-205''(). (6-カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウ
ムブロマイド(mp185-187rC). (7-カルボキシへプチ 1レ)トリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(mp122 12~nC). (8-カIレボキシオクチ Jレ)トリフェニ Jレオ、
スホニウムブロマイト (mp90 95~C). (9ーカ Jレボキシノニ Iレ)トリフェニ Jレホ
スホニウムフ‘ロマイド(oil). (10-カル;f.'キシデシル)トリフェ・ニルホスホニ
ウムブロマイド(oil)，(5ーカルボキシー5-メチ Jレヘキシル)トリフェニルホス
ホニウムフ、ロマイド(mp160-165dC)， (6-カルボキシ-6ーメチ Jレへフチル)ト
リフェニルホスホニウムフロマイド(011). (5ーカ Jレボキシ-5-フェニ Jレベン
チル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(210・215rC)。
ωーピリジルア Jレカン椴
一般i)1&i}ミ
Nall (12mmo1. 60句mincraloil dispcrsion. {~ITJi日に hcxancで洗浄して
mincra1 oi 1を除去)のD!4S0(IOmL)溶液をアルゴン雰閉:-<¥ド85CCで40分間加熱
したう J令i走、反応j夜にホスホニウムブロマイ 1!(5.5mmo1)手加え、 10分間か
き混ぜた。次に反応j夜に氷冷下、~:記のピリジ Jレケトン (5.0mmol) の DMSO消
波を加え、ホスホランの色が消失するまでかき混ぜた。反応液は水で希釈後
トルエンで洗浄し、 1l<ffflを2N!y殿で弱殿1'1:にして生成物をEIOAcで抽出した。
抽出j夜は水洗、乾儲i麦、 j興特iしたわ残j宵をシリカゲ Jレカラムクロマトグラフィ
ー([PE-EtOAc系のj存政で昨111)て生成すると ωーピリジルアルカン敵(E体とZ
体の混合物)か得られた。
幾つかの兇判:体の混合物は分別再結品によ勺て分離した。分離が{羽難な場
合にはエステル化を行った後に、 HPLCによる分離(ODS， McCN:II~0:AcOIl=1:2:
O. 03)をfr勺た。エステル化はIgの混合物を20mLのEtOIlに出前し、境化チオ
ニlレ(2mL)を加えて宰胤で放問することにより行った。分離された各異性体
はEtOH出前後lM-NaOH水沼j夜を加え窒温で 1時mJh~i?(することによって加水分
86
解を行い、 2NIIC1 て pll~. 5に:Jf.1摂して('1的とする ωーピリヅ Jレカルボン般を得
た。
椴触娘による異性化
(2)-7フェニルー7-(3世ピ 1) ;;)レ)ートヘブテン殿(~c.3.0ε)の 25、11日r (20mL)
水溶液を 18s!flHl}JIl~還流した。冷後、アンモニア水て反応i夜の pll を~. 5に調
較し、生成物をEtOAcてtrh111した、納lHi夜は水洗、乾帰後、i存媒をf抑止し、 IIPL
CてE体とZ体の混合比を調べたところ2:1であることが明らかにな「た。濃縮
残湾をEtO\cから分別再結品してE体 (3c)の結品(純f在 >98弘融{~ 114 -115'1:)
L 4gを得た NMR(CDCl ~). 'ppm; L 58(411. m). 2. 13(211. t. J=7. Ollz). 2. 29(21l， t.
J=7. Ollz). 6. J 3( 111. t. J=7. Ollz). 7. 16(311， m)， 7. 31 (311. m). 7. 46C 111. d. J=7. Ollz)，
8.55(21I.m).IL8(1I1， s). AnaL calcd. for C18111QN02: C. 76.8~.II. G.8 1. N.
4.98. found: C. 77. 01. 11. 6. 60. N. 4. 80.
7フェニル 7(3ヒリジル)へプタン酸(14a)
何)-7-フェニルー7(3ーヒリジル)へフテン煎 (3c.O. 7g.2.5mmol)のMcOIl(20
mL)溶液に竹内ーC(O.7g)を加え、持触還元反応を行勺 fこ。反応終 nを触蝶をろ
去し、ろ i(~ を in約百した後、ノリカケルカラムクロマトグラフィー(1 PE-E tOAc.
1 : 1て溶け1)て制判し円的とするジヒドロ体(1~a)O. 6g(油状、収もが 86常)を得た。
NMRCCDCI3). dppm: L 34(411. m). 1. 62(211. m). 2. 07(211. m). 2. 31(211. t. J=7. 5I1z).
3.93(111. t. J=8. Ollz). 7.10-7.40(611. m). 7. 55(111. dt. J=7. 511z and 1. 5I1z). 8. 4
3C1H. dd. J=4. 511z and 1. 5I1z)， 8. 56011， d. J=L 5I1z)， 8. 60(111. broad S). AnaL
calcd. for CI81121 NOz: C. 76. 30， 11. 7.47， N4. 94， found: C. 76. 31. 11. 7. 44. N. 4.
91.
(Eト7-フェニ Iレー7(3-ビリジ Jレ)ー6-へフテン限メチル(15a)
CE)ー7フェニ Jレー7-(3ピリシル)へプテン賊(3c.28g. O. lmo1)のMcOIl(200mL)
消波に Jini 化チオニル (10mL) を平温て加えたの &Li:.~1夜を 18時間かき混ぜた後溶
媒を留去し、践活に飽和lNallCO水市j夜を加えた。生成物をEtO.¥cてfl111Bし、
87
fllllll i夜は、水洗、乾織後、i存叫を留去した。残j作をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (IPEEtO.¥c. 1: 1で治Hnで粕却し、!I的とするエステル体(28<1)
30g(~h状、収率 97引をm た。 NMR(CDCl 3). ~ppm; 1. 55(~ 1I. m)， 2.13(211， t. J87. 0
117.)， 2. 26(2H， t. 1=7. 0117.). 3. 66<311. s)， 6. 09( 111， t. .1=7. 011χ).7.15(311. m). 7. 32
(311. m). 7. 4~ (1 11. d. 1=5. 0117.). 8. ~6(2H. m). Ana1. calcd. [or C191121N02: C.77.
26.11.7. 17. N. 4. 7~. found: C. 77. 17.11.7.27. N. ~. 59.
α-ii7:換ーωーピリヅルカルボン駿
・般合成法
n-フチルリチウム(1.6M i nヘキサン.5mL. 8mmo 1 )、ジイソプロピ Jレアミン
(08g.8mmol) 、及びTIIF (IOmL)から寸前で調製した LDA市i(~ に、 mClhyl (E)-
7ーフェニ Iレー7-(3ーピリジル)-6-へフテン自主メチ Jレ (28<1.1. 2g. 4mmo 1)のTIIF
(~mL)前j夜を加えたa 反応j夜を 15分間かき混ぜた後、九桁の制定子払'.~!
(disul fide只.ケトンs.propargyl bromidc.allrl bromidc)のIINPM2mUri;i慌
を加えた。反応j夜を-60Cでさらに15分間かき混ぜた向、水で'm釈して'1:成物
をEtOAcてお11111した。 tllllll液は、水洗、乾悌i長、汗a院を官{よ-したの政慌をシ'}
カゲルカラムクロマトグラフィ -(IPE-EtO;¥c系で前111)で判明した後}JII/K分
前を(Tい、目的とする J1!~!K ~告を得た。
(E)四 7-フェニルー7-(3-ピリグル)-6-へフテンートオール(28c)
(E)ー7-フェニルー7-(3-ピリジルト6-へプテン熊メチル(28a.15g.48mmn1)の
TlIF( 100mL)i容液に、O~で水取化リチウムアルミニウム (5g) を加え30j}nnかき
悦ぜた。反応液にロッシェルilZの飽和水溶液を1111え、イJf堤liv，を分離し、打開
!刊は水洗、乾帰後、 j存 ~Y. を官11えした。残j査をゾリカゲルカラムクロマトクラ
フィー (E10:\cて~i存 111 )で抑制して[~}的とするアルコール体(28c)12.1g(収:'f~9~
引をi1h状物として í~} た。 NIAR(CDC13). dppm: 1. ~~(611. m). 2. 1~(2H. m)， 3. 58(211.
m). 6. 09011. t. 1て7.0117.)， 7.25C7I1， m).8.40(11l， dd， 1=4.0117. and 2.0117.)， 8.48
011. d. 1=2. OHz). Anal. calcd. for C1slh ，NO: C. 80. 86. 11. 7. 91. N. 5. 24， found
: C. 81. 02. H. 7. 85. N， 5. 09.
88
(E)ー7ーフェニルー7-(3-ピリジル)・6・へフテンアミド(28d)
(E)ー7フェニルー7-(3ーピリジ Jレ)へフテン青空(3c.1. Og. 3. 6mmol)の塩化オキ
ザリル(5mL)治成を60にl時nll)JII熱した。反応i夜を減JEで濃縮し、残摘にOt
に冷却した5馴Ib-McOllmtlUを加え、30分かき混ぜた。反応t政を濃縮し、残j丙
耳~ElOkから粘品化させて[:J的とするアミト{本 (28d)0.87g(JI文 :f~82. 6引を得たo
NWR(CDCI3). oppm: 1. 57(411. m). 2. 15(~ 1I. m). 5. 50(211. broad s). 6. 08011. t. J=7.
0117.).7.26(711. m). 8. 45(211. m). Anal. calcd. for ClsllzoN20: C. 77.11. H. 7.19.
N. 9. 99. [ound: C， 76. 83. 11. 7. 35. N. 9. 88.
(E)ー7ーフェニルー7-(トオキシト 3ピリジ lレ)ー6へフテン自費(21)
(E)ー7-フェニルー7-(3-ピリヅル)へフテン酸(3c.1. 5g. 5. 3mmo 1 )のCHC13(50
ml.)的地{こmークロロ過安息折目安(1.3~. 70完purity.5.3mmol)を少しつつ加え、
添加終 f後30分間かき混ぜた。反応t夜はj容慨を宮'{1，し、F.IOAcから目的とす
るNーオキシド付;(2l)1.5g(収市!H.6~)を結品化させた，. ~MR(CDC13). oppm : 1.
58(~II. m). 2.16(211. m). 2. 28(211. m). 6. 22(111. l. J=7. 011χ).7.26(711. m). 8.17(111.
m).8.28(III.mL Anal.calcd.for: C. 72.7 1. 1 1. 6.~~ ， N.4.7 1. found: C.72，(i
7.11. 6， ~7. N. ~. 6.1.
首)~~京 市 3節に問する実験
トロンポキサンAz(TX.¥・))作成問京sJlW作用
1 ) .(!~ Ifn小股ミクロソ一人をJln、たinvitroにおけるTXA2戸7'1・.抑制{午川(R1;¥
によるJ.i:M)
T X ̂2合成M~; の悼、品として、 Nccd1 eman4 31らの刀法に従って調却した
インドメサシン処開.の.町1(11小阪ミクロソ'ーム(インドメ付シン処開馬l自l小l1Z
tクロソ'ーム・ 1P;¥I)をmい、l!{聞に従ってTX ¥ 7合成m索開宮作問を検
定した。ます IPMの 50mM トリス符 fjj ì~i~(pll 7.5)40/1 r (lli(1として46μ民合
{f)に相々の濃度の慎物を fTむ市城40μE を加え、前副で5 ，~}mJ放;賞した。こ
89
のiW夜の110fI Cを採取し、氷冷下にPGII230ngを合む粍街地20μCを加えi1討n
後orcで5分間欣iRしT.XA?を生成させた。 トリス粍街j夜500l' f.を添加lしてfx.
応を停止させた後、その50μCを用いてTX ¥1の安定代!M物であるTXs2の
定員を行勺た。 ~，~物来添加帯l と添加群のTXB2の生成1立の花より TXAd'iI&M紫
に対する1m'!号埠(%)を求めた。
2 )ラットを111いたcxvivoにおけるTXAz厚生抑制作nJ
5-8週齢の雄ラットに被検化合物を1または 10mg/kgf干11段'Jし2時間後に
I削減を採取し、 25'cて90分間保渇した後血清を1号、TXB2?段位をRJAて測定した。
vchi cl ctQ:' J mと薬物投う群の血清のTXs2の(.:;U I，tの芹よりTXA2代/J父郁主に
対するドIl~I ~部(%)を求めた。
第 <1可~ 第 1n↑jに関する実験
エチ Jレ (2E.5S.6Rと5.6.7-_".J ~よーロキシへプト2ーエノエート (11 1)
0-2ーヂオキシリボース 7.25g(54mmol)と、エトキシカ Jレボニルトリフェニ
ルホスホラン 19.5g(56mmol)をTHF(IOOmL)に溶かし、6附r.IlJJ11熱還流する。1存
続を減lf:で部去し、残笹をシリカゲ 1レクロマトグラフィーでM:~~ (CIIC Is-McOIl.
85: 15)でj存tl!するとエチル (2E.5S. 6R)ー5.6.7ート リヒドロキシへプト ー2ーエ
ノエート (111)8.9g(収!f， 81引が得られfこ。NMR(CDC1~)ð: 1. 27(311. t). 2. ~3
(211. m). 3. 70(1111. m).I1. 16(211. Q).I1. 50(3H. m). 5. 87( 111. d). 7. OO( 111. dd)c
エチ Jレ (5S.6R)ー5，6. 7-トリヒドロキシヘプタノエート (42)
(2E. 5S. 6R) 5， 6. 7ートリヒドロキシへプトー2エノエート (111)14g(68.6mmol)
を EtOll(150mL)に溶かし、5Wd-C(2.Og)を加えて接触水点化Jx比;をわった。
反応終 f後角M立をろ去し、ろj夜を濃縮した。政j作をシリカゲJレクロマトグラ
フィーで制製する(αIC13-MeOll.85: 15)とエチル (5S.6R)5.6.7ートリヒドロ
キシへフタノエート (42)12.5g(収率 89~)が得られた( NMR(CDC13H: 1. 23(311.
t). 1. 0 2.0(411. m)， 2. 30(211. m). 3. 67(411. m)， 4.10(211. Q). 4. 20(311. b)o[a )，，-5.
90
700
エチ Jレ (5S.6R)-5.6ージヒドロキノー7四メノチレンスルホニルオキシヘブタノ
エート (113)
エチ Jレ (5S.6R)-5.6. 7-トリヒドロキシへプタノエート (112)211.9g (120.7
mmol )をヒリジン(60mL)に儲かし、Otに冷却して塩化メシチレンスルホニ Jレ26.
6g( 121. 6mmのりを加え、3時間かき混ぜた。反応液を氷水巾にあけEtO，¥cて:frtl
111し、1111/11 i伎は 1N-IICI、飽和INallC03水で洗い、乾悌後情脱を間出しナ残怖をシ
リカケルクロマトグラフィーで精製(CHC13-McOlI.95:5)し、IPEEtOAcより ff~
粘fv，するとエチル (5S.6R)5.6ージヒドロキシー7-メシチレンスルホニルオキ
シへプタノエート (113)2I1g(収率 51引が得られたの融J.'.t98 100て。 NMR(CDC13)
o: 1. 23( 311. t). 1. 60(1111. m). 2. 23(2H. m). 2. 30(311. S). 2. 60(611. $). 3. 70(1111. m)
11.16(211.Q).6.90C211.s)o [11111 +1.9U
"
メチル (:)S.6R)-5. 6ーエポキシー7-ヒドロキシへブ宇ノエート (45)
エチ Jレ ヲc:;6R)・5.6ーヅヒドロキシー7ーメシチレンスルオl ニ Jレオキシヘブタ
ノエート (113)10g(25.7mmol)を無;j(McOH(130mL)にmかし、DBU8. 1m!. (38.6
mmol)を加えて50'i 1::1加熱還旅した。J合後iit蝶を罰去し、残怖をシリカゲJレク
ロマトグラフ f 一て~Ui判 (lPE-EtO'\c.1: 1)するとメチル(うS. 6R)-5. 6・ェポキ
シ 7ーヒドロキシヘヴ、歩ノエート (45)2.42g(54'1i)がiEjられた-NMR(CDCI3)o: 1.
65(1111. m). 2.110C 111. t). 2. 93(211. m). 3. 65(311， m)， 3. 60 3 85(211， m)oLa]" 35 ('
メチ Jレ (5S.6R)5.6エポキシー6-ホ 1レミ Iレヘキサノエート (46)
CII?C 1.， C 20m!.)にヒリジン1.35mLC16. 7mmol).無水クロム椴 831mg(8.3mmol)
をJJIIえて30分1111かき混ぜた徒、(5S，6R)-5.6ーエポキシー7ーヒトロキシへプ?ノ
エート (45)2111mg(I.39mmol)のCII北lz(5mL)溶液を加えた。反応液を 'f互に30分
naかき出ぜた後、CII~C):! fI尽を分 lけ取り、残済はEtOAcて'洗って先のCII 2C1 2府に
内わせた。i存叫を減1.1:で間去し、残済を再度EtOAcで抽出した。揃111械を減LE
で濃縮し、伐市をシリカゲルクロマトグラフィーで制到(rPE-EtOAc.8:2)する
-91-
とメチル (5S.6R)-5. 6ーエボキシー6-ホルミ Jレヘキサノエート (~6)195mg( 収‘t-l
80¥)がi!jられた。 NMRCDC13)o: 1. 80(~11. m). 2， ~0(311. m). 3， 20(211. m). 3. 70
(311).8. 93(III.d)。
Et20( 12mL)jf;i夜をー10tに冷却し、かき混ぜながら PBr，420mg(1.5~mmり 1 )の
Et20(4mL)i'i;泌を滴ドした。滴 1ご終 f後反応t夜を宅婦で1U.lnnかき出ぜ、11<決、
乾t最後i存~V:を官l 去し、tIl il: l&物の 22.:)2)・ウンテ'カー2.5ージエニルブロ ミ1:
( 39)8~ lmg(JI文部 88幻をi!}た。 本品はこのまま次の反応にnn、た。
メチル (5S.6町)-5.6-エポキシー8ーホルミルオクト ー7-エノエート (30)
(5S.6R)ー5，6ーエポキシー 6ーホルミルヘキサノエート (~6)6. Og(16. 6mmol)
をCIICla(200mL)にa浮かし、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ラン 10.6g(16. 6mmol)を加えて15時間加熱還流した 治蛾を減JEで樹去し、投
前をシリカゲルクロマトグラフィーで精製OPE-EtOAc，9: 1)し、メチル (5S.
6R) 5. 6エポキシ 8ーホルミルオクトー7-ヱノエート (30)3.2g(JI~Cド 50引を r!J
、、，FFa i
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22，う2 ) ウンデカ ー2，:)ーヅエニ ルトリフェニ 1レホスホニウムブロ~ 1:(29)
(22.57.)ウンヂカー2.5・ジエニルブロ~ }-"(39)5. 3g(23. Ommol)とト 1)フェ
ニルホスフィン6.02g(23 ， Ommol) とのベンゼン (30mL)治 i肢を定加で~8n，lj nnか
き混ぜた ー 反応j夜~濃縮i麦、EtOAcを加え析Hlした給品を弓取し、11的とする
(27.， 52)ウンヂカ ー2.5ージ エニ Jレトリフェニルホスホニウムフロ tド(29)10.
2g(JI文中 90~) 各 í!}' た 。 í仰!qj られた f粘村1AK1守h.1I守Hはま CαIIC1 3 由E tOAcより丙卒計粘lJA品t13
136-寸139Cε NMR(CDCla)o;O.90(311. t)， 1. 23(611， m). 1. 87(211. m). 2. 50(211. m).~.
~0 -5 . 90(~ 1I. m). 7. ，10 8， 10( 1引1.m) ，
ran Dorpらの刀法3~)にしたがって合成した。
LTA.メチルエ ステル(31)
(27.. 57.)ーのンテカ 2.5~ ジエニルトリフェニルホスt;ニウムプロ E ト (29)
4. 3'1g(8. 03mmnl)をどIIIF-Et20CI:1. 120mL)に懸却し、otてかき混ぜなからnプ
チルリザウムむヘキサ ン綜披(1.6M)6.36mL(8. 03mmol)を話jFしたむ 15分IlIJb・
きiRぜた筏メチル (5S.6R)-5.6エポキシー8ーホルミルオ'ク トー7ーエノエ ート
(30)I.S2g(7.G5mmり1)のTIIH5ml.)i存液を滴下し、更にotで30分n日、主治で In ，Ii flIJ
かき混ぜた。反応決に水を加えて生成物をEt20でtlll:11し、1111111 i皮は水洗吃何!除、
市叫を刑公した。伐怖をEl3Nて:[IIj処開したシリカゲルでクロマトグラフ fー
を行い(r PEヘキ・，jJ'ン.I : 1)、LTA1メチルヱステ Iレ(3l)2.2g(収、が 75%)をi!jiた。
UV A 川 、nm(E) in McOIl:268. 277. 288(31000. 38000， 29000)。
ウンデカ ー2.5ージイノール(37)
22，52)ウンデカー2.5ージエノール(38)
ウンデカ ー2，5ージイノール(37)1. 35g<8. 2mmol)をMcOIl(100ml.)にiHかし、キ
ノリン O.~lmL、仇Pd saS04触媒100mgを加えて水索添加反応を行い、 2吋1.(の
*，f; を吸収した時点て反応を 11: め MeOHを減汗で開ょした。 9~i作に IPEを JJII え
て触械をろムし、ろj夜を IN-HCl、飽和NallC03水、飽和食Hdl1<て洗い、位制後濃縮
した。践例をシリカゲ Jレクロマトグラフィーて村別(1PEヘキサン、 I: 1 )し
て (22.52) ウンデカ 2，5-ジエノール(38)ト03g( 収 ~t-~ 76引を仰たのNMR
(CDCI3)d: 0.90( 311. t)， 1. 30(611. m). 2. 03(211， m)， 2. ~O( 111. b). 2. 80(211. t)， ~.
20(211.d). 5. 0・5.90(~II.m) 。 市4f.i: m2節に!担!する実験
(27..57.)ウンテ'カ 2.5・ジエニルブロミド(39)
(22 ， 57.)ウンデカー2.5ージエノ ール(38)60~mg (3.6mmol)、ヒリジン75111，、の
Boc-シス チン((17)
シスチン 13.7R(57mmol)を水に懸濁し Et3N2~. 5mL(17lmmc】))、あれ、てBoc
92 qd
hud
S rcagcnt33g(137mmol) の DMF(~OmL) i存地を均II え、引制て l 晩かき削ぜた。反見、
投をEt20でおむい、pll4に調摂してEtOAcでtlll/1\した 。 ~IIJ:11成はlNIICI 、飽和食Jt~
1.1<で洗い、間性炭とMεSO，を加えてろ過したc ろ成本i域JFで濃縮後、IPE-EtOAc
からfTf本古AAするとsocーシスチン(47)0.Gg(JI文?事 82句)か í~l' られた。日中U:.U43-144
t。
Bocシスチンとグリシンメチ Iレエステ Iレとの縮fY反応
阪にンスチン(47)6.5g( 14. 8mmol)とII0NB5.8g(32.Gmmnl)とのDMF(IOOmL)i存j庇
をOtに冷却し.DCC 6.7g(32 6mmol )を加えて伺極度・で20与問かき H~ぜた 。 析 111
したウレアを7，}JIJし.G I} ・ OM cjU~愛情 3. 7g(32. 6mmol)， Et3N 4. 75ml(32. 6mmり1)
を/111えて'宅jitで国に2時間かき混ぜ、水で和釈してEtO¥cでtlh:11したのtllllfli伐
をIN-IIC1.飽fIINallCOs水.水で洗い乾儲PAgSO1 )(1;:.出W.を開去した。桟f台を
EIO¥cより Irf t.'; ，'.i， して， 11 (t.~物 ( 48 )7.0g (l1日 'f.~ 75引をi!jた。融h.~\ ト1G-14TC
Boc1主の除去と cr ~ co品の有人
化作物(，18)3.Og(4. 7mmol)を ト，}フルオロ昨階fi.5mL)に t脅かし、 -10"( に(~
111して無水トリフルオロ開:熊1.6mLC 11. 3mmo) )をりIIえ、otで30分、明日"iでIIIJill¥J
かき i混ぜるたe トリフルオロ酢般を;"，~u;で悶去し、岐前を EtO，\cから II~t出品す
ると日的物(49)2.62g(収:H88¥)がiqられた。融!.'.t189・190'[。
ジスルフィドの還元
化作物(49)lg(1.6mmol)をジオキサンー水C2:1.25mL)に溶かし、トリフェニ
ルホスフィン448mg(1.7mmol)と濃出限1滴を加え、ア Iレコン雰[111~t ド 4 0tで 111'j
1111かき混ぜた。IsUω夜に水を加えてEt ()，¥cで抽出し、水洗、乾悌i受取叫を悶よ・し
た残湾をシリカゲルクロマトグラフィーCTPE-EtOAc.7:3)で制判し円的物
(50)685mg(JI文中 68引をit}た。 IPEEtOi¥cから再車川11した。融J.'，t99 IOOt。
しTC 4メチルエステル
グJレタチオン還元刑 1. 12g(3. 6mmol)にEt3N2. 02mL(14. 4mmo!)を加え最少
-91 -
f誌のMcOIlに溶解する η この市北を LT八4メチルエステル407mg(14. 4mmol)に
加え、アルゴンr113時IIlJかき混ぜた。反応液を減I.Eで漉縮し、ローパーカラム
RP-8(サイスC)で初制OlcOH:II20.8:2)して、 LT C 4メチルエステル700m只(収
率的対)を19た。
L T C 1
L T C 1メチ 1レエステル21mg(O.033mmol)のMcOll(0.8mL)j詐j庇にO.fiM K2C03 溶液C4mL)を加えてアルコン雰問況下宗祖で3時間かき混ぜた McOllを減IJ:で
留去し、調楠液をDI:¥rONIIP明 20.¥Gを充培したカラムに吸打させた。水で洗っ
た後、80"EtOIlてj約11しし T C 1 13.7mg(JI5(ヰ!67引を得た。UVm. x (l) nm i n
McOIl:270. 281. 290(32000. 38600. 30000)。
L T D 1の{京I夏休
トリフルオロメチルンステイニルグリシンメチルエステル240mg(0.76mmol)
とEtsNIIGmg(1.14mmnl)のMcOllC2mL)i{;i夜を LT t¥ 4メチルエステルに加え、
アJレコ'ン雰|削気ド需品』で30寺問かき混ぜた。l>u山政を水 lで括釈し、EtOAcでtrtl
山した。 ~IIIIBi夜は水洗、乾悔i全治b.'{;を情去し、R史的をローパーカラムRP8(サ
イズ B)でfr'J到(McOll-II20.85:15)してu的物35ilmg収字 80、)をi号た今
しTD 1
しTD 4 の保~i 体与し T C 4とl，iJ慌の方法で加水分解してi!jた。収率的、。
uv円、(t)nm in McOll:270， 281. 290(31000. 38000. 30000)。
L T E 1メチルエステル
レシステイン24Omg ( 1. 98mmo 1 )にEt3N1. lmLを加え、McOll-1I20(5'1.6mL)に
溶かして、 LT A 1 メチルエステ Jレに加えた。アルコン雰附~~ f4時間かき混
ぜた徒、昨媒を留去し、残j貨をローパーカラム(サイズ B)で*，'J製(McOIl1120.9:
1)してfi的物173mg(収率 58引を似た。
95
L T E 4
L T E ~メチルエステ Jレをし T C 4と同様の刀法てF 加水分解して得た。
UVrnn (t) nm in McOIl:270. 281. 290(31000. 38000. 30000)。
前t1E完第 3 節に閉する~.M験
R B L 1細胞によるロイコトリエン類の'1:('i成
洗浄した RBLー1制胞f109/mL)にアラキドン黙(!)mg/O.!)mL EtOIl)とA
23187C2mg/O.5mL ElOII ) を JJII え、37 で 15分間鮎り H~ぜた 、反応後EtOIl ~OOmL~
Jmえ良く振り混ぜた後、小、て遠心分離(20001111 申I~ 、 10 分 1111 )した "EtOIl I '.市み II~
を減11:ドに約 10mLまて濃縮した。濃縮減の ]m~ 20()pLをセミ分取川逆十II'~'~ カ
ラム (P18. 8. Ox300mm)を川いてIIPLCにかけ、Fig.8のクロマトグラムを円た B
次にこの濃縮液を分lTx川カラムにかけ、主要ピーク成分(ピーク 1-10)をうi1111;
した。分前iしfこx成分のV¥・スペクトルと様相作成サンフル(LT C 1・Lγ 1}1・
L T E 1. J 6_トランス1，1' 13 1 ) 1:立びラット腹腔内相11 胞より~ì1離したし丁 目.1と
の比較同定結雫をTablc1'(に示した。
-96
第 5市 第 2節に関する実験
3. 5. 6 トリメチルー2-ト(3-ピリンル)エチル]-1. ~ーベンソキノン (53)
1 (3 ヒリジル)エタノール(80a)~. Og(32. 5mmol)のジクロロエタン25ml市
j夜に2.3. 5- トリメチルヒドロキノン (79)~. 96g(32. 6mmol)と、トリフルオロ
メタンスルホン酸4.5ml (50. 9mmol)とを加え、アルゴン雰間以下20時間加熱
還流した。冷後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで洗浄して中性物質を除
き、飽和炭殿水素ナトリウムで弱アルカリ性にした。成制{本を酢酸エチ Jレで
抽出し、抽出液は、71<洗，乾帰後、空気酸化に付し、減IEでiO縮した。残前
をンリカケルカラムクロマトクラフィー(イソプロピ 1レエーテル 酢椴エザ
1レ(1:2))で精製して3.5. 6 トリメチ Jい2-[ト(3-ピリジ Jレ)エチ lレト1.4-ベン
ソキノン(53)5.19 (収率61.3 Qb 、九11~}\)を得た"NMR(CDCJ 3). oppm: 1. 63(311.
d. J士3.Ollz). 1. 97 3H. s). 2. 00(611. s). 4. 500H. quartct. J=6 Ollz). 7. 27(111. drl.
J=7.5 and ~.5 I1 z).7.67(III.d t. J=7.5 and 1.:)lIz).8.~5 ( ll l. dd.J=4.5 and 1.
5I1z). 8. ~7( 111. d. J=1. 511z)。
3. 5. 6ートリメチルー2-[フェニル・(3-ピリジル)メチル二1.~ -ベンソキノン (G8)
ワェニ 1レー(3-ピ 1)ジル)メタノー Jレ(80b)l.Og(5. ~mmnl)のジクロロエタン 1
5ml 治波に2.3. 5-トリメチルヒドロキノン(79)823mg(5.t1mmol ).濃硫殿 O.5011
(9.4mmol)を加え、 2時間制l鞘還流した。反応液を飽干1I炭般水素ナトリウム
水で弱アルカ IJrt とした降、 (j~を骨1 を分け、水屑はクロロホ Jレムで抽出して、
1111111 液を先の有機屑に合わせたー有機屑を*i~. 乾備し、'や気商変化i麦、 1容蝶
を附んした。残済をシリカケ Iレカラムクロマトクラフィー(イソプロピ 1レエ
ーァル 酌椴エチル(1 : 1 ))で制製して3.5， 6-トリメチル 2[フェニ Jレー(3-
ピリジル)メチル 1-1.~ーベンソ‘キノン (68) 1. 25g(収事 72.7%、油状)をi号たの
NMR(CDC1 ~). oppm: 1. 90(311. S). 1. 97(311. s). 2. 02(311. S). 5. 90( 1H. S). 7. 05-7.
35(611. m). 7. 50(HI. dt. J=4. 5 and 1. 5I1z). 8. 45(211. m)。
4-["3.5.6-トリメチルー1.4-ベンソキノンー2-イルー(3ピ1)ジル)]メチルーα喧
97
メチル桔皮酸エチルC81d)
4-[ヒドロキシー(3由ピリジル)]メチルーαーメチル特皮房長エチル1.Og(3. 36
mmol)のジクロロヱタン10ml溶液に2.3.5ートリメチルヒドロキノン(79)514
mg(3.38mmol)と濃硫酸O.28mlC5. 26 mmol)とを加えて2時間加熱還流した。反
応j夜を飽和炭酸水素ナトリウムで弱アルカリ性とした後、有機屈を分け、水
層はクロロホルムで抽出して、抽出液を先の有機間に合わせた。有機府を埴
化第二鉄で酸化し、7]<洗，乾燥した後、濃縮した。残湾をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(イソプロピルエーテル 酢酸エステル(1:1))で精製し
て4-[3.5.6ートリメチルー1.4-ベンゾキノンー2-イルー(トピリジル)]メチルー
αーメチル桂皮酸エチル(81d)1. 2g(収率82.7%、油状)を得た。 NMR(CDCl3).
oppm: 1. 33(3H. t. J=7. 5Hz). 1. 92(311， S). 2. 00(3H. S). 2. 03(3H. s)， 2. 10(3H. s)，
4. 25(2H. Quartet. ]=7. 5Hz). 5. 90CIH， s). 7. 10-1. 70(7札m).8.45(211.m)。
4-[3.5.6-トリメチル時1.4-ベンゾキノンー2-イJレー(3-ピリジル)Jメチル α
メチル桂皮酸(69)
4-r3. 5. 6-トリメチルー1.4-ベンゾキノンー2ーイル (3-ピリジル)メチル
αーメチル位皮酸エチル(81d)1. 2g(2. 8mmol)を濃塩般20mlに溶かし、 2時間
加熱還流した。冷後、反応j夜を飽和炭酸水素ナトリウム水て中和し、成績体
を酢酸エチ Jレで、抽出した。抽出液は水洗.乾燥し、溶媒を留去した。残消を
シリカゲJレカラムクロマトグラフィー(酢酸ヱチル エタノール(9:1))で精
製し、酢椴エチ lレから再結晶して←[3.5， 6-トリメチルー1.4-ベンソキノンー
2-イjレー(3ーピリジ lレ)Jメチル α，メチル桂皮酸(69)0.96g(収~t~ 85.6%、
融点 19ト2010C)を得た。 NMR(CDC13).oppm:2. 03(6H. s)， 2. 13(3H. d， J=1. OHz)
.5. 90ClII. S). 7. 17(2H. d， ]=7. 5Hz). 7. 30(111， dd， J=7. 511z and 4. 511z)， 7. 40(2H，
d， J=7. 5Hz)， 7. 60(111. dt. J=7. 5Hz and ]. 5Hz). 7. 77(111. s). 8.47011， d. J=1. 511
z)， 8. 57(111. dd， J=4. 5Hz and 1. 5Hz). 10. 40(1H. broad s)。
同様にして化合物76(収率 72.4%、融点 175-1800C)、77C収率 70.5%、
融点 ] 96-2000C)、75(収率 72.8%、融点 149-1500C)を合成した。
-98-
3-14-[3.5，6-トリメチ lレー1.4ーベンソキノンー2-イルー(3-ピリゾ lレ)1メチルフェ
ニル)プロピオン酸(71)
4-[3.5，6-トリメチルー1.4-ベンソ'キノンー2-イルー(3-ピリジ Jレ)吋メチル怯
皮酸(69)O. 7g( 1. 75mmol)を酢椴6ml中5%パラジウム 炭素 O.2g上て水案添
加した(約2時間て反応終 nn触媒をろま後、ろ液を濃縮し、水を加えて飽
和炭酸水素ナトリウム水てtll性にした。成績体を酢酸エチルて抽出し、塩化
第二鉄水と掘とうして酸化した 有機開は、水洗，乾慢後、溶媒を留去し、
残済をシリカゲルカラムクロマトクラフィー(酢椴エチル エタノール(9:1))
て精製し、酢酸エチ lレから再結晶すると3-{4-[3.5. 6-トリメチルー1.4-ベン
ソキノンー2-イJレー(3司ピリジル)メチ 1レフェニル}プロピオン酸(71)0. 3g(JI~
率 44.2%、融点 205-207で)が得られたのNMR(CDCl3). oppm:2. 03(611. s). 2.1
3(3H. d. J=1. Ollz). 5. 90011. s). 7. 17(211. d. ]=7. 5Hz). 7. 30(1H. dd. 1=7. 5 and 4.
5I1z). 7. 40(2H. d. J=7. 5I1z). 7. 60(111. dt. 1=7. 5 and 1. 5I1z). 7. 77011. s). 8.47
CIII. d. J=1. 5Hz). 10.40(111. broad s)
3へフタノイ JレピリゾンC84c)
3ブロムピリジン(82)10. Og(63. 3mmol)のエーテルIOOm1市液をー78ヤに
冷却し、かき混ぜながら1.6:'1 n -フ‘チルリチウムヘ キサン溶液40m!(G4mmol)
を滴下したの滴下終 f後15分間かき混ぜ、へブタニト 1)，レC83d)7.52ε(67.7
mmol)のエーテル 15ml溶液を滴下し、さらに -78~C --宅損で1時間かき混ぜた。
反応j夜にI晶化アンモニウム水を加え、成績体を酢椴エチルで抽出し、抽出液
は水洗.乾憾後、 j詐蝶を留去した 残荷をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(イソフロピルエーテルでj容/11)で精製して3-へフタノイ lレピリジン(84c)
3. 9g(収率 32.3%) を得た。 油~t\ 今 N MR(CDCl 3 ). oppm:O. 87(311. t. 1=7. 5Hz). 1.
20-]， 90(811. m). 2. 97(2H. t. 1-6I1z). 7. 40CHI. dd. J=7. 5 and 4.511又).8.22(1H.
dt.J=7.5 and 1. 5I1z). 8. 73CIH.dd.J=4.5 and 1. 5Hz). 9. 17(IH.d.1=1.5Hz)。
同様にして、ブロピオニトリル及びパレロニトリルとの反応から3-プロヒオ
ニルピリジン C84a 、 JI~ 率 30.7%、油状)および3-ペンタノイ lレピリジン C84b、
収率 43.9%、油状)を調製した。
-99
1-(2.5-ジメトキシー3.4.6ートリメチルフェニル)・ト(3・ピリジ Jレ)へフタノー
ル(86c)
マグネシウム 693mg(28.3g alom). 1-ブロムー2.5ージメトキシー3.4.6 ト
1)メチルベンゼン(85)7.6g(29. 3mmol)及びテトラヒドロフランから65'Cでグ
リニヤール試薬を調到し、これをOocに冷却して、かき混せながらトへブタ
ノイルピリジン3.75g(21. 9mmol)のテトラヒドロフラン 10ml溶液を滴下した。
滴下終了後、反応j夜を31il品で 1時間かき混ぜ、水を加えて酢椴エチルでfllll1l
し、抽出液は水洗.乾備後、濃縮した。残椅をシリカゲルカラムクロマトク
フフィー(イソフロピルエーテル)で精製し、ヘキサンより再結品すると I(2.
5-;)メトキシー3.4.6-トリメチルフェニル)ー1-(3-ピリジル)へフタノール
(86c)3.2g(収率 39%)がi!jられた。融点 109 110~Co NMRCCDCl3). oppm'O
83(3B. t. J=7. 5I1z). 1. 00-1. 70(811. m). 2. 07(311. s). 2.17(311. s). 2. 20(311.只).2.
20(211. m). 3. 33(311.只).3.60(311.ぉ).6.87(111.s)， 7. 20(111. dd. J=7. 511z and 4.5
IIz). 7. 72(111. dt. Jで7.5and 1. 5I1z). 8. 45( 111. dd. J .:4.5 <lnd 1. 5I1z). 8. 60(111.
d.Jで 15Hz)内 向慌にして、ト(2.5ーグメトキシ・3.4.6・トリメチルフェニル)
ート(3-ピリジ Jレ)ブロパノ-)レ(86a、精製せずに次のよf'，¥に1jbした)およびト
(2.5申ジ メトキシー3.4.Gートリメチルフェニル)ート(3ーピリヅル)ペンタノール
(8Gb、収!f~ 37.8%、j巾状)を銅山した。
ト(2.5ーヅメトキシー3.4.6ートリメチルフェニル)ート(3-ピリノル)ーlーへブテ
ン(87c)
ト(2.5ージメトキシー3.4.6-トリメチルフェニ Jレ) 1 (3-ピリジル)へプタノ
ール(86c)2.5g(6. 74mmol)の酢円安20ml溶液に濃疏俄2.5mlを加えて1時111180・じ
に加熱した。冷i麦、 Ai:椴カリウム 6.8gを沖~~深く加え I}<で希釈して酢殿エチ
1レで抽出した。抽111i夜は水.民階水素ナトリウム水で洗浄.乾燥後、 j容脱を問
去し、シリカゲルのショートカラム(イソフロピルエーテル)で梢却して )-(2.
5ジメトキシー3.4.6-トリメチルフェニ lレ)ー1-(3ピリノル)-1-へフテン(87c)
2. 2g(収率 92.5% 、 ñh状)を í~J た c NMR(CDC13). oppm: 0.86(311. t. J=7. 5I1z). 1.
100
10-1. 60(611. m). 1. 80-2. 40(611. m). 5. 70(0. 611. t. J=7. 511χ).6.25(0.411. t. J-:7. f)
IIz). 7. 00-7. 50(211. m). 8. 20-8. 70(211. m)。同様にしてト(2.5ーヅメトキシー3.4.
6・トリメチルフェニル)ート(3- ピリジル)ートブロベン C87a 、 84aよりの収l~~ 14.
20o、1111状 )及ひト(2.5-/'メトキシー3.4.6-トリメチルフェニル)ー}-(3-ピリジ
ル)ートベンテンC87b、収'f!73.9%、i1hU':)を合成した。
1-(2.5ージメトキシー3.4.6ートリメチルフェニル)ー!ー(3・ピリジル)へブタン
C88c)
}-(2.5ージメトキシー3.4.6ートリメチルフェニ Jレ)-1-(3ーピリジル)ー1・へフ
テン(87c)1.2g(3. 4mmol) をI'1H~12ml qT 5% バラジウム保守~O. GK 1:.80でて水紫
添加したg 反応液を TLC て .;j，~べ、 Ix~î:~終了後、触伐をろ :t:: し、ろ 1夜を濃縮
して酢階ヱチルを加え、飽干IItx殿 I}<紫ナトリウム水で洗浄した。有機府は乾
棋iをi1;械を官I去し、残1立をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(-1ソブロヒ
ルエーテルーヘキサン(2:)):>でm別してト(2.5-;;メトキシ 3.4.6 トリメチ
ルフェニル )-}-(3-ピリジル)へプタン(88c)1. Ig(収‘f~9 1. 2 0ô) を得たι おIr V~
NMR(CnCls). dppm:O. 83(311. 1. .1=7. 5I1z). 1.10-]， 4()(811. m). 2.10(311. s). 2.13
(311. s). 2.17(311. s .2.20(211. m). 3. 27(311. s). 3 60C311. s). 4. 53(111. t. J 7.511χ1
.7. 13(II1.dd.Jュ7.511zand .1， 5117.). 7. 53(111. dt. .T=7. 511χand 1. 511χ). 8. 37( 111.
dd.J【 4.5117.<lnd 1. 511ヌ).8.50( 111. d. J-1. 511z)内
!日j憾にしてト(2.~ ~ジメトキシー3.11.6- トリメ・千ルフェニ }l/) ー 1-(3-t' リゾ
ル)プロパン(88a，Qi(:fJ98. ()%、ilhv..:)およびト(2.5ージメトキシ・3.5.6・トリ
メチルフェニル)ー1-(3-ピリジル)ペン?ン(88b、収中 90.4%、>>11状)をJ耳却し
た。
ト(3.5.6申トリメチルー1.4ーベンソ'キノンー2ーイル)ート(3ーピりヅル)へブタン
(56)
1-(3.6ージメトキシー2.4.5-トリメチルフェニル)噌ト(3・ピリヅル)へフタン
(88c) 1. 19(3. 09mmol)のアセトニトリル 水C1:1)20ml治討をにO''Cでかき混ぜ
なカt ら líl'í ~費セリウムア ンモニウム (C ¥ N )4. 5g(8. 2mmo!)のアセトニトリル
101-
11< 15mlil作成を滴ドし、滴ド終 f後30分かき混ぜた I又rt-'LfJ先物は?訴訟に従っ
て t~.離し、ト(3.5.6- トリメチルー 1. 4 ーベンソキノンー2ー イルトト(3- ヒリジル)
へフタン 635mg(収 )t~ 63. 1 <lo )を得た 。 NMR(CDCl~). oppm:O. 86(311. t. 1=7. 511
ス).J. 10-1. 30(811. m). 1. 95(311. s). 2. 00(311. s). 2.10(311. s). 2. 20(211. m).~. 23
(111. t. J=7. 511z). 7.18011. dd. 1=7. 511z and ~. 5I1z). 7. 70(111. dt. J ~7. 511z and
1. 5I1z).8. ~3(211. m)。
[ri)慌にしてド表の化作物を合成した。
No. mp '(' yicld %
55 oil 62. 9 一一一
63 82 8~ I 54.3
59 一
61 76-77 I 93.3
64 68 69 58. 0
60 。i1 68.8
62 60-61 91. 0
65 126-127 57.0
72 66-67 88. 0 ー一54 56-57 64.0
56 44-，15 63.1
57 oil 77.8
58 oil 77.8
60. 3
73 I 102-103 94.0
75 I 1~9-150 72. 8 一一一ー一一一 一 一一一 且ー ← ー
78 oi 1 81. 1 一ーー一一一76 175-180 72. ~
'ー
77 196-200 70. 5 ~- ----ー 一一一一一
66 113-11~ 75. 9
102
(E)ート(3.5.6'トリメチ土ベンソキノンサイル)ート(3・ピリジ Jレ)へフテ ン
(58)及ひ(2)ト(3.5.6ート工 乙"'flレベ ンソキノンー2-イルト ト(3ーピ リヅル)へ
フテン(57)
ト(2.5ーヅメトキシー3.4.6-トリメチルフェニ Jレ)ート(3-ピリ ジル)-1-へフ
テン(87c)l.Og(2. 82mmol)のアセトニトリル 水(1:1)20ml指j夜を氷冷し、か
き出ぜながら制限セリウムアンモ ニ ウム ~. Ig(7. ~8mmol)のアセトニトリル
水(1: 1) 1 5m 1 i存j夜を滴ドした。滴下終 ((&30分間rri)i品I{[でかき似ぜ、炭階
7}<A-;ナトリウム1}<て弱アルカリnとして後、酢育費エチルて抽出した。柚 111i夜
は水洗.乾悌i堂、 t存蝶を智{去し、残?のをシリカゲ Jレカラムクロマトクラフィ
ー(イソフロピルエーテ Iレ〕で分離して、先にi?W1されてくる (包)ート(3.5.6-
トリメチルベンソ'キノンー2イル)ート(3-ピ 1)ジ1レ)へプテン(58)を313mg(収
率 34.~ Qb、計l状〕、後から抗出されてくるのート(3.5.6-トリメチルベン ゾキ
ノンー2 イル)ー ト(:i-ピリ ;/ 1レ ) へプテン (57 ) を 395mg (収 ~t~ ~3. ~%、 ilh状)それ
ぞれi!;た。NWR(CDC13)，1PPfl:(57) 0.87(311. t. 1=1. 5Hz)， 1. 10-1. 60(611. m)， 1.
93(311. S). 2. 00(311. s .2.10(311. s). 2.15(211. m). 6.23(111. t. .1:=7. 511χ).7. 17011.
dd. 1=7. 511z and ~. 511z)， 7. 53C 111. d t. 1=7. 5117. and 1. 511父)，8.ft，0(211. m). (58)
o 83(311. t. 1=7. 5Hz). L 00-1. 50(611， m). 1. 93(311. s). 2. 00(311ゃ s).2.10(311. s).
2. 2()(211. m). 5. 70( 111. t. 1=7. 511χ).7.23(111. dd. J=7. 511χ4. 5I1z). 7. 53( 111. dt.
1=7.5I1z and 1. 5I1z). 8. 45(211. m)。
~ -( 3 - ピリ ジ ル )ー←オキソブタノー 1レ ( 90a )
3-プロムピリジン(82)IO.Og(63.3mmol)のエ ーテル1OOml i存iaを 78でに
J令};fJし、ヵ、き担4ぜなカtら1.6¥1 n ~ ブチルリチウムヘキサンj存 ilを ~Om 1' 64mmol)
を滴下した。滴.ド終 r後、 15分間かき混ぜ 7 フチロラクトン5.45g(63. 3
mmn 1 )のエーテル15ml能成ふ滴トし、さらにー78で~字U，品で 1時間かき混せた。
反応j夜に地化アンモニウム水を加え、 1&寺町本を前首長エチ Jレて抽出し、抽111i夜
は水洗.乾悌徒、 i容蝶を同公した。 桟消をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(CIIC13-Mc0I1Ul:]))で制別後、 lfl:政エチル イソプロピルエーテルから再
結Jihして4-(3ピリジ Jレ)イオキソフタノー Jレ(90a)8.0g(766<lu、融点 36
37 t)をi号た。NMR¥CDC1:l).oppm:O. 95t311. t. 1=7. 5I1z). 1. 10-2. OOdll. m). 2. 97
103
(211. t. J=7. 5I1z). 7. 30( 111. dd. J=7. 511z and ~. 5I1z). 8. 13( 111. dd. J=~. 511z and
1. 511z). 9. 07(111. d. J=1. 511z)
同時にして、 δ パレロラクトンおよび ε カプロラクトンから5-(3ーピ
1)ジJレ)・5オキソペンタノール(90b、収3ド 70.6Qo、た11V，)およひ6(3-ピリジ
ル ) -6 オキソヘキサノール (90c、収 ;t~ 56.9%、i1l1状)をそれぞれ調却したの
1-(3 - ピリジル)-~- トリメチルシリルオキシブタンー1-オン (9Ia) ~ - (3- ピ
リジ Jレ)-4-オキソフ合タノール(90a)12.5g(69. 8 mmol).トリエチ Jレア:ン 12.6
m1(90. 7mmol)の ジメチルホルムアミド100ml堺液を氷冷し、かき混ぜながら
卜リメチルクロルシラン9.Ig(83. 8mmol)をゆヲくり滴下した門滴下終 (I麦、
烹ilulで 30分間かき出ぜ、7}(て希釈した後、 !I~r&物を酢椴エチ 1レて 1111111 した 。
抽出l(Zは水洗.乾t~(去、 i容蝶を部去し、残i!~i を ~H王で法制してト(3- ピリ ヅ ル )
4.-トリメチルシリルオキ シブタ ン 1-オン(9Ia)13.~g C II文 rf1 76. ~% 、 bP I
126‘ 130ヤ)をiGたo ~MR ( CDCI 3) . rlppm: 1. 50-2. 00(411. m). 3. 00(211. t.. J:-G. 011χ)
.3. GO(211. l. J=6. 011χ).7. 37(III.dd. J=7.511χnnd l1. 511χ).8.23(111. dt. J-7. 5
and 1. 5I1z). 8. 77( 111. dd. J=.1. 511χand 1.::>11χ).9. 20( 111. d. J;1. 511χ)。
r~jJ t.kにして、 1 ・ ( 3ー ピリ ジ ル ) - 5ー トリメチルシリルオ牛 シ ペンタン ー i 寸・ ン
(91b ， ~:( rt~ i2.29o、bpt1 3~ 138旬、)およびト(3ーピリ グル)-6ートリメザル ジリ
Jレオキ シヘキサン ・ 1 -オン C 91c 、 J，l{ ! f~ 82.2%、bPI 1~0 1~3"C)を期利したの
1 -アセトキシ世~-(2.5ーヅ メトキ シ -3. ~. 6ートリメチ Jレフェニル)-4-(3ーピリジ
ル)ー3-ブテン 93a)
トブロモー2.5・ジメトキシ 3.4.6-トリメトキシベンセン7.73g(29. 8mmo1 ).
マグネシウム 700mg(28.8mmnl).テトラヒドロフラン50mlより 65'(;でクリニヤ
ール試i¥tを調製し、その諒j夜をO'cに冷却しでかき混ぜながらト(3-ピリ プル)
-4ートリメチルシリ Iレオキシフタンー1-オン(9Ia)6. Og(23. 9mmol)のテトラヒ
ドロフラン 10mL溶液を滴下した。滴下終 n麦、宅温で 1時H¥JかきlUせ、水
を加えて酢酸エチルで抽出したn 抽出j夜は7.1<洗，乾様(MgSO1) 後、 1存~;を留去
した。F民間をエタノ ル(50ml)と2規定itJ椴(10m1)を}JIIえい時間撹作した。
-]O~
反応j夜を ~J1.漉縮後、以;椴 JK素ナトリウムて r~lfllし、生成物を問:敵エチ Jレで
11h :Llした 111111\ 1Í~易収此.乾i最後.出版を留去したの 残溢を耐再度80ml に溶かし、
硫酸15mlを加えて80"Cで30分かき混ぜた。冷後、反応1夜に炭椴水.tナトリウ
ム60gをけ忠深く加えJKでr話釈して、生成物を向'H!tエチルて1111山したの111111¥
t夜は炭酸水~ナトリ ウム水.7.1<て洗い，;立場 ( MgS0 1 )後、溶媒を問去した。桟j作
をシリカゲルカラムクロマトクラフィー (CHC1 ~ -ElOAc( 1 : 1 ))で精製してト
アセトキシ-~ - (2.5 ・ ジメトキシー3.~. 6-ト1)メチルフェニル) ~ (3-ヒリジ
ル)-3-ブテン(93a)~. 09g(収率 ~3. 8%) を得た内iT1J状。 NMR(CDCl~). nppm:2.
00(3H. s). 2. 10-2. ~O( I 111. m). 3. ~O ( 1. 211. s). 3. 50( 1. 811. s). 3. 67(311. s).~. 10-
~. 30(211. m). 5. 67(0. 611. t. J=6. Ollz). 6. 30(0. ~II. s). 7. 20(111. m). 7. 50(1H. s). 8.
~2( 111. m). 8. 50( 111. d. J・1.511z)。
同様にして、 1-アセトキシ-5-(2.5ーシメトキノー3.4.6-トリメチルフェニ
/レ)-5-(3-ヒリジル) ~ ーベンテン (93b、収宅 6 1. 200、油状)およひトアセトキ
シー6-(2.5シメトキシー3.~. 6-トリメチルフェニル)6-(3ピリシル)5-ヘキ
セン(93c、JIIlt-~ 66.8116、油状を調製した。
トアセトキシー4-(2.5-ンメトキシー3.~. 6- トリメチルフェニ 1レ) ・~ (3ピリジ
ル)ブタン(94a)
1- アセトキシ-~- (2. 5ーヅ メトキ シー3.~. 6-トリメチルフェニル)-4-(3-ピ
リジ 1レ)・3ーブテン(93a)1. Og(2. 7mmol)の酢殿10ml市液に5%パラジウム炭紫
触蝶O.~gを加えて80 'C で姥触還元反応を行った。 l~lG終 (1麦、触蝶をろ L し、
ろJ夜を刈1ドで濃縮した 残済を酢買をエチルに溶かし、炭酸水点ナトリウム水.
JKで‘洗浄し、吃帰後、 1存~Y;を間 iえした。 残慣をシリカゲルカラムで相判(~'r
目安エチ ル)してトアセトキシー4-(2.5ージメトキシー3.4.6-トリメチルフェニルj
・~ - (3 - ピリジル)ブ 9 ン ( 9~a )750mg(~íUt~ 74.606) 1- 1与た円討I~)\ NMR(CDCI・).
oppm: 1. 60(211. m). 2. 0()(311. s). 2.10(311. s). 2.13(311. s). 2.17(311. s). 2. 25(211.
m). 3. 27(311. s). 3. 60(311. s). 4.10(211. t. J=6. Ollz). 11. 55(1H. t. J=7. 511z). 7. 20
(111. dt. J::7. 511z and 4. 5I1z). 7. 55( 111. dt. J=~. 511z and J. 5I1z). 8. 50(211. m)。
同様にして、 1-アセトキシー6(2.5 ジメトキシ 3.~. 6-トリメチルフ zニ
105
1レ)ー 6 - (3- ピリジ Jレ)ヘキサン (9~b、 JI~¥l'( 83. 19。、iThV':)およひ1-アセトキシー
5 ・ ( 2.5- ジメトキ シ ー3.~. 6-トリメチルフェニルト5-(3-ビリジ lレ)ペンタン
( 9~c、収ネ 86. 2<10、油状)をi周到した。
4 - (2.5- ジメトキシー3.~. 6ー トリメチルフェニ Iレ )-~ - (3 - ピリジ Jレ)ートブタノ
ール(95a)
トアセトキ シー~-( 2. 5ーゾメトキシー3.~. 6-トリメチ Jレフェニ 1レ)-4-(3時ピリ
ジ Iレ)ブタン (9~n) O. 7g(l. 88mmol)のメタノ -Jレ3mli制夜に7}<俄{ヒナトリウム
O. 3g(7. 50mmnl)の水5ml出液を加えて宗治で30分rmかき出ぜた後、反応j夜に
水を加えて、 '1:成物をð'r~をエチルで1rh111した。1111111械は水洗.i:i~引を、濃縮
し政:i貨をシリカゲルショートカラムで判事H酢殿エチル)して4(2. 5 .ジメト
キ シー3.4.6 - トリメチルフ .L ニル )-~・ (3・ピリヅル ) ，，1-フ.タノー Jレ(95a)O.fip;
(1110ド80.5%)を得fこo hhH~ ヲ NMR(CDC13). oppm: 1. 20-1. 70(211. m). 1. 90t 111.
s). 2.10(311. s). 2.13(311. s). 2. 17(3H. s). 1. 90-2. 50(211. m). 3. 27(311.只).3.60
(311. s). 3.67(211. t. J=6. 5I1z). 4. 58(111. t. J=7. 5Hz). 7. 23(111. dd. J=7. 511z and
4. 5I1z). 7. 57( 111. dl. J寸.511z and 1.;)11万).8. 37 (111. dd. J寸.511zelnd 1. 5I1z). 8.
5( 111. d. J=1. fill川。 同t'Rにして、ヨ イ2.5ージ メトキ シー3.4.Gートリメチ Jレフ z
ニル)-5-(3-ピリ ヅル)ートペ/タノ - Jレ(95b、収!f!92. 00/0、融O.99 100~C)
および6- (2.5・ノメトキ シ ~3. 4. 6骨トリメチルフェニル)-6-(3-ピリ ジル)ー1-
ヘキサノール (95c 、 JI~!t-{ 96. 2%、融}.I，i， 90 91 'c )を抑制した。
4-シアノ 1-(2.5-ジメトヰシー3.4.6-トリメチルフェニル)-1(3ピリジル)
フタン(96a)
4 ・ (2.5ーゾ メトキン 3.4.6 - トリメチルフェニル )- ~-(3- ピリジル)ー 1 - ブタ
ノール(95a)525mg(1.6mmol).トリエチルアミンO.33m 1(2. 4mmo 1 )の ジクロル
メタン3.5ml {科技をoocに冷却し、かき ih¥ぜながらi白化メタンスルホニル0，15
ml (1. 94mmol )を加えた。反応液を30分mWiJ温度でかき出せ、水を加えて有機
!刊を分け、水炉fは Jクロルメタンてlllllllして、先の行機婦に代わせたai!iら
れた有機府は、;}<洗，乾悌降、濃縮し、伐前をジメ ・ヂルス Jレホキ シ ト5mlに市
-106
かし、シアン化ナトリウム 148mg(2.9mmol)を加えて、 80じで20別問かき悦ぜ
た。 次に反応液に/}<を1mえて作成物を酢駿エチルて抽出し、 llh山i夜(;!'I}<iit.
乾慌して治研を樹去した内残消をシリカケ Jレカラムクロマトグラフィーで精
製して4ーシアノ 1 (2.5-ジメトキ/ー3.4.6ートリメチ Jレフェニル)ート(3-ピリ
ジ 1レ)フタン (96a)4~5mg(収率 82. 50{j)を得た l 川i状。NMR(CDC13).~ppm: 1. 60
-1. 80(211. m). 2. 07(311. S). 2.13<311. S). 2. 20(311. s). 2. 00-2. 50(211. m). 2. 37(211.
t. J=7. 511χ).3.27(311. s). 3. 63(311. s). 4. 60( 111. t. J=7. 5I1z). 7. 20(111. dd. J=7. 5
Hz and 4. 511z). 7. 57( 111. dt. J=7. 511z and 1. 511z). 8. 42<111. dd. J=4. 511z and 1.
5Hz). 8. 48( 111. d. J=1. 511z)。
同線にして、 5シアノー1-(2.5〆メトキシ 3.4.6-トリメチルフェニル)ー
1-(3-ピリジル)ペンタン(96b、92.8%、油状)6シアノーI(2.5-ジメトキシー3.
4. 6- トリメチルフェニル)-ト(3幽ヒリジル)ヘキサン (96c ， q~~f-{ 93.30o、i1h状)
およひ7ーシアノ 1 (2.5ージメトキシー3.4.6ート'Iメチルフェニルトト(3-ピリ
ジル)へブタン(96d、収率 94.3<1o、i1iJvnを調却した。
5-(2. 5・ジメトキシプ3.ム上ト 1)メチルフェニル)-5-(3-ピリジル)ヘンタン殿
(97a)
4・シアノ ート(2.5-ジメトキシー3.1. 6-トリメチルフェニ Jレ)寸一(3-ピ1):;)レ)
フクン(96a)445mg(I.32mmol)のメタノール3m1 i持液に、水敵化ナトリウム1.5
gC37.5mmol)の水5m11存液を加えて3時間加熱泣流した。反応ilkは冷後、水で
希釈して2'¥J塩目安で"1tJ:にし酢椴エチルて抽出したの抽出J夜を水洗.乾悌i麦、
j農楠し践的をシリカゲルカラムクロマトクラフィー(CIICls:McOH(9:1))で桁
到 して5(2.5-ジメ トキシー3.4.6 トリメチルフェニル)-5(3ピリジ Jレ)ヘン
タン青空(97a)400mg(Jlll'ド85.1 %)を得た。 f)独f.'.i.82 84~C c NMR(CDCl J). oppm
: 1. 20-2. 20(411. m). 2. 07(311. s). 2.13(311. s). 2. 20(311. s). 2. 40(211. t. J=6. 5I1z).
3.27(311. 5). 3. 60(311. s). 4. 60( 111. l. J=6. 5I1z). 7. 23( 1H. dd. J=7. 511z and 4.511
z). 7. 53( 111. d l. J-=7. 511z and 1. 5I1z). 7. 90( lH. broad s). 8. 40( 111. dd. J=~. 511z
and 1. 5I1z). 8. 67( 111. d. J=1. 511z)
同悌にして、 6-(2.5・ジメトキシ 3.~. 6-ト1)メチルフェニル)-6-(3ピリ
107 -
ジル)ヘキサン椴(97b，JI父市 85.~%、融点 18~ 18H;)、7(2.5ヅメトキシー
3.~.6・トリメチルフェニル)ー7ー(シピリグル)へブタン階 (97c，~文学 90.9 0 0 、
ilhV~ )および8-(2.5ージメトキシー3.~ . 6ートリメチルフェニル)ー7~(~- ピリメル)
オクタン階C97d、JI児iド 86.7011、川!状)を調別した。
7-(2. 5ージメトキ・ン-3.4.6-トリメ -r)l--フェニル)ー7ー(3-ピリジル)へプタノー
Jレ(95d)
7-(2. 5- ジメトキンー3.~.6- トリメチルフェニ lレ)ー7-(3喧ピリジル)へブタン
酷(97c)3.0g(7.8mmol)のテトラヒドロフラン (~Oml)溶液!こ 、氷冷ド、かき混
ぜながら水素化 I} チウムアルミニウム ~50mg(11. 9mmo!)を添加した。反応j夜
を可fi品に戻し、 ~O分 rmかき a~ぜた後、水を(l怠深くり11 えて、 'tb見物を、酢敵
エチ Jレで抽出したの抽出i夜は、水洗.乾儲iを.ì存 k撃を官U~ し、 残ihを シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(附i熊エチ Jレ)で梢却して、 7べ2.5ーグメトキシ
3. .1. 6・トリメチルフェニル)-7-(3・ピリジ 1レ)へブタノール(95d)2.~g(JI見 3r
79.6Q6、ilhiF~) を i:} た。 NMR(CDCl a ). .;ppm: 1. 20 1. 70(811. m). 1. 80 2. 21H211. m).
2.07(311. s). 2.13(311. s). 2.20(311. s). 3. 27<311. s). 3.57(211. 1. J"-6. 011χ).3.60
(311. s). 4. 53( JII. t. J-6. 5I1z). 7.13(111. dt. .1=7. 511z and 1. 5Hz). 7. 53( 111. dl.
J=7.5117. and 1. 5117.). 8. 3GClII. dd. J=4. 511ヌ and1. 511χ).8. 50( 111. d. J士 1.511χ)
2. 5・ジメトキシー3.4.6-トリメチルベンジルクロリド (102a)
l.~ージメトキシー2.3.5勾トリメチルベンザン 2. 0 g (11 1 mmo 1 )、ホルマリ
ン2ml、j提出椴8m}の混合物を7080じて3s!jIHJかきまぜた /1:.成物をイソフロピ
ルエーテルで抽:1¥L、抽11¥i夜を水洗、乾儲i治時柿した。9伐足i涜ιZをを メ夕/一 Jルレから
t"ふt
( Jl悦兄 ~~'終~82. 9%、，f，帥A純虫}.'J63 64φ"C)をi叫!なiた N州時R(CDCl1ρ).dppm:ι2.20(611. s). 2. 33(311. S)上.
3.67(311. s). 3. 80(311. s). 4. 75(211. s)
3 (2.5・ジメトキシー3.4.6-トリメチルベンジ 1レ)ピリゾン(103)
-108
3-ブロモピリジン1.()g(6. 33mmo])のエチ lレエーテル1Oml ml皮を-78でにJ令
);IJ し、かき混ぜなから n フチ 1レリチウム ~.Oml( 1. 6Mヘキサン市 1夜、 6.~mm()1) を
滴下したー滴下終 (fを20分間同揖rrrでかき混せ、統し、て2.5ージ メトキンー3.~.
6-トリメチルベンジルクロリト (102a)I.45g(6.36mmol)のエチルエーテル5ml
溶液を滴ドした。-78{'--窒温て1時間かき混ぜた後、反応j夜を水て希釈し酢
酸エチルで~11I 1H した 抽出液を創出厳て逆布11/11し、水層を飽和炭酸水，.tナト
リウム水て弱アルカリ竹として、前:椴エチ Jレてお11/11した。 tlh111液を水洗、乾
t最後濃縮し、残済をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(附椴エチ lレ)で制
製して3(2.5ージメトキノー3.4. 6由トリメチルベンジル)ピリジン1.3g(収:千n5.
8%)を仰た。 NMR(CDC13).oppm: 2. 10(311. s). 2. 20(611. s). 3. 53(311. s)3. 60(3H.
s). 4. 02(211. s). 7. 09(111. d しJ=7.5I1zand 1. 5H7.). 7. 33(111. dt. J=7. 511z and 1.
5I1z). 8. 37( 111. dd. J=4. 511z and 1. 511z).. 8. 42( 111. d. J=1. 511z)
2.3.4.5テトラメトキシー6-メチ Jレベンズアルテ手ヒド(100)
1 .2.3.4ーテトラ メトキシー5-メチルベンセン 9.Og(42.5mmo})をCII2CI2
(60ml)に椛角干し、氷冷ドかき混ぜながらヅクロ Jレメチルメチルエ テル14.4
g(125mmnl)を加え、次にl'4培化チタン 13.8ml( 125mmol)を15分て滴 Fした。
さらに 15分間かき混ぜた俺氷浴をはすし、宅温でさらに 4時間かき混ぜた。
反応j夜を粉砕した氷(約200ρにあけ、激しくかき混ぜた(30分)後 CH2Cl2
Mを水洗(31可).乾ぬ(t¥1gS04)し.C 1I2C12を問去した。技術を イソプロピ
Jレヱ テル ヘキサン(1:1)で再結して、 2.3.4.5-テトラメトキンー6-メチル
ペンスアルテヒド (100 )1 0.0g(JI日 3千~98.lq6、油状)を得た。 NMR(CDC1 3 ). 6 ppm:2.
43(311. s). 3. 75(311. s). 3. 90(311. s). 3. 93(311. s). 4. 00(311. s). 10. 43( 111. s)。
2.3.4.5・テトラメトキシ 6 メチ JレベンジJレフロミド (102c)
2.3.4.5テトラ メ トキシー6-メチルベンズア lレデヒド(100)IOg(4l.7mmo])
のエタノ ル 150m} 治成に、氷冷ト、水素化ホウ本ナトリウムO. 78 g(20.
6mmol)を加えて30分間かき混ぜた l又応液に、食地水を加え-!:I:J戊物を酢殿エ
チルて1111.'11した。 trtl/11 i慌を、/}<l$t. j位悌し、減fIでj存蝶を開l、し、残済をイ
ー 109-
ソフロピ Jレエ テルから結品化させて2.3.4.5・テトラメトキシ G メチ 1レ
ベンジルアルコール 8.2g(収ネ 81.3%、油状)をねたc NMR(CDCla). dppm:2.
13( 111. t. J -6. 011ヌ).2.27(311.s). 3. 77(311. s). 3. 90(311. s). 3. 93(311. s). 4. 67(211.
d. J::6. 0117.)。
次に2.3.4.5ーテトラメトキシー6-メチルベングルアルコ 1レ6.0(24.8mmo})
のテトラヒドロフラン60mli存 J夜を O~C に冷主円しかき措4ぜなカt ら ご三児化リン 4.
4g(16. 3mmol)を加えた。 同潟度で30分間かき出ぜた徒、反応泌を水て吊択
し、イソプロピルエ テ 1レで抽出した n 抽111ì夜は飽和民椴J}<J~ ナトリウム水
で洗・い、乾悌i堂、前叫を憎去し2.3.4.5ーテトラメトキシ G メチルベンジ
ルフロミド(102c)6.5g(収率86.0%、油状)をi!}た、 NMR(CDC13).dppm.2. 33
(311. s). 3. 77(311. s). 3. 90(311. s). 3. 93(311. s). 4. 63(211. S)、
3-(4ーホ Jレミルー2.5ーヅメトキシー3.6-ジメチルベンジ Jレ)ピリジン (107)
3-(2.5ーヅメトキシ 3.4.6ートリメチルベンヅル)ピリジン (103)とI;i)I~ の
プfjWで3-(2.5-ジメトキシー3.6ージ メチルベン ヅル)ピリジン(1 06) を (~I& し、
続 t、て2.3.4.5ーテトラメトキ シー6-メチルベンズアルヂヒ I!の時と li，)!ltにホ
ルミル化を行って3-(，1ーホルミルー2.5ーヅメトキシー3.Gージメチルベンジル)ヒ
リジン (107) を合 IJ交した(収ヰ~ 93.5%、j由状)0NMR(CDC}s). dppm:2. 17(311. s).
2.53(311. S). 3. 60(311. s). 3. 77(311. s). 4.10(211. S). 7. 13( 111. dd. .1=7. 511χand 4.
5I1z). 7. 37( 111. d t. J=7. 511z and 1. 5I1z). 8. 43(211脅 m).10.50(111. S)。
エチル 3[4-(3-ヒリジルメチル)-2.5ージメトキシー3.6ーシメチルフェニ Jレ1
アクリレート(109)
トリエチ 1レホスホノアセテート1.24g(5. 53mmo!)のジメチルホルムアミド l
Oml市成.y氷冷し、水点化ナトリウム244mg(含有宇6006、G08mm(1)を加えて20
分間かきiUせた。次に3-(4-ホ Iレミルー2.5ーシメトキシー3.6ージ メチルベン グル)
ピリ ヅン (107)1.5g(5.26m mol)のジメチルホルムア ミド5m1治j夜を加え、氷
怖を外して ID与r.nかき混ぜた反応液に水を加え、作成物を酢殿エチ Jレてtllllll
し、tls111 i夜は水洗乾i最後、j容傑を留去した。残摘をイソブロピルエーテルから
-110-
結品化させエチ Jレ3・[4-(トピリ:/，レメチ Jレト2.5ジメトキ lシー3.6・ジ メチル
フェニ 1レアクリレート(109)1.6g(収率85.6%、融点77-78"C)を似た，NNR(CD
CI3). oppm: 1. 33(311. t. J=7. 5I1z). 2.12(311. s). 2. 35(311. s). 3. 60(611. s). 4. 06
(211. s). 4. 27(211. quartct. J=7. 5Hz). 6. 530H. d. J=18. 011χ).7. 13C 1 11. dd. J=7. 5
IIz and 4. 5I1z). 7. 37(111. dt. J=7. 511z and 1. 5Hz). 7. 87( 111. d. J=18. 011χ).8.40
C211.m)同慌にしてエチル 3-[4-(3-ヒリジルメチル)ー2.5ーンメトキシー3.6-
ジメチルフェニル α ーメチルアクリレート 010、収:~ 77.0Qo、油状)を似た
-111-
Elcmcnlal Analysis 111 NMR data
calcd fOllnd compd. no. solvcnt ~ppm
no. formll!a C 11 N C 11 N 53 A 1. 63(311. d. J-3. OHz). 1. 97(311. s). 2. 00(611. S).
53 C，r.1I'7N02 75. 27 6.71 5.49 75.119 6. .1!) !).38 4.50(111. Q. J=6. Ollz). 7. 27C111. dd. J=7. 511z and
54 C'711'9N02 75.81 7. 11 5. 20 75.82 6. 98 :1. 29 4.5I1z)曹 7.670H. dt. J=7. 511z and 1. 5I1z). 8. 45(
55 C' CJ II 23 NO ~ 76. H 7. 79 4.71 76.35 7.71 4. 66 111. dd. J=4. 5Hz and 1. 5I1z). 8. 47011. d. J=-1. 511z)
56 C2，II27NOz 77.50 8.36 4.30 77.44 8.41 4.37 54 A 0.93(311. t. J=7. 5Hz). 1. 97(311. s). 2. 00(311. s). 2.
57 C21112rNO。 77.98 7.79 4.33 77.85 7.77 4.28 1 0(6H. s). 2. 27(2H. Q. J=7. 5I1z). 4. 17( 111. 1. J ...
!)8 C 2 dl~ .， NO? 77.98 7. 79 4. 33 77.62 7.91 4.27 7. 5I1z). 4. 17( 111. t. J=7. 5I1z). 7. 23C 111. dd. J :4.5
59 C"，J12:IN03 72.82 7.40 4.47 73.00 7.38 4.43 IIz and 7. 5Hz). 7. 70(111. dt. J 7.511z and 1. !)1I7.)
60 ('.， I1l1z sNO;¥ 73 37 7.70 4.28 73.01 7. 82 4. 14 8. 40( 111. dd. J=4. 511z and 1. 5I1z). 8. 47( 111. d. J=
61 C2，II:u;N04 70. 96 7.09 3. 94 70. 72 7.04 3. % 1. 5I1z).
62 C ，1I:2iNO.， 71. 52 7.36 3. 79 70. 88 7.aIl 3.87 55 A 0.87(311. t. J=6. Ollz). 1. 30(411. m). 1. 93(311.汽).
63 C， 9112 ，N04 69.71 6.47 4.28 69.33 Il. 60 4. 19 2 00(311 s). 2.10(311. s). 2. 20(211. m). 4. 23(111. t.
64 C20112，N04 70.36 G. 79 4.10 70.38 7.08 3. 82 J=7. 5I1z). 7. 20Cll1.dd. J=4. 511z and 7.5117.).7.70
65 C2，1I2sNO.， 70.96 7.09 3. !H 71. 17 7.15 3.9G (111. dt. J=7. 511z and 1. 5Hz). 8. 40(111. dd. J=4. 5
66 C22 11 27 NO~ 71. 52 7.37 3. 79 71. 54 7.43 3. 77 IIz and 1. 5I1z). 8. 47011. d. J=1. 5117.).
67 C2，1I2.IN04 71.37 6.56 3. 96 71. 19 6.82 3.86 56 0.87(311. t. J=6. Ollz). 1. 30( 1011. m). 1. 95(311. s).
68 C2 ，111 gN<h 79.47 6.03 4.41 79.51 Ii. 1 a 4. 28 2.00(311. S). 2. 10(3H. S). 4. 23(111. t. J"7. 5I1z).
69 C25 11 ~ 1NO ， 74.80 5.77 3.49 74. !)(i 日.7(i 3.4.1 7.18(111. dd. J=4. 511z and 7. 5I1z). 7. 70( 111. dt. J=
70 Czdl?，NO， 74.40 5.46 3. 62 74.57 5. 2G 3.51 7.511z and 1. 5I1z). 8. 40(111. dd. J=4. 5117. and 1. 5
71 C2 dl21N04 74.02 5. 95 3. 60 73. 78 6. 17 3.42 IIz). 8. 480H. d. J=1. 5I1z).
72 CIsIIISN02 74.67 6. 27 5. 80 74.57 6. 34 G. 00 57 A 0.87(311. t. J=6. Ollz). 1. 30(611. m). 1. 93(311. s).
73 C'7111，N02 77 55 4.98 5. 32 77 12 5 00 5. 35 2.00(311. s)， 2.10(311. s). 2. 20(211. m). 6. 23( 111，し
74 C 1 5111 6 NO I C1 58. 16 5.21 4. 52 ;)8. 03 り.19 4.52 J-'6. Ollz). 7. 20ClH.dd. J=4. 511z and 7.5117.).7.52
75 C 17111 7 NO ~ 68. 22 5. 72 4.68 68. 25 5.Il9 4.55 (111.dt.J=7.5I1z and 1.5117.).8.40(lll.dd.J=4.5
76 C 17111 5 NO.， 68. 68 5.09 4.71 68. 29 5.21 4.41 IIz and 1. 5Hz). 8. 47011. d. J=1. 5I1z).
77 C， R 11.7 NO ~ 69. 44 5.50 ~.45 69.36 ::i. 79 4.30 58 A O. 83(3H. t. J=6. Ollz). 1. 30(611. m). 1. 93(311. s).
78 C1'l1l21N04 69.71 6.47 4. 28 69.43 6.53 4.20 2.00(311. s). 2. 10(3H. S). 2. 20(211. m). 5. 67( 111. t.
-] 12 113-
J=6. 0Ilz). 7. 21(1H.dd. J=4. 511z and 7. 5I1z). 7. 53
(111. dt. J=7. 511z and 1. 5Hz). 8. 47(111. d. J=1. 511z)
59 A 1. 10-1. 80(411. m). 1. 93(311. s). 1. 97(3H. s). 2. 08
(3H. s). 2. 00-2.40(2H. m). 3. 60(211. t. J=6. OHz).
4. 23( 111. t. J=7. 5Hz)司 7.23(1H.dd. J=4. 5Hz and
7. 5Hz). 7. 70(111. dt. J=7. 5Hz and 1. 5I1z). 8. 37
(111. dd. J=4. 511z and 1. 5I1z). 8. 47(111. d. J=1. 5
IIz) .
60 A 1. 20-1. 70(6H. m). 1. 97(311. S). 2. 00(311. s). 2.13
(3H. S). 2. 00-2. 40(2H. m). 3. 60(211. t. J=6. Ollz).
4.27011. t. J=7. 5Hz). 7. 25( 111. dd. J=4. 511z and
7. 5I1z). 7. 75(111. dt. J=7. 5Hz and 1. 5I1z). 8. 47(
111. dd. J=4. 511z and ]. 5I1z). 8. 53011. d. J=1. 5I1z).
61 A 1. 20-1. 80(411. m). 1. 97(311. S). 2. 00(311. S). 2. 03
(311. S). 2. 13(311. s). 2. 00-2. 40(211. m). 4. 06(2H. t.
J=6. 8I1z). 4. 27(111. t. J=7. 5I1z). 7. 27(111. dd. J=
4.5Hz and 7. 5I1z). 7. 75011. dt. J=7. 5Hz and ]. 5
Hz). 8. 47011. dd. J=4. 511z and 1. 5Hz). 8. 53(111. d.
J=1. 5Hz).
62 A 1. 10由1.80(6H. m). 1. 97(3H. s). 2. OO(3H. s). 2. 03
(311. s). 2. 13(311. S). 1. 80 2.30(211. m). 4. 03(211. t.
J=6. Ollz). 4. 23(211， t. J=6. Ollz). 4. 23(211. t. J=7. 5
日z)，7. 23(111. dd. J=4. 5Hz and 7. 5I1z). 7. 73011，
dt. J=7. 5Hz and 1. 5I1z). 8. 47(111. dd. J=4. 511z
and 1. 5Hz). 8. 53(111. d. J=1. 5I1z).
63 A 1. 60(211. m). 1. 93(3H， S). 1. 97(3H， S). 2.10(311. S).
2.25(211. m). 2. 38(211， t. J=6. 8I1z). 4. 30011. t. J=
7. 5Hz). 7. 27ClH. dd. J=4. 511z and 7. 5Hz)， 7. 75(
111. dt. J=7. 511z and 1. 5Hz). 7. 80( 1 H. broad s).
8. 43(1H. dd. J=4. 511z and 1. 5I1z). 8. 53(111. d. J=
1. 5I1z).
64 A 1. 10-]， 80(4H， m). 1. 97(3H. s)， 2. 00(3H. s). 2. 13(
3H. S). 1. 90田 2.40(2H. m). 2. 33(211， t. J=6. 8Hz). 4.
23(1H. t. J=7. 5Hz). 7. 27011. dd. J=4. 5Hz and 7.5
日z).7. 77(]H. dt. J=7. 5Hz and 1. 5Hz). 8. 50011.
dd. J=4. 511z and 1. 5I1z)， 8. 53011. d. J=1. 5I1z).
8.80(111. broad s).
65 A 1. 1 O-l. 80(411. m). ]. 93(311. S). 1. 98(311， S). 2. 13
(311. S). 1. 90-2. 40(211. m). 2. 30(2H. t. J=6. 8Hz).
4.23011. t. J=7. 5I1z). 7. 270H. dd. J=4. 511z and
7. 5I1z). 7. 80(111， dt智 J=7.5I1zand 1. 5Hz). 8. 47
(1H. dd. J=4. 5Hz and 1. 5I1z)， 8. 53( lH. d. J=1. 5
Ilz). 9. 85( 111. broad s).
66 A 1. 20-1. 70(411. m). 1. 93(3H. S). 2. 00(311. S). 2.13
(311. s). 2. 33(2H. t. J=7. 5I1z). 6. 90(111. broad S).
7. 26( 111. dd. J=4. 5Hz and 7. 5I1z). 7. 770H. dt. J=
7.511z and 1. 5I1z). 8. 45(1H， dd. J=4. 511z and 1. 5
IIz). 8. 53011. d. J=1. 5Hz).
67 A 1. 60(411. m). 1. 97(3H. s). 2. 03(311. S). 2. 13(311. S).
2.00-2.50(411. m). 5. 70(0. 511. t. J=7. 5I1z). 6. 27(
0.511. J=7. 5I1z). 7. 25(1H. m). 7. 55(111. m). 8. 50011.
m).
68 A 1. 90(311. S). 1. 97(311. S). 2. 02(311. s)， 5. 90(111. S).
7.05-7.35(611. m). 7. 50(111. dt. J=7. 511z and 1. 5
IIz). 8. 45(211. m).
69 A 2.03(6札s).2.13(311. d. J=1. Ollz). 5. 90(1H. S).
7. ]7(211. d. J=7. 5I1z). 7. 30(1H. dd. J=4. 511z and
7. 5I1z). 7. 40(2H.d. J=7. 5I1z). 7. 60C1I1.dt. J=7. 5
-114 F「
υ-E'A
70 B
71 B
72 A
73 A
74 A
R
75 A
IIz and 1. 5Hz). 7. 77( 111. s). 8. ~7 ( 111. d. J'"'1. 5I1z).
8.57 ( ll l. dd.J = ~.5I1 z and 1. 5Hz).10.~0(l 11.
broad s)
1. 88t6H. s). 1. 95(311. d. J=1. Ol1z). 5. 87( 111. s).
6. H(l11. d. J=16. Ollz). 7.15(211. d. J"'7. 5I1z). 7. 30
( 111. dd. J寸.511zand 7. 5I1z). 7. 52(211.d. J-7. 511z
).7. 53( 111. d t. J=7. 511z and 1. 5I1z). 7. 57( 111. d.
J=16. Ollz). 8.10(111. d. J=J. 5Hz). 8. ~3 ( 1I1. dd. J=
~ . 511z and 1. 5I1z). 12.30(111. broad s)
1. 83(311. S). 1. 90(311. s). 1. 93 ( ~1 1. d. J=1. Ollz).
2.50(211. m). 2. 70(211. m). 5. 80(111. s). 7. 03(211.
d. J=7. 5I1z). 7.18(211. d. J=7. 5Hz). 7. 27( 111. dd. J=
~ . 5117. and 7. 5I1z). 7. 50(111. dt. J=7. 511z and 1. 5
IIz). 8. 37(211. m).
2.03(611. s). 2.10(311. s). 3. 87(211. s). 7. 20( 111. dd.
J =~. 511z and 7.511χ).7.53(111. dt. J=7. 511χand 1.
5117.). 8. ~7 ( 111. dd. J =~ . 511z and 1. :;lIz). 8. 52(111.
d. J，...1. 5I1z).
2.27(311. s). 4. 00(211. 5)7. 17( 111. dd. J τ~. 5Hz and
7.5117.).7.57(111. dt. J=7. 511z and 1. 511ヌ).7.68(
211. m). 8. 07(211. m). 8. ~3 ( 111. dd. 1 =~ . 5117. and 1. 5
IIz). 8. 53011. d. J"'1. 5117.).
2.18(311. s). 4. 00(611. s). 4.10(211. s). 7. 93(111. m).
8.40(111. m). 8. 80(111. m).
2.07<311. s). 2.10(311. s). 2. 50(211. m .2.83(211. m).
3 87(211. s). 7. 23(111. dd. J=4. 5117. and 7.5I1z).
7. 60(JII. dt. J""7. 511z and 1. 5I1z). 8.10(111. broad
日).8.43(111.dd. J=4. 511z and 1. 5117.). 8. 47(111. d.
J=1.5I1z)
76 日 2.07(311. S). 2. 10(311. s). 3. 87(211. s). 6. 53( 1 11. d.
1=15.011χ).7. 23(II1.dd. J = ~. 511z and 7.511χ) .
7.43(111. d. J=15. Ollz). 7. 57( 111， dt. 1=7. 511z and
1. 5117.). 8. 380H. dd. J=4. 511z and 1. 5I1z). 8. 43
(111. d. J=1. 5117.).12. 70( 111. broad s).
77 B 1. 67(311. d. J=1. Ollz). 1. 87(311. d. J=L 011χ).2.03
(311. s). 3. 87(211. s). 7. 20( 111. m). 7. 27( 111. dd. J
4.5117. and 7. 5I1z). 7. 60(1日.dt. J=7. 5117. and 1. 5
H7.). 8. 38(111. dd. 1=4. 5117. and 1. 5117.). 8. 47( 111. d.
J=1. 5117.).
78 A 1. 22(311. t. J=7. 5H7.). 1. 55(311. s). 1. 59(311. S).
1. 83(211. m). 2. 13(2H. m). 2. 88(211. s). 3. 08(211. Q.
J=7. 5I1z). 7 17(}11. dd. J=4. 5117. and 7.511χ). 7. 50
ClII. dl. J =7.5117. and 1. 511χ). 8. 43C lll. dd. J=4. 5
117. and 1. 5117.). 8. 47( 111. d. J=1. 5117.).
!ni)章第3節に!日!する実験
5-リホキシゲナーをず1!IlWf乍用
RBL 1細胞(ralbasophilic 1cukcmia ccl1s)!07例をMCM(mastccll mcdium)
O . ~ml に懸濁し、これにあらかじめ開制した被検地 MCMO.5ml，アラキドン殿50
l' g. ~，皮験化 fV物 (M終濃度が1011 I¥ 1. 1 l' i¥ 1. O. 111 i¥ 1からなる)を加え、 37"Cで2
0分間反応をfT勺たε 反応後エタノー 1レ4mlを加えよくふりまぜたのち、 t軒並』で
10分IIHbx ii'tした。ついで遠心機(20001llJ転 分)に10分間かけ、 1' 溶液を分離し
九 この上沼j慌を減lE下に乾伺した。漉縮i夜に60%合水メタノールi制使0.5ml
を加えた。 この市城を100μfとり、 1:可速液体クロマトクラフィーに付し、 5-IIE
TE(5 hydroxy cicosatctraenoic acid)の定杭を1r勺た。 5-IIETEは237nmの吸
収を紫外線吸収モニターで測定した。5-HETEの生成抑制準は(1 b/a)x 100
て表される 式rj1aは化合物をKまないときのビーク，:百またはヒーク rfn陥債を、
-116. I -117
bは化作物をftんでいるときのピーク高またはピークif1iW舶を裂す。
トロンボキサンA2(TXAz)台成酵素阻害作用
第 8'f.i: 第 3節に|望lする実験参照。
ラット悩ホモヅネートにおける過酸化脂質生成の抑制作川
雌刊 SO ラット (12週令)をペントパルピター Jレ麻酔ド、 f(~IIILしたのちm司令H織を
摘 111 した 。 脳組織をリン椴筏衝j夜 ( p fI 7.~)中ホモゾネートとし、 506 ホモジネ
ートとしてJTI~ 吋・ r，-iJホモクネートを37じ.1時間反応した除、大川らのlii，よ-
にしたが「て過青空化脈問の生成隔をチオノ{Iレビツール西空法により柳川:した。被
検化fT物は5%ホモ ジネート tjlに反応前に最終濃度10f， 1¥ 1となるよう に添加し
た。fJ;!1:を現3に示す。j@d老化脂質生成の抑制作用は市開(OMSO)添加Rl'とlt校
し、%!J)J ~jIJW として点した。
寄Hi'市 m 1 niiに!到する実験
安定ラヅカルiI'i.tn: m 力、ルビノキシル(Im!OあるいはOPPII'lmM の McOlli存 j夜に CV-650~(O.25- lmM)あ
るいはCV-6S04のヒドロキノン体の副eOH溶液を添加しESRヨペクトルを測定した。
ストップドフロー法による反応速度の測定
2波長分光光IQfilとストッフトフロー装慌を用い、 OPPII(O.2m'0引011市城とC
V 650~(O. 063 0.5mM)のEtOH溶液を混合し、 ハ: 420nm と ~2 ・ 5 15nmの件i吸光IQ
(Absi'2 AbsI.，)を時!日lに対してプロットし、その減少速度からラジカル消去
速度を求めた。 ガルピノキシルの時はO.OlmM OMSO市液を川い、 21ι500nm. 22
=428nmlこ投定して同様にラ ジカ 1レ消去速度を求めた
-118
ヒドロキシラジカル111.1作mAOPナトリウム!tA(20mM. O. lmL)、場化第 1鉄の0.0012N!i!ft愛情液(1.OmM. O. 1m
L ) 、 CトG!)O~!H殿 iii またはCV-6504 ヒドロキノン塩酸塩水治液 (1. 0・10.0mM.0，1
mL)、OMPO(!)OOmM.O. 1 mL)、11202(0.3句水溶液、O.lmL)に緩衝液(100m'"食.1"水に
25mMの m\"f水を加えたもの)を加えて全南を lmLtこし、 7J<i存 j夜偏 ;l~セルに入れて、
112 O2 t1': IJII f~ 2分後にESRスベクトルを測定した。
5-リポキシゲナーゼ阻?パ乍m八. 5 リボキシゲナーセ酔指標品の調製
5j1↑"1. lIa r l rcy系モルモソトに2%カゼイン溶液30mしを版舵1)刊誌勺し、 H、15時
間後にそ Iレモ ッ卜をhXlln致死させ、 PBS(50mM リンR愛媛街地をfY;む'1:Jl11食仰木、
pli7. ~) 2!)mLを脱併内役 tjした内開限後、腹腔内il支を問収し、 1500rpmて5分nn遠心し、その1"]I1足した割TJ胞をPBSにて洗浄した。 その細胞を水に30抄問浮進す
ることにより出入する亦I自l誌を除去し、 50mMIIEPES符iliiiz (pll 8. ())にて洗浄岐
ひ汗')21した。その細胞の8506以上は多形被白血球であ勺た。その細胞を超円i皮
処開(15fT、3(li))にて破惜し、 10000gで10分間遠心したのち、その 1:前をろ リ
ボキシゲナーゼ間帯;原品としてmいた。
B. 5 リポキシゲナーゼ前索活性測定
5. 1) ポキシゲナーゼ活性測定には25dll-11CJアラキドン殿(5xl04 cpm)を
以慣として、 SOmMリン隣報Ilii夜(pll7.4)、2mMCaC12、2mMATP&.ひ酔棋を《む
JX !Î:;lr~ (200ι) を1Il~、た内25fて2分間フレインキュベー卜した後、 [1- 1 'C1ア
ラキトン俄C5xIO'cpm)を添加し、 25tで3分間反応後その反応液を椴竹にし、
アラキトン階段ひi¥;114t I疋物をエーテ lレ抽出した。エーテ )vlf'iの紋射前十，.はケイ
何者岬1Mクロマトクラフィーて{jnhエーテル ヱチ 1レエーテル 附両者(15:85 : O. 1)
の民間情帆をJlJい、 10{'て18分間展開した 展開後、沖!叶フレートから欣射
I1引'11m 分のケ f 般をかき lf( り、生成物の放射活什を.;(敬した ラ 1 ~;物は反応開始
2分11Ijに添加した。尚、私物はジメチルス Jレホキサイト (O"'SO)に出向干し、順次
水て布釈した。 業た l又 lt、 lr~1(1の最終OMSO濃度はO.25旬以トとした。
-119-
第 6章 第 2節に関する実験
細胞による還元反応
細胞濃度2xl06伺/mLの細胞懸濁液(3mUにCY-6504(lmM)のEt01l溶液Cl00pL)
を加え、各時間毎のuvスベクト 1レを測定した。また SODの影響を調べると
きには、 S0 D C3000U/mL)の懸濁液20，しを、ジクマロー Jレの影縛を調べるとき
にはジクマロール(6mg/l00mL)のEtOlli容j夜50111.、ジクマロール(1.2mg/mL)のEtO
Hi容液10、20、50、及び1001/しを細胞液(3mL)1こ加え、続いてCV-6504のEtOIl消波(]m
M. 100vL)を加えて'1=340nm.12=264nmの斧吸光度についてタイムスキャンフロッ
トを行い、この吸光度の減少から反応速度を求めた。
スーパーオキサイトとの反応
A. E S Rによる検討
ヒポキサンチン(2.OmM， 50比)、ジエチレントリアミン N. N， N'， N"， N" 5M:
椴 CDETAPAC. 5. 5mM. 30~L) 、 CV-6504i益殿塩またはCV 6504ハイドロキノン体
t缶百長塩(0.1-1.OmM. 50 L)、5.5ージメチルーl得ピロリン N-オキサイト (DMPO.500mM.
20~L) 、及びキサンチンオキシターゼ CXOD. O. 25units/mL. 501L)を/1<i存液偏平セ
ルに入れ、 XOD添加後2分後にESRスペクト 1レの測定をii勺た。
s. U Yスベクトルによる反応の追跡、
ヒポキサンチン(2mM、100L)、キサンチンオキシターゼC25unit/3. 3mL、10uL)
、C¥'-65040mM.100'1L)及ひ IN-NaOH(100I1L)をリン敵緩衝液(pIl6.8、3mL)に加えて
U¥'スペクトルを測定した。
-120
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