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Interactions médicamenteuses
Thierry Landré
(Pharmacien)
DIU Oncogériatrie 2019
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Polymédication / SA Polypathologie / SA
= le risque d’Interactions
Médicamenteuses chez le SA augmente
+++
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Interactions : Pharmacodynamie
• C’est une interaction au cours de laquelle l’activité pharmacodynamique d'un médicament va amplifier (« synergie additive ou potentialisatrice»), ou au contraire, s’opposer (« antagonisme ») à l’activité pharmacodynamique d’un autre médicament.
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IM synergiques
• Ex: 2 médicaments antihypertenseurs, le risque d’hypotension artérielle orthostatique est naturellement plus fréquent.
• un antihypertenseur avec un antidépresseur qui a des propriétés alpha bloquantes comme les tricycliques
• la co-prescription d’un hypocholestérolémiant de la classe des fibrates et d’un hypocholestérolémiant de la classe des statines va augmenter le risque de toxicité musculaire.
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IM synergiques
• En onco-hématologie
• Ex :Deux molécules d’un même protocole (R-CHOP): Hyrdoxy-adriamycine et Cyclophosphamide sont responsables de l’anémie
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Les IM par potentialisation
• Un diurétique hypokaliémiant va augmenter le risque de torsade de pointe d’un autre médicament qui allonge l’espace QT.
• Un sel de calcium I.V. chez un patient traité par digoxine va exposer le patient à des troubles du rythme cardiaque.
• La co-prescription d’un anticoagulant oral et d’un AINS va exposer à un risque accru d’hémorragie digestive
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Les IM par potentialisation
• En onco-hématologie :
• Cisplatine + aminoside : Nephrotoxicité et ototoxicité
• Biphosphonate + Bevacizumab = ostéo nécrose de la machoire
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Les IM par antagonisme
• les AINS diminuent l’effet antihypertenseur des IEC ;
• les morphiniques à effet agoniste-antagoniste diminuent l’effet antalgique des analgésiques opiacés et provoquent un syndrome de sevrage ;
• les agonistes dopaminergiques et les neuroleptiques s’antagonisent mutuellement.
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Les IM par antagonisme
• En onco-hématologie :
• Glucocorticoïdes et inhibiteurs de checkpoint
• GCSF et hémopathie myeloide
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Interactions : Pharmacocinétique
• Les IM pharmacocinétiques qui ont une conséquence clinique sont celles qui intéressent les médicaments à marge thérapeutique étroite :
• Exemple : les anticancéreux, les immunosuppresseurs, les anti-arythmiques
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Interactions PK
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Inhibiteurs des tyrosine kinases
• axitinib INLYTA*, sunitinib SUTENT*, pazopanib VOTRIENT* REIN
• cabozantinib COMETRIQ*, vandetanib CAPRELSA* THYROIDE
• erlotinib TARCEVA*, gefitinib, IRESSA*, afatinib GIOTRIF* POUMON (EGFR) • céritinib ZYKADIA*, crizotinib XALKORI* POUMON (ALK)
• dabrafénib, TAFINLAR*, trametinib MEKINIST* MELANOME
• imatinib GLIVEC*, bosutinib BOSULIF* LMC • dasatinib SPRYCEL*, nilotinib TASIGNA*, ponatinib ICLUSIG* LMC
• ibrutinib IMBRUVICA* LLC • lapatinib TYVERB* SEIN • ruxolitinib JAKAVI* MYELOFIBROSE
• sorafenib NEXAVAR* CHC • regorafenib STIVARGA* CCR
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van Leeuwen, Lancet Oncol 2014
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TKI « inibs»
A
D
M
E
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absorption
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Risque PK lié à l’absorption
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L’exposition plasmatique est corrélée à la survie des patients
• L’AUC du sunitinib est corrélée à la SSP et à la SG dans les GIST (Houk et al Cancer Chemother pharmacol 2010)
• Les patients (pazopanib et GIST) ayant une gastrectomie survivent moins que les patients n’ayant pas de gastrectomie.
• Attention : variabilité inter et intra individuelle(sorafenib, regorafenib, sunitinib…)!!
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Pansements digestifs
TKI
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Pansements digestifs
Alginates (GAVISCON®), Charbon (CARBOLEVURE®),
Silicates (SMECTA®), Silicones (POLYSILANE®), Aluminium (MAALOX®)
Respecter un intervalle de 2h ou plus si possible avec les prises
médicamenteuses
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Au niveau gastrique
• Les TKI sont des bases faibles
• La proportion de forme ionisée / non-ionisée dépend du pH gastrique et du pKa
• Seule la forme ionisée de la TKI va pouvoir être dissoute et absorbée
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En présence d’anti-acide
• Inhibiteur pompe à proton (IPP) : omeprazole, rabeprazole…
• Anti H2: cimétidine, ranitidine…
• Le pH de l’estomac va passer de 1 à 4
• L’équilibre des formes ionisée/non-ionisée est déplacé vers les formes moins solubles
TKI
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van Leeuwen, Lancet Oncol 2014
TKI
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TKI +Inexium
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Monitoring des taux plasmatiques?
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métabolisation
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Métabolisme Hépatique
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CYP • Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes ubiquitaires
intervenant dans le métabolisme de substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux.
• Ils se répartissent en familles (CYP1-2-3) et sous-familles (CYP1A -2C -2D -3A).
• Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments sont les suivants : – CYP1A2
– CYP2C8
– CYP2D6
– CYP3A4
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Cytochromes
CYP -
+
CYP -
+
S TKI
TKI
TKI
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Inducteurs des CYP
• Majorent la synthèse et l'activité des CYP : – Alcool (en prise chronique)
– Tabac
– Millepertuis
– Certains médicaments, principalement des anti-infectieux et des antiépileptiques
• L'induction n'est pas spécifique d'un seul CYP mais concerne principalement les CYP 2C et 3A. L'induction est progressive et atteint son maximum en 10 à 15 jours. De la même façon, cet effet disparaît progressivement à l'arrêt de l'inducteur.
TKI
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CYP Inhibiteurs Inducteurs Substrats à marge T étroite
1A2 énoxacine
fluvoxamine
- alcool (en prise
chronique)
- tabac
- millepertuis
anticonvulsivants :
carbamazépine
phénobarbital,
phénytoïne
anti-infectieux :
rifampicine
rifabutine
éfavirenz
névirapine
griséofulvine
clozapine , théophylline
2C8 gemfibrozil répaglinide
rosiglitasone
2D6 fluoxétine, paroxétine
quinidine
thioridazine
flécaïnide, propafénone
métoprolol
3A4 - jus de pamplemousse
- amiodarone
- diltiazem, vérapamil
antifongiques:
- kétoconazole, itraconazole
voriconazole, posaconazole
fluconazole, miconazole
ARV :
- ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir,
atazanavir…
macrolides :
- érythromycine, clarithromycine,
josamycine telithromycine
ergotamine
dihydroergotamine
amiodarone, disopyramide
midazolam, triazolam, zolpidem
cisapride
Ifosfamide, aprepitant
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
alfentanil, fentanyl, méthadone
pimozide
sildénafil, tadalafil, vardénafil
simvastatine, atorvastatine
inhibiteurs de la tyrosine-kinase
alcaloïdes de l'ergot
vasoconstricteurs
ANSM
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Inhibiteurs des CYP
• Elle est le fait de substances principalement médicamenteuses : – Antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de
protéases, antagonistes des canaux calciques bradycardisants
– Jus de pamplemousse
• L'inhibition, à l'inverse de l'induction, est spécifique
(un seul CYP), est rapide et répond schématiquement à deux mécanismes : – Une réelle inactivation du CYP par l'inhibiteur – Une compétition au niveau d'un même CYP entre deux
substances
TKI
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CYP Inhibiteurs Inducteurs Substrats à marge T étroite
1A2 énoxacine
fluvoxamine
- alcool (en prise
chronique)
- tabac
- millepertuis
anticonvulsivants :
carbamazépine
phénobarbital,
phénytoïne
anti-infectieux :
rifampicine
rifabutine
éfavirenz
névirapine
griséofulvine
clozapine , théophylline
2C8 gemfibrozil répaglinide
rosiglitasone
2D6 fluoxétine, paroxétine
quinidine
thioridazine
flécaïnide, propafénone
métoprolol
3A4 - jus de pamplemousse
- amiodarone
- diltiazem, vérapamil
antifongiques:
- kétoconazole, itraconazole
voriconazole, posaconazole
fluconazole, miconazole
ARV :
- ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir,
atazanavir…
macrolides :
- érythromycine, clarithromycine,
josamycine telithromycine
ergotamine
dihydroergotamine
amiodarone, disopyramide
midazolam, triazolam, zolpidem
cisapride
ifosfamide aprepitant
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
alfentanil, fentanyl, méthadone
pimozide
sildénafil, tadalafil, vardénafil
simvastatine, atorvastatine
inhibiteurs de la tyrosine-kinase
alcaloïdes de l'ergot
vasoconstricteurs
ANSM
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Médecines alternatives
• Gingko, ginseng : inhibiteurs enzymatiques
• Le taux plasmatique de TKI augmente
• Curcuma, thé vert : inducteurs enzymatiques
• Le taux plasmatique de TKI diminue
• http://unt-
ori2.crihan.fr/unspf/Concours/2014/03%202014%20Angers%20Chabosseau%20cancer%20du%20sein/co/cancerausein.html
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Monitoring des taux plasmatiques des TKI !
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En pratique
• Interactions : y penser, les rechercher…
• VIDAL, guides de prescription…
• Web: GPR, micromedex, thériaque, …
• Analyse pharmaceutique
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En pratique : TDM
• Idéalement dosage en résiduel
• Pourquoi? : Survenue de progression, toxicité, observance, interactions…
• Comment ? : Tube héparine pour TKI, tube EDTA pour inhibiteurs de mTOR
• Cout ? : <40 euros
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Pharmacodynamie
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TKI et allongement du QT
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014
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TKI et allongement du QT
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014
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TKI et allongement du QT
ANSM
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Thérapies ciblées
« mabs »
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Ac monoclonaux « mabs »
• Cetuximab ERBITUX* anti-EGFR
• Bevacizumab AVASTIN* anti-VEGF
• Trastuzumab HERCEPTIN* anti-HER2
• Panitumumab VECTIBIX* anti-EGFR
• Rituximab MABTHERA* anti-CD20
• …
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Ac monoclonaux « mabs »
• Le métabolisme et l’élimination des « mabs » sont similaires à ceux d’une IgG endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l’ensemble du corps, y compris les cellules endothéliales, et ne sont pas intrinsèquement liés à une élimination rénale et hépatique
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Take Home Messages
• Des problèmes d’absorption : attention aux anti-acides, IPP, ect…
• Des problèmes d’interactions : attention aux inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
• Des problèmes liés à l’élimination rénale : attention chez les IR
• Quelle dose est vraiment reçue par le patient ?? (idéalement : il faudrait un montitoring des taux plasmatiques de la molécule)
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014
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Take Home Messages
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014
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