Therapiegastrointestinaler Erkrankungen

QuerschnittbereichKlinische Pharmakologie / Allgemeinmedizin

Priv.-Doz. Dr. med. Michael Igel

Facharzt für Klinische Pharmakologie,Pharmakologie und Toxikologie,

Naturheilverfahren

Übersicht• Refluxösophagitis

• Ulcus ventriculi & duodeniHelicobacter pylori

• Übelkeit und Erbrechen

• Diarrhoe

• Naturheilverfahren

• AntazidaSucralfat

• Protonenpumpen-HemmerH2-Rezeptor-AntagonistEradikationstherapie

• 5-HT3-Antagonisten Phenothiazin-Neuroleptika H1-AntihistaminikaProkinetika

• LoperamidAdsorbentien

• Funktionelle Dyspepsie und Reizdarmsyndrom

Refluxösophagitis: Symptome

Speiseröhre• retrosternale Schmerzen• Schluckstörungen

Rachen• Räuspern und Husten• saurer Geschmack

Lunge• chronische Bronchitis• nächtliche Hustenattacken

Refluxösophagitis: Pathophysiologie• gestörter Verschlussmechanismus des unteren

Ösophaghussphingter (UÖS) - verminderter Tonus des UÖS- abnorme Druckverläufe während des Schluckens- begünstigend: axiale Hiatushernie

• aggressive Refluat verursacht Schleimhautschäden• chronischer Reflux führt zu Barrett-Mukosa

(Verhärtung des Zylinderepithels)• Präkanzerose für Barrett-Karzinom

Stadiumeinteilung nach Savary-Miller

0

I

II

III

IV

unauffällige Schleimhaut

fleckförmige Erosionen

streifige Erosionen

zirkulär konfluierende Erosionen

Stenosierung Ulzeration

Refluxösophagitis: TherapieAllgemeine Massnahmen• Gewichtsreduktion• fettarme und kohlenhydratarme Kost• Alkohol- und Nikotinkarenz• Schlafen mit angehobenem Kopfende• Vermeiden von späten Mahlzeiten• Vermeiden von Arzneimitteln, die

die Inkontinenz des UÖS verstärken:Muskarin-Rezeptor-Antagonisten,-Adrenozeptor-Agonisten, Theophyllin,Ca-Antagonisten, Nitrate, Benzodiazepine ...

Refluxösophagitis: Pharmakotherapie

Stadium 0 und I• Antazida• Schleimhautprotektivum: Sucralfat• Prokinetika: Metoclopramid und Domperidon

Stadium II bis IV• Protonenpumpen-Hemmer• H2-Rezeptor-Antagonisten

Refluxösophagitis: Antazida

• Natriumhydrogencarbonat NaHCO3+HCL = CO2+NaCL+H2O

obsolet, da erhebliche CO2-Freisetzung und Natrium-Belastung

• Calciumcarbonat CaCO3+2HCL = CO2+CaCL2+H2O

heute rückläufig, da CO2-Freisetzung und Calcium-Belastung

• Therapiestandard: Kombinationspräparate Aluminiumhydroxid Al(OH)3+3HCL = ALCL3+3H2O

Magnesiumhydroxid Mg(OH)2+HCL = MgCL2+2H2O

Algedrat, Al/Mg-Silicat, Magaldrat, Hydrotalcit

Antazida: Al/Mg-KombinationenWirkmechanismus• auf den Magen beschrängte Säureneutralisierung• Anhebung des intragastralen pH-Wert auf 3-5 für 2h• Bindung von Pepsin, Gallensäuren, Lysolecithin

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen• Aluminium: Obstipation, PO4-Bindung• Magnesium: Laxation, Sedation, Muskelrelaxierung

Kontraindikationen• Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)• Hypophosphatämie

Sucralfat: Aluminium-Saccharose-SulfatWirkmechanismus• Komplexbildung mit Gewebsprotein + Magenschleim

resistent gegenüber peptischer Hydrolyse und H+

• stimuliert Freisetzung von Prostaglandinen & HCO3-

• absorbiert Pepsin und GallensäurenUnerwünschte Arzneimittelwirkungen• Bindung von Arzneimitteln (Abstand mind. 2 Stunden)• Obstipation, PO4-Bindung

Kontraindikationen• Niereninsuffizienz, Hypophosphatämie

Refluxösophagitis: Pharmakotherapie

Stadium O und I• Aluminium/Magnesium-Kombinationspräparate• Sucralfat• Prokinetika: Metoclopramid, Domperidon

(Besprechung bei Übelkeit / Erbrechen)

Stadium II bis IV• Protonenpumpen-Hemmer (PPH)• H2-Rezeptor-Antagonisten (H2-Blocker)

(Besprechung bei Ulcus ventriculi & duodeni)

Ulcus ventriculi & duodeni: Epidemiologie

• 0,5% der Bevölkerung im Laufe ihres Leben• gehäuft: zwischen dem 50. und 70.

LebensjahrMänner > FrauenVerwandte 1. Grades, Blutgruppe

0

• 5 x häufiger als Ulcus ventriculi• gehäuft: zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr

Männer (80%)

Ulcus ventriculi

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi & duodeni: SymptomeUlcus ventriculi • unspezifische epigastrische Schmerzen,

sowohl nüchtern als auch postprandial• Inappetenz, Erbrechen, Gewichtsverlust• Blutungen (Hämatemesis, Meläna)

Ulcus duodeni• uncharakteristische Oberbauchschmerzen,

häufig nachts und im Nüchternzustand• Druck und Völlegefühl im Oberbauch, Aufstossen• Blähungen, Erbrechen, Gewichtsverlust• Blutungen

Ulcus ventriculi & duodeni: ÄtiologieEndogene Faktoren • Hypersekretion von Magensäure• Störungen der Magenmotilität• Zollinger-Ellison-Syndrom, Hyperparathyreoidismus

Exogene Faktoren • Helicobacter pylori• Medikamente:

NSAR (ASS, Diclofenac, Indometacin, Naproxen, ...)Glucocorticoide (>30 Tage, Gesamtdosis >1 g)

• psychische Faktoren / Stress / OP‘s• Nikotin und Alkohol

Magensäureproduktion

Belegzelle

HH++/K/K++-ATPase-ATPaseProtonen-Protonen-

pumpepumpeK+

H2

PG

GM1

H+

HClSalz-säure

PPH

Cl-

Nebenzelle

M1

PG

H2-Blocker

HCO3-

Schleim

Pirenzepin

Pirenzepin

Misoprostol

+

+

-

+

Gastrin

Prostaglandine

Prostaglandine

Histamin

Acetylcholin

Acetylcholin

Magenlumen

Ulcus ventriculi & duodeni: Vorgehen

• ErstdiagnoseProtonenpumpen-Hemmer (PPH)

für 2 - 4 WochenH2-Rezeptor-Antagonist (H2-Blocker)

für 4 - 8 Wochen• bei Nachweis von Helicobacter pylori

Eradikationstherapie• bei Therapierefraktärität

Umstellen auf PPHDosisverdoppelung des PPH

Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Biopsie

Protonenpumpen-HemmerProdrugs Komplex mit

Protonenpumpe

z.B.: Omeprazol

NS

NN

CH3

OCH3

H3CO

H3C

O

NS

CH3

OCH3H3C

N N

OCH3

OHN

S

CH3

OCH3H3C

N N

OCH3

NS

CH3

OCH3H3C

N N

OCH3

SPP

pH<4

Sulfoxid Sulfensäure Sulfenamid

Protonenpumpen-HemmerWirkmechanismus• irreversible Bindung an H+/K+-ATPase• hohe Effizienz (> 95% Säurereduktion)• lange Wirkdauer (Synthese neuer H+/K+-ATPase)Unerwünschte Arzneimittelwirkungen• Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerz, Müdigkeit• allgemein gute VerträglichkeitStandarddosierungen

Omeprazol 20 mgEsomeprazol 20 mgRabeprazol 20 mg

Lansoprazol 30 mg

Pantoprazol 40 mg

H2-Rezeptor-AntagonistenWirkmechanismus• kompetitive Hemmung der Histamin-vermittelten

Säureproduktion (Gastrin und Acetylcholin) • geringere Effizienz verglichen mit PPHUnerwünschte Arzneimittelwirkungen: zahlreich• Transaminasen (GOT, GPT) , Kreatinin • ZNS-Störungen: Müdigkeit, Apathie, Halluzinationen • Cimetidin: Gynäkomastie, Libido , Prolactin , CYPStandarddosierungen

Ranitidin 300 mgNizatidin 150 mg

Famotidin 40 mg

[Cimetidin 800 mg]

Helicobacter pylori• gramnegatives, begeisseltes Bakterium• 80 % Ulcus ventriculi und 95% Ulcus duodeni• nistet in der Schleimschicht und produziert

mittelsUrease eine schützende

Ammoniumwolke• dringt mit nadelartigem Fortsatz in die

Magen-schleimhautzelle und injiziert ein

Peptidoglykan• Peptidoglykan bindet an spezifischen

Rezeptor und löst die

Magenschleimhautentzündung aus.

O=C(NH2)2

+ H+ + H2O UreaseHCO3

- + 2 NH4

+

Robin Warren & Barry MarshallLancet 19831:1273-1275

Helicobacter pylori: Eradikation

Französiche Triple Therapie

• PPH (2 x 1 Standarddosis)• Clarithromycin (2 x 500 mg)• Amoxicillin (2 x 1000 mg)

Dauer: 7 TageNebenwirkungen: 15 %Therapieabbrüche: 5 %

Prinzip: Säurereduktion & Antibiose

Italienische Triple Therapie

• PPH (2 x 1 Standarddosis)• Clarithromycin (2 x 500 mg)• Metronidazol (2 x 400 mg)

Dauer: 7 TageNebenwirkungen: 30 %Therapieabbrüche: 10 %Metronidazolresistenz: 25%

Helicobacter pylori: Reserve-Schemata

Quadrupel-TherapieTag 1 -10:

• PPH (2 x 1 Standarddosis)Tag 4 -10:

• Metronidazol (3 x 400 mg) • Tetrazyklin (4 x 500 mg)• Bismut (4 x 20 mg)

Dauer: 10 TageNebenwirkungen: 80 %Therapieabbrüche: 15 %

Alternative Triple Therapie

• PPH (2 x 1 Standarddosis)• Amoxicillin (2 x 1000 mg)• Rifabutin (1 x 300 mg)

Dauer: 7 Tagebessere Verträglichkeit alsQuadrupel-Therapie

M1-Rezeptor-Antagonist: Pirenzepin

Wirkmechanismus• kompetitive Hemmung der Acetylcholin-

vermitteltenSäureproduktion (M1-Rezeptor)

• geringere Effizienz verglichen mit PPH / H2-Blocker

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen• zahlreiche anticholinerge Effekte:

Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Tachykardie, Verschlechterung der Miktion bei BPH,Auslösung eines Glaukomanfalls

Indikation• Reservemedikation, evtl. Prophylaxe bei NSAR

Prostaglandin E1-Analogon: Misoprostol

Wirkmechanismus• Reduktion der Säureproduktion via PG-

Rezeptor• Steigerung der HCO3

-- / Schleim-SekretionUnerwünschte Arzneimittelwirkungen• ausgeprägt: Bauchschmerzen, Diarrhoe,

Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Schwindel

Indikation• Reservemedikation, evtl. Prophylaxe bei NSAR

Kontraindikation• Schwangerschaft (abortiv, Uteruskontraktionen)

Anwendung nur unter sicherer Kontrazeption !

Übelkeit und Erbrechen: Ätiologie

Zentral ausgelöstes Erbrechen• Reizung der chemorezeptiven

Triggerzone

Schwangerschafts-Erbrechen / Hyperemesis

• häufig im 1. Trimenon

Vestibuläres Erbrechen• Kinetosen, Morbus Menière

Peripher ausgelöstes Erbrechen• Reizung des Pharynx, GI-Trakt, Kolik,

Stenose

5-HT3-Rezeptor-Antagonisten

Dolasetron, Granisetron, Ondansetron, Tropisetron

• Indikation: zytotox. Chemo- und Strahlentherapie (Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin = 5-HT = Serotonin)

• Stimulation von 5-HT3-Rezeptoren: viszeral-afferente N. Vagus / Area postrema

des ZNS• UAW: Kopfschmerzen, Schwindel, Obstipation,

Bradykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall • Kontraindikationen:

EKG: QT-Zeit-Verlängerung, AV-Block II-IIIStillzeit, Schwangerschaft (außer

Ondansetron)

Aprepitant (EMEND®)

Selektiver Human-Substanz-P-Neurokinin-1(NK1)-Rezeptor-Antagonist

• Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikosteroid und einen 5-HT3-Antagonisten einschließt.

• Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin basierender Chemotherapie.

• Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie.

• Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen.

Seit 01/2008 auch als intravenöses Prodrug (IVEMEND®, Fosaprepitant-Dimeglumin)

Phenothiazin-Neuroleptika

Promethazin, Promazin, Chlorpromazin, Perphenazin

• Dopamin-Rezeptor-Antagonisten• antihistaminerge, anticholinerge,

antiserotonerge und sedierende Wirkung (besonders Promethazin)

• nur, wenn andere Therapiemassnahmen nicht durchführbar sind bzw. nicht erfolgreich

waren• UAW: Frühdyskinesien und Parkinson-

Symptome• Kontraindikationen:

Stillzeit, Kinder < 2 Jahre(Schwangerschaft: sorgfältiges Abwägen!)

H1- / Muscarin-Rezeptor-Antogonisten

Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Betahistin, Meclozin, Scopolamin-Transdermales Therapeutisches System

• Antagonisten an zentralen H1-Histamin-Rezeptoren

• Hemmung der Ausbreitung vestibulärer Erregungen

• Prophylaxe von Symptomen der Reise-/Seekrankheit

• UAW: sedierende und anticholinerge Effekte Kinder: zentralnervöse Unruhe und

Erregung• Kontraindikation:

Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie (Schwangerschaft / Stillzeit: sorgfältiges Abwägen!)

Prokinetikum: Metoclopramid

Wirkmechanismus• zentraler + peripherer Dopamin-Rezeptor-

Antagonist• Aktivierung postganglionärer cholinerger

RezeptorenUnerwünschte Arzneimittelwirkungen• extrapyramidale Symptome: innere Unruhe,

unwillkürliche, krampfartige Bewegungen

• Hyperprolaktinämie (Galaktorrhoe, Gynäkomastie)

Kontraindikation• Stillzeit, Kinder < 2 Jahre• mechanische Obstruktion, Perforation• (Schwangerschaft: sorgfältiges Abwägen!)

Prokinetikum: Domperidon

Wirkmechanismus• peripherer Dopamin-Rezeptor-Antagonist• geringe Permeabilität über Blut-Hirn-

Schranke• Beschleunigung der Magenentleerung und

Steigerung der DünndarmperistaltikUnerwünschte Arzneimittelwirkungen• Hyperprolaktinämie (Galaktorrhoe,

Gynäkomastie)• selten: extrapyramidal-motor. Symptome (1%)Kontraindikation• Stillzeit, Kinder < 2 Jahre• mechanische Obstruktion,

Perforation

Hyperemesis gravidarum

Medikamentöse Therapieoptionen:• Pyridoxim (Vit. B6) + Doxylamin (H1-

Antihistaminikum)• Dimenhydrinat, Meclozin• Metoclopramid, Domperidon• Promethazin, Chlorpromazin• Ondansetron

• Abgrenzung zur Emesis gravidarum (~ 20%)• ? stationäre Behandlung (Rehydrierung,

Elektrolyte)• strenge Indikationsstellung für Arzneitherapie

insbesondere im 1. Trimenon

Symptomatische Therapie der Diarrhoe

Adsorbentien• Carbo medicinalis (bis 2000 m2/g) • Siliciumdioxid (Entero-Teknosal®, 260

m2/g)• dioktaedrischer Smektit (Colina®, 700

m2/g)Elektrolyt-Substitution• orale Rehydratationslösung (gem. WHO /

UNICEF)Glucose 13,5 g/l + NaCitrat 2,9 + NaCl 2,6 + KCL 1,5

Opioide• Loperamid (unterliegt nicht der BtMVV)• Tinctura opii (1% Morphin gem. DAB, BtM)

Effekt/UAW: spastische Obstipation, Ileus, SomnolenzKontraindikation: Kinder < 2 Jahre

Laxantien

• Quellstoffe Leinsamen, Flohsamen• Suppositorium Glycerin• Probiotika Saccaromyces b./c., Lactobacillus,

Bifidobacterium, E. coli• Salinika Glauber- / Bad Karlsbader- Salz

(Na2SO4)• Anthrachinone Rhabarber, Faulbaumrinde,

Sennesfrűchte, Aloe• synthetische L. Lactulose, Bisacodyl, Natrium-

Picosulfat

Therapie der funktionellen DyspepsieH2-Rezeptorenblocker:

• Ranitidin, Famotidin, Nizatidin

Prokinetika:• Metoclopramid, Domperidon

Protonenpumpenhemmer:• Ome-, Esome-, Lanso-,

Panto-, Rabeprazol

Phytotherapeutika

Therapie beim ReizdarmsyndromAntidiarrhoikum:

Loperamid

Spasmolytikum: Mebeverin

Laxantien:• Lactulose• Glycerin-Supp.

Quelle: Arzneimittel-Kommission der Deutschen Ärzteschaft

Naturheilverfahren - Phytotherapie

Amara (Bitterstoffe) • als Magentee• zur Appetitanregung

• Zimt • Enzian• Wermut• Pomeranze• Tausendgüldenkraut

Naturheilverfahren - Phytotherapie

Karminativa • bei Völlegefühl • zur Spasmolyse • bei Blähungen (auch in der Pädiatrie)

• Anis• Fenchel• Kümmel• Pfefferminze• Galgantwurzelstock

Naturheilverfahren - Phytotherapie

Schleimhautprotektiva• bei sensiblen Magen• als beruhigender Tee

• Kamille• Süssholz• Eibischwurzel• Malvenblätter

QuerschnittbereichKlinische Pharmakologie / Allgemeinmedizin

Vielen Dank für IhreAufmerksamkeit

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