The Role of Cefditoren in Lower

Respiratory Tract Infection

Soedarsono

Department of Pulmonology and Respiratory Medicine

Faculty of Medicine, Universitas Airlangga

Dr. Soetomo General Academic Hospital

Pendahuluan • Lower respiratory tract infections (LRTIs) merupakan

diagnosis terbanyak pada pasien rawat jalan maupun rawat inap

di dunia.1,2

• 80% penggunaan antibiotik untuk pengobatan infeksi saluran pernafasan.3

• Terapi antibiotik secara empirik seringkali dipilih berdasarkan

pada luas spektrum antibakterinya.2

– kurang memperhatikan sifat farmakologi atau profil resistensi patogen di

suatu area.

• Terapi antibiotik yang tidak sesuai menyebabkan kegagalan

terapi juga timbulnya resistensi

– biaya pengobatan meningkat

1. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 321-32

2. J Chemother. 2017; 29(5): 274-86

3. Infect Drug Resist. 2010; 3: 35–43

LRTI di RSUD Dr. Soetomo

• Patogen terbanyak dari 569 kasus community-acquired

pneumonia (CAP) yang menjalani rawat inap di RSUD

Dr. Soetomo:1

– Acinetobacter baumannii 19,4%

– Klebsiella pneumonia 14,8%

– Pseudomonas aeruginosa 7,7%

• vs isolat bakteri terbanyak di Eropa :2,3 – Streptococcus pneumoniae

– Streptococcus pyogenes

– Haemophilus influenza

1. Respirology. 2018; 23(Suppl. 2): 66-67Int

2. J General Med. 2012; 5: 455-64

3. Drug Des Dev Ther. 2011; 5: 85-94

Antibiotik dengan sensitifitas tertinggi

di RSUD Dr. Soetomo

87.80%

81.90%

76.30%

70%

72%

74%

76%

78%

80%

82%

84%

86%

88%

90%

Amikacin Cefoperazone-Sulbactam Meropenem

Respirology. 2018; 23(Suppl. 2): 66-67

Antibiotik dengan resistensi tertinggi

di RSUD Dr. Soetomo

Respirology. 2018; 23(Suppl. 2): 66-67

97.40%

86.60% 80.80%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

Ampicillin Cephazolin Amoxicillin-ClavulanicAcid

Sejarah Pengembangan Cephalosporin Oral

Cefditoren

generasi III terkini

B.fragilis G7004 50 >100 >100 >100

B.fragilis TMS26 0.78 12.5 100 >100

B.vulgatus ATCC29327 0.39 3.13 3.13 12.5

B.vulgatus TMS129 0.39 3.13 3.13 12.5

B.distasonis TMS58 0.78 12.5 100 >100

B.distasonis TMS128 0.78 25 100 >100

B.thetaiotaomicron WAL3304 0.78 12.5 100 >100

B.thetaiotaomicron TMS126 0.78 12.5 100 >100

F.nucleatum TMS110 ≦0.006 0.05 0.20 0.20

V.paruura GAI5602 0.012 0.05 0.20 1.56

P.asaccharolyticus GM1003 0.78 100 100 >100

P.asaccharolyticus TMS83 0.10 1.56 12.5 0.39

Organism Cefditoren cefpodo cefixime cefaclor xime

Antibacterial spectrum

Chemotherapy 40(s-2):16,1992

MIC（μｇ/ｍｌ） 106 cells/ml

Anaero

bic

bacte

ria

Cefditoren • Merupakan sefalosporin oral generasi ke-3.1

• Memiliki aktivitas spektrum luas terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-negatif ≈ patogen utama pada saluran pernafasan:2

– Streptococcus pneumoniae

– Haemophilus influenzae

– Moraxella catarrhalis

– Streptococcus pyogenes

– Klebsiella pneumoniae

– methicillin-susceptible strains of Staphylococcus aureus (MSSA)

1. Major drug introductions. Comprehensive medicinal chemistry II. Elsevier. 2007

2. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 321-32

Efek bakteriologis berdasarkan kategori bakteri patogen

Struktur Molekul Cefditoren Pivoxil

Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1988; 32 (9): 1321-26

Difusi Cefditoren pada Jaringan Pernafasan

ELF: epithelial lining fluid Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 321-32

Efek Anti Bakterial pada Bakteri Patogen Komunitas (in-vitro)

PSSP/ PISP / PRSP = Penicillin susceptible/ intermediate resistant / Penicillin resistant S. pneumoniae b+ / b- = b-Lactamase positive / negative

Data source:Italy: Tempera G. et al. J Chemother, 2010 22: 153–159

n=2,510

・Sensitifitas yang superior (v.s Penicillins/Cephalosporins) ・Aktifitas bakterial yang stabil (including drug-resistant)

MIC90

n=2,510 (Total)

Streptococcus pyogenes¶

(50 strains)

PSSP†

PCG MIC:≤0.06 μg/mL

(106 strains)

Cefditoren

Cefcapene

Cefdinir

Clarithromycin

Azithromycin

BLNAI ‡ Beta-lactamase (-)

ABPC MIC:2 μg/mL

(98 strains)

Moraxella catarrhalis¶ (50 strains)

Source：† J Infect Chemother 2013;19:495-503.

‡ J Infect Chemother 2013;19:510-516.

¶ Jpn J Antibiotics 2009;62:90-102.

MIC90 of

Clinical

Isolates

PISP†

PCG MIC:0.12~1 μg/mL

(229 strains)

PRSP†

PCG MIC:≥2 μg/mL

(124 strains)

BLNAS ‡

ABPC MIC: ≤1 μg/mL

(161 strains)

BLNAR ‡ Beta-lactamase (-)

ABPC MIC:≥4 μg/mL

(183 strains)

≤0.06

0.25

1

4

16

≥64 μg/mL BLPAR ‡

Beta-lactamase (+)

CVA/AMPC MIC:≤4 μg/mL

(19 strains)

BLPACR ‡

Beta-lactamase (+)

CVA/AMPC MIC:≥8 μg/mL

(23 strains)

Efek Anti Bakterial pada Bakteri Patogen Resisten

Komunitas (in-vitro)

Farmakokinetik/Farmakodinamik

Cefditoren

• Cefditoren adalah bentuk aktif cefditoren pivoksil

• Pada pasien puasa, bioavailabilitas oral sefditoren pivoksil berkisar antara 15% hingga 20% – ketika obat diberikan bersamaan dengan makanan tinggi

lemak, konsentrasi maksimum rata-rata (Cmax) dan area under the concentration-time curve (AUC) meningkat menjadi masing-masing 50% dan 70 %.

• Nilai Cmax dan AUC setelah pemberian Cefditoren pivoksil 400 mg dua kali sehari selama 7 hari sama dengan yang setelah dosis tunggal – menunjukkan bahwa akumulasi obat tidak terjadi

Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 321-32

Serum Concentration During Fasting State

and After Meals

Shimada, K. : CHEMOTHERAPY 40(S-2):105, 1992

Farmakokinetik/Farmakodinamik Cefditoren -2

• Beberapa reseptor antagonis H2 dan aluminium/ magnesium pada suspensi antasida, atau obat lain yang meningkatkan pH lambung dapat mengurangi Cmax dan AUC sefditoren. – pemberian obat-obatan ini secara bersamaan tidak

direkomendasikan

• Usia dan jenis kelamin dapat mempengaruhi farmakokinetik cefditoren, namun tidak relevan secara klinis – sehingga penyesuaian dosis berdasarkan usia dan jenis

kelamin tidak diperlukan

Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 321-32

Perbedaan aktifitas spektrum pada sefalosporin oral

terhadap Streptococcus pneumoniae

Klasifikasi Aktifitas Antibiotik MIC90 (mg/L)

PS PI PR

Generasi 1 Aktif terhadap bakteri

Gram-positif

Cephalexin Tidak tersedia 128 (a) Tidak tersedia

Cefadroxil >64 (a)

Generasi 2 - Kurang aktif

dibanding generasi

1 terhadap bakteri

Gram-positif

- Lebih aktif terhadap

bakteri Gram-

negatif, namun

kurang aktif

terhadap

Haemophilus

influenzae dan

Moraxella catarrhalis

Cefaclor 1 64 >64

Cefprozil 0,25 8 >16

Cefuroxime 0,12 4 8

PS: penicillin-sensitive ; PI: penicillin-intermediate ; PR: penicillin-resistant. (a): tidak ditentukan kepekaannya terhadap penicillin

J Chemother. 2017; 29(5): 274-86

Perbedaan aktifitas spektrum pada sefalosporin oral

terhadap Streptococcus pneumoniae

Klasifikasi Aktifitas Antibiotik MIC90 (mg/L)

PS PI PR

Generasi 3 - Kurang aktif terhadap

bakteri Gram-positif,

termasuk

Streptococcus

pneumoniae

- Aktif terhadap bakteri

Gram-negatif

- Aktif terhadap bakteri

Gram-positif dan

Gram-negatif

spektrum luas

Cefpodoxime 0,06 – 0,12 2 4

Cefixime 0,12 - 1 16 >16

Ceftibuten 0,25 - 4 8- 16 >8 - <16

Cefditoren 0,015 – 0,03 0,25 – 0,50 0,5 - 1

PS: penicillin-sensitive ; PI: penicillin-intermediate ; PR: penicillin-resistant.

J Chemother. 2017; 29(5): 274-86

Efikasi Klinis Cefditoren pada

Pengobatan LRTI

• Penelitian di Jepang melaporkan effikasi tertinggi, yang merupakan rasio kesembuhan pada test of cure (TOC), yaitu pada 5-10 hari setelah pengobatan berhenti.1

• Cefditoren pivoksil merupakan alternatif yang dapat digunakan untuk terapi antibiotik pada pasien PPOK eksaserbasi berulang.1

• Penggunaan Cefditoren berhubungan dengan reduksi interleukin-6 (IL-6) dan Krebs von den Lundgen-6 (KL-6) secara signifikan2

– IL-6 dan KL-6 merupakan mediator utama pada inflamasi paru dan kerusakan epitel.

1. J Infect Chemother. 2019; https://doi.org/10.1016/j.jiac.2019.03.018

2. Ther Clin Risk Manag. 2013; 9: 55-64

Efikasi Klinis Cefditoren Pivoksil

Evaluasi Jumlah pasien (%)

[95% confidence interval]

Efficacy

rate (%)

Respon klinis pada TOC

(primary endpoint)

Cured 15 (62,5%) [40,6-81,2]a, [43,1-81,9]b 65,2%

Uncured 8 (33,3%)

Indeterminate 1 (4,2%)

Missing 5

Respon pengobatan

pada EOT (secondary

endpoint)

Effective 18 (72%) [50,6-87,9]a, [54,4-89,6]b 75%

Ineffective 6 (24%)

Indeterminate 1 (4%)

Missing 4

Respon pengobatan

pada hari ke-4

(secondary endpoint)

Effective 19 (65,5%) [45,8-82,1]a, [48,2-82,9]b 67,9%

Ineffective 9 (31%)

Indeterminate 1 (3,4%)

Missing 0

J Infect Chemother. 2019; https://doi.org/10.1016/j.jiac.2019.03.018

TOC: test of cure, EOT: end of treatment

Efficacy rate (%) = (“cured” atau kasus “effective”) / (semua kasus - kasus “indeterminate”) x 100 a Metode Clopper-Pearson b Metode Normal approximation

• Studi di korea mengevaluasi aktifitas antimikroba secara in vitro pada cefditoren terhadap 5 patogen pernafasan utama dari 11 Negara Asia.

• Cefditoren menunjukkan aktifitas yang superior terhadap patogen yang dievaluasi kecuali: – Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) dan

– extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-producing Klebsiella pneumoniae.

• Hasil ini menunjukkan bahwa Cefditoren dapat menjadi pilihan terapi yang efektif untuk LRTI di Negara Asia

Efek Samping Cefditoren

• Dalam uji klinis, 4.834 pasien diobati dengan

tablet cefditoren pivoksil dosis yang

direkomendasikan (200 mg atau 400 mg BID)

– Sebagian besar efek samping adalah ringan dan

sembuh dengan sendirinya

– Tidak ada kematian atau cacat permanen yang

dikaitkan dengan cefditoren.

Spectracef (cefditoren pivoxil): formulary submission. Purdue Pharma. 2005

Efek Samping Cefditoren -2

Efek samping karena pengobatan pada pasien usia ≥12 tahun

Cefditoren

200 mg BID

(N=2.675)

400 mg BID

(N=2.159)

Komparator*

Insidens ≥1% Diare 11% 15% 8%

Mual 4% 6% 5%

Sakit kepala 3% 2% 2%

Nyeri perut 2% 2% 1%

Vaginal moniliasis 3% 6% 6%

Gangguan

pencernaan

1% 2% 2%

Muntah 1% 1% 2%

*termasuk amoxicillin/clavulanate, cefadroxil mohohydrate, cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetil,

clarithromycin, dan penicillin

Spectracef (cefditoren pivoxil): formulary submission. Purdue Pharma. 2005

Dosis Cefditoren

Tipe infeksi Dosis Durasi

(hari)

Community-acquired pneumonia 400 mg BID 14

Eksaserbasi akut bronkitis kronis 400 mg BID 10

Faringitis/ tonsilitis 200 mg BID

Uncomplicated Skin and Skin

Structure Infections

*diminum setelah makan

Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically – Fifth

Edition; Approved Standard, NCCLS Document M7-A5, Vol. 20, No. 2, NCCLS, 2000

Dosis Cefditoren-2

• Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal derajat sedang:

<200 mg BID.1

• Pasien dengan gangguan fungsi ginjal derajat berat: 200 mg

QD.1

• Tidak ada penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan

fungsi hati derajat ringan atau sedang.1

• Pada pasien dengan gangguan fungsi hati kategori berat, belum

ada penelitian tentang penyesuaian dosis sefditoren.2

• Tidak ada rekomendasi dosis untuk pasien yang sedang

menjalani hemodialisis.3

1. Siriraj Med J. 2005; 57(10): 454-6

2. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 321-32

3. Cephalosporins and related antibiotics review. Provider Synergies. USA. 2009

Cefditoren

in LRTI

Strong antibacterial

activity

Simple adminitration

High Safety

Broad Spectrum

Reduction of lung

inflammation and epithelial

damage

Ringkasan