the moab in the pipeline valentina spaziani corso di immunologia molecolare

The MoAb in the pipelineThe MoAb in the pipeline

Valentina SpazianiValentina Spaziani

Corso di Immunologia molecolare

SOMMARIO

I Parte :Dalla ricerca ai trial clinici.

II Parte :MoAb in fase iniziale di sperimentazione

Dalla ricerca ai trial cliniciPer trasformare una sostanza farmacologicamente attiva in una scatoletta di pillole o di

fiale, sono necessari circa 350 milioni di dollari!!!

Si comincia con le ricerche di base in «librerie chimiche», che utilizzano la bioingegneria e le conoscenze sul genoma dell’uomo e dei microrganismi contenenti migliaia di molecole

Solo quando la nuova molecola si dimostra efficace e senza effetti collaterali, si può passare agli esperimenti sugli uomini. Cominciano così i trial clinici. Spesso, soprattutto quando i farmaci in commercio non hanno più effetto, i pazienti con gravi patologie fanno di tutto per entrare in questi studi Bioingegneria:

Indagini Farmacologiche Determinazione delle caratteristiche farmacologiche delle molecole :

Indagini pre-cliniche Indagini cliniche

Studi pre-clinici: Determinano le caratteristiche farmacologiche delle molecole, mediante studi in vivo ed in vitro. Vengono condotte Indagini di:

Farmacocinetica, Farmacodinamica, Tossicologia. Attivita’ teratogena mediante studi di tossicita’ fetale in animali gravidi valutando le

anomalie, il peso e il numero di feti nati morti; Mutagenesi in vitro su microrganismi (es.Salmonella Typhimurium) Cancerogenesi Stabilita’ chimica delle molecole Formulazione del dosaggio ottimale per iniziare a sperimentare sull’uomo.

Gli studi pre – clinici durano in media dai 2 ai 5 anni ed al termine di essi meno del 50% delle molecole provate passa alla sperimentazione sull’uomo

Studi clinici: sono suddivisi in 4 fasi principali finalizzate a dimostrare : Efficacia & Tollerabilita’

Le prime tre fasi vanno dalla somministrazione all’uomo sino all’immissione in commercio del farmaco

Studi clinici: Fase I Studi aventi scopi conoscitivi e non terapeutici Condotta su volontari sani, usualmente in numero inferiore a 100 Studio di tollerabilita’ della farmacocinetica, del metabolismo e

della farmacodinamica. Si somministrano inizialmente frazioni delle dosi usate sugli

animali via via aumentando fino a determinare la dose massima tollerabile nell’uomo

Consentono di stabilire anologie e differenze con dati ottenuti negli studi pre-clinici, fornendo elementi predittivi sull’attivita’ terapeutica e sulla posologia da impiegare nell’uomo.

Dura circa 1-2 anni ed il 50% delle molecole non lo supera.Se il Ministero della Sanita’ da’ il via libera alla fase II, la

sperimentazione passa da pilota ad allargata

http://www.3.unict.it/dfsc/trial.htmlhttp://www.3.unict.it/dfsc/trial.html

Studi Clinici: Fase II La molecola viene somministrata per la prima volta ai pazienti per i

quali era stata formulata. Vengono coinvolti circa 200-400 pazienti volontari con lo scopo di

delineare il profilo farmacodinamico(dose-effetto). I criteri di ammissione sono molto restrittivi allo scopo di costituire campioni di soggetti il piu’ possibile omogenei per dare una minore variabilita’ nella risposta.

Gli studi in fase II si suddividono in:• Fase II a ( studi orientativi, aperti, in pazienti selezionati in modo accurato per la

malattia in cui il nuovo farmaco e’ elettivamente indicato, finalizzati all’identificazione del range delle dosi attive e della posologia ottimale tollerabile)

• Fase II b (studi controllati in doppio cieco, finalizzati alla conferma, in condizioni sperimentali corrette, delle dosi terapeutiche, della posologia ottimale e della tollerabilita’

Al termine della sperimentazione di fase II solo 2-3 molecole restano come candidate alla sperimentazione su vasta scala. E di essi si analizzano parametri di tipo tecnico-economico (potenzialita’ del mercato e la producibilita’)

É in questa fase che c’è il rischio di stop alla commercializzazione di quei farmaci con elevato potenziale curativo ma che servono ad un numero ristretto di pazienti ( farmaci orfani)


Studi Clinici: Fase III

La fase III ha come scopo la verifica su larga scala dei dati emersi in Fase II per un’accurata determinazionedella efficacia terapeutica e della tollerabilità

La molecola viene messa a confronto con il placebo ed altri farmaci di riconosciuta efficacia al fine di dimostrare il vantaggio terapeutico.

Si saggiano schemi posologici per la commercializzazione, interazioni con altri farmaci

Ricerche condotte in ambito universitario ed ospedaliero

Si ricorre a metodi in doppio cieco con utilizzo di placebo.

La durata della fase III è di 3- 4 anni. Se il farmaco supera questa fase si chiede l’autorizzazione all’immissione al commercio (AIC)


Fase IV

Include gli studi sperimentali e osservazionali post –marketing

Avviene la farmacovigilanza con la segnalazione di reazioni impreviste

È quindi importante continuare la sorveglianza delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione dell’impiego clinico.http://www.3.unict.it/dfsc/trial.htmlhttp://www.3.unict.it/dfsc/trial.html

Epratuzumab (hLL2)

E’ una IgG1 monoclonale umanizzato anti CD22

Il CD22 proteina transmembrana è espressa dall’85% delle neoplasie a cellule B. Essendo presente esclusivamente sui linfociti B maturi, questo antigene rappresenta un buon candidato per un utilizzo per l’immunoterapia.

E’ attualmente in fase di sperimentazione clinica per trattamenti di patologie quali:

Linfomi non Hodking (NHL); Malattie autoimmuni : -Lupus -Sindrome di Sjrogher

*http://www.immunomedics.com/5clinical/clinical_pipeline.html

EPRATUZUMAB

CD22 Silo-glicoproteina a singola catena MW di 130-140 kDa

Possiede 7 domini di struttura immunoglobulinica (Ig-likeIg-like)

Il dominio N-terminale è Ig del tipo

VV

Altri 6 domini Ig del tipo C2 C2 .

Il dominio citoplasmatico include 6 tirosine che sono possibili bersagli di fosforilazione.

Regioni della coda intra-citoplasmatica presentano omologia con i ITAM ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs)

e altri con ITIM ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motifs)

ITAM

ITIM - like

V-set dominio legante l’acido sialico

CITOSOL

C- set dominio immunoglobulinico

Dominio legante GRB2

CD22 or Siglec-2

EPRATUZUMABStruttura [1]

BCR(B-Cell Receptor)

www.crystal.harvard.edu/structures.php

Il CD22 appartiene alla

classe di recettori di

membrana che modulano

l’attivazione di BCR (B cell

receptor) e ne è

costitutivamente associato

EPRATUZUMAB

Monroe Nature Reviews Immunology 6, 283–294 (April 2006) | doi:10.1038/nri1808

EPRATUZUMAB

CD22 regolatore a feedback negativo anti apoptotico perché blocca la fosforilazione di BCR

L’attivazione di BCR scatena segnali di fosforilazione a cascata che evolve nella via di MAPK e di AKT

Fosfatasi di traslocazione

SopravvivenzaSopravvivenza

ProliferazioneProliferazioneApoptosiApoptosi

Epratuzumab si lega al CD22 nel dominio extracellulare con alta affinità causando una rapida internalizzazione di hLL2/CD22 all’interno della cellula

All’interno della cellula induce fosforilazione delle code del CD22

La fosforilazione delle tirosine site sulla coda dell CD22 induce legame crociati con BCR tramite ls fosfatasi di traslocazione SHP-1

Che porta ad un feedback positivo con segnale apoptotico attivo

Poichè la caratteristica di CD22 è la capacità di traslocare rapidamente dal citoplasma alla superficie cellulare, dopo legame con l’ anticorpo e successiva internalizzazione si ha una riduzione del numero di siti di legame CD22 sulla superficie della cellula

EPRATUZUMABReferences [ 3 ]

È possibile osservare l’internalizzazione del recettore Epratuzumab/CD22 tramite l’anticorpo FITC e un microscopio confocale

FITC-Epratuzumab FITC-Epratuzumab permette l’osservazione permette l’osservazione delle vescicole delle vescicole endocitoticheendocitotiche

WTWT

Reference [ 3 ]Reference [ 3 ] EpratuzumabEpratuzumab

EPRATUZUMAB

Patologia Fase sperimentazione

Specie trattata e sito di prelievo

Dose trattamento

Risultato

NHL

NHL

Fine fase II

Fase II

Epratuzumab + Rituximab

N: 40 pazienti volontari

pazienti volontari

360-480 mg/m quadro

360 mg/m quadro di epratuzumab

e 375 mg/m quadro di rituximab a settimana per 4 settimane

Completa regressione per alcuni

Riscontro dopo diversi anni per altri

60%

Lupus Inizio fase III

Sindrome di sjrogher

Fine fase II

Reference Reference [ 2 ][ 2 ]

??

NHLNHLI pazienti trattati I pazienti trattati rispondono rispondono maggiormente a maggiormente a dosi di dosi di epratuzumab nel epratuzumab nel range da 360 a range da 360 a 480 mg/m 480 mg/m 22..

EPRATUZUMAEPRATUZUMABBReference Reference

[2, 4 ][2, 4 ]

La citotossicità La citotossicità cellulare è cellulare è maggiore in maggiore in combinazione di combinazione di epratuzumab + epratuzumab + rituximabrituximab

In Conclusione

Epratuzumab originato dalla “Immunomedics inc” è un IgG1 totalmente umanizzato diretto contro CD22

Sembra possedere un ruolo, nell’apoptosi e nell’arresto della crescita cellulare.

Il motivo della non sicurezza di questi ruoli sta nella proprietà di CD22 di avere molte interazioni con molteplici ligandi.

È attualmente ancora in fase di studio.

EPRATUZUMAB

Reference Reference [ 3 ][ 3 ]

Zanolimumab (HuMax-CD4)

E’ un anticorpo monoclonale di tipo IgG1 diretto contro il CD4+ che è espresso nei linfociti e in misura minore nei macrofagi. HuMax-CD4 compete con l’interazione tra il recettore CD4 e la molecola MHC di classe 2 e qualche volta interagisce con l’attivazione delle cellule T

Dati recenti dimostrano la morte delle celule attraverso la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Zanolilumab non induce citotossicità dipendente dal complemento (CDC) in vitro. Viene impiegato

come farmaco immunosoppressivo nel trattamento di:

Psoriasi

Artrite reumatoide (RA)

Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL): -mycosis fungoides (MF). -Sezary sindrome (SS)

Noncutaneous T-cell lymphoma (NCTCL).

CD4ZANOLIMUMAB

Proteina Superfamiglia

Espressa su Ligando cellula bersaglio

funzione

CD4 Ig Cellule T-helper

MHC classe II Adesione cellule APCSegnala a cellule T

• molecola transmembrana glicoproteica di 55 KDa;

• 4 domini extracellulari di tipo Ig-like.

•coda terminale citoplasmatica

trascrizione di IL-2, proliferazione, differenziazione

aumento dei segnali di trasduzione dei recettori delle cellule T (attivazione di Zap70

Aumenta l’attivazione antigene mediata delle cellule

MAPKMAPK AKTAKT

From From AlbertsAlberts

TCR (T Cell Receptor)

From Lapenta’s slides

Eterodimero formato da ponte di-solfuro che tiene unite le catene alfa e beta che riconoscono i complessi MHC-Peptide

I complessi TCR ed i corecettori vengono aggregati dal riconoscimento dell’antigene

Fosforilano i residui di tirosina dei domini ITAM

Attivazione delle chinasi ZAP-70

Stimolazione di vie di trasduzione (NFAT, NfkB e AP-1) che culminano nella modificazione dell’espressione genica nei linfociti T.

ZANOLIMUMAB

ZANOLIMUMAB

From Lapenta’s slides

Zanolilumab si lega al CD4 e media il suo effetto attraverso 5

meccanismi potenziali tutti i quali hanno effetto di sotto regolazione dell’attivazione delle cellule T entrambi con deplezione o inibizione della loro attivazione:

1° una effettiva citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) che media la deplezione del CD4+ delle cellule T ( in particolare le cellule CD45RO+ della memoria )

2° un ingombro sterico della interazione tra il complesso CD4/TCR sulle cellule T e della molecola MHC di classe 2, sulle cellule presentanti l’antigene (APC)

3° Dis-accoppiamento del meccanismo recettoriale delle cellule T da un segnale co-stimolatorio obbligatorio del CD4 prodotto dal sequestro del p56 lck (pk)

4° Segnale inibitorio diretto mediato attraverso DOK-1 e SHIP-1 che inibiscono l’attivazione di AKT/PKB

5° Modulazione di CD4.

ZANOLIMUMABReferences [5]

Il bersaglio dell’anticorpo monoclonale anti CD4 delle cellule T viene utilizzato a scopo terapeutico in pazienti affetti da malattie indotte da un’ inappropriata attivazione del CD4 o in cellule T CD4+ maligne.

Zanolimumab (human CD4,Merck Serono,Geneva,Switzerland ) originato dalla Medarex Inc

ZANOLIMUMAB



Dose trattamento

risultato

PsoriasiPsoriasi Fase IIa Topi transgenici

iniezione 20mg/Kg al day1 e 10 mg/kg al giorno 8 e 15 e 10 mg/kh ogni due giorni dopo il 15°

riduzione del numero di cellule infiammatorie mononucleate (Fig1) riduzione del numero di cellule aventi CD4+. (Fig. 2)

Artrite Artrite ReumatoideReumatoide

n.p.

CTCL* :mycosis CTCL* :mycosis fungoides (MF).fungoides (MF).

Fase II a Pazienti volontarin=38

17 weeks infusione iniziale da 280 a 560mg 81 weeks infusione di 280 a 980 mg

Deplezione inadeguata

56%

CTCL* :Sezary CTCL* :Sezary Sindrome (SS)Sindrome (SS)

Fase II a Pazienti volontarin=9

4 pazienti con 280 mg5 pazienti con 980 mg

22%

Noncutaneous Noncutaneous T-cell T-cell Lymphoma Lymphoma (NCTCL).(NCTCL).

faseII2007

N:21 pazienti volontari

980 mg ogni sett. per 12 sett.

24% ( 5 su 21)

Reference [ 5, 6, 7 ]Reference [ 5, 6, 7 ]

*cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)

ZanolimumabZanolimumab

Psoriasi

Fig 2

Fig. 1

References [5]

Zanolimumab

(E/E)

(Ki-67)

Reference [ 7 ]Reference [ 7 ]

15 % grado di 15 % grado di rispostarisposta

50% “ “50% “ “

75 % “ “75 % “ “

MFMF

• 25% grado di 25% grado di rispostarisposta

• 20 %20 % “ “ “ “

ssss

CTCLCTCL

In Conclusione

Nel mese di aprile 2005, e Genmab United States Food and Drug Administration (FDA) ha raggiunto un accordo in merito alla concezione del suo studio pivotal protocollo per HuMax CD4 - per il trattamento di CTCL sotto il processo di valutazione protocollo speciale (ZPS).

Nel marzo del 2004, ha annunciato che Genmab HuMax - CD4 era stato designato un Fast Track prodotto dalla US Food and Drug Administration (FDA). Questa denominazione comprende i pazienti con CTCL per i quali non esiste una terapia disponibile, e hanno fallito almeno due regimi di trattamento sistemico.

HuMax CD4 - per il trattamento di MF è stato concesso lo status Orphan Drug negli Stati Uniti e in Europa.

HuMax - CD4 è in fase di sviluppo sotto una collaborazione con Serono.

ZanulimumaZanulimumabb

wwww.genmab.coww.genmab.comm

Ustekinumab (CNTO 1275)

Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha come target la subunita p40 dell’ interleuchina12( IL-12 ) e dell’interleuchina 23 ( IL-23 ).

.

Ustekinumab CNT1275 è stato sviluppato da Medarex’s Ultimab® tecnology,

Per il potenziale trattamento di malattie di origine infiammatoria come

Psoriasi Artrite psoriasica Sclerosi Multipla (MS) Sindromi di Crohn (CD).

IL-12

IL-12 è una citochina prodotta da macrofagi attivati e cellule dendritiche

Il suo recettore è presente su linfociti T ;

Modula l’ attivazione dei linfociti T-helper; Producono IL-2 e TNF-alfa

www.ebi.ac .uk

IL-12

From Fiorito’s slidesFrom Fiorito’s slides

UstekinumabUstekinumab

citochine svolgono un importante ruolo nel sistema immunitario, e sono coinvolte nelle malattie infiammatorie mediate dal sistema immunitario



Dose trattamento risultato

Psoriasi a placche

(moderata grave)

Fase III

Studio phoenix 2

(january 2006)

N=1230

Pazienti volontari

Doppio cieco random placebo e ustekinumab dose da 45 mg o 90 mg alle sett. 0 e 4 ed in seguito ogni 12 sett

67% pazienti con dose 45 mg

76% pazienti trattati con dose 90 mg

Ottima clearence renale

Sclerosi multipla (MS)

Fase II

(July 2004)

Solo pochi pazienti

Malattia di Crohn (CD)

Fase II (may 2005)

np

Artrite psoriatrica Phase II

(Dec 2005)

*Dati Xagena_2007

Ustekinumab

In conclusione

Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha come target l’interleuchina 12 ( IL-12 ) e l’interleuchina 23 ( IL-23 ), citochine che svolgono un importante ruolo nel sistema immunitario, e che sono coinvolte anche nelle malattie infiammatorie mediate dal sistema immunitario.

E’ stato anche osservato che il trattamento con Ustekinumab migliora la qualità di vita dopo 4 settimane nei pazienti trattati con i 2 dosaggi di Ustekinumab.Alla quarta settimana, si ha un netto miglioramento come riportato dell’indice DLQI ( Dermatology Life Quality Index )

UstekinumabUstekinumab

Golimumab (CNTO 148)

, Golinumab (CNTO148)è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il Fattore di necrosi tumorale (TNFα)

Il TNF-alpha è una citochina prodotta dal sistema immunitario innato, come i macrofagi, in risposta alle infezioni o a danno tissutale.

Questa citochina pro-infiammatoria si lega a recettori di superficie e attivaNFK-kB proteine latenti che attivano la trascrizione di geni che si trovano al centro di molte risposte infiammatorie

Possiede un ruolo critico nella patogenesi dell’artrite reumatoide

TNF-Alfa

citochina prodotta dai macrofagi, linfociti Th1, cellule NK…

l’ IFN-ɣ (prodotto dai linfociti Th1) ne stimola la produzione da parte dei macrofagi

induce le cellule endoteliali ad esprimere molecole di adesione per favorire la diapedesi di cellule immunitarie (soprattutto neutrofili, che rilasciano ROS ed enzimi proteolitici dannosi per i tessuti)

E’ responsabile di infiammazione e danno tissutale

www.ebi.ac .uk

TNFα

TNFα-citochina prodotta dai macrofagi, linfociti Th1, cellule NK

From Fiorito’s slidesFrom Fiorito’s slides

IκB chinasi

(IKK)

Reclutamento ed attivazione di IKKK

Fosforilazione ed attivazione di IKK da parte di IKKK attivata

Fosforilazione di IκB

Migrazione di NF-kB nel nucleo

Trimero di TNF-α

Recettore del TNF-α

RIP

TRADD

TRAF2

IKKK inattiva

IKKK attiva

۱ŷ

ŷ

α β۱ŷ

ŷ

α β

pp

IKK-β attivata

IκB NF-κB

P P

DNA

Coattivatore

Segnale di localizzazione

nucleare

Ubiquitinazione e degradazione di IkB nei proteasomi Trascrizione geni bersaglio

Artrite Reumatoide

L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica debilitante che provoca dolore, tumefazione, rigidità e danno funzionale alle articolazioni.

I segni e sintomi dell’artrite reumatoide comprendono:

infiammazione articolare, edema, difficoltà di movimento e dolore.

Le articolazioni colpite con maggiore frequenza sono quelle delle mani e dei piedi

L’artrite reumatoide colpisce più di 9,7 milioni di persone in tutto il mondo; secondo l’Organizzazione mondiale della Sanità (OMS), nella prossima decade l’artrite reumatoide

andrà incontro in Europa a un aumento dell’incidenza legata all’invecchiamento della popolazione

Farmaco in uso Metatrexate



Dose trattamento

Risultato

Artrite Reumatoide

Fase II n. 172 pazienti volontari

Random, in doppio cieco dalla 20° settimana fino alla 48° ogni 4 settimane dose da 50 a 100 mg

20 %

(3 su 5)

Uso combinato Golimumab e metatrexate

*dati American College of Rheumatology

Fino al 50 %

In conclusione Il nuovo anti-TNF alfa ha migliorato in maniera stabile segni e sintomi

dell’artrite reumatoide da moderata a grave; al controllo dopo un anno, un terzo dei pazienti era in stato di

remissione clinica. I dati a un anno dimostrano che circa il 75 % dei pazienti con artrite

reumatoide da moderata a grave trattati con golimumab (CNTO 148) e metotrexate hanno raggiunto e mantenuto un miglioramento almeno pari al 20 % nella sintomatologia artritica

Lo stesso studio ha inoltre dimostrato che in media più di un terzo di questi pazienti, valutati con il Disease Activity Score 28, raggiungeva a un anno la remissione della malattia

Golimumab è un anticorpo monoclonale anti TNF-alfa totalmente umano che si lega e neutralizza sia il TNF-alfa solubile sia quello di membrana. Sviluppato da Centocor e Schering-Plough, golimumab è somministrabile sia per iniezione sottocutanea sia per infusione

endovenosa una iniezione al mese ed una ogni 12 giorni di circa 30 minuti ognuna.

Tremelimumab (CP-675,206)

Anticorpo monoclonaledi tipo IgG2, umanizzato specifico per la citotossicità dei linfociti T associati all’antigene (CTLA-4 linfociti T associati all’antigene 4 )

Viene impiegato in clinica per pazienti che presentano:

Melanoma localizzato Melanoma con metastasi con buoni

risultati.

CTL-4

CTLA-4 (citotossicità associata all’ antigene 4) è una proteina di superficie che agisce inibendo la segnalazione intracellulare dopo l’attivazione della cellula T.Si lega a proteina B7 sulla superficie della cellula APC ( presentante l’antigene)bloccando il processo di attivazione delle cellule T necessarie per quasi tutte le rispoate immunitarie adattative.

Quando Tremelimumab si lega competitivamente con CTL-4 con maggior affinità rispetto a B7 vi è un aumento di cellule T attive che vanno incontro a proliferazione e differenziamento cellule T effetrici

From AlbertsFrom Alberts TREMELIMUMABTREMELIMUMAB

TREMELIMUMATREMELIMUMABB

www.TheOncologist.www.TheOncologist.comcom

Aumento cellule T attivateAumento cellule T attivate

CTL-4 può essere espressa sulla superficie di cellule di melanoma

L’Ab che blocca il CTL-4 può condurre a morte cellulare per apoptosi o per ADCC (citotossicità cellulare mediata da Ab)

Tremelimumab è presso la casa farmaceutica “Pfizer”, in fase di studio anche se in modo discontinuo a causa di trombocitopenia transiente nei pazienti volontari

TREMELIMUMTREMELIMUMABAB

Reference [8]Reference [8]



Dose trattamento

risultato

MelanomaCon metastasi

Fase II Pasienti volontari

1°dose alcuni paz. Fino a 15 mg/Kg

1 singola dose produce remissione a lungo termine 36 mesi

Melanoma con metastasi

Fase I Tremelimumab associato con vaccino anticancro CPG 7909,

Pazienti volontari

Dose massima 6 mg /Kg piu dose CPG 7909 ?

TREMELIMUMABTREMELIMUMABReference [8]Reference [8]

TremelimumabTremelimumabReference [8]Reference [8]

In conclusione

L’anticorpo monoclonale totalmente umanizzato tremelimumab risulta avere attività antitumorale in molti pazienti

In particolare lmab anti CTL-4 circolante produce una maggior risposta immunitaria adattativa.

I trial clinici sono tutt’ora in fase di studio.

TremelimumabTremelimumab

Ofatumumab (HuMax-CD20 )

Genmab and GlaxoSmithKline HuMax-CD20® è un anticorpo monoclonale totalmente

umanizzato con alta affinità verso il CD20 molecola presente sulla membrana cellulare dei linfociti

HuMax-CD20 viene impiegato per il trattamento di :

Non-Hodgkin's lymphoma (NHL), Chronic lymphocytic leukemia (CLL), Rheumatoid Arthritis (RA) Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

CD20

. Funzioni: Differenzazione e attivazione dei linfociti,

regolazione del ciclo cellulare

- canale del calcio

From Bagatto’s Slides

• Presente sui linfociti B • MW 35kDa

•Proteina non glicosilata

•4 domini transmembrana

• N e C terminale sono intracellulare.

• Non viene internalizzada dopo legame con l’Ab

Ofatumumab

Il CD20 é riscontrato in circa il 90% dei linfomi a cellule B ed anche in altri tumori di tipo linfoide che originano dai linfociti.

CD20 appartiene alla famiglia MS4A di cui si conoscono almeno 12 membri espressi nell'uomo,

Le proteine di questa famiglia sembrano funzionare come canale del calcio ma il loro ruolo fisiologico è sconosciuto.

CD 20 appare sui linfociti B allo stadio maturativo pre-B e scompare durante la differenziazione terminale dei linfociti B a plasmacellula. Quindi i linfociti B immaturi e quelli maturi nonché le cellule B della memoria esprimono tutte il CD20

OfatumumabOfatumumabReference [ 8 ]Reference [ 8 ]

. Patologia Fase

sperimentazione


Dose trattamento

risultato

NHL Linfoma follicolare

Phase III 81 Pazienti volontarirefrattari al rituximab

1° settimana infusione di 300 mg alla 7° settimana una infusione di 1000 mg

Risultati valutabili al 3° 6° 12° mese fino al 24°

CLL

(leucemia linfatica cronica)

Phase III 150 paz.volontariRefrattari alla fludarabine e ad alemtuzumab

Due gruppi di 66 paz valutati separatamente8 infusioni settimanali alla 1° dose 300 mg nelle seguenti 2000 mg;

ancora in studio

DLBCL (linfoma a grandi celluleB)

Phase II 75 paz vol 1 infusione di 300 mg 7 infusioni seguenti di 1000 mgPer un totale di 24 mesi sospendendo ogni ciclo per tre mesi

Ancora in studio

RA (Artrite reumatoide)

Phase III 250 paz volontari

700 mg per due settimane

78%

OfatumumOfatumumabab



Dose trattamento

risultato

NHL Fase II(jun2007)

56 pazienti volontari con NHL non trattato

2 gruppi 28 paz. 6 infusioni totali:dose 300 mg di HuMax CD20 alla prima infusioneLe seguenti dose da 500 a 1000mgOgni 3 sett.in combinazione con 6 infusioni CHOP

Osservazione dopo 3 mesi

•Studio trattamento combinato: HuMaxCD20 con cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP)

OfatumumabOfatumumab

Terapia Terapia combinatacombinata

In conclusione

Humax CD20 sembra avere prorprieta’ di uccidere i tumori che sono risultati resistenti al Rituximab.

HuMax CD20 ha un potente effetto di induzione della citotossicita’ mediata dal complemento (CDC) quindi distruzione cellulare delle cellule tumorali di tipoB.

Inoltre dati recenti dimostrano che HuMax-CD20 e’ cosi’ efficiente da indurre la citotossicita’ delle cellule B mediata dalle NK

References1 Shih, L. B., Lu, H., Xuan, H., and Goldenberg D. M. Internalization and intracellular processing of an anti-B cell lymphoma

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