Terapia della Malattia

Tromboembolica Venosa

LINEE GUIDA SISETLINEE GUIDA SISET

2003/042003/04

Paolo Prandoni, Paolo SimioniPaolo Prandoni, Paolo SimioniUniversità di PadovaUniversità di Padova

Palazzo del BoPalazzo del BoUniversità di PadovaUniversità di Padova

Criteri Generali di TerapiaCriteri Generali di Terapia(1A)(1A)

• Eparina standard od a basso peso molecolare seguita da

anticoagulazione orale per almeno tre mesi

• Terapia trombolitica e/o tromboembolectomia in pazienti

selezionati con embolia polmonare critica

• Applicazione di filtro cavale in pazienti con

controindicazione alla terapia antitrombotica

Terapia della TVP non associata ad EP clinicamente sintomatica:

Eparine a basso p.m.

Conseguenze biologiche del ridotto Conseguenze biologiche del ridotto legame a proteine e cellulelegame a proteine e cellule

Conseguenze biologiche del ridotto Conseguenze biologiche del ridotto legame a proteine e cellulelegame a proteine e cellule

MACROFAGIMACROFAGI Emivita più lunga

PROTEINEPROTEINE Maggiore predicibilità dose-risposta

PIASTRINEPIASTRINE Minore incidenza di HIT OSTEOBLASTIOSTEOBLASTI Monore incidenza di osteoporosi

TROMBINATROMBINA Ridotto rapporto anti-Iia/anti-Xa

A Meta-analysis Comparing Low-A Meta-analysis Comparing Low-molecular-weight Heparins with molecular-weight Heparins with Unfractionated Heparin in the Unfractionated Heparin in the

Treatment of Venous Treatment of Venous ThromboembolismThromboembolism

Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G

Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181–8

Recidive sintomatiche

Emorragie maggiori

Mortalità totale

RR=0.85 (0.65–1.12)

RR=0.63 (0.37–1.05)

RR=0.76 (0.59–0.98)

Meglio LMWHMeglio LMWH RRRR Meglio UFH Meglio UFH0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Eparine a basso p.m. vs Eparina standard nel Eparine a basso p.m. vs Eparina standard nel Trattamento della MTV acuta (N=1447)Trattamento della MTV acuta (N=1447)

Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181–8

Principali Eparine a basso p.m. e Principali Eparine a basso p.m. e Indicazioni di DosaggioIndicazioni di Dosaggio

Principali Eparine a basso p.m. e Principali Eparine a basso p.m. e Indicazioni di DosaggioIndicazioni di Dosaggio

FARMACO DOSAGGIO GIORNALIERO

Enoxaparina 100 U/Kg/12 hr or 150U/Kg/24 hr

Dalteparina 200 U/Kg/24 hr

Nadroparina 85 U/Kg/12 hr or 170 U/Kg/24 hr

Tinzaparina 175 U/Kg/24 hr

Reviparina 100 U/Kg/12 hr

Linee Guida Generali per il Trattamento Linee Guida Generali per il Trattamento della TVP con Eparine a basso p.m. (1A)della TVP con Eparine a basso p.m. (1A)Linee Guida Generali per il Trattamento Linee Guida Generali per il Trattamento della TVP con Eparine a basso p.m. (1A)della TVP con Eparine a basso p.m. (1A)

Somministrare prontamente dosi adattate al peso corporeo

Proseguire la terapia per almeno 5 giorni, iniziando entro 1-3

giorni la terapia anticoagulante orale, e sospenderla solo

allorquando l’INR abbia raggiunto il range desiderato (2.0-

3.0) per due giorni consecutivi

Valutare la possibilità di dimissione precoce e/o trattamento

ambulatoriale

Terapia Ambulatoriale della TVP con Terapia Ambulatoriale della TVP con Eparine a basso p.m.Eparine a basso p.m.

Studio TASMAN e Nord-Americano (1996) Studio TASMAN e Nord-Americano (1996)

Terapia Ambulatoriale della TVP con Terapia Ambulatoriale della TVP con Eparine a basso p.m.Eparine a basso p.m.

Studio TASMAN e Nord-Americano (1996) Studio TASMAN e Nord-Americano (1996)

TASMANTASMAN Nord-Americano Nord-AmericanoLMWHLMWH UFHUFH LMWHLMWH UFH UFH(n=202) (n=198) (n=247) (n=253)

RecidiveRecidive 14 (6.9%) 17 (8.6%) 13 (5.3%) 17 (6.7%)

Emorr. maggioriEmorr. maggiori 1 (0.5%) 4 (2.0%) 5 (2.0%) 3 (1.2%)

MortalitàMortalità 14 (6.9%) 16 (8.1%) 11 (4.4%) 17 (6.7%)

Terapia Ambulatoriale della TVPTerapia Ambulatoriale della TVP

Autori Eparina Condiz. Paz (No)

Grau ‘98 Nadroparina TVP 39

Harrison ‘98 Dalt/Tinzap TVP 89

Mattiasson ‘98 Dalteparina TVP 240

Wells ‘98 Dalteparina TVP/EP 184

Kovacs ‘00 Dalteparina EP 108

Labas ‘01 Enoxaparina TVP 96

Lapidus ‘02 Tinzaparina TVP 332

Beer ’03 Nadroparina EP 104

Controindicazioni alla terapia domiciliareControindicazioni alla terapia domiciliare(1A) (1A)

Controindicazioni alla terapia domiciliareControindicazioni alla terapia domiciliare(1A) (1A)

1.1. Concomitanza di EP sintomatica

2.2. Emorragia recente o predisposizione congenita od acquisita ad emorragie

3.3. Grave insufficienza epatica o renale

4.4. Necessità di ricovero per condizioni diverse dalla TVP

5.5. Incerta compliance

Requisiti essenziali per il trattamento Requisiti essenziali per il trattamento domiciliare della TVP domiciliare della TVP

Requisiti essenziali per il trattamento Requisiti essenziali per il trattamento domiciliare della TVP domiciliare della TVP

1.1. Adeguate infrastrutture

2.2. Vicinanza di una struttura ospedaliera

3.3. Istruzione del paziente

(www.sosflebite.com)

Terapia dell’Embolia Polmonare

Linee Guida di Trattamento Linee Guida di Trattamento

• I pazienti con EP critica dovrebbero ricevere, in assenza di controindicazioni, la tempestiva somministrazione di trombolitici (Alteplase 10 mg in bolo seguito da 90 mg in due ore), associati o seguiti da terapia anticoagulante convenzionale (1A)

• I pazienti con EP non critica dovrebbero essere trattati, almeno inzialmente, con eparina non frazionata (2A)

Ann Intern Med 2004; 140: 175-83

Low-molecular-weight heparin compared with Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for intravenous unfractionated heparin for

treatment of pulmonary embolism: a meta-treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials analysis of randomized, controlled trials

Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW

Terapia dell’EP: Eparine a basso p.m. vs Eparina standard

Decorso dell’EPDecorso dell’EP

• Konstantinides S et al. Circulation 1997;96:882–8

• Goldhaber SZ et al. Lancet 1999;353:1386–9

• Ribeiro A et al. Circulation 1999;10:1325–30

• Grifoni S et al. Circulation 2000;101:2817–22

Konstantinides S et al. N Engl J Med 2002;347:1143–50

Heparin Plus Alteplase Compared Heparin Plus Alteplase Compared with Heparin Alone in Patients with Heparin Alone in Patients

with Submassive Pulmonary with Submassive Pulmonary EmbolismEmbolism

Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W

UFH + Alteplase (nUFH + Alteplase (n==118)118)

UFH da sola (nUFH da sola (n==137)137)

Evento= morte in ospadale o necessità di escalation della terapia70

80

90

100

5 10 15 20 25 30

Pro

bab

ilit

y o

f even

t-fr

ee s

urv

ival

(%)

Giorni

Event-free survivalEvent-free survival

Konstantidines S et al. N Engl J Med 2002;347:1143–50

Terapia della Malattia Trombo-Embolica in Pazienti con Cancro

Recurrent Venous Thromboembolism and Recurrent Venous Thromboembolism and Bleeding Complications During Bleeding Complications During

Anticoagulant Treatment in Patients with Anticoagulant Treatment in Patients with Cancer and Venous ThrombosisCancer and Venous Thrombosis

Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, Bernardi

E, Simioni P, Girolami B et al.

Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8

Incidenza Cumulativa di RecidivaIncidenza Cumulativa di Recidiva

5

10

15

20

2 4 6 8 10 12

Cancro Assenza di cancro

Tempo (mesi)

HR=3.2; P<0.001

0

Cu

mu

lati

ve in

cid

en

ce

of

recu

rren

t V

TE (

%)

Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8HR = hazard ratio

Incidenza Cumulativa di Emorragie MaggioriIncidenza Cumulativa di Emorragie Maggiori

5

10

15

20

2 4 6 8 10 12

Cancro Assenza di cancro

Tempo (mesi)0

HR=2.2; P=0.019

Cu

mu

lati

ve in

cid

en

ce

of

majo

r b

leed

ing

(%

)

Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8

Recidiva Emorr. Maggiore

Dalteparina (N=336)TAO (N=336)

(%)

8.8%

17.4%

5.6%3.6%

Risultati principali dello Studio CLOTRisultati principali dello Studio CLOT

5

10

15

20

HR=0.48; P=0.0017

Lee et al, NEJM 2003

Altri Studi di Confronto tra Eparina a Altri Studi di Confronto tra Eparina a basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro

Altri Studi di Confronto tra Eparina a Altri Studi di Confronto tra Eparina a basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro

Meyer et al. (CANTHANOX Study)

Ann Intern Med 2002; 162: 1729-35

Hull RD et al. (LITE Study)

I.S.T.H. 2003

Deitcher et al. (ONCENOX Study)

I.S.T.H. 2003

Raccomandazioni per la Terapia della Raccomandazioni per la Terapia della MTV in Pazienti con CancroMTV in Pazienti con Cancro

Raccomandazioni per la Terapia della Raccomandazioni per la Terapia della MTV in Pazienti con CancroMTV in Pazienti con Cancro

I pazienti neoplastici con MTV dovrebbero essere

trattati con eparina a basso p.m. per tutta la

durata di attività della malattia tumorale (1A)

La dose raccomandata è dose terapeutica piena

per 1 mese, seguita da 2/3 della dose iniziale (2A)

Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria

TAO (INR 2.0 - 3.0)TAO (INR 2.0 - 3.0)

> 3 mesi

LMWH o UFH LMWH o UFH

5-7 giorniTerapia iniziale

Terapia a lungo-termine *

Trattamento della MTV (1A)

* LMWH in gravidanza e pazienti con cancro

Recidiva Tromboembolica e Durata Ottimale Recidiva Tromboembolica e Durata Ottimale della Terapia: Studi principalidella Terapia: Studi principali

Studi Clinici RandomizzatiSchulman S et al. N Engl J Med 1995;332:1661–5Schulman S et al. Engl J Med 1997;336:393–8Kearon C et al. N Engl J Med 1999;340:901–7Agnelli G et al. N Engl J Med 2001;345:165–9Pinede L et al. Circulation 2001;103:2453–60Agnelli G et al. Ann Intern Med 2003;139:19–25

Studi Prospettivi di Coorte e Studi di PopolazionePrandoni P et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7Hansson P-O et al. Arch Intern Med 2000;160:769–74Heit JA et al. Arch Intern Med 2000;160:761–68Eichinger et al. Arch Intern Med 2004;164:92-6

Lezioni da 10 anni di StudiLezioni da 10 anni di Studi

• 5-10% dei pazienti con MTV secondaria a fattori di rischio transitori recidivano dopo il completamento di 3 mesi di TAO

• 15–30% dei pazienti con MTV idiopatica recidivano dopo il completamento di 3 mesi di TAO. Tale percentuale non si modifica prolungando il trattamento fino a 6 o 12 mesi

• L’incidenza annuale di emorragia maggiore associata a TAO è 1.5–2.0%. La ‘case-fatality rate’ di un episodio di emorragia maggiore è 2-3 volte più alta di quella associata a recidiva tromboembolica

Durata Ottimale della Prevenzione Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria: RaccomandazioniSecondaria: Raccomandazioni

Durata Ottimale della Prevenzione Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria: RaccomandazioniSecondaria: Raccomandazioni

6 settimane: TVP distale isolata (1A)

3 mesi: TVP/EP secondaria a fattori reversibili (1A)

Almeno 6 mesi: Primo episodio di TVP/EP idiopatica, anche in soggetti con FVL o protrombina variante allo stato eterozigote (1A)

Almeno 12 mesi: MTV recidivante; primo episodio in presenza di: cancro attivo; omozigosi per F V Leiden o variante protrombinica G20210A; doppia eterozigosi; sindrome da anticorpi antifosfolipidi; deficienza di AT, proteina C o S (2B)

Ridker PM et al. N Engl J Med 2003;348:1425–34

Long-term, Low-intensity Long-term, Low-intensity Warfarin Therapy for the Warfarin Therapy for the

Prevention of Recurrent Venous Prevention of Recurrent Venous ThromboembolismThromboembolism(PREVENT Study)(PREVENT Study)

Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E,

Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR et al.

PREVENT Results PREVENT Results

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0 1 2 3 40,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0 1 2 3 4

Recurrent VTE Composite endpoint

Years of follow-upYears of follow-up

Cu

mu

lati

ve r

ate

of

even

ts (

%)

Cu

mu

lati

ve r

ate

of

even

ts (

%)

PlaceboPlacebo

Low-intensity warfarin

Low-intensity warfarin

P<0.001 P=0.01

Ridker PM et al. N Engl J Med 2003;348:1425–34

Kearon C et al. N Engl J Med 2003;349: 631-9

Comparison of low-intensity warfarin Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity therapy with conventional-intensity

warfarin therapy for long-term warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous prevention of recurrent venous

thromboembolismthromboembolism (ELATE Study)(ELATE Study)

Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, et al.

ELATE ResultsELATE Results

Kearon C et al, NEJM 2003;349:631-9

Nuove Prospettive Nuove Prospettive Studi Multicentrici Italiani Studi Multicentrici Italiani

Nuove Prospettive Nuove Prospettive Studi Multicentrici Italiani Studi Multicentrici Italiani

Adattamento della durata della TAO in rapporto alla persistenza di materiale trombotico visibile con US (Studio AESOPUS) o alla positività del D-dimero (Studio PROLONG)