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Trabajo final para acceder al título de grado de FarmacéuticoTRANSCRIPT
1
UNIVERSIDAD NACIONAL DE MISIONES
FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS QUÍMICAS Y NATURALES
PRACTICA PROFESIONAL FARMACEUTICA
TRABAJO FINAL
PARA ACCEDER AL TITULO
DE GRADO DE FARMACEUTICO
TERAPIA
ANTIRRETROVIRAL
EN INFECCION POR HIV
ALUMNO: FANK NESTOR DARIO
DIRECTOR DEL TRABAJO: GRENON SANDRA
Año 2009
2
AGRADECIMIENTOS
A “Tomás Agustín” por ser motivo de mi existencia y lo más valioso que me regaló la vida.
A mis hermanos “Marcelo” y “Carolina” por estar siempre presentes y ser soporte de mi
existencia de forma incondicional cuando sea que los necesito.
A mi Abuela “Felicita Fariña” por su encantadora sabiduría y ser ejemplo de la bondad
del alma humana.
A “Marcela”, por estar cerca de mis pasos desde varios lustros y hoy ser mi compañera de
vida, a su incansable apoyo y profundo conocimiento los cuales fueron fundamentales para
mi formación y para que este trabajo haya llegado a término.
A “Mamá” (Virginia Villar) que aunque no esté presente es en gran parte responsable de
lo que hoy soy como persona y a su incansable espíritu de lucha por sus ideas y por lo
justo.
A mi tía “Celia” por apoyar siempre mis emprendimientos y estimular mi voluntad
siempre con alegría y “buena onda”.
Al Dr. Fernando Kramer, algo más que un “buen profesor”.
A mis amigos que aunque no los individualice saben que forman parte de algo de todo
esto: Rodrigo, Demian, Alejandro (Avión), Peuma, José, Poly, Jorge, Luján, Victoria…,
…a Luis Botinas que a pesar de nuestra incipiente amistad apareció para renovar el aire
de mi entusiasmo por esta temática; y aquellos que por cuestión de memoria no nombre
aunque saben de todos modos que están presentes en un pedazo de mi memoria, pero en
todo mi corazón.
A todos ustedes, muchas, muchas gracias!!!!
Fank Nestor Darío
23 de Noviembre de 2009.
3
INDICE
Introducción…………………………………………………..………………………….1
CAPITULO I
Generalidades de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Introducción: Retrovirus humanos..................................................................................5
SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida)……………….……...………..7
Categorías clínicas de la infección por el VIH…………………………………….8
Agente etiológico…….……...…………………………………………………………10
Morfología del VIH………………………………………………………………11
Replicación……………………………………………………………………….12
Patogénesis……………………………………………………………………….14
Transmisión.…………………………………………..………………………….16
Fisiopatología……….……………………………………………………………16
Linfocitopenia idiopática de células T CD4+……………………………………17
CAPITULO II
Diagnóstico de la infección por VIH
Generalidades …………………………………………………………………....19
Pruebas serológicas de screening y confirmación
Métodos Indirectos
Pruebas de screening……………………………………………………………..19
Pruebas de confirmación
Western Blot (WB) …………………………………………………………….. 20
4
Métodos Directos
Detección de antígeno p24……………………………………………………….23
Cultivo viral……….……………………………………………………………..23
Técnicas moleculares…………………………………………………………….24
Herramientas para controlar la infección por HIV
Linfocitos CD4 …………………………………………………………………..26
Factores que influyen sobre el resultado del recuento de linfocitos CD4….….…26
CAPITULO III
Tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Generalidades…………………………………………………………………….28
Inhibidores de la transcriptasa inversa ………………………………………….29
Inhibidores “nucleósidos” de la transcriptasa inversa (NRTI’s) ……………... 30
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI’s)…………….42
Inhibidores de la proteasa…………………………………………………………45
CAPITULO IV
SINOPSIS
¿Cómo funciona el AZT y qué causa el SIDA? ……………………………… 54
SIDA en occidente……………………………………………………………….56
SIDA en África…………………………………………………………………..57
Los «Nucleósidos Análogos» matan porque impiden la división celular………..59
¿Cómo pueden ser beneficiosas sustancias que impiden la división celular y que
se toman día tras día durante meses, años e incluso de por vida? ……………… 59
Estudios que refutan la efectividad del AZT……………………………………..62
5
Los «inhibidores de proteasas» matan al impedir el funcionamiento celular
La importancia de las proteínas…………………………………………………..66
¿Qué son las proteasas? ………………………………………………………….66
¿Qué son los inhibidores de proteasas? ………………………………………… 67
¿Cómo actúan los inhibidores de proteasa naturales? ………………………….. 68
¿Cómo se propone que actúan los «Inhibidores de la Proteasa del VIH»? ……...68
¿Cómo actúan en realidad los «Inhibidores de la proteasa del VIH»? ………….69
¿Cómo se logró dar por beneficioso algo que no lo es? ………………………... 71
¿«Disminuye la "Carga Viral"»? ………………………………………………...71
¿«Subidas de las células T4»? …………………………………………………...74
¿«Retraso de enfermedades oportunistas»? ……………………………………..75
CONCLUSIÓN………………...………………………………………….………..78
ANEXO I………………………………………...…………………………………79
EPÍLOGO………………………………………………………………..…………81
BIBLIOGRAFIA……………………...…………………………………………...85
6
FIGURAS
Figura I. Estructura del HIV………………………………………………………...…12
Figura II. Ciclo de replicación del VIH………………………………………….……13
Figura III. Fenómenos que se producen como consecuencia de la infección primaria
por el VIH pasando por la aparición de la infección persistente crónica hasta la
destrucción final del sistema inmunitario…………………………..…………………..16
Figura IV. A. Representación esquemática de la transferencia Western. B. Ejemplos de
los patrones de respuesta que pueden obtenerse con este método…………………..….23
Figura V. Algoritmo para el empleo de las pruebas serológicas en el diagnóstico de la
infección por VIH-1 o VIH-2…………………………………………………………..23
Figura VI. Comparación entre las pruebas de la RT-PCR y del b-DNA…………..….26
Figura VII. Relación entre la cantidad de células T CD4+ y la aparición de
enfermedades oportunistas…………………………………………………………..…28
Figura VIII. Ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana y sitios de acción de
los fármacos anti-VIH………………………………………………………………….31
Figura IX. Estructuras moleculares de los antirretrovíricos. Inhibidores de la
transcriptasa inversa…………………………………………….…………………...…31
Figura X. Mecanismo de acción de la Zidovudina (AZT)…………………………….32
Figura XI. Estructuras moleculares de los antirretrovíricos. Inhibidores de
proteasa…………………………………………………………………………………47
Figura XII.a Muestra de AZT del laboratorio Sigma Biochemicals…………………61
Figura XII.b Etiqueta de AZT 100mg. del Lab. SIGMA y AZT 100mg. Como
medicamento Retrovir. Tomado de: Duesberg Peter †, Claus Koehnlein* and David
Rasnick (2003). The chemical bases of the various AIDS epidemics: recreational drugs, anti-viral
chemotherapy and malnutrition - Donner Laboratory, University of California Berkeley, Berkeley, CA
94720, USA - *Internistische Praxis, Koenigsweg 14, 24103 Kiel, Germany †Corresponding author - J.
Biosci. | Vol. 28|No.4|June2003, pág.397……...…………..……………………...…..……….61
7
CUADROS
Cuadro1: Clasificación de los retrovirus: familia Retroviridae Fuente: Harrison16Ed., 2005.
Principios de Medicina Interna p.6078………………………………………………………..6
Cuadro 2. Manifestaciones clínicas del síndrome agudo por el VIH Fuente: Harrison 16Ed.,
2005. Principios de Medicina Interna, p.6238…………………………………………………17
Cuadro 3. Principales bandas del WB Fuente: Diagnóstico de retrovirus. LDV (Laboratorio de
Diagnóstico Virológico), p.3…………..…………………………………………………….21
Cuadro 4. Características de las pruebas para la detección directa del VIH Fuente:
Harrison (2005). Principios de Medicina Interna 16Ed. Cuadro 173-9, p.6229……………..………25
TABLAS
Tabla 1: Diferentes estadios de la infección por HIV: Fuente: SIDA. De: Wikipedia Encicopedia
libre. 2000………………………...……………………………………………………….10
Tabla 2. Medicamentos antirretrovirales disponibles y sus patentes originales Fuente:
Ramírez, Victoria H. (2003) En: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)-Terapia
Antirretroviral. Capítulo II, p.17. Tabla 3.............…………………………………...………..28
8
INTRODUCCIÓN
El término SIDA se aplica a la fase más avanzada de la infección por HIV (Virus de
la inmunodeficiencia humana). La infección por este virus, y en ausencia de
tratamiento, cursa en tres períodos: infección aguda, período asintomático y período
sintomático; pues bien, en esta última fase el paciente es diagnosticado de sida sí sufre
alguna complicación especificada en un listado elaborado por consenso. Inicialmente la
clasificación y la definición de sida más ampliamente difundida fue la del CDC (Center
Diseases Control) de 1.986. (Ortés, 2003)
Clasificación del CDC para la infección por VIH en adultos (1986) (Anexo I).
La clasificación de 1.986, no considera el estado inmunológico del paciente, por lo
que en 1.993, el CDC propuso la clasificación que continúa considerándose
actualmente. En esta clasificación se consideran tres categorías inmunológicas según la
cifra de linfocitos CD4+ y tres categorías clínicas. (Ortés, 2003)
La definición propuesta por los Centers for Disease Control and Prevention en 1993
clasifica a los pacientes adolescentes y adultos como asintomáticos (A), sintomáticos
con procesos atribuibles al VIH (B) y con SIDA verdadero (C). Los pacientes VIH-
positivos se clasifican también por el recuento de linfocitos CD4+: >500 células/ml, 200
a 499 células/ml y <200 células/ml (tabla 1). (Manual Merck, 1999)
En el año 1981 el Dr. Michael Gottlieb de San Francisco identificó la existencia de 5
personas enfermas sin conexión entre ellas, con patologías caracterizadas por un sistema
inmunitario debilitado, antes de que se conociera el HIV. Eran varones homosexuales
que habían consumido todos ellos nitritos inhalables y que se presentaron con neumonía
por Pneumocystis Carinii e infección por citomegalovirus. A este conjunto de signos y
síntomas que presentaban se denominó con el nombre oficial de SIDA ó Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida, siendo esta la primera vez que se estableció el término.
(Duesberg, 1993)
El 23 de abril de 1984 con la presentación de la entonces Secretaria de estado de
Sanidad y Seguridad Social de los Estados Unidos, Margaret Heckler, el Dr. Robert
Gallo del NIC (Nacional Cáncer Institute) de Bethesda, anunció en rueda de prensa que
había descubierto la causa del SIDA. Se trataba de un retrovirus que denominó HTLV-
III (Human T Leucemia Virus). Ese mismo día se registraba una patente americana de
un equipo del test del HTLV-III. Posterior al anuncio del dr. Gallo, el gobierno del
Estado Francés demandó al de los Estado Unidos reclamando el derecho de la patente y
9
el mérito del descubrimiento del retrovirus por parte del equipo del Dr. Luc Montagnier
del Instituto Pasteur de París, quien afirmó que se trataba del mismo virus que había
descubierto el laboratorio francés un año antes, y al que denominó LAV
(Lymphadenopathy Associated Virus) o Virus asociado a linfoadenopatías, el cual había
sido enviado al laboratorio americano para que lo analice. Así luego de la disputa legal
ambos gobiernos acordaron distribuirse regalías de los test para HIV y reconocer a
Gallo como co-descubridor del virus, el cual a partir de dicho momento fue bautizado
como HIV. (Farber, 1994)
24 años después, en el año 2008, fue entregado el Premio Nobel al Dr. Montagnier
por su trabajo respecto al HIV.
El virus de la inmunodeficiencia humana o HIV es un retrovirus perteneciente a la
subfamilia de los lentivirus. Los lentivirus son virus exógenos, es decir infecciosos, que
se caracterizan principalmente por tener una organización genómica compleja, afectar al
sistema nervioso, producir viremia persistente, inmunodeficiencia y largos períodos de
infección asintomática. Son virus citolíticos y no oncogénicos. Se transmiten en forma
horizontal de un individuo a otro. El HIV es un virus de ARN formado por dos
moléculas de ácidos nucleico de cadena simple. (Rossi y Taborda, 2009)
Existen dos tipos principales de HIV denominados HIV-1 y HIV-2, a su vez dentro
de cada uno de ellos se diferencian varios subgrupos y subtipos. Ambos tipos son
citopáticos sobre linfocitos T con receptores CD4 y sus caracteres morfológicos son
muy similares. (Rossi y Taborda, 2009)
Aunque in vitro se ha demostrado que existen varios mecanismos encargados de la
acción citopática y del trastorno funcional inmunitario de las células T CD4+, en
particular la infección y la destrucción directas de estas células por el VIH y la muerte
celular inducida por activación, sigue sin saberse con claridad cuál es el mecanismo o el
conjunto de mecanismos principales que provocan su disminución y deterioro funcional
progresivos in vivo. (Fauci, 2005)
Una vez identificados el retrovirus HIV, la investigación se centró en el desarrollo de
medicamentos que pudieran actuar a nivel de la transcriptasa inversa, es decir en la
enzima necesaria para transcribir el ARN del HIV a ADN. En marzo de 1987 la FDA
aprueba el primer fármaco antirretroviral: la zidovudina. En 1991 fueron aprobados la
didanosina y la zalcitabina, para 1998 el efavirenz y en marzo de 2001 las empresas
farmacéuticas permiten la producción de genéricos para hacer más accesibles a las
poblaciones más carenciadas como en África. (Ramírez, 2003)
10
En cuanto a la estrategia terapéutica, la misma está centrada principalmente en un
conjunto de drogas con diferentes mecanismos de acción que tendrían la función de
detener la replicación del virus y posiblemente de disminuir su número. En forma
simultánea se emplean un grupo no homogéneo de fármacos que en su conjunto tratan
de paliar los efectos secundarios de la terapia de base antirretroviral como anabólicos,
esteroides, estrógenos, canabinoides, etc.
Ante la urgencia de la situación, la aprobación de su uso clínico por parte de la FDA
se realizó por un procedimiento abreviado basado en los resultados en ensayos clínicos
en fase III, por lo que el conocimiento de su farmacocinética no es tan completo como
el de otros fármacos. (Echevarría, 1997)
Actualmente la combinación de drogas antirretrovirales incluye 2 tipos:
Inhibidores de Proteasa: como Indinavir (Crixivan), Saquinavir (Invirase),
Ritonavir (Norvir), Nelfinavir. Estos son (químicos sintéticos) péptidos
cortos de 4 a 6 aminoácidos, que se afirma actúan exclusivamente sobre la
“proteasa” del HIV inhibiéndola. Como resultado no se pueden formar las
proteínas que el virus necesita, luego, no habrá nuevos HIV.
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa:
Análogos Nucleósidos: como AZT (Retrovir), ddi-dianosina (Videx), ddc-
zalcitabina (Hivid), 3TC-lamivudina (Epivir), D4T-estavudina (Zerit),
Tenofovir (Viread), Abacavir (Zepril), Carbovir, Adefovir. Éstos se
describen como inhibidores de la Transcriptasa Inversa (TI) del retrovirus
HIV, impidiendo la formación del ADN y con esto la multiplicación del
virus.
Análogos no Nucleósidos: Delavirdina, Loverida, Nevirapina.
Considerando estadísticamente una epidemiología que:
En todo el mundo, 33 millones [30 millones–36 millones] de personas vivían
con el VIH en 2007.
El número anual de nuevas infecciones por el VIH disminuyó de 3,0 millones
[2,6 millones–3,5 millones] en 2001, a 2,7 millones [2,2 millones–3,2 millones]
en 2007.
En total, 2,0 millones [1,8 millones–2,3 millones] de personas fallecieron a
causa del sida en 2007, mientras que las estimaciones para 2001 fueron de 1,7
millones [1,5 millones–2,3 millones].
11
Mientras que el porcentaje de personas que viven con el VIH se ha estabilizado a
partir de 2000, el número total de personas que viven con el VIH ha ido
aumentando de manera uniforme debido a las nuevas infecciones que ocurren
cada año, a los tratamientos que prolongan la vida y a que las nuevas infecciones
aún superan en número a los fallecimientos provocados por el sida.
Los jóvenes entre 15 y 24 años representan el 45% estimado de las nuevas
infecciones por el VIH en todo el mundo. (ONUSIDA, 2008)
Se lleva años ya experimentando en el campo fármaco-terapéutico con estos
compuestos en busca de alguna droga o combinación de drogas que presente menos
efectos adversos y con una acción más específica, aunque no se han logrados avances
mayores en el campo terapéutico ni de prevención mediante una vacuna, que acuse una
cura o una prevención reales y duraderas en la infección por el virus del HIV.
El propósito del siguiente trabajo es analizar la etiología del SIDA revisado
desde sus orígenes. Se tratará de abarcar todos los aspectos involucrados en la
temática HIV-SIDA analizando los conceptos y definiciones fundamentales en los
que se basa la teoría infecciosa intentando por último analizar los riesgos y
beneficios de la terapéutica adoptada.
12
CAPITULO I
GENERALIDADES DE LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA
INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Generalidades
Introducción: Retrovirus humanos
Los retrovirus, que constituyen una gran familia (Retroviridae), infectan
fundamentalmente a los vertebrados. Poseen un ciclo exclusivo de replicación mediante
el cual la información genética se codifica en el RNA en vez de en el DNA. Los
retrovirus contienen una polimerasa de DNA dependiente de RNA (una transcriptasa
inversa) que dirige la síntesis, en forma de DNA, del genoma del virus después de
infectar una célula hospedadora. La designación retrovirus denota que la información en
forma de RNA se transcribe a DNA en la célula hospedadora, una secuencia que ha
echado por tierra un dogma central de la biología molecular: que la información se
transmite unidireccionalmente desde el DNA al RNA y de éste a la proteína. La
observación de que era el RNA la fuente de la información genética en los agentes
causantes de algunos tumores animales llevó a ciertos cambios de modelos en biología,
no sólo respecto a la dirección del flujo de la información genética, sino también en
cuanto al origen vírico de determinados cánceres y el concepto de los oncogenes como
genes normales del hospedador, depurados y alterados por un vector vírico. La familia
Retroviridae comprende tres subfamilias (cuadro1): Oncovirinae, de los cuales el más
importante en los seres humanos es el virus linfotrópico de células T humanas (human
T-cell lymphotropic virus, HTLV) de tipo I; Lentivirinae, cuyo miembro más importante
para los seres humanos es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); y
Spumavirinae, los virus "espumosos", denominados así por el aspecto
anatomopatológico de las células infectadas. Se ha aislado cierto número de
espumavirus a partir de seres humanos; sin embargo, no se asocian con ninguna
enfermedad conocida. (Longo, 2005)
13
Cuadro1: Clasificación de los retrovirus: familia Retroviridae
a La subfamilia Oncovirinae se agrupaba originalmente en los tipos A a D basándose en las características
morfológicas con el microscopio electrónico (tamaño, localización del núcleo, gemación); sin embargo,
este sistema ha sido reemplazado por grupos basados en las relaciones de la estructura y la secuencia del
genoma. Abreviaturas: HTLV, virus linfotrópico de células T humanas; BLV, virus de la leucemia
bovina (bovine leukemia virus); VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. (Fuente: Harrison16Ed.,
2005. Principios de Medicina Interna p.6078)
La mayor parte de las enfermedades víricas de los seres humanos es consecuencia de
la destrucción hística por el propio virus o de la respuesta del hospedador al mismo.
Aunque dichos mecanismos intervienen en las infecciones por retrovirus, éstos poseen
otros mecanismos inductores de enfermedad, como la transformación maligna de una
célula infectada y la inducción de un estado de inmunodeficiencia que da lugar a
enfermedades oportunistas (infecciones y neoplasias). (Longo, 2005)
Los retrovirus oncógenos dependen de la proliferación celular para replicarse; los
lentivirus son capaces de infectar células que no se dividen. Los retrovirus pueden
adquirirse por vía exógena, a través de la infección por un virión capaz de replicarse o
transmitirse en la línea germinal como virus endógenos. Los retrovirus endógenos con
frecuencia tienen defectos de replicación. El genoma humano contiene secuencias
retrovíricas endógenas, pero no se conocen retrovirus endógenos capaces de replicarse
en los seres humanos. Todos los retrovirus humanos identificados hasta la fecha son
exógenos y no provocan una transformación aguda, es decir, carecen de un oncogén
transformador. (Longo, 2005)
14
El VIH-1 y el VIH-2 pertenecen a la familia Retroviridae, subfamilia lentivirus, y
son los únicos lentivirus de los que se sabe infectan a los seres humanos. Los
lentivirus son de acción lenta en comparación con los virus que provocan una infección
aguda (p. ej., virus de la gripe) pero no en relación con otros retrovirus. Las
características de la primoinfección aguda por el VIH son similares a las de las
infecciones agudas más clásicas. La cronicidad característica de la infección por el VIH
es congruente con la designación lentivirus. (Longo, 2005)
SIDA (SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA)
El SIDA es un trastorno de la inmunidad mediada por células, caracterizado por
infecciones oportunistas, neoplasias malignas, disfunción neurológica y una variedad de
otros síndromes. El SIDA es la manifestación más grave de una gama de trastornos
relacionados con el VIH. El riesgo de que un individuo infectado por el VIH y no
tratado desarrolle SIDA, se estima en el 1-2%/año durante los primeros años después
del contagio, y alrededor del 5%/año más adelante. El riesgo acumulativo oscila
alrededor del 50% durante la primera década. Casi todas las personas VIH-positivas no
tratadas acaban por desarrollar SIDA. Es posible que todavía no conozcamos algunas
secuelas a largo plazo de la infección por VIH (p. ej., otras neoplasias malignas y
enfermedades neurológicas crónicas). (Manual Merck, 1999)
El SIDA se definió originalmente por el desarrollo de infecciones oportunistas graves
y/o ciertas neoplasias secundarias, como el sarcoma de Kaposi y el linfoma no Hodgkin,
que se saben relacionadas con defectos de la inmunidad celular. La definición propuesta
por los Centers for Disease Control and Prevention en 1993 clasifica a los pacientes
adolescentes y adultos como asintomáticos (A), sintomáticos con procesos atribuibles al
VIH (B) y con SIDA verdadero (C). Los pacientes VIH-positivos se clasifican también
por el recuento de linfocitos CD4+: >500 células/ml, 200 a 499 células/ml y <200
células/ml. Muchos individuos no se dan cuenta de que están infectados por el VIH
hasta que se les diagnostica una infección oportunista grave o una neoplasia, sin haber
experimentado síntomas crónicos previos. (Manual Merck, 1999)
Con la identificación del VIH en 1983 y la comprobación de su relación etiológica
con el SIDA en 1984, así como con la disponibilidad de pruebas diagnósticas sensibles
y específicas para la infección por el VIH, la definición de casos de SIDA ha sufrido
varias revisiones con el paso de los años. El actual sistema de clasificación de los CDC
15
revisado para los adolescentes y adultos con infección por el VIH establece grupos
según los cuadros clínicos asociados con la infección por el virus y el recuento de
linfocitos T CD4+. El sistema se basa en tres niveles de recuento de los linfocitos en
cuestión y en tres categorías clínicas, además de que está representado por una matriz de
nueve categorías mutuamente excluyentes. Con este sistema, cualquier paciente con
infección por el VIH con un recuento de linfocitos T CD4+ menor de 200/ l sufre, por
definición, el SIDA, sin importar si presenta o no los síntomas de una o varias
enfermedades oportunistas. Una vez que los enfermos entran en la situación clínica
definida como categoría B, su enfermedad no puede volver ya a la categoría A, ni
siquiera en caso de que el cuadro ceda; lo mismo sucede con la categoría C en relación
con la B. (Fauci, 2005)
Categorías clínicas de la infección por el VIH
Categoría A: uno o varios de los cuadros enumerados a continuación en un
adolescente o un adulto (>13 años) con infección por el VIH comprobada. No deben
haberse producido cuadros pertenecientes a las categorías B o C.
Infección asintomática por el VIH.
Linfadenopatía generalizada persistente.
Infección aguda (primaria) por el VIH con enfermedad acompañante o
antecedentes de infección aguda por el VIH.
Categoría B: aparición en un adolescente o adulto con infección por el VIH de
cuadros sintomáticos que no están incluidos en los cuadros recogidos en la categoría C
y que cumplen al menos uno de los siguientes criterios: 1) cuadros atribuidos a la
infección por el VIH o que indican un defecto de la inmunidad celular o 2) cuadros cuya
evolución clínica o sus necesidades terapéuticas están complicadas por la infección por
VIH, en opinión del médico. Entre los ejemplos posibles se encuentran (aunque no se
limitan a ellos) los siguientes:
Bacilar, angiomatosis.
Candidosis bucofaríngea (muguet).
Candidosis vulvovaginal; persistente, frecuente o que responde mal al
tratamiento.
Cervicouterina, displasia (moderada o intensa)/carcinoma in situ.
Consuntivos, síntomas, con fiebre (38.5°C) o diarrea de más de un mes de
duración.
16
Herpes zoster con al menos dos episodios distintos o que afecta a más de un
dermatoma.
Idiopática, púrpura trombocitopénica.
Listeriosis.
Pélvica, enfermedad inflamatoria: sobre todo complicada con abscesos
tuboováricos.
Periférica, neuropatía.
Vellosa bucal, leucoplasia.
Categoría C: cuadros recogidos en la definición de caso de vigilancia del SIDA
Candidosis de bronquios, tráquea o pulmones.
Candidosis esofágica.
Cervicouterino invasor, cáncer.
Citomegalovirus, enfermedad por (no hepática, esplénica o ganglionar)
Citomegalovirus, retinitis por (con pérdida de la visión)
Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar.
Criptococosis extrapulmonar.
Criptosporidiosis intestinal crónica (más de un mes de duración)
Emaciación, síndrome de, debido al VIH.
Encefalopatía relacionada con el VIH.
Herpes simple: úlceras crónicas (más de un mes de duración) o bronquitis,
neumonía o esofagitis.
Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar.
Isosporosis intestinal crónica (más de un mes de duración)
Kaposi, sarcoma de
Linfoma de Burkitt (o término equivalente)
Linfoma cerebral primitivo.
Mycobacterium avium, complejo, o M. kansasii sistémico o extrapulmonar.
Mycobacterium tuberculosis de cualquier localización (pulmonara o
extrapulmonar)
Mycobacterium, otras especies de, o especies no identificadas, diseminada o
extrapulmonar.
Neumonía de repetición.
Pneumocystis carinii, neumonía por
Progresiva, leucoencefalopatía multifocal.
17
Salmonella, septicemia recidivante por
Toxoplasmosis cerebral.
a Añadido en la ampliación de la definición de caso de vigilancia del SIDA en 1993.
(Fauci, 2005)
La clasificación de 1.986, no considera el estado inmunológico del paciente, por lo
que en 1.993, el CDC propuso la clasificación que continúa considerándose
actualmente. En esta clasificación se consideran tres categorías inmunológicas según la
cifra de linfocitos CD4+ y tres categorías clínicas.
Tabla 1: Diferentes estadios de la infección por HIV:
(Fuente: SIDA. De: Wikipedia Encicopedia libre. 2006)
Estadios de la infección por VIH:
A: En esta categoría se incluyen pacientes con infección primaria y los
asintomáticos.
B: Pacientes que presentan o hayan presentado síntomas que no pertenecen a la
categoría C, pero que están relacionados con la infección de VIH (fiebre (>
38,5°C) o diarrea de más de 1 mes, herpes zoster, neuropatías periféricas,
candidiasis oral, leucoplasia o leucoplaquia oral vellosa, etc.).
C: Pacientes que presentan o hayan presentado algunas complicaciones incluidas
en la definición de SIDA de 1987 de la OMS. (Tabla1) (Wikipedia, 2006)
AGENTE ETIOLÓGICO
El agente etiológico del SIDA es el VIH, que pertenece a la familia de los retrovirus
humanos (Retroviridae) dentro de la subfamilia lentivirus. Los cuatro retrovirus
humanos reconocidos pertenecen a dos grupos distintos: los virus linfotrópicos de
células T humanas (human T-cell lymphotropic virus, HTLV) I y II, que son retrovirus
transformadores, y los virus de la inmunodeficiencia humana, VIH-1 y VIH-2, que son
18
virus citopáticos. La causa más frecuente de enfermedad por el VIH en todo el mundo, y
ciertamente en Estados Unidos, es el VIH-1, que comprende varios subtipos con distinta
distribución Geográfica. El VIH-2 se identificó primero en 1986 en sujetos de África
occidental y durante un tiempo permaneció confinado a dicha región. Sin embargo,
después se describieron casos en todo el mundo. (Fauci, 2005)
Morfología del VIH
Figura I. Estructura del HIV
Morfología y estructura del VIH. La partícula viral envuelta contiene dos cadenas idénticas de ARN,
ARN polimerasa, integrasa y dos ARNt emparejados base a base con el genoma dentro del core. Este se
encuentra rodeado por proteínas y una bicapa lipídica. Abreviaturas: TM, proteína transmembrana; MA,
matriz; CA, cápside; NC, nucleocápside; SU, subunidad.
(Fuente: N. Cordeiro, R. Taroco. Retrovirus y HIV. De: Temas de bacteriología y virología médica.
fig.3, p. 456)
Es un virión esférico de 100-200 nm de diámetro, contiene una nucleocápside
electrondensa en forma de cono, rodeado de una bicapa lipídica que proviene de la
membrana de la célula huésped, donde se insertan 80 espículas (proteínas virales)
constituidas cada una por varias moléculas de gp120 (glicoproteína externa) unida no
covalentemente a una proteína integral de la membrana, gp41. Estas dos glucoproteínas
virales son esenciales para que el virus infecte las células. El núcleo del virus contiene:
la proteína de la cápside, p24 (p26 en VIH-2); la proteína p7/p9 de la nucleocápside; dos
copias de ARN; y tres enzimas virales (proteasa, transcriptasa inversa e integrasa). La
proteína p24 es el antígeno más fácil de detectar y son los anticuerpos contra él, los que
se utilizan para el diagnostico de infección por VIH por medio de ELISA. Este núcleo
viral está rodeado por una matriz proteica p17 (p16 en VIH-2) por debajo de la
membrana lipídica (figura I). (Cordeiro y Taroco, 2006)
19
Replicación
Figura II. Ciclo de replicación del VIH (Adaptado de Fauci, 1996.)
(Fuente: Harrison (2005). Principios de Medicina Interna 16Ed. fig.173-3, p.6109)
El VIH es un virus RNA cuya característica esencial es la transcripción inversa de su
RNA genómico a DNA gracias a la actividad de la enzima transcriptasa inversa. El
ciclo vital del VIH comienza con la unión de alta afinidad de la proteína gp120, a través
de una porción de su región V1 cerca del N terminal, a su receptor en la superficie de la
célula hospedadora, la molécula CD4 (fig.II). La molécula CD4 es la proteína de 55
kDa que se encuentra de manera predominante en una subpoblación de linfocitos T
encargada de la función colaboradora o inductora en el sistema inmunitario. Esta
molécula también se expresa sobre la superficie de los macrófagos/monocitos y de las
células dendríticas y de Langerhans. Una vez que la gp120 se fija a la molécula CD4,
experimenta un cambio de configuración que facilita su fijación a uno de un grupo de
correceptores. Los dos correceptores principales para el VIH-1 son CCR5 y CXCR4.
Después de la fijación de la proteína de cubierta a la molécula CD4, la configuración de
la cubierta vírica cambia de manera impresionante y se produce la fusión con la
membrana de la célula hospedadora por medio de la molécula gp41 recién expuesta con
penetración de la membrana plasmática de la célula atacada y, acto seguido,
enrollamiento sobre sí misma para poner juntos al virión y a la célula. Después de la
fusión, el RNA genómico del VIH se descubre e interna en la célula atacada (fig.II). La
20
enzima transcriptasa inversa, que está contenida en el virión infectante, cataliza la
transcripción inversa del RNA genómico en DNA de doble banda. Este DNA se
transfiere hacia el núcleo, en el que se integra en cierto grado al azar, pero no por
completo, en los cromosomas de la célula hospedadora por la acción de otra enzima
codificada por el virus, la integrasa. Los sitios de integración del VIH en el DNA
nuclear son preferenciales para los genes activos y los puntos calientes regionales. Este
provirus puede persistir inactivo desde el punto de vista transcripcional (latente) o poner
de manifiesto niveles variables de expresión génica, hasta la producción activa del virus.
La activación celular desempeña un papel importante en el ciclo vital del VIH y resulta
esencial para la patogenia de la enfermedad por este virus. Tras la unión inicial y la
interiorización de los viriones en la célula blanco, los intermediarios del DNA
procedente de una transcripción inversa incompleta son lábiles en las células en reposo
y no se integran con eficacia en el genoma de la célula hospedadora, a menos que se
produzca una activación celular poco después de la infección. Además, para la
iniciación de la transcripción del DNA provírico integrado en el RNA genómico o en el
mRNA, es preciso que la célula hospedadora esté activada. Este último proceso puede
no estar necesariamente relacionado con la expresión franca de los marcadores clásicos
de activación de la superficie celular. A este respecto, la activación de la expresión del
VIH desde el estado latente depende de la interacción de diversos factores celulares y
víricos. Tras la transcripción, el mRNA del VIH es traducido a proteínas que sufren
modificaciones mediante glucosilación, miristilación, fosforilación y escisión. La
partícula vírica se forma por el ensamblaje de las proteínas, las enzimas y el RNA
genómico del VIH en la membrana plasmática de la célula. Se produce la salida de la
progenie de viriones a través de la membrana de la célula conocida como balsa lipídica,
donde el núcleo adquiere su cubierta externa. La proteasa codificada por el virus
cataliza entonces la escisión del precursor gag-pol para dar lugar al virión maduro. El
progreso por el ciclo de replicación del virus está influido de manera profunda por
diversos productos génicos reguladores víricos. De manera semejante, cada punto en el
ciclo de replicación del virus es un blanco real o potencial para la intervención
terapéutica. Hasta ahora, las enzimas transcriptasa inversa y proteasa han sido
susceptibles desde el punto de vista clínico a la desintegración farmacológica. Hace
poco se determinó que los inhibidores de la fusión entre el virus y la célula atacada eran
promisorios y los inhibidores de la enzima vírica integrasa se encuentran sometidos a
pruebas clínicas. (Fauci, 2005)
21
Una vez que penetra en la célula, el HIV puede replicarse y causar la fusión o la
muerte celular por mecanismos desconocidos; en muchos casos se establece un estado
de latencia con integración del genoma del HIV al genoma celular. (Ramírez, 2003)
Patogénesis
Aunque in vitro se ha demostrado que existen varios mecanismos encargados de la
acción citopática y del trastorno funcional inmunitario de las células T CD4+, en
particular la infección y la destrucción directas de estas células por el VIH y la muerte
celular inducida por activación sigue sin saberse con claridad cuál es el mecanismo o el
conjunto de mecanismos principales que provocan su disminución y deterioro funcional
progresivos in vivo. Cuando el número de linfocitos T CD4+ desciende por debajo de
cierto nivel, el paciente está muy expuesto a sufrir una serie de enfermedades
oportunistas, sobre todo las infecciones y neoplasias que definen al SIDA. Algunas
manifestaciones del SIDA, como el sarcoma de Kaposi y los trastornos neurológicos, no
pueden explicarse del todo por los efectos inmunodepresores del VIH, ya que estas
complicaciones pueden aparecer antes de que se desarrolle un deterioro inmunitario
grave. (Fauci, 2005)
La infección por el VIH es relativamente única en el marco de las infecciones víricas
humanas por el hecho de que, a pesar de las enérgicas respuestas de la inmunidad
humoral y celular que se desencadenan tras la infección primaria, el virus no es
eliminado totalmente del organismo salvo raras excepciones. En cambio, se desarrolla
una infección crónica que se mantiene con diversos grados de replicación del virus
durante una mediana de aproximadamente 10 años antes de que el sujeto manifieste una
enfermedad clínica. Es este estado crónico de la infección lo que resulta característico
de la enfermedad por el VIH. Con muy pocas excepciones, en otras infecciones víricas
humanas, si el hospedador sobrevive, el virus se elimina por completo del cuerpo y se
desarrolla un estado de inmunidad contra la infección subsiguiente. Es raro que el VIH
mate al hospedador durante la infección primaria. (Fauci, 2005)
La ayuda de la célula T CD4+ es de importancia crítica para conservar la integridad
de las reacciones inmunológicas específicas del antígeno, con mediación tanto humoral
como celular. El VIH infecta sobre todo a las células TCD4+ que le son específicas, de
modo que la pérdida de estas reacciones celulares particulares contra el virus tienen
consecuencias negativas potencialmente profundas sobre el control inmunológico de la
replicación vírica. (Fauci, 2005)
22
Figura III. Fenómenos que se producen como consecuencia de la infección primaria por el VIH pasando
por la aparición de la infección persistente crónica hasta la destrucción final del sistema inmunitario.
(Fuente: Harrison (2005). Principios de Medicina Interna 16Ed. fig.179-19, p.6109)
En la infección por el VIH el sistema inmunitario se encuentra activado de manera
crónica a causa de la replicación persistente del virus durante todo el transcurso de la
enfermedad que produce. Se ha propuesto la hipótesis de que en la infección por el VIH,
las señales de activación sucesivas dirigidas a las células T CD4+ inducen la apoptosis.
La intensidad de la apoptosis se correlaciona con el grado de activación general del
sistema inmunitario y no con el estadio de la enfermedad ni con la carga vírica. (Fauci,
2005)
También se ha descrito que el VIH infecta in vitro a muchas clases de células y de
líneas celulares entre ellas están las células dendríticas foliculares, los megacariocitos,
los eosinófilos, los astrocitos, los oligodendrocitos, las células de la microglia, las
células T CD8+, las células B, las células citolíticas, las células epiteliales del riñón, las
células del cuello uterino, las células de la mucosa del intestino y el recto (células
enterocromafines, caliciformes y del epitelio cilíndrico), las células trofoblásticas, y las
células de diversos órganos, como hígado, pulmón, corazón, glándulas salivales, ojo,
próstata, testículo y glándulas suprarrenales. Como las únicas células en las que se ha
demostrado inequívocamente la infección por el VIH y el mantenimiento de la
replicación del virus son los linfocitos T CD4+ y las células de la estirpe de los
monocitos/macrófagos, la importancia de la infección in vitro de esas otras clases de
células es dudosa y cuestionable a la fecha. (Fauci, 2005)
23
Es difícil explicar por completo la profunda inmunodeficiencia que se observa en los
individuos infectados por el VIH basándose sólo en la infección directa y en la
disminución cuantitativa de las células T CD4+. Esto es bastante más obvio en las
primeras etapas de la enfermedad por VIH, cuando el número de linfocitos T CD4+
puede estar sólo levemente disminuido. (Fauci, 2005)
Transmisión
El VIH se transmite por medio de contactos homosexuales y heterosexuales; con la
sangre y los hemoderivados; y por contagio de la madre infectada a su hijo durante el
parto, el período perinatal o a través de la leche materna. Después de más de 20 años de
análisis minuciosos, no se han encontrado pruebas de que el VIH se transmita por
contactos casuales, ni de que los insectos sean capaces de propagar el virus, por
ejemplo, con la picadura de los mosquitos. (Fauci, 2005)
La transmisión del HIV requiere contacto con líquidos corporales que contengan
células infectadas o plasma. El HIV puede estar presente en cualquier líquido o exudado
que contenga plasma o linfocitos, de modo específico sangre, semen, secreciones
vaginales, leche, saliva o exudados de heridas. El medio de transmisión más común es
la transferencia directa de líquidos corporales al compartir agujas contaminadas o
durante las relaciones sexuales (homosexual o heterosexual). (Ramírez, 2003)
Fisiopatología
Las consecuencias clínicas de la infección por el VIH se extienden desde un
síndrome agudo que se presenta en asociación con la infección primaria pasando por un
estado asintomático prolongado hasta la fase de enfermedad avanzada. Es preferible
considerar que la enfermedad por el VIH comienza en el momento de la infección
primaria y que va progresando a través de diversos estadios. (Fauci, 2005)
Se calcula que un 50 a 70% de los individuos con infección por el VIH padece un
síndrome clínico agudo tres a seis semanas aproximadamente después de la infección
primaria. Su aparición coincide con un brote de viremia. Las manifestaciones son
características de un síndrome vírico agudo y se han comparado con las de la
mononucleosis infecciosa aguda. (Fauci, 2005)
24
Cuadro 2. Manifestaciones clínicas del síndrome agudo por el VIH
(Fuente: Harrison 16Ed., 2005. Principios de Medicina Interna, p.6238)
Los síntomas de la enfermedad por el VIH pueden aparecer en cualquier momento
durante el curso de la infección. En términos generales, el espectro de la enfermedad
varía a medida que desciende el recuento de linfocitos T CD4+. Las complicaciones
más graves y potencialmente letales de la infección por el VIH aparecen en los
pacientes con recuentos por debajo de 200/ μl. El diagnóstico del SIDA se establece en
todo aquel que presenta una infección por el VIH y un recuento de linfocitos T CD4+
menor de 200/ μl y en cualquiera con infección por el VIH que adquiere una de las
enfermedades asociadas con el VIH que se consideran como indicativas de un defecto
grave de la inmunidad celular. Los agentes etiológicos de las infecciones secundarias
son microorganismos característicamente oportunistas, como P. carinii, micobacterias
atípicas, CMV y otros microorganismos que no suelen provocar enfermedad en
ausencia de afección del sistema inmunitario, pero también abarcan bacterias comunes y
micobacterias patógenas. (Fauci, 2005)
Linfocitopenia idiopática de células T CD4+
En 1992 se describió un síndrome caracterizado por un recuento absoluto de
linfocitos T CD4+ inferior a 300/ l o menor del 20% de las células T totales realizado en
más de una ocasión; ausencia de positividad para el VIH-1, VIH-2, HTLV-I y HTLV-II;
y ausencia de cualquiera de las inmunodeficiencias conocidas o tratamientos asociados
con un descenso de los niveles de las células T CD4+. La linfocitopenia idiopática de
células T CD4+ (idiopathic T CD4+ lymphocytopenia, ICL) es un síndrome muy raro.
25
Muchos pacientes con ICL permanecieron clínicamente estables y no sufrieron un
deterioro progresivo, como es frecuente que suceda en los enfermos con
inmunodepresión grave por el VIH. De hecho, incluso algunos enfermos con ICL
experimentaron una remisión espontánea de la linfocitopenia T CD4+. (Fauci, 2005)
26
CAPITULO II
DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR VIH
Generalidades
Como no es posible establecer un diagnóstico clínico de la enfermedad, éste solo se
puede establecer de un modo definitivo por técnicas de laboratorio. Por medio de ellas
es posible detectar al propio virus o algunos de sus componentes, como proteínas y
ácidos nucleicos (métodos directos). Sin embargo la práctica habitual es detectar los
anticuerpos específicos que el organismo produce como respuesta a la presencia del
virus (métodos indirectos) y la mayoría de las técnicas empleadas se basan en el
enzimoinmunoanálisis: inmunoadsorbente ligado a enzimas (enzyme-linked
immunosorbent assay, ELISA) o también conocida como inmunoanálisis enzimático
(enzyme immunoassay, EIA) para las pruebas de screening o en los inmunoblots
(Western blot) para las pruebas de confirmación. (LDV, 2009)
PRUEBAS SEROLÓGICAS DE SCREENING Y CONFIRMACIÓN
METODOS INDIRECTOS
Pruebas de screening
Existen diferentes métodos para la realización de las pruebas de screening para la
detección de anticuerpos específicos frente al HIV. Entre ellos la técnica ELISA,
pruebas de aglutinación y análisis dot-blot son las más utilizadas. En ellas el antígeno
puede proceder del lisado viral de un cultivo (como en los primeros EIA disponibles
que se llamaron de 1ª generación) o bien de proteínas recombinantes o péptidos
sintéticos de 10-50 aminoácidos específicos del HIV (que se han calificado como EIA
de 2ª y de 3ª generación). Según el diseño para reconocer la presencia de anticuerpos se
habla fundamentalmente de 4 tipos de EIA diferentes: indirecto, competitivo, tipo
sándwich y de captura. Las técnicas EIA, por lo general muy sensibles, detectan
mínimas cantidades de anticuerpos por lo que pequeñas interferencias de sustancias
similares podrían conducir a un resultado positivo falso. La práctica habitual de los
centros que obtienen resultados positivos por EIA es utilizar al menos otra técnica
ELISA para reafirmar la positividad, a ser posible con un diseño de reconocimiento de
anticuerpos diferente. Cuando la positividad se repite con un segundo EIA se confirman
27
los resultados con otras técnicas de alta especificidad, (técnicas de inmunoblot o IFI).
(LDV, 2009)
En la mayor parte de los laboratorios se emplea un equipo comercial del EIA que
contiene antígenos del VIH-1 y VIH-2 y que proporciona el resultado de ambos análisis.
Los resultados de las pruebas de EIA suelen expresarse como positivos (reacción
intensa), negativos (reacción nula) o indeterminados (reacción parcial). Aunque la
técnica del EIA tiene una extraordinaria sensibilidad, su especificidad no es óptima. De
hecho, en los estudios sobre individuos de bajo riesgo, como los donantes de sangre
voluntarios, sólo el 10% de los individuos positivos según el EIA estaban realmente
infectados por el VIH. Entre los factores o situaciones que se asocian con unos
resultados falsos positivos de la prueba de EIA se encuentran los anticuerpos contra los
antígenos de la clase II, los autoanticuerpos, las hepatopatías, la vacunación reciente
contra la gripe y las infecciones víricas agudas. Por estas razones, en toda persona con
una posible infección por el VIH que obtuvo un resultado no concluyente o positivo de
la prueba de EIA, es necesario confirmar la infección con un análisis más específico.
(Fauci, 2005)
PRUEBAS DE CONFIRMACIÓN
Western Blot (WB)
Tienen por objeto verificar (confirmar) que los resultados obtenidos con las pruebas
de screening son correctos. El fundamento es una discriminación de los antígenos del
HIV frente a los que se dirigen los anticuerpos presentes en la muestra. Se basa en la
separación de las proteínas (antígenos) del HIV de medios procedentes del lisado del
cultivo del virus y purificadas por centrifugación. El extracto proteico viral se siembra
en un gel de poliacrilamida y se efectúa una electroforesis. Así las proteínas de menor
peso molecular (p17 y p24) emigran más lejos en el gel mientras que las de mayor peso
molecular se mantienen cerca de su lugar de depósito. Después se transfieren a una tira
de nitrocelulosa y se cortan en tiras de unos 5 mm. de ancho. Estas son las tiras que se
incuban primero en el suero humano diluido y posteriormente con una a-IgG humana
conjugada con una enzima que al ser expuesta un revelador enzimático producirá una
banda coloreada en las zonas correspondientes a los anticuerpos específicos que
contenga la muestra. Por lo general, cada uno de los diferentes equipos comerciales que
existen para la prueba contienen instrucciones precisas de cómo interpretar los
28
resultados obtenidos con unos criterios de positividad más o menos restrictivos y sus
tiras pueden tener un número variable de bandas; las principales bandas del WB son:
Cuadro 3. Principales bandas del WB
Denominación Proteína Gen
gp 160 Precursora de la envoltura
Gen env gp 120 Glucoproteína externa
gp 41 Glucoproteína transmembrana
p55 y p40 Precursora del core
Gen gag p24 Proteína principal
p17 Proteína de la matriz
p66 y p51 Transcriptasa inversa
Gen pol p31 Endonucleasa
(Fuente: Diagnóstico de retrovirus. LDV (Laboratorio de Diagnóstico Virológico), p.3
Desde 1987, diferentes organismos internacionales y especialmente de Estados
Unidos han propuesto diferentes criterios mínimos de positividad de interpretación del
WB: FDA: Existencia de por lo menos tres bandas: p24, p31 y gp41 u otra
glucoproteína.
CDC: Al menos dos bandas: p24, gp41 y gp160/120.
OMS: Al menos dos bandas de envoltura (env). (LDV, 2009)
Una transferencia Western negativa es aquélla en la que no existen bandas a pesos
moleculares correspondientes a los productos génicos del VIH. Cuando un paciente
tiene un EIA positivo o indeterminado y una transferencia Western negativa, se puede
llegar con seguridad a la conclusión de que el resultado del EIA es un falso positivo. Por
otro lado, una transferencia Western que demuestra la existencia de anticuerpos contra
los productos de los tres genes principales del VIH (gag, pol y env) es una prueba
concluyente de infección por el VIH. (Fauci, 2005)
Aunque se han descrito causas de reacciones de WB falsas positivas para antígenos
del HIV-1 las principales son similares a las que acontecen en los EIA y se suelen deber
a reacciones cruzadas con ribonucleoproteínas humanas, otros retrovirus, anticuerpos
frente a antígenos mitocondriales, nucleares, de células T y leucocitarios, anticuerpos
frente a antígenos HLA clase I y II y globulinas en una gammapatía monoclonal. En un
intento por mejorar y garantizar la sensibilidad del WB frente a los anticuerpos de las
29
proteínas de la envoltura, algunos WB comerciales han incorporado péptidos sintéticos
o proteínas recombinantes al lisado viral. (LDV, 2009)
Figura IV. A. Representación esquemática de la transferencia Western. B. Ejemplos de los
patrones de respuesta que pueden obtenerse con este método. En todos los casos, la banda de la
transferencia Western contiene antígenos del VIH-1. Los sueros del paciente inmunizado contra la
cubierta del VIH-1 sólo contienen anticuerpos contra las proteínas de la cubierta del VIH-1. Los sueros
del paciente infectado por el VIH-2 presentan una reacción cruzada con la transcriptasa inversa y con los
productos del gen gag del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. (Fuente: Harrison (2005).
Principios de Medicina Interna 16Ed. fig.173-23, p.6226)
Figura V. Algoritmo para el empleo
de las pruebas serológicas en el
diagnóstico de la infección por VIH-1
o VIH-2.* Si el resultado
indeterminado de la prueba de
transferencia Western se mantiene
estable durante cuatro a seis semanas,
es poco probable que exista una
infección por el VIH. Sin embargo, la
prueba debe repetirse dos veces con
un intervalo de tres meses para excluir
la infección por el VIH. Otra
posibilidad es analizar el antígeno p24
del VIH-1 o el RNA del virus de la
inmunodeficiencia humana.
(Fuente: Harrison (2005). Principios de Medicina Interna 16Ed. fig.173-24, p.6227)
30
METODOS DIRECTOS
Detección de antígeno p24
Como se ha mencionado anteriormente, existen varias pruebas de laboratorio para
realizar la detección directa del VIH o de sus componentes. La más sencilla de estas
pruebas de detección es el análisis de captación del antígeno p24. Se trata de un análisis
de tipo EIA en el que la fase sólida contiene los anticuerpos contra el antígeno p24 del
VIH. Con ella se detecta la proteína vírica p24 en la sangre de los individuos con
infección, la cual se encuentra bien en forma de antígeno libre o bien formando
complejos con los anticuerpos anti-p24. (Fauci, 2005)
Entre los factores que se han visto que pueden condicionar la detección de antígeno
p24 se encuentran la sensibilidad de las diferentes pruebas comerciales, el estadio
evolutivo de la infección, así como la presencia de infecciones oportunistas que
indirectamente condicionan una mayor replicación viral, y la administración de
antirretrovirales. En general solo es posible detectar antígeno p24 entre el 10-25% de los
pacientes seropositivos asintomáticos y en el 70% de los pacientes con SIDA. (LDV,
2009)
Cultivo viral
El cultivo viral queda restringido a laboratorios especializados y se considera como
la técnica más específica para el diagnóstico de la infección por HIV aunque en la
actualidad su utilización puede quedar relegada a estudios de variabilidad genética,
sensibilidad a antirretrovirales y epidemiología molecular, además de que puede ser
necesario en el diagnóstico de la infección en el recién nacido y en las infecciones
silentes. La principal muestra a partir de la que es posible el aislamiento del HIV-1 la
constituye la sangre periférica, específicamente las células mononucleares que se
extraen de ella, linfocitos y monocitos, por centrifugación en un gradiente de Ficoll. Es
frecuente la realización de co-cultivos que básicamente consisten en la aportación de
células mononucleares de sujetos no infectados a los cultivos con las células a estudio o
con líquidos acelulares que podrían contener viriones; con ello se pretende, además de
ser una aportación de nuevas dianas para la infección y replicación del virus, una
interacción entre estímulos antigénicos. El medio de cultivo adecuado con la línea
celular seleccionada se mantiene en incubación durante un mes y el crecimiento del
HIV-1 se mide indirectamente por la detección de la antigenemia p24 en el
31
sobrenadante, la actividad de la transcriptasa inversa o mediante la detección de ARN o
ADN por técnicas de amplificación genética, pero también es posible mediante la
determinación del efecto citopático (ECP) del virus mediante microscopía óptica
invertida o de partículas virales por microscopía electrónica. (LDV, 2009)
Técnicas moleculares
La detección de material genético del HIV puede hacerse a partir de moléculas de
ADN o ARN que ofrecen información diferente de acuerdo con sus características
funcionales. El ADN-HIV detectado se trata de ADN proviral presente en las células
infectadas (principalmente en linfocitos T) y dado que las células se infectan de un
modo irreversible, es traducción de la incorporación del HIV a los cromosomas de la
célula. El ARN-HIV expresa el grado de la replicación viral e indirectamente permite
valorar la funcionalidad de las células infectadas en cuanto a la producción de viriones o
quiescencia del virus utilizando plasma. (LDV, 2009)
Para medir y vigilar las cifras de RNA del VIH en el plasma de los pacientes con
infección por el VIH se emplean principalmente tres pruebas. Éstas son la PCR de
transcriptasa inversa (reverse transcriptase, RT) (RT-PCR, Amplicor), la de DNA
ramificado ([branched DNA, bDNA], Versant), y la basada en el ácido nucleico
ordenado en serie ([nucleic acid sequenced based assay, NASBA], NucliSens). (Fauci,
2005)
Los métodos de Carga Viral (CV) han mostrado una sensibilidad del 100% y una
especificidad del 67,4%, pero no han sido diseñados con fines diagnósticos sino para el
seguimiento o monitoreo de los pacientes durante el tratamiento antirretroviral. (LDV,
2009)
Entre los tres métodos existen considerables diferencias en cuanto a los resultados
que proporcionan, y es muy poco deseable cambiar de un método a otro. Los resultados
obtenidos con el b-DNA son normalmente alrededor de la mitad de los obtenidos con el
PCR. Cada método tiene una fiabilidad distinta para medir los diferentes subtipos de
HIV. Los tres métodos tienen un rango de resultados, fuera del cual los valores que se
obtienen son mucho menos precisos. Para que la comparación entre los distintos
resultados sea máxima, es conveniente que las determinaciones de carga viral se
realicen siempre en el mismo laboratorio. Además de la variabilidad que puede haber
con los distintos métodos de determinación, el resultado de la carga viral puede verse
influido por otros factores, como las infecciones o las vacunaciones. (LDV, 2009)
32
Ambas pruebas son extremadamente sensibles. Una consecuencia habitual de esta
sensibilidad tan elevada es una cierta falta de especificidad y ambas técnicas han
obtenido resultados falsos positivos. Por esta razón, el método de referencia para
diagnosticar una infección por el VIH sigue siendo un resultado positivo del EIA con
una transferencia Western de confirmación. (Fauci, 2005)
Figura VI. Comparación entre las pruebas de la RT-PCR y del bDNA. A. Representación esquemática de
las técnicas de la RT-PCR y del bDNA. Véanse los detalles en el texto. B. Gráfico de dispersión del log10
del bDNA frente al log10 de la RT-PCR con las curvas de igualdad (continua verde) y de regresión
ajustada (discontinua negra). La ecuación de la curva de regresión ajustada aparece en la esquina inferior
derecha. La concordancia entre ambas técnicas es buena. v3. Versión 3 de la prueba del bDNA. (De HC
Highbarger et al: J Clin Microbiol 37:3612, 1999.) (Fuente: Harrison (2005). Principios de Medicina
Interna 16Ed. fig.173-25, p.6227)
33
Cuadro 4. Características de las pruebas para la detección directa del VIH
a Las cifras de sensibilidad se refieren a las aprobadas por la FDA, de Estados Unidos. Los precios pueden
ser más bajos en los casos de grandes volúmenes de pacientes.
Nota: ELISA, prueba de inmunoadsorbente ligado a enzimas; PCR, reacción en cadena de la polimerasa;
NASBA, prueba basada en la secuencia del ácido nucleico (nucleic acid sequence based assay). (Fuente:
Harrison (2005). Principios de Medicina Interna 16Ed. Cuadro 173-9, p.6229)
HERRAMIENTAS PARA CONTROLAR LA INFECCIÓN POR HIV
Linfocitos CD4
El recuento de estos linfocitos, junto con la determinación de la carga viral (ver
arriba), constituyen las principales herramientas para controlar la infección por el HIV.
Ambas pruebas son de utilidad para conocer el riesgo de que un paciente desarrolle el
SIDA. Todo paciente con infección por el HIV debe realizarse un recuento de CD4 al
menos una vez cada 6 meses. Existen dos valores de ese recuento que son clínicamente
importantes: el de 400-500 células/mm3 y el de 200 células/mm
3. Por encima del
primero de estos valores, las complicaciones propias del SIDA son prácticamente
inexistentes, y por debajo del segundo es frecuente que aparezcan. El recuento de CD4
generalmente se realiza mediante la técnica de citometría de flujo. Para ello, tras la
34
extracción, las muestras de sangre deben procesarse antes de transcurridas 18 horas. Es
altamente deseable que este tipo de análisis se lleve a cabo en laboratorios con
experiencia en su realización, y a ser posible, para cada paciente, siempre en el mismo
laboratorio. (LDV, 2009)
Factores que influyen sobre el resultado del recuento de linfocitos CD4
Además de la variación que puede haber de unos laboratorios a otros, el recuento de
CD4 puede estar influido por otros factores, entre los que figuran las infecciones
intercurrentes, la leucopenia, y el tratamiento con corticosteroides y con otros
inmunosupresores. El ejercicio intenso, las operaciones y el embarazo pueden hacer que
descienda el recuento de CD4. También existen variaciones a lo largo del día, de modo
que el recuento tiende a ser más bajo al mediodía y más alto a última hora de la tarde.
(LDV, 2009)
Figura VII. Relación entre la cantidad de células T CD4+ y la aparición de enfermedades oportunistas.
Representación gráfica mediante casillas de la mediana (línea situada dentro de cada casilla), primer
cuartil (zona inferior de la casilla), tercer cuartil (parte superior de la casilla) y media (asterisco) del
recuento de linfocitos CD4+ en el momento de aparición de la enfermedad oportunista. Abreviaturas:
Can, esofagitis por Candida; CMV, citomegalovirus; Crp, criptosporidiosis; Cry, meningitis por
criptococos (cryptococcal meningitis); DEM, complejo de demencia-SIDA; HSV, infección por el virus
del herpes simple; HZos, herpes zoster; KS, sarcoma de Kaposi; MAC, bacteriemia por el complejo
Mycobacterium avium; NHL, linfoma no hogdkiniano (non-Hodgkin's lymphoma); PCP, neumonía
primaria por Pneumocystis carinii; PCP2, neumonía secundaria por Pneumocystis carinii; PML,
leucoencefalopatía multifocal progresiva (progressive multifocal leukoencephalopathy); Tox, encefalitis
por Toxoplasma gondii; WS, síndrome de emaciación (wasting syndrome). (De RD Moore, RE Chaisson:
Ann Intern Med 124:633, 1996.) (Fuente: Harrison (2005). Principios de Medicina Interna 16Ed.
fig.173-26, p.6232)
35
CAPITULO III
TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR EL VIRUS DE
LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Generalidades
Los primeros blancos del ciclo de replicación viral sobre los que se ha actuado con
cierto grado de eficacia clínica han sido la transcriptasa inversa (TI) y la proteasa viral.
Ante la urgencia de la situación, la aprobación de su uso clínico por parte de la FDA se
realizó por un procedimiento abreviado basado en los resultados en ensayos clínicos en
fase III, por lo que el conocimiento de su farmacocinética no es tan completo como el
de otros fármacos. De forma continuada, se siguen describiendo nuevos agentes capaces
de inhibir, al menos in vitro, la replicación del VIH. De igual manera, se siguen
desarrollando nuevas estrategias de actuación frente al virus y se ensayan agentes que
actúan a otros niveles del ciclo celular. En este capítulo mencionaremos los fármacos
antirretrovirales disponibles en el mercado y aquellos que se encuentran en fases de
ensayos clínicos muy avanzadas. (Echevarría, 1997)
Es importante recalcar que con 15 drogas antirretrovirales (aunque actualmente
existen 17 principios activos y algunas combinaciones comerciales) existe la posibilidad
de que se desarrollen 105 interacciones potenciales; en una de estas interacciones
cualquiera de las 2 drogas puede ver aumentada o disminuida su concentración
plasmática. (Ramírez, 2003)
36
Tabla 2. Medicamentos antirretrovirales disponibles y sus patentes originales Inhibidores
nucleósidos
de la Transcriptasa
reversa (NRTI’s)
Inhibidores
nucleótidos de la
transcriptasa
inversa
Inhibidores NO
Nucleósidos de la
Transcriptasa
reversa(NNRTI’s)
Inhibidores
de la fusión
Inhibidores de
la proteasa
(PI’s)
Zidovudina (AZT)
(Retrovir®)
Tenofovir
(Viread®)
Nevirapina
(Viramune®)
Enfuvirtide
(Fuzeon®)
Indinavir
(Crixivan®)
Didanosina (ddI)
(Videx®) Delavirdina
(Rescriptor®) Ritonavir
(Norvir®)
Zalcitabina (ddC)
(Hivid®)
Efavirenz
(Sustiva®)
Nelfinavir
(Viracept®)
Estavudina (d4T)
(Zerit®) Saquinavir
(Fortovase®)
Lamivudina (3TC)
(Epivir®)
Amprenavir
(Agenerase®)
Abacavir
(Ziagen®)
Lopinavir +
ritonavir
(Kaletra®)
ZDV/3TC
(Convivir®)
Atazanavir
(Reyataz®)
ZDV/3TC/Abacavir
(Trixivir®)
(Fuente: Ramírez, Victoria H. (2003) En: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)-Terapia
Antirretroviral. Capítulo II, p.17. Tabla 3)
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
La transcriptasa inversa convierte el ARN viral en ADN proviral antes de ser
incorporado al cromosoma de la célula huésped. Los agentes de esta clase actúan desde
la fase inicial y temprana de la réplica de HIV, razón por la cual evitan la infección
aguda de células sensibles, pero tienen escaso efecto después que el HIV infectó las
células. Todos los fármacos de la categoría de inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa inversa son sustratos de esta enzima. (Ramírez, 2003)
Existen dos grupos de fármacos que inhiben la transcriptasa inversa viral, los
nucleosídicos que poseen similitud estructural con los 2‟-desoxinucleótidos naturales
con los que compiten y los no nucleosídicos que no requieren activación previa y actúan
directamente sobre la TI. Los nucleosídicos precisan ser fosforilados mediante las
enzimas celulares en la forma trifosfato que ejerce la actividad inhibidora. De esta
forma, por una parte compiten con los desoxinucleótidos naturales para unirse a la TI y,
por la otra, al ser incorporados en el ADN viral nuevamente sintetizado, actúan como
terminadores de cadena ya que no disponen del grupo oxidrilo en posición 3' para la
formación de puentes fosfodiéster. Frente a estos fármacos se han descrito resistencias
basadas en la aparición de mutaciones puntuales en el gen de la TI. El tiempo de
37
tratamiento y una fase avanzada de la infección por VIH son los principales factores que
influyen en su aparición. Algunas de estas mutaciones pueden conferir resistencia
cruzada a varios fármacos. (Echevarría, 1997)
Figura VIII. Ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana y sitios de acción de los fármacos anti-
VIH. (Fuente: Florez J. (1997). Farmacología Humana 3ºEdición; pág. 1200)
38
Inhibidores “nucleósidos” de la transcriptasa inversa (NRTI’s)
Figura IX. Estructuras moleculares de los antirretrovíricos. (Fuente: Harrison (2005). Principios de
Medicina Interna 16Ed. fig.173-39, p.6328)
ZIDOVUDINA (Azidotimidina; AZT)
La zidovudina (azidotimidina, AZT o 3'-azido-3'-desoxitimidina) (fig. IX) fue el
primer agente antiviral. Desarrollado inicialmente como antineoplásico, de escasa
potencia, posteriormente se observó que era activo frente al retrovirus de la leucemia
murina y en 1985 se comprobó su efecto sobre el VIH. (Echevarría, 1997)
Actividad antivírica, mecanismo de acción y resistencias
Es activa frente al VIH-1, VIH-2, HTLV-I, lentivirus animales y retrovirus humanos;
la DI50 necesaria para inhibir la replicación del VIH oscila entre 0,002 y 0,6 mg/l,
según la línea celular empleada, que resulta al menos 10- 20 veces inferior a la
concentración que puede ser tóxica para dichas células. La AZT penetra en la célula de
forma pasiva y es fosforilada en su forma activa, el AZT-trifosfato, utilizando las
mismas enzimas que regulan el paso de su análogo fisiológico, la timidina, a la forma
timidín-trifosfato. De esta forma el AZT-trifosfato actúa como inhibidor competitivo de
la TI y como finalizador de cadena si se incorpora al ADN proviral. Las resistencias se
asocian a la aparición de mutaciones puntuales en el gen de la TI. Este tipo de
39
resistencias suelen aparecer al cabo de 6-12 meses de tratamiento en los pacientes con
enfermedad avanzada y hasta 24 meses en los asintomáticos. (Echevarría, 1997)
Figura X. (Fuente: Florez J. (1997). Farmacología Humana 3ºEdición; pág. 1202)
Características farmacocinéticas
Se absorbe bien por vía digestiva con una biodisponibilidad del 65-70 % tras una
dosis oral. La absorción gástrica aumenta con el estómago vacío; así, una comida rica en
grasas puede disminuir al 50 % sus niveles séricos. Se metaboliza en el hígado por
glucuronidación en el 75 % y los metabolitos se eliminan por orina. El 15-20 % restante
se excreta inalterado por la orina. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica alcanzando
niveles terapéuticos en LCR (relación LCR/plasma de 0,6) y también la barrera
placentaria. (Echevarría, 1997)
Reacciones adversas e interacciones
En general, los efectos adversos son más frecuentes con las dosis elevadas (1.200-
1.500 mg/día) que con las bajas (500-600 mg/día) y en las fases avanzadas de la
enfermedad se producen más que en los pacientes asintomáticos. La toxicidad más
importante de la AZT es la hematológica. La más común es la anemia que aparece hasta
en el 15-30 % de los pacientes con enfermedad avanzada y altas dosis, disminuyendo
este porcentaje al 10 % y al 2 % en los asintomáticos, con dosis altas y bajas
40
respectivamente. Sin correlación con la anemia, es frecuente la aparición de
macrocitosis, reversible al cesar el tratamiento. También son frecuentes la neutropenia
(< 750/ml) que puede aparecer hasta en el 50 %, especialmente con dosis altas, y la
leucopenia (< 1.500/ml) en el 30 %. Ocasionalmente aparece trombopenia, si bien es
más común que el fármaco tenga efectos beneficiosos sobre la cifra de plaquetas. La
pancitopenia y la aplasia medular son posibles aunque muy raras. Se ha descrito una
miopatía asociada a la AZT (6- 18 % tras 6-12 meses de tratamiento) que se considera
asociada a la depleción del ADN mitocondrial del músculo, por la inhibición de la
ADN-polimerasa que es reversible al suspender el tratamiento. También se ha descrito,
asociada a la AZT y otros análogos nucleósidos, la aparición de una hepatitis fulminante
con esteatosis hepática y niveles elevados de lactato, especialmente en el sexo
femenino, aunque es muy poco frecuente. De menor gravedad, pero con una frecuencia
mayor, se han descrito otros efectos adversos: cefalea, insomnio, náuseas, vómitos,
diarrea, malestar abdominal, hiperpigmentación ungueal y cutánea, erupciones, fiebre y
malestar general. Los fármacos capaces de inhibir las enzimas responsables de la
glucuronidación hepática (probenecida, antiinflamatorios no esteroideos, metadona,
morfina, codeína, etc.) pueden prolongar la semivida media de la AZT. El empleo
simultáneo de fármacos mielotóxicos, como el ganciclovir, incrementan su toxicidad
hematológica. La ribavirina tiene efecto antagónico con la AZT. (Echevarría S., 1997)
La zidovudina también muestra una afinidad relativamente elevada por la polimerasa
gamma del VIH de las mitocondrias humanas, lo que podría contribuir a la esteatosis
hepática y a la miopatía que a veces se observa en los pacientes tratados con zidovudina.
Los efectos secundarios que aparecen al principio de la administración de zidovudina
son fatiga, malestar general, náuseas y cefalea. Los enfermos pueden padecer una
anemia macrocítica, miopatía, miocardiopatía y acidosis láctica en relación con una
esteatosis hepática. (Fauci, 2005)
Aplicaciones terapéuticas
La única indicación terapéutica es la infección por VIH. En la actualidad y a la luz de
los conocimientos de que se disponen, la monoterapia debe considerarse un tratamiento
sub-óptimo. Se aconseja la combinación con otros análogos nucleósidos e inhibidores
de las proteasas según los casos, no descartándose el empleo conjunto de nuevos
antirretrovirales en un futuro. Se desconoce todavía cuál es la mejor dosificación y el
intervalo entre dosis. En nuestro medio, las dosis más prescritas son las de 200 mg/8
41
horas y la de 250 mg/12 horas (600-500 mg/día); sin embargo se están empleando
pautas de 100 mg/4 horas o de 200 mg/4 horas sin diferencias notables en el resultado.
Sólo en dos situaciones parece que exista consenso en el empleo de dosis más altas: en
la afectación neurológica por VIH, para asegurar un buen paso de la barrera
hematoencefálica (800-1.200 mg/día) y en el caso de la trombopenia asociada al VIH
(1.000-1.200 mg/día). En niños mayores de 3 meses se recomienda iniciar con 180
mg/m2/6 horas, si bien tampoco se ha determinado un régimen óptimo (120-180
mg/m2/6 horas). En los pacientes con insuficiencia hepática grave disminuye el
metabolismo de la AZT y en aquellos con insuficiencia renal puede prolongarse su
semivida hasta 3 veces, por lo que parece razonable disminuir las dosis (100 mg/8
horas) y vigilar la aparición de efectos tóxicos. (Echevarría, 1997)
DIDANOSINA (ddI)
La didanosina (ddI o 2´,3´-didesoxiinosina) es un análogo nucleósido de la inosina,
aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en 1991. (Echevarría S., 1997)
La didanosina fue el segundo medicamento aprobado para el tratamiento de la
infección por el VIH, seguido poco tiempo después por la zalcitabina. (Fauci, 2005)
Actividad antivírica, mecanismo de acción y resistencias
Ha mostrado actividad in vitro frente al VIH-1, incluyendo cepas resistentes a la
AZT, VIH-2, HTLV-I y virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS). Las
concentraciones de ddI que inhiben el VIH son muy inferiores a las que normalmente
alcanza el fármaco en suero, y tiene un índice terapéutico más favorable que la AZT.
Penetra en las células por difusión pasiva utilizando el mismo mecanismo que los
nucleósidos fisiológicos. Posteriormente es transformado en la forma activa trifosfato
(ddA-TP), con una semivida intracelular superior a las 12 horas. El ddA-TP, al igual
que sucedía con el AZT-TP, actúa inhibiendo la TI tanto por inhibición competitiva
como actuando como terminador de cadena. Es activo en todas las fases del ciclo
celular. Es muy frecuente la existencia de resistencias cruzadas con la ddC.
(Echevarría, 1997)
Características farmacocinéticas
La biodisponibilidad por vía oral es muy variable y depende de la formulación del
fármaco, de la acidez gástrica y de la existencia de alimentos o no en el estómago. Su
principal limitación es su pobre solubilidad a pH ácido (pKa de 9,13) por lo que las
42
formulaciones orales contienen agentes tamponadores capaces de aumentar el pH
gástrico. El alimento es capaz de reducir la absorción de la ddI hasta en el 50 % por la
estimulación gástrica de la secreción ácida y el retraso del vaciamiento del estómago,
efectos que se minimizan administrando el fármaco 1 hora antes o 2 horas después de
las comidas. Se excreta inalterado en la orina (por filtración glomerular y secreción
tubular) en porcentajes que oscilan entre el 35 y el 60 % de la dosis administrada. El
resto se elimina por las vías metabólicas de las purinas, degradándose en hipoxantina y
ácido úrico. (Echevarría, 1997)
Reacciones adversas e interacciones
Sus principales efectos adversos son la afectación pancreática y la neurotoxicidad.
No tiene toxicidad hematológica. Puede aparecer pancreatitis en el 5-13 % de los
pacientes tratados; el riesgo aumenta con dosis elevadas, antecedentes de pancreatitis
previas y de abuso de alcohol, infección avanzada por VIH y empleo simultáneo de
pentamidina. En ocasiones han tenido cursos fatales. Otros efectos adversos descritos
incluyen la aparición de hepatitis fulminantes con lactatoacidosis (rara), hiperuricemia,
elevación de las transaminasas y diarrea; de forma más inespecífica, también puede
producir cefalea, insomnio, náuseas, vómitos y malestar abdominal. Entre las
interacciones farmacológicas, la ddI puede disminuir la absorción de fármacos que
precisen un medio ácido (tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol, ketaconazol,
dapsona, etc.). La ranitidina no altera la biodisponibilidad de la ddI. (Echevarría, 1997)
Además de sus efectos deseables, este medicamento puede causar algunos efectos
adversos. Los efectos adversos graves incluyen: inflamación del páncreas con síntomas
de intenso dolor de estómago, náusea o vómito; aumento del tamaño del hígado o
acidosis láctica con síntomas de cansancio o debilidad, malestar estomacal, sensación de
frío o mareo y pulso lento o irregular; problemas nerviosos con síntomas de dolor u
hormigueo de las manos o los pies; o problemas de la vista, por ejemplo, visión borrosa.
Los pacientes deben informarle al médico si experimentan estos efectos secundarios.
Otros efectos secundarios pueden ser leves y disminuir o desaparecer con el uso
continuo del medicamento. Entre los efectos secundarios leves de este medicamento
cabe citar diarrea, náusea, vómito, dolor de cabeza, mareo, ansiedad, problemas del
sueño y erupción de la piel. (Didanosina; infoSIDA, 2008)
43
Aplicaciones terapéuticas
Admitido inicialmente como fármaco en monoterapia, el consenso existente en torno
al tratamiento de esta infección lo convierte en un fármaco que puede administrarse en
combinación con otros antirretrovirales. Se emplea sólo por vía oral y siempre con el
estómago vacío a la dosis de 150-300 mg cada 12 horas según el peso. En niños se
recomienda 180-200 mg/m2/día, divididos en dos tomas. En la insuficiencia renal se
aconseja reducir la dosis el 25 % si es grave (ClCr < 10 ml/min). (Echevarría, 1997)
ZALCITABINA (ddC)
La zalcitabina (ddC o 2‟,3‟ didesoxicitina) es un didesoxinucleósido análogo de la
citidina. Tiene una potencia intrínseca superior a la AZT aunque por su mayor toxicidad
tiene un índice terapéutico similar. (Echevarría, 1997)
Actividad antivírica, mecanismo de acción y resistencias
Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, incluyendo cepas resistentes a la AZT. Al igual
que los demás didesoxinucleósidos, para actuar debe penetrar en el interior de las
células infectadas (difusión pasiva facilitada) y fosforilarse hasta su forma activa
(didesoxicitidín-trifosfato), que tiene mayor afinidad por la TI viral que el nucleótido
fisiológico y actúa como inhibidor competitivo y como terminador de cadena de ADN.
Las resistencias suelen aparecer más lentamente que con la AZT o la ddI. (Echevarría,
1997)
Características farmacocinéticas
Se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad del 85-88
%. Administrada con la comida disminuye su absorción y necesita el doble de tiempo
para alcanzar la concentración máxima. Apenas sufre metabolización hepática y la
mayor parte del fármaco se excreta sin cambios por el riñón (70 %) mediante filtrado
glomerular y secreción tubular. (Echevarría, 1997)
Reacciones adversas e interacciones
Prácticamente no tiene toxicidad hematológica. El efecto adverso más importante es
la aparición de neuropatías periféricas (10-25 %), dependiendo de la dosis, duración de
tratamiento, estadio de la infección por VIH y asociación a fármacos neurotóxicos. A
partir de la segunda semana, especialmente en niños, se ha descrito la aparición de una
44
erupción maculopapular en tronco y extremidades (70 %) que a veces se asocia a
úlceras orales (64 %) y manifestaciones clínicas sistémicas (fiebre, mialgias, prurito,
etc.), que suele desaparecer en pocos días sin necesidad de cesar el tratamiento. Aunque
con carácter excepcional, se han descrito úlceras esofágicas, insuficiencia hepática con
acidosis láctica, miocardiopatías y pancreatitis (1 %). También, de forma más
inespecífica, se han descrito cefalea, náuseas, vómitos y malestar abdominal. Produce
escasas interacciones medicamentosas. (Echevarría, 1997)
Indicaciones terapéuticas
Su sinergismo con otros fármacos antirretrovirales la hacen aconsejable en la terapia
combinada frente al VIH. Se administra por vía oral a la dosis de 0,75 mg cada 8 horas,
con el estómago vacío (dosis máxima diaria: 2,25 mg). En caso de disfunción renal es
aconsejable ajustar las dosis. Los niños toleran hasta 0,04 mg/kg/6 horas. (Echevarría,
1997)
ESTAVUDINA (d4T)
La estavudina (d4T o 2´,3´-dideshidro-3´-desoxitimidina) es un desoxinucleósido
sintético análogo de la timidina. Posee una estructura similar a la AZT. (Echevarría,
1997)
Actividad antivírica, mecanismo de acción y resistencias
Tiene un espectro muy similar a la AZT y es activa frente a cepas del VIH-1
resistentes a la AZT y a otros antirretrovirales. También tiene que ser fosforilada
intracelularmente a su forma activa, d4T-TP, y actúa como los didesoxinucleósidos
descritos anteriormente. La AZT inhibe, en parte, la fosforilación de la d4T, lo que
provoca cierto efecto antagónico que depende de la concentración de ambos fármacos.
También se han descrito resistencias a la d4T. Se han descrito resistencias cruzadas con
ddI y ddC. (Echevarría, 1997)
Características farmacocinéticas
Se absorbe rápidamente por vía oral y presenta una alta biodisponibilidad.
Se elimina como fármaco activo por el riñón (filtrado glomerular y secreción tubular) en
el 40-45 %. El resto se metaboliza por otras vías (convertida en moléculas que pueden
ser usadas en la síntesis de las pirimidinas). (Echevarría, 1997)
45
Reacciones adversas e interacciones
El efecto adverso más importante es la neuropatía periférica (15-25 %), similar a las
de ddI y ddC, y como ellas más frecuente con altas dosis y en estados avanzados de la
enfermedad por VIH. Rara vez se han descrito pancreatitis. Otros efectos son cefalea,
insomnio, ansiedad, erupciones, diarrea, náuseas, etc. Puede aparecer macrocitosis (60
%), menos intensa que con AZT y generalmente sin anemia. También puede aparecer
neutropenia y elevación de transaminasas (10 %). Se debe intentar evitar la asociación
con fármacos que potencien la neurotoxicidad y, en lo posible, con fármacos
nefrotóxicos. (Echevarría, 1997)
Además de sus efectos deseables, este medicamento puede causar algunos efectos
adversos. Es preciso informarle al médico si ocurre alguno de los siguientes efectos
secundarios graves: ardor, insensibilidad, dolor u hormigueo en las manos, los brazos,
los pies o las piernas; fiebre; dolor de las articulaciones o los músculos; náuseas, dolor
intenso del estómago; erupción cutánea; o vómito. Otros efectos secundarios pueden ser
leves y disminuir o desaparecer con el uso continuo del medicamento. Entre los efectos
secundarios leves de este medicamento están: escalofríos y fiebre, diarrea, dolor de
cabeza, falta de apetito o pérdida de peso, dolor leve del estómago, redistribución de la
grasa en el cuerpo, dificultad para dormir, cansancio o debilidad poco comunes.
(Estavudina; infoSIDA, 2008)
Indicaciones terapéuticas
Su actividad sinérgica con otros antirretrovirales la hacen útil en la terapia
combinada frente al VIH; sólo la AZT tiene cierto efecto antagónico que desaconseja la
combinación de ambas. Se emplea por vía oral a dosis de 30 o 40 mg/12 horas (según
que el peso sea inferior o superior a 60 kg). No se ha establecido todavía la dosis
adecuada en niños (0,125-4 mg/kg/día). Conviene disminuir la dosis en caso de
insuficiencia renal ajustándola según el aclaramiento de creatinina. (Echevarría, 1997)
LAMIVUDINA (3TC)
La lamivudina (3TC o 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina) es un enantiómero (-) sintético
análogo de la didesoxicitidina. (Echevarría, 1997)
El 17 de noviembre de 1995, la Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA) aprobó la lamivudina para empleo junto con otros antirretrovirales para el
tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños mayores de 3 meses. También
46
puede emplearse para prevenir la infección por el VIH en trabajadores de salud y otros
después del contacto accidental con el virus en el lugar de trabajo, aunque esta práctica
no está autorizada por la FDA. La lamivudina en sí, o en combinación con otros
medicamentos antirretrovirales, no cura ni previene la infección por el VIH ni el SIDA
ni reduce el riesgo de transmisión del virus a otras personas. (Lamivudina. infoSIDA,
2008)
Actividad antivírica, mecanismo de acción y resistencias
Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, pero además posee un potente efecto inhibidor
sobre el virus de la hepatitis B (VHB). También en este caso se metaboliza
intracelularmente a 3TC-TP, su forma activa, con capacidad de inhibir
competitivamente la TI viral y actuar como finalizador de cadena del ADN proviral.
Resistencias. Su empleo en monoterapia ya se desaconsejó desde el principio por la
rápida aparición de resistencias de alto nivel. (Echevarría, 1997)
Características farmacocinéticas
Tiene buena absorción oral (biodisponibilidad del 86 %) que se altera mínimamente
con la existencia de alimentos, por lo que puede administrarse con o sin ellos. Tiene un
escaso grado de metabolismo hepático (5-10 %) y se elimina por excreción renal de
forma inalterada. (Echevarría, 1997)
Reacciones adversas e interacciones
No se asocia a toxicidad en ningún órgano principal. Se han descrito neuropatías
periféricas, pancreatitis, anemia, neutropenia y trombopenia, pero con frecuencia mucho
menores a la de otros análogos nucleósidos. También se han descrito cefaleas, náuseas,
diarrea, malestar abdominal, erupciones, etc. Aunque la trimetoprima puede elevar sus
niveles plasmáticos, no suele precisar ajuste de dosis. Se recomienda precaución con los
fármacos que interfieran en su eliminación renal. (Echevarría, 1997)
Además de sus efectos deseables, la lamivudina puede causar algunos efectos
adversos. Entre los efectos secundarios cabe anotar fuerte dolor de estómago o
abdominal, o sensación de llenura, náuseas, ardor, insensibilidad, dolor u hormigueo de
las manos, los brazos, los pies o las piernas y vómito. Las personas deben informar al
médico si tienen alguno de estos efectos secundarios. Otros efectos secundarios pueden
ser leves y disminuir o desaparecer con el uso continuo del medicamento. Entre los
47
efectos secundarios leves de este medicamento cabe citar llagas ulcerosas; inflamación
del oído o flujo; enrojecimiento de la piel; úlceras o manchas blancas en los labios, la
lengua o por dentro de la boca; inflamación o dolor del cuello, de las axilas o de la ingle
y piel más caliente de lo usual. Las personas deben informar al médico si estos efectos
secundarios continúan o son molestos. (Lamivudina; infoSIDA, 2008)
Indicaciones terapéuticas
Tiene un claro sinergismo con AZT, d4T, inhibidores no nucleósidos de la TI e
inhibidores de las proteasas, por lo que se considera un fármaco muy útil en la terapia
combinada del VIH. Se administra por vía oral a dosis de 150 mg/12 horas en adultos.
En niños deben administrarse 4 mg/kg/12 horas en solución oral. La dosis debe
ajustarse en caso de insuficiencia renal. (Echevarría, 1997)
TENOFOVIR
El fumarato de disoproxil tenofovir (9-[(R)-2-bis] [(isopropoxicarbonil)
oxi]metoxi]fosfinil] metoxi]propil]adenina fumarato (1:1)) es un diéster del fosfonato
de nucleósido acíclico análogo del monofosfato de adenosina. Se somete a hidrólisis
diestérica para formar tenofovir y es el primer nucleótido análogo autorizado para el
tratamiento de la infección por el VIH. Está indicado en combinación con otros agentes
antirretrovíricos para el tratamiento de la infección por el VIH-1. Los aislamientos del
VIH que manifiestan una resistencia incrementada expresan de manera característica
una mutación K65R en la transcriptasa inversa y una reducción de tres a cuatro veces en
la sensibilidad al tenofovir. Este fármaco se elimina primariamente por el riñón y puede
producir un trastorno renal con hipofosfatemia. El tenofovir está contraindicado en los
pacientes que experimentan un trastorno renal. La administración conjunta con
didanosina produce un incremento de 60% en las concentraciones de ésta y por este
motivo es indispensable ajustar la dosis de didanosina con una vigilancia cuidadosa del
individuo si se van a administrar los dos fármacos en combinación. (Fauci A., 2005)
El tenofovir en gel es un medicamento en fase de investigación que todavía no ha
sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas
en inglés) para su uso fuera de los ensayos clínicos. Se está estudiando para la
prevención de la transmisión del VIH. Este medicamento no cura la infección por el
VIH o el SIDA, y está siendo investigado para reducir el riesgo de transmisión del virus
a otras personas. El tenofovir en gel se usa para aplicación tópica dentro de la vagina.
48
(Tenofovir; infoSIDA, 2009)
ABACAVIR, LAMIVUDINA
El abacavir {(1S, cis) – 4 - [2 –amino – 6 - (ciclopropilamino) - 9H – purina – 9 - il]-
2 ciclopentano-1- metanol sulfato (sal) (2:1)} es un análogo carboxílico sintético de la
guanosina. Está aprobado para ser utilizado con otros antirretrovíricos para el
tratamiento de la infección por el VIH-1. Se han comunicado reacciones de
hipersensibilidad en cerca del 4% de los pacientes tratados con este fármaco; los que
presentan signos o síntomas de hipersensibilidad como fiebre, erupción cutánea, fatiga y
síntomas digestivos deben interrumpir el tratamiento y no reiniciarlo. Se han descrito
algunos casos letales de hipersensibilidad al volver a tomar el fármaco. (Fauci, 2005)
El sulfato de abacavir y la lamivudina han sido autorizados individualmente por la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para el
tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños. Debido a que estos dos
medicamentos suelen recetarse juntos, el fabricante ha combinado estos dos
medicamentos en una sola tableta. El Epzicom fue autorizado por la FDA el 2 de agosto
de 2004 para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos. Debe emplearse junto
con otros medicamentos antirretrovirales contra el VIH. El Epzicom no cura o previene
la infección por el VIH ni el SIDA, tampoco reduce el riesgo de transmisión del virus a
otras personas. El Epzicom viene en tabletas de administración oral. La dosis
recomendada de Epzicom es una tableta diaria (600 mg de sulfato de abacavir y 300 mg
de lamivudina). Las advertencias y los efectos secundarios del Epzicom pueden ser
similares a los del abacavir y la lamivudina cuando se toman por separado. Las personas
que hayan sufrido una reacción alérgica grave al abacavir no deben tomar Epzicom.
Tampoco deben tomarlo las personas que tengan enfermedad del hígado o insuficiencia
renal. Junto con sus efectos deseables, el Epzicom puede causar algunos efectos
adversos. El Epzicom contiene sulfato de abacavir, que ha causado reacciones
alérgicas graves, algunas conducentes a la muerte. Las reacciones alérgicas graves
suelen ocurrir durante las primeras seis semanas de la administración de este
medicamento, pero pueden presentarse en cualquier momento. Los pacientes deben
suspender el medicamento e informarle al médico de inmediato si ocurre cualquiera de
los siguientes síntomas: fiebre repentina, erupción cutánea, cansancio o dolor intenso,
diarrea, náuseas, vómito, dolor de estómago, dolor de garganta, dificultad respiratoria,
tos o malestar general. Estos síntomas se enumeran en la tarjeta de advertencia de la
49
receta, que debe llevar el paciente consigo. Si un médico sospecha que hay una reacción
alérgica al medicamento, el paciente nunca más debe tomar abacavir ni un medicamento
que contenga ese producto. Las personas deben informarle al médico si experimentan
alguno de estos efectos secundarios. Los medicamentos empleados para fabricar el
Epzicom pueden causar a veces casos mortales de acumulación de ácido láctico y
enfermedad del hígado, así como problemas de la sangre o debilidad muscular. Es
preciso informarle al médico si un paciente que tome este medicamento experimenta
problemas del aparato digestivo, dolor o debilidad de las articulaciones o los músculos,
dolor u hormigueo de las manos o los pies, dolor de cabeza, mareo y cansancio poco
común. Las personas deben informarle al médico si estos efectos secundarios continúan
o son molestos. (Abacavir; infoSIDA, 2008)
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
(NNRTI’s)
Los inhibidores de esta categoría son compuestos sintéticos con diferente estructura
química, que bloquean la actividad de la transcriptasa inversa al unirse a su sitio de
acción e inducir así cambios constitutivos en él. A diferencia de los análogos de
nucleósidos, los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa no son fosforilados.
Además, muestran actividad únicamente contra el HIV-1 y no contra el HIV-2. Todos
los compuestos de esta clase son metabolizados por el sistema CYP450 y por ellos
fácilmente ocasionan interacciones medicamentosas. La FDA aprobó el uso de tres
inhibidores no nucleósidos de esta categoría: Nevirapina, Delavirdina y Efavirenz, los
cuales no guardan relación estructural con los nucleósidos. (Ramírez, 2003)
La nevirapina, la delavirdina y el efavirenz son inhibidores no nucleosídicos de la
transcriptasa inversa del VIH-1. Están aprobados para ser utilizados junto con los
análogos de los nucleósidos en el tratamiento de la infección por el VIH en el adulto.
Estos fármacos inhiben la transcriptasa inversa uniéndose con las regiones de la enzima
situadas fuera del lugar activo y provocando cambios en la conformación de la enzima
que la inactivan. El efavirenz se administra una vez al día, la nevirapina dos veces al día
y la delavirdina tres veces al día. Los tres se asocian con el desarrollo de un exantema
maculopapuloso que suele aparecer en las primeras semanas del tratamiento. Es posible
mantener el tratamiento a pesar del exantema, pero es importante asegurarse de que no
forma parte de una erupción más grave, como el síndrome de Stevens-Johnson,
buscando cuidadosamente signos de afección de las mucosas, fiebre importante o
50
lesiones dolorosas con descamación. En los pacientes tratados con nevirapina se ha
informado hepatotoxicidad que pone en riesgo la vida e incluso en ocasiones resulta
letal, lo que incluye a la hepatitis colestática y fulminante, a la necrosis hepática y a la
insuficiencia hepática. Muchos pacientes tratados con efavirenz se quejan de una
sensación de cabeza hueca, mareos o sensaciones extrañas después de iniciar el
tratamiento. Algunos informan de sueños vívidos. Estos síntomas suelen desaparecer en
unas pocas semanas. Aparte de las dificultades que plantean los sueños, la
administración de efavirenz antes de acostarse reduce al mínimo sus efectos adversos.
La nevirapina y el efavirenz se utilizan a menudo como parte del régimen inicial con
dos análogos de los nucleósidos. Otra utilización frecuente de estos fármacos es como
parte de los regímenes de rescate en los pacientes en los que la pauta actual no es la
adecuada. (Fauci, 2005)
NEVIRAPINA
Es una dipiridodiazepinona con una acción específica frente al virus VIH-1
(CI50:10-100 nM) y con un alto índice terapéutico. No es activa frente al VIH-2, otros
retrovirus, ni frente a las ADN-polimerasas de las células eucariotas. Su mecanismo de
acción es diferente al de los análogos nucleósidos inhibidores de la TI. Se une
directamente a la TI, específicamente con las tirosinas próximas al punto catalítico,
inactivando este punto de la enzima, con lo que evita la síntesis del ADN proviral. En
monoterapia presenta rápidamente resistencias. Se absorbe bien por vía oral
(biodisponibilidad del 90 %) sin estar muy influida por la existencia de alimentos o
antiácidos. Se fija a las proteínas plasmáticas en el 60 % y es bastante lipófila. Cruza la
barrera placentaria y se excreta en la leche materna. En LCR alcanza concentraciones
hasta de 45 % de las plasmáticas. Su metabolismo es esencialmente hepático por la vía
del citocromo P-450 (CYP3A y otros) del que es inductor. En forma glucuronizada o
hidroxilada se elimina fundamentalmente por orina (80 %) y en menor grado por las
heces (10 %). Entre sus reacciones adversas se han descrito fiebre, náuseas, cefalea y
alteraciones de pruebas hepáticas (a veces, francas hepatitis), pero su principal efecto
adverso son las erupciones cutáneas, leves o moderadas en su mayor parte (lesiones
maculopapulares eritematosas en tronco, cara y extremidades) y suelen aparecer en las
primeras 2-4 semanas. Son relativamente frecuentes (25-40 %) y en algún caso revisten
gravedad, habiéndose descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson. Se recomienda
precaución con el empleo simultáneo de fármacos, como la rifampicina, la rifabutina y
51
los anticonceptivos orales (riesgo de embarazo). Dada la frecuencia de las resistencias
en monoterapia, este fármaco siempre se empleará en terapia combinada junto a
análogos nucleósidos con los que ha demostrado una acción sinérgica o aditiva. Las
dosis normalmente empleadas suelen ser de 200 mg/día en una toma durante las dos
primeras semanas y pasar después a 200 mg/12 horas o 400 mg/24 horas. (Echevarría,
1997)
DELAVIRDINA
La delavirdina (BHAP U-90152) está en fase III de ensayos clínicos, asociada a
análogos nucleósidos con los que actúa sinérgicamente. Las reacciones cutáneas
(incluso algún caso de síndrome de Stevens- Johnson) parece que son su principal
toxicidad. En la actualidad, ya existen nuevas generaciones de fármacos inhibidores de
la TI no nucleósidos en fases muy iniciales de ensayos clínicos (trovirdina,
quinoxalinas, 5-cloro-3-fenilsulfonil-indol-2-carboxamida, DMP-266, MKC-442, etc.)
con la ventaja de que al parecer no presentan resistencias cruzadas con los de primera
generación. (Echevarría, 1997)
EFAVIRENZ
El 17 de septiembre de 1998, la Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA) aprobó el efavirenz para uso con otros agentes antirretrovirales para el
tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños mayores de tres años. El
efavirenz no cura la infección por el VIH o el SIDA ni reduce el riesgo de transmisión
del virus a otras personas. El efavirenz puede usarse también con otros medicamentos
antirretrovirales para prevenir la infección por el VIH en las personas que han estado
expuestas al virus en el lugar de trabajo, como los proveedores de atención médica que
entran en contacto con sangre infectada por el virus mediante un pinchazo accidental
con una aguja. El efavirenz viene en cápsulas o tabletas de administración oral. Puede
tomarse con comida o solo, pero no con alimentos con alto contenido de grasa. Los
pacientes deben tomar siempre el efavirenz tal como se lo receta el médico. Además de
sus efectos deseables, el efavirenz puede causar algunos efectos adversos. Entre los
efectos secundarios graves del efavirenz están: pensamientos anormales, confusión,
depresión, alucinaciones, pérdida de la memoria, pensamientos paranoicos e idea de
suicidio. Algunos pacientes pueden manifestar un sarpullido fuerte. Si la persona que
toma este medicamento experimenta estos síntomas, debe notificárselo al médico. Otros
52
efectos secundarios pueden ser leves y disminuir o desaparecer con el uso continuo del
medicamento. Entre los efectos secundarios menos graves de este medicamento se
incluyen náuseas, diarrea, alteraciones del sueño, sueños anormales, dolor de cabeza,
mareo, imposibilidad para concentrarse y cambios en los resultados de ciertos análisis
de sangre. Es preciso avisarle al médico sobre cualquier otro medicamento que tome el
paciente, ya sea recetado, de venta libre o natural (a base de hierbas). Las personas que
toman astemizol (Hismanal), cisaprida (Propulsid), midazolam (Versed), triazolam
(Halcion), o medicamentos derivados del cornezuelo del centeno (por ejemplo,
Cafergot) no deben tomar efavirenz. El efavirenz puede alterar los efectos de algunas
píldoras anticonceptivas. Es preciso usar un segundo método anticonceptivo mientras se
tome efavirenz. (Efavirenz; infoSIDA, 2008)
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
La proteasa del VIH desempeña un papel importante en su ciclo replicativo. A partir
del ARN viral se forman las poliproteínas o precursores proteicos gag y gag-pol,
derivados de la traducción de dichos genes. Corresponde a la proteasa del VIH el
procesamiento de estas poliproteínas para dar lugar a la aparición de las proteínas
estructurales y de las enzimas virales, en la última fase del ensamblaje viral. La
inhibición de la proteasa lleva consigo la formación de partículas virales desorganizadas
estructural y funcionalmente y, por tanto, sin capacidad infectante. Los inhibidores de la
proteasa son activos frente al VIH-1 y al VIH- 2, incluyendo cepas resistentes a los
análogos nucleósidos. Son activos a concentraciones nanomolares, por lo que disponen
de un amplio índice terapéutico. No necesitan procesamiento intracelular y son activos
frente a células infectadas aguda o crónicamente, incluyendo los macrófagos. Su
biodisponibilidad oral es escasa, se unen en proporción elevada a proteínas plasmáticas,
lo que dificulta que alcancen altos niveles intracelulares, y su metabolismo hepático a
través del sistema del citocromo P-450 (CYP3A4) favorece la existencia de gran
número de interacciones medicamentosas. La proteasa del HIV es esencial para la
infectividad del virus y desdobla la poliproteína viral (gag-pol) en enzimas virales
activas (transcriptasa inversa, proteasa e integrasa), y proteínas estructurales (p17, p9 y
p7). (Echevarría, 1997)
Los inhibidores de proteasas disponibles en el mercado actúan al unirse de forma
reversible al sitio activo de la proteasa mencionada; esto impide que ella se separe de
polipéptido precursor viral y bloquea la maduración ulterior de la partícula viral. Las
53
células incubadas con inhibidores de proteasas de HIV producen partículas inmaduras y
no infectantes. Como ocurre con todos los antirretrovirales, la réplica viral en presencia
de inhibidores de proteasas de HIV, culmina en la aparición de partículas
farmacorresistentes. La resistencia a los inhibidores de proteasa se da en general por la
acumulación gradual de mutaciones en el gen enzimático. En casi todos los inhibidores
de proteasa del HIV es muy pequeña la biodisponibilidad sistémica. El metabolismo
aparece de manera predominante en el hígado, pero el metabolismo de las células del
epitelio intestinal puede disminuir la biodisponiblidad. Por los riñones es poca la
cantidad de fármaco que se excreta sin modificaciones, razón por la cual no es necesario
el ajuste de dosis en caso de disfunción de dichos órganos. Los efectos tóxicos de los
inhibidores de proteasa incluyen náusea, vómito, diarrea y parestesias. Los agentes en
cuestión también pueden originar intolerancia a la glucosa, diabetes,
hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. La administración duradera de estos
fármacos se acompaña de redistribución de grasas, en particular acumulación del tejido
adiposo en el abdomen (central), en algunos pacientes incluye una mayor cantidad de
grasa en vísceras y aumento de la circunferencia abdominal, acumulación de tejido
graso en la base del cuello (giba de bisonte), agrandamiento de los senos, lipomas
subcutáneos, o todos estos signos en conjunto. (Ramírez, 2003)
54
Figura XI. Estructuras moleculares de los antirretrovíricos. (Fuente: Harrison (2005). Principios de
Medicina Interna 16Ed. fig.173-39, p.6329)
La introducción de los inhibidores de la proteasa del VIH-1 (saquinavir, indinavir,
ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir y atazanavir) en el arsenal
terapéutico de los antirretrovíricos ha tenido un gran efecto sobre la eficacia del
tratamiento antirretrovírico delineada más abajo. (Fauci, 2005)
SAQUINAVIR
El saquinavir fue el primero de los inhibidores de la proteasa del VIH-1 en ser
aprobado. Inicialmente se suministraba en forma de un gel duro (Invirase) con una
biodisponibilidad escasa, pero la formulación actual en un gel blando (Fortavase)
proporciona buenos niveles plasmáticos del fármaco, especialmente cuando se
administra junto con el ritonavir. (Fauci, 2005)
55
Actividad antivírica, mecanismo de acción y resistencias
Diseñado como estructura peptídica similar a los puntos de rotura de las
poliproteínas, encaja en los puntos activos de las proteasas VIH-1 y VIH-2 y actúa, in
vitro, como un inhibidor reversible y selectivo con una afinidad por las proteasas
humanas cerca de 50.000 veces más baja. Una mutación única disminuye la sensibilidad
10 veces aproximadamente; las dobles mutaciones, menos frecuentes, la disminuyen
cerca de 100 veces. En monoterapia, las resistencias se han observado en el 50 % de
pacientes al año de tratamiento. No se han observado resistencias cruzadas con ritonavir
e indinavir, pero sí con nelfinavir. (Echevarría, 1997)
Características farmacocinéticas
Posee una escasa biodisponibilidad oral (4 %) que mejora por la existencia de
alimentos, especialmente con alto contenido en grasas. Presenta un alto grado de unión
a proteínas (98 %) y se difunde extensamente en los tejidos. Las concentraciones que
alcanza en LCR son muy bajas y no se dispone de datos precisos sobre el paso de la
barrera placentaria. Se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través del sistema
del citocromo P-450 mediante la isoenzima CYP3A4. Sufre un amplio metabolismo de
primer paso, dando lugar a compuestos inactivos mono y bihidroxilados que se eliminan
fundamentalmente por heces (88 %) y mínimamente por la orina. (Echevarría, 1997)
Efectos adversos e interacciones
Es un fármaco muy bien tolerado. Los efectos adversos que se han asociado a su uso
suelen ser banales y probablemente secundarios a los fármacos con los que se asocia o a
la propia enfermedad. Se han descrito erupción cutánea, cefalea, neuropatía periférica
(< 4 %), diarrea, malestar abdominal, úlceras orales, náuseas, astenia, fiebre, anemia
hemolítica, alteración de pruebas hepáticas, etc. (Echevarría, 1997)
Además de sus efectos deseables, el mesilato de saquinavir puede causar algunos
efectos adversos graves, incluso cambios en la acumulación de grasa en el cuerpo,
episodios más frecuentes de hemorragia en pacientes con hemofilia, altas
concentraciones de azúcar en la sangre y comienzo o empeoramiento de la diabetes.
Otros efectos secundarios pueden ser leves y disminuir o desaparecer con el uso
continuo del medicamento. Entre los efectos secundarios menos graves de este
medicamento están: ansiedad, alteraciones del sentido del gusto, estreñimiento,
depresión, diarrea, mareo, eczema, gas, dolor o debilidad muscular generalizada, dolor
56
de cabeza, aftas, náuseas, dolor de estómago, vómito, dificultad para dormir,
insensibilidad, dolor u hormigueo de las manos o de los pies, erupción cutánea,
cansancio poco común y verrugas. (Saquinavir; infoSIDA, 2007)
Indicaciones terapéuticas
Tiene actividad sinérgica en las combinaciones dobles o triples con otros fármacos
antirretrovirales (inhibidores de la TI y de la proteasa). Todavía no se puede conocer la
duración de estos efectos y el beneficio clínico a largo plazo. Se recomiendan dosis de
600 mg/8 horas por vía oral y administrada con alimentos. Actualmente se están
desarrollando nuevas formulaciones que mejoren su biodisponibilidad. Por el momento,
no hay datos sobre su empleo en pediatría. (Echevarría, 1997)
RITONAVIR
El ritonavir fue el primer inhibidor de la proteasa que demostró su eficacia clínica.
La tolerancia del ritonavir es escasa cuando se administra en dosis completas y entre sus
principales efectos secundarios destacan las náuseas, la diarrea, el dolor abdominal y
las parestesias peribucales. Presenta gran afinidad por diversas isoformas del citocromo
P450 y su utilización puede dar lugar a grandes incrementos en las concentraciones
plasmáticas de los fármacos que se metabolizan por esta vía, como el saquinavir, el
indinavir, los antibióticos macrólidos, la R-warfarina, el ondansetrón, la rifampicina, la
mayor parte de los antagonistas del calcio, los glucocorticoides y algunos de los
citostáticos utilizados para el tratamiento del sarcoma de Kaposi. (Fauci, 2005)
Diseñado también como peptidomimético y competitivo que se fija al lugar activo de
la proteasa del VIH. Es cerca de 500 veces más selectivo para la proteasa del VIH que
para las proteasas aspárticas humanas y tiene también un alto índice terapéutico. Posee
mejor biodisponibilidad oral (60-70 %) y se une en proporción elevada a proteínas (98
%). Se distribuye bien al tejido linfoide, pero atraviesa mal la barrera hematoencefálica.
En su metabolismo interviene el citocromo P-450 (CYP3A y también CYP2D6), se
elimina en las heces (86 %), en parte de forma inalterada (34 %) y sólo el 11 % por
orina. Con frecuencia provoca efectos adversos, especialmente al principio del
tratamiento (el escalonamiento de las dosis puede reducirlos en esta etapa). Se han
descrito molestias gastrointestinales, cefalea, alteraciones del gusto y parestesias
periorales. También se han observado elevaciones de las transaminasas y de los
triglicéridos. En pacientes hemofílicos se han descrito episodios hemorrágicos
57
espontáneos. Se ha contraindicado su asociación con una larga lista de fármacos
(alprazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, clorazepato, clozapina,
dextropropoxifeno, diazepam, dihidroergotamina, encainida, estazolam, ergotamina,
flecainida, flurazepam, midazolam, meperidina, piroxicam, propafenona, quinidina,
rifabutina, terfenadina, triazolam y zolpidem). Otros fármacos, como dexametasona,
ketaconazol, itraconazol, metadona, claritromicina, etc., pueden presentar también
interacciones importantes. Asimismo, inhibe intensamente el metabolismo de otros
inhibidores de la proteasa. Se administra por vía oral a dosis de 600 mg/12 horas. En
monoterapia desarrolla resistencias en el 90 % de los casos antes del año. No suele
aparecer resistencia cruzada con el saquinavir, pero sí con el indinavir y el nelfinavir.
En general, hay que actuar con cautela cuando se prescriben fármacos adicionales a los
pacientes que están recibiendo ritonavir. (Echevarría, 1997)
Además de sus efectos deseados, el ritonavir puede causar algunos efectos adversos
graves, incluso la inflamación grave del páncreas. Los efectos secundarios graves
relacionados con este síntoma son dolor intenso del estómago, náusea o vómito. Otros
efectos secundarios graves son cambios en la acumulación de grasa corporal, aumento
del número de casos de hemorragia en hemofílicos, concentraciones elevadas de azúcar
y grasa en la sangre y comienzo o empeoramiento de la diabetes. El ritonavir puede
afectar el ritmo cardíaco cuando se usa solo o cuando se combina con otros
medicamentos que afectan el corazón. Las personas pueden sentir vértigo, mareo o
desvanecimiento, o latidos irregulares del corazón. Otros efectos secundarios pueden ser
leves y disminuir o desaparecer con el uso continuo de este medicamento. Entre los
efectos secundarios menos graves relacionados con este síntoma cabe citar la debilidad
generalizada, sensación de quemazón o de hormigueo de las manos y los pies, dolor de
estómago, diarrea, estreñimiento, indigestión, flatulencia, náusea, vómito, falta de
apetito, alteración del sentido del gusto, dolor de cabeza, mareo, somnolencia,
insomnio, fiebre, irritación de la garganta, pensamientos inusuales, erupción cutánea,
dolor de garganta y sudoración. (Ritonavir; infoSIDA, 2009)
INDINAVIR
Potente inhibidor de la proteasa, en terapia combinada logra descensos mantenidos
del ARN viral plasmático por encima de los 2 logs. Muestra mayor selectividad por la
proteasa del VIH-1 que por la del VIH-2. Actúa también uniéndose reversiblemente al
lugar activo de la enzima e inhibiéndola competitivamente. Se absorbe bien por vía oral
58
(biodisponibilidad superior al 30 %) y los alimentos disminuyen su absorción. Tiene
menor unión a proteínas plasmáticas (60 %), metabolismo hepático (CYP3A4) y una
eliminación renal de menos del 20 %. Se tolera bien. Entre los efectos indeseables
destaca la aparición de nefrolitiasis, por lo que se recomienda una adecuada hidratación,
hiperbilirrubinemia que no suele requerir intervención y algún caso de sangrado
espontáneo en hemofílicos. Se han descrito interacciones farmacológicas con
rifampicina, rifabutina, ketoconazol y cisaprida. Se recomienda su administración a la
dosis de 800 mg/ 8 horas con el estómago vacío. El indinavir disminuye el pH gástrico,
lo que puede alterar la absorción de la ddI, por lo que se recomienda separar ambos
fármacos 1 hora. Las resistencias aparecen a las pocas semanas en monoterapia y con
dosis subóptimas. La terapia combinada dificulta su aparición. Tiene resistencias
cruzadas con el ritonavir. (Echevarría, 1997)
Los principales efectos adversos del indinavir son la nefrolitiasis (en 4% de los
pacientes) y la hiperbilirrubinemia indirecta asintomática (en 10%). Se metaboliza
principalmente en el hígado, por lo que se debe reducir la dosis en caso de cirrosis.
(Fauci, 2005)
NELFINAVIR
Es un inhibidor de la proteasa recientemente introducido. Comparte el mecanismo
de acción de los anteriores, pero aún se dispone de pocos datos sobre sus características
farmacocinéticas. Entre sus efectos indeseables se han descrito diarrea (30 %), astenia,
cefaleas y dificultad para concentrarse. Las dosis iniciales propuestas fueron de 750
mg/día. Se han descrito resistencias in vitro. (Echevarría, 1997)
El nelfinavir se aprobó en 1997 y el amprenavir en 1999 para el tratamiento de la
infección por VIH en los casos adultos o pediátricos justificados. Como sucedió con la
mayor parte de los modernos antirretrovíricos, estas autorizaciones se basaron en
ensayos controlados al azar que demostraban descensos en los valores plasmáticos del
RNA del VIH y aumentos del recuento de células T CD4+. Ambos fármacos poseen un
perfil de resistencia exclusivo. El nelfinavir y el amprenavir provocan efectos
gastrointestinales adversos. Alrededor del 1% de los pacientes que reciben amprenavir
ha experimentado reacciones cutáneas graves que ponen en peligro la vida. Otra
desventaja adicional de la formulación actual es la necesidad de consumir ocho
comprimidos de gran tamaño dos veces al día. (Fauci, 2005)
59
ATAZANAVIR
El atazanavir (Reytaz) es un azapéptido inhibidor de la proteasa del VIH-1. Los
estudios iniciales de este fármaco sugieren que las concentraciones de colesterol y
triglicéridos probablemente no se incrementen tanto con este fármaco como ocurre con
otros inhibidores de la proteasa. La administración de atazanavir se acompaña de
incrementos en las concentraciones séricas de bilirrubina y de prolongaciones del
intervalo PR en el electrocardiograma. El atazanavir es un inhibidor del citocromo P3A
y su administración se puede acompañar de un aumento de las concentraciones de
bloqueadores del canal del calcio, de los inhibidores de la reductasa de la HMB-CoA y
del sildenafilo. (Fauci, 2005)
ENFUVIRTIDA
La clase de compuestos antirretrovíricos de aparición más reciente es la de los
inhibidores de la entrada vírica en la célula. Estos agentes interfieren con la fijación
del VIH a su receptor o su correceptor o lo hacen con el proceso de fusión (véase
anteriormente). En la actualidad se encuentran bajo investigación clínica diversas
moléculas pequeñas que se fijan a los correceptores del VIH-1. El primer fármaco de
esta clase en recibir autorización para su empleo terapéutico fue el inhibidor de la fusión
enfuvirtida (Fuzeon) o T-20. La enfuvirtida es un péptido sintético lineal de 36
aminoácidos con una terminal N acetilada y una carboxamida como terminal C. Está
compuesta de residuos L aminoácidos naturales e interfiere con la fusión de las
membranas celular y vírica al fijarse a la región HR1 sobre la subunidad gp41 de la
cubierta del VIH-1. (Fauci, 2005)
MARAVIROC
El maraviroc, también conocido como Selzentry, es un tipo de medicamento llamado
inhibidor de la entrada. Estos productos bloquean la entrada del VIH a las células
humanas. El maraviroc fue autorizado por la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) el 6 de agosto de 2007 para el
tratamiento de la infección por el VIH-1 con tropismo por el correceptor CCR5 en
pacientes adultos previamente tratados. Se administra en combinación con otro
tratamiento antirretroviral. Este medicamento no cura ni previene la infección por el
VIH o el SIDA ni reduce el riesgo de transmisión del virus a otras personas. El
maraviroc se fabrica en tabletas de administración oral. Se puede tomar con comida o
60
solo. Se vende en tabletas de 150 y 300 mg y a la mayoría de las personas debe dárseles
300 mg dos veces al día. Algunas personas, por ejemplo, quienes tomen medicamentos
que afecten la concentración de maraviroc o tengan insuficiencia renal, deben tomar
diferentes dosis de este producto. Entre los efectos secundarios más comunes
observados en estudios hasta la fecha están: tos, fiebre, mareo, dolor de cabeza,
hipotensión arterial, náusea e irritación de la vejiga urinaria. En dos estudios de fase
III se notificaron posibles trastornos hepáticos y cardíacos, mayor riesgo de algunas
infecciones y un ligero aumento de las concentraciones de colesterol. (Maraviroc;
infoSIDa, 2008)
RALTEGRAVIR
El raltegravir, conocido también como Isentress y MK-0518, es un tipo de
medicamento llamado inhibidor de la integrasa. Los inhibidores de la integrasa
funcionan mediante el bloqueo de la integrasa, una proteína que el VIH necesita para
introducir su material genético dentro del material genético de una célula infectada. El
raltegravir fue autorizado el 12 de octubre del 2007 por la Administración de Alimentos
y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), para uso junto con otros medicamentos
antirretrovirales en el tratamiento de la infección por el VIH en adultos. Es el primer
inhibidor de la integrasa aprobado por la FDA. Este medicamento no cura ni previene la
infección por el VIH o el SIDA, ni reduce el riesgo de transmisión del virus a otras
personas. La dosis de raltegravir recomendada para adultos es 400 mg dos veces al día.
Las dosis de 200, 400 y 600 mg han sido estudiadas en ensayos clínicos. A los pacientes
que toman además rifampicina se les recomienda la dosis de 800 mg dos veces al día.
Algunas personas se pueden beneficiar de dosis diferentes de raltegravir. Las personas
deben siempre tomar el medicamento tal como se lo recomienda el médico. Además de
sus efectos deseados, el raltegravir puede causar algunos efectos indeseables. Aunque
no todos ellos se conocen, los más comunes observados en los ensayos clínicos han sido
diarrea, náuseas, dolor de cabeza y fiebre. Fuera de los ensayos clínicos y después de
su aprobación por la FDA, algunas personas han experimentado salpullido, síndrome de
Stevens-Johnson, depresión e ideas de suicidio.
(Raltegravir; infoSIDA, 2009)
61
«Éstas son las opciones actualmente disponibles como base de la terapéutica
antirretroviral con sus riesgos y beneficios particulares estudiados y presentados
en la literatura científica. Aunque no son todas las opciones aprobadas por el
ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología
Médica) la que en su listado de antirretrovirales actualizado al 04/04/2007 contaba
con 19 principios activos como monoterapia y 5 asociaciones de terapia
combinada, las demás drogas no mencionadas en este trabajo funcionan
esencialmente de la misma manera que los ya descritos.
A continuación se realizará una sinopsis de la terapéutica antirretroviral,
específicamente contra el HIV, en virtud de los conceptos desarrollados más arriba
y con aportaciones de estudios sobre la toxicidad de los análogos de nucleósidos o
inhibidores de la transcriptasa inversa y de los inhibidores de proteasa, intentando
luego una conclusión sobre la justificación y el uso racional de la terapia en los
afectados con SIDA y los etiquetados como HIV positivos.» fano neutro dardo.
62
CAPÍTULO IV
SINOPSIS
¿Cómo funciona el AZT y qué causa el SIDA?
La azidotimidina (AZT) es un nucleósido, al cual, al contrario del nucleósido
timidina natural, se ha agregado un grupo azido (ºN3), con lo que pasa a ser un
nucleósido análogo. Como todos los nucleósidos naturales o sintéticos, el AZT sólo
puede ser aceptado como nucleótido al unirse a tres átomos de fósforo inorgánico en un
ADN o en un ADN provirus. Recientes investigaciones experimentales han demostrado
que el nucleósido AZT en un 99% no se metaboliza en el nucleótido azidotimidín-
trifosfato (AZT-TP). Así, teóricamente, un 1% del AZT absorbido por células
humanas podría incorporarse al ADN del núcleo celular o a algún ADN provirus. Sin
embargo, hasta la fecha nadie ha demostrado la incorporación real del AZT-TP al ADN
del núcleo celular o a un ADN provirus en células humanas vivas. (Kremer, 2000)
La posibilidad teórica de que el 1% del AZT absorbido se incorpore al ADN como
AZT-TP significa que 5 mg de la dosis mínima prescrita de 500 mg, o 15 mg de la dosis
máxima prescrita de 1500 mg de AZT, podrían incorporarse al ADN del núcleo celular
o a algún ADN provirus. Según los informes de la empresa productora del AZT, Glaxo
Wellcome, después de la absorción en el tubo digestivo, la sustancia nucleósido-análoga
AZT se absorbe en numerosas células inmunitarias y no inmunitarias. Así, de esta
pequeña cantidad de sustancia, los 5-15 mg de AZT, sólo quedaría disponible una
fracción para ser incorporada a los linfocitos TH-1 (es decir, las células T4 o células
CD4 del tipo 1) infectados por los virus VIH. De acuerdo con las teorías sobre el
VIH/SIDA vigentes desde 1995 (Dr. Ho y cols.), los virus VIH se reproducen
diariamente miles de millones de veces. Entonces, la cantidad de AZT-trifosfato
correspondiente a todas las células linfáticas TH-1 infectadas por el VIH en
comparación con la cantidad de AZT-TP correspondiente a todas las células linfáticas
TH-1 no infectadas sería, teóricamente y en la realidad, demasiado pequeña para poder
detener la replicación de los virus VIH. La determinación de la dosis efectiva de AZT
para inhibir los virus VIH parte, no obstante, de la afirmación objetivamente rebatida de
que el AZT en forma de AZT-TP se incorpora “con mayor afinidad exclusivamente al
ADN provirus de los virus VIH.” (Kremer, 2000)
63
Pero el mecanismo de acción del AZT, en cambio, es otro. La cantidad 99 veces más
elevada de AZT que no puede incorporarse al ADN y que no se une a 3 átomos de
fósforo inorgánico, reacciona, en realidad en un plazo considerablemente más corto, con
moléculas que no son ADN en células linfáticas TH-1 infectadas por el VIH y en
células linfáticas TH-1 no infectadas por el VIH, así como en otras células inmunitarias
y no inmunitarias. El grupo molecular reactivo “azido” se emplea en la investigación
experimental sobre las mitocondrias para bloquear la enzima citocromo-oxidasa en la
cadena respiratoria de las mismas. Las mitocondrias intactas, originalmente simbiontes
celulares bacterianos, que se encuentran en todas las células humanas excepto en los
glóbulos rojos, producen, por medio del oxígeno molecular (O2), el 90% de la molécula
portadora de energía adenosíntrifosfato (ATP), esencial para la vida de la célula
humana. El bloqueo de la enzima respiratoria citocromo-oxidasa producido por la
azidotimidina impide la transferencia de electrones al O2. La consecuencia directa es
una reducción de la producción de ATP y un aumento de la síntesis de radicales de
oxígeno tóxicos. La célula sufre un déficit de energía. Esta reacción del AZT no
incorporable al ADN se produce dentro de los siguientes minutos o, como máximo, a
las tres horas, mientras que la replicación del ADN del núcleo celular o de algún ADN
provirus (la cual siempre depende de la replicación del ADN del núcleo celular de la
célula huésped) precisaría, según la incorporación teórica del AZT-TP, de 40 a 72 horas.
Concretamente, el bloqueo de la respiración de oxígeno y de la producción de energía
en las células linfáticas TH (células T4 o células CD-4) como consecuencia de la
medicación con AZT significa la muerte prematura de las células inmunitarias o, en
determinadas condiciones, el paso regulado de células inmunitarias TH en maduración a
células inmunitarias TH del tipo 2 (TH1-TH2 switch o cambio) como parte de una
contrarregulación biológica tipo II. (Kremer, 2000)
Ambas formas de reacción tienen como consecuencia una deficiencia inmunitaria.
La muerte prematura afecta sobre todo a las células TH-1, cuya disminución es la
característica inmunológica de los así llamados VIH positivos y de los pacientes de
SIDA. La función de las células TH-1 es la de eliminar agentes patógenos
intracelulares, como parásitos, hongos, micobacterias y virus. Desde el descubrimiento
de la producción de gas NO (monóxido de nitrógeno u óxido nítrico) en células
humanas (Furchgott y Ignarro 1987, Premio Nobel en el año 1998), se demostró sin
ningún tipo de duda razonable que la producción de gas NO en las células TH-1 es
imprescindible para la eliminación de agentes patógenos intracelulares. Si hay una falta
64
de células TH-1 productoras de gas NO, pueden desarrollarse los agentes patógenos
oportunistas (SIDA). La función de las células TH-2 es la de estimular la producción de
anticuerpos. Las células TH-2 no producen gas NO para eliminar agentes patógenos
intracelulares. El mecanismo de acción del NO y el del AZT (º N3) son idénticos: La
inhibición de la citocromo-oxidasa en el complejo IV de la cadena respiratoria de las
mitocondrias es el efecto fisiológico y patofisiológico fundamental del NO así como del
AZT en células humanas. Dependiendo de la duración y de la dosis de la producción
elevada de NO, se produce una mayor desintegración celular (apoptosis, necrosis) y/o
una predominancia de las células TH-2 (infecciones oportunistas=SIDA), formación de
tumores (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma) o degeneración de las
células de los músculos y de las células del músculo cardíaco así como de las células
nerviosas. (Kremer, 2000)
SIDA en occidente
Las causas del SIDA en los países occidentales quedan aclaradas a nivel
epidemiológico y fisiopatológico en miles de estudios experimentales y clínicos. Se ha
comprobado sin duda alguna que todos los así llamados grupos de riesgo presentan
factores de estrés acumulables inusuales que conducen a una sobre-estimulación del NO
inducida exógena y/o endógenamente. No existe ningún fundamento biológico
racionalmente explicable para suponer que la combinación de estos inmuno-estresores
(factores causantes de estrés inmunitario) en la civilización occidental hubiese podido
quedar sin efectos y sin consecuencias patológicas reconocibles. Una sobre-
estimulación (fuerte o duradera) de NO produce como contra-reacción una
desintegración celular incrementada y/o, en el caso de las células inmunitarias TH, el
paso de TH-1 a TH2, con una consiguiente inhibición de la producción de NO en la
propia célula y una alteración de la respiración de oxígeno en las mitocondrias.
(Kremer, 2000)
Cuando se desarrolló la teoría, «el VIH causa el SIDA», se desconocía la producción
de NO en las células humanas y la existencia de dos tipos de células inmunitarias TH,
unas con y otras sin producción de gas NO, así como tampoco se conocía que la función
de eliminación de agentes patógenos intracelulares dependiera de las células TH-1 y de
su producción de gas NO, ni se conocía el debilitamiento de la respiración de oxigeno
en las mitocondrias por medio del NO y sus derivados. El hecho de que la investigación
65
en el campo del SIDA no tome en consideración estos datos de estudios científicos
inapelables se debe a no saber o a no querer saber. (Kremer, 2000)
La presente explicación de las causas del SIDA y del mecanismo de acción del AZT
se apoya en el hecho de que, después de la introducción del tratamiento clínico en
formas malignas de cáncer de las células linfáticas con sustancias nucleósido-análogas
(que presentan el mismo mecanismo de acción que el AZT), apareció de manera
uniforme en todos los pacientes tratados una masiva disminución de las células TH-1,
una inversión de la ratio T4/T8 de células linfáticas T4 y T8, así como infecciones
oportunistas. Exactamente estos datos inmunológicos y estos síntomas clínicos definen
el síndrome llamado SIDA. Desde la existencia de los concluyentes datos de las
investigaciones sobre el NO, sobre las citocinas, sobre las mitocondrias y sobre otros
ámbitos de investigación experimental y clínica, desde mediados de los años „90 ya no
hay ninguna duda racionalmente argumentable sobre las causas reales del SIDA en los
países occidentales. (Kremer, 2000)
SIDA en África
Independientemente de la raza y de las prácticas de diagnóstico específicas de cada
país, las respuestas programadas en la biología evolutiva de las células inmunitarias y
no inmunitarias del ser humano ante estados de estrés nitrosativo (estrés por nitritos) y
oxidativo son idénticas en todos los seres humanos. En África se trata sobre todo de
procesos inflamatorios e infecciosos crónicos, falta de proteínas y nutrición deficiente
(SIDA nutricional), contaminación de las aguas potables por bacterias nitrificantes
(productoras de nitritos) y la carga nitrosamínica en los alimentos; factores que pueden
llevar a una sintomatología clínica de infecciones oportunistas (SIDA) después de
inducir el cambio TH1-TH2. Infecciones crónicas por: A) micobacterias, como la
tuberculosis crónica o la forma lepromatosa de la lepra; B) bacterias espiroquetas,
como la forma terciaria de la sífilis; C) el agente causante de la malaria, tripanosomas,
toxoplasmas, y otros parásitos; D) hongos como el Pneumocystis Carinii, formas de
cándidas, histoplasma, criptococos; y muchas otras, son siempre resultado de una
respuesta inmunitaria TH-1 demasiado débil y de un desplazamiento del equilibrio
inmunitario celular TH1-TH2 hacia un estatus inmunitario TH-2 con un aumento en la
producción de anticuerpos. Las infecciones por helmintos desencadenan desde un
principio una respuesta inmunitaria TH-2 (con producción de anticuerpos), que puede
hacerse crónica. Desde 1985, cuando en África aparecen síntomas clínicos crónicos en
66
una forma y duración inespecíficas, se diagnostica como SIDA en base a la definición
de Bangui, y además incluso sin realizar el test de los llamados anticuerpos contra el
VIH. Este procedimiento, pragmático aparentemente, ha venido a demostrar el
repentino aumento en África de las enfermedades indicadoras del SIDA causadas por el
VIH. Ya que estos hechos indudables son lógicos a la vista del alto estándar científico
de la medicina occidental y son fáciles de comprender sin necesidad de un gran esfuerzo
intelectual, no hay ninguna base racional para suponer que se trate de un trágico error
científico la intoxicación a nivel de masas con azidotimidina (AZT) que, según está
comprobado, es un inactivador de las mitocondrias. (Kremer, 2000)
Ningún investigador del VIH/SIDA ni médico alguno ha podido hasta la fecha
responder a la ineludible pregunta de ética médica de porqué la aplicación médica del
AZT y de otras sustancias -que, como se ha demostrado, provocan un déficit de las
células inmunitarias TH-1 y la inversión de la ratio de células linfáticas T4/T8 y el
desarrollo de infecciones oportunistas- puede estar indicada para tratar de forma
preventiva y terapéutica a personas que están en situación de riesgo precisamente de
desarrollar una pérdida de células linfáticas TH-1, una inversión de la ratio T4/T8 de
estas células inmunitarias T e infecciones oportunistas, o para tratar a personas que ya
han desarrollado estos síntomas inmunológicos o clínicos. (Kremer, 2000)
Que el AZT tiene el efecto de inactivar las mitocondrias se deduce del hecho de que
en 1961 se aisló azidotimidina en células seminales de arenques por el Dr. Richard
Beltz. Las células seminales de los animales vertebrados no pueden transferir dichos
simbiontes celulares (las mitocondrias) al óvulo femenino y tienen que inactivarlos
antes de entrar en el óvulo. La razón radica en que en los animales vertebrados
solamente las mitocondrias maternas se transmiten por herencia. En 1964 se fabricó
azidotimidina sintéticamente y, después de constatar en experimentos con ratones y
ratas enfermos de leucemia que al recibir AZT desarrollaban cáncer de las células
linfáticas, no se autorizó la experimentación del AZT en seres humanos. Sin embargo, a
partir de 1986 se ha empleado clínicamente azidotimidina en pacientes de SIDA sin
prueba alguna de que realmente esta sustancia se incorpore a ningún ADN-provirus y
sin comprobar si causa deterioro de las mitocondrias. La pregunta sobre si el AZT
puede detener la replicación de los virus VIH va inseparablemente asociada a la
cuestión de si está demostrada la existencia de tales virus VIH. (Kremer, 2000)
67
Los «Nucleósidos Análogos» matan porque impiden la división celular*
Los nucleósidos son los ladrillos básicos utilizados por nuestro cuerpo para formar
los ácidos nucleicos, en particular el ADN, que contiene la información hereditaria. Los
nucleósidos análogos son nucleósidos obtenidos y marcados químicamente, y diseñados
de forma que sean semejantes a uno de nuestros nucleósidos naturales. Si a la hora de
sintetizarse las cadenas complementarias de ADN cuando la célula tiene que dividirse,
un nucleósido químico ocupa el lugar de uno natural, queda bloqueada dicha síntesis,
por lo que la célula no podrá dividirse y acabará muriendo. Esta estrategia podía tener
algún sentido en el caso del cáncer, pero es totalmente irracional en el caso del «SIDA».
El AZT es un veneno: la multinacional SIGMA lo sigue vendiendo, para uso exclusivo
en laboratorio y nunca como medicamento, en una caja en la que están dibujadas una
calavera y unas tibias cruzadas, y con indicaciones claras de su mortal peligrosidad. (fig.
XII) Y el alerta ante el AZT-Retrovir es totalmente extensible al resto de productos de
la primera familia (ddI-Videx, ddC-Hivid, 3TC-Epivir, D4T-Zerit,...) puesto que todos
funcionan por el mismo principio: impedir la división celular bloqueando la cadena de
ADN. (Botinas, 1997)
¿Cómo pueden ser beneficiosas sustancias que impiden la división celular y que se
toman día tras día durante meses, años e incluso de por vida?
La respuesta es definitiva cuando se constatan hechos conocidos científicamente
como los siguientes:
Cada día se nos muere aproximadamente un billón de células que son sustituidas
por nuevas células que vamos formando constantemente. Si se hace tomar uno o
más productos que impiden la división celular, se frenará el remplazo de células,
y la persona irá perdiendo, entre otras cosas, masa muscular. Ahí radica la
principal razón de la imagen esquelética mostrada como típica de quienes nos
son presentados como «muertos de SIDA». (Otra razón es el consumo de drogas
que por lo menos el 70 % de ellos han efectuado).
Los nucleósidos análogos también dañan las mitocondrias de nuestras células,
encargadas de formar la molécula energética ATP. A la persona le faltará cada
vez más energía, no podrá -entre otras cosas- formar nuevas defensas ni ADN, y
acabará muriendo. Y cuando se sabe que cada célula muscular, nerviosa o
hepática tiene varios millares de mitocondrias, se comprende también cual es la
68
probable causa de las abundantes miopatías (afecciones musculares), demencias
y hepatitis ligadas al «SIDA». (Botinas, 1997)
Es tendencialmente imposible que estos nucleósidos análogos puedan resultar
beneficiosos a nadie. El AZT-Retrovir ha sido el tratamiento dado a centenares de miles
de personas etiquetadas como seropositivas o, en su caso, como «SIDA». Se les dio
como monoterapia durante siete años (1987-1993), combinado con otro nucleósido
análogo durante dos años (1994-1995), y, desde la aparición en 1996 de los cócteles que
incorporan un inhibidor de proteasas, sigue estando presente en muchos de ellos.
Además, la lectura del prospecto que contuvieron durante años las cajas de AZT-
Retrovir vendidas por la multinacional Wellcome expresaban de forma clara y rotunda
su peligrosidad. Y ello a pesar de que esconde las dos cuestiones más graves:
A. bloquea la cadena de ADN, por lo que las células no pueden dividirse y de
mantenerse este estado la persona morirá; y
B. destruye las mitocondrias celulares, luego las células no pueden producir
energía y también de mantenerse este estado la persona morirá a mediano plazo.
(Botinas, 1997)
Pero lo que está inscripto en su envase es sobrecogedor: Dice textualmente que
puede producir «anemia (pueden requerir transfusiones), neutropenia, leucopenia
(consecuencia de que, como indica la etiqueta, ataca médula ósea y sangre, por lo que
es inmunodepresor); náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, dolor de cabeza,
erupción, fiebre, mialgia, parestesia, insomnio, malestar, astenia, dispepsia;
somnolencia, diarrea, vértigo, sudoración, disnea, flatulencia, alteración del sabor,
dolor pectoral, pérdida de agudeza mental, ansiedad, frecuencia urinaria, depresión,
dolor generalizado, escalofríos, tos, urticaria, prurito y síndrome semejante a
influenza; convulsiones y otros efectos cerebrales, miopatía, pigmentación de las uñas,
pancitopenia por hipoplasia medular y trombocitopenia aislada, alteraciones hepáticas
tales como hepatomegalia, cambio graso y niveles sanguíneos aumentados de enzimas
hepáticos y bilirrubina». El propio prospecto contiene varias frases del tipo: «Tales
alteraciones revierten rápidamente con la supresión del tratamiento», con lo que
reconoce que el propio AZT-Retrovir es la causa. Advierte de que «Dado que puede
pasar a la leche materna y podría causar grave toxicidad a los lactantes, se recomienda a
las madres tratadas con Retrovir que no alimenten a sus hijos con leche materna». (¡Sin
69
embargo se está haciendo tomar a las seropositivas embarazadas a partir de los tres
meses y al recién nacido durante las primeras seis semanas!). Además, apunta que es
carcinógeno (produce cáncer), mutagénico (causa mutaciones) y clastogénico (ocasiona
rupturas cromosómicas), luego altera por vías múltiples la información genética
hereditaria (ADN), produciendo mutaciones de efectos totalmente imprevisibles.
(Botinas, 1997)
Figura XII.a. “Si se pide una muestra de AZT al laboratorio Sigma Biochemicals (Saint Louis, Estados
Unidos), envían una caja con dosis de 25 mg (el Retrovir-AZT contiene 100 o 250 mg por cápsula) en
cuya etiqueta hay una calavera y unas tibias cruzadas, signo internacional para veneno”. (Fuente:
Invento SIDA: ¿Pueden ser beneficiosos unos cócteles asesinos? (1997) http://www.free-
news.org/botina06.htm.)
Tomado de: Duesberg Peter †, Claus Koehnlein* and David Rasnick (2003). The chemical bases of the
various AIDS epidemics: recreational drugs, anti-viral chemotherapy and malnutrition - University of
California Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA- J. Biosci. | Vol. 28|No.4|June2003, pág.397.
Figura XII.b
a. Etiqueta de AZT 100mg.
del Lab. SIGMA.
b. AZT 100mg. Como
medicamento Retrovir.
70
En un lado de la etiqueta se advierte: «Tóxico: Tóxico por inhalación, en contacto
con la piel o tragándolo. Órganos diana (objetivo): Sangre, médula ósea (luego es
inmunodepresor). Si se encuentra mal, busque consejo médico. Muestre la etiqueta bien
visible. Use ropa protectora adecuada». Y en el otro: «Para usar sólo en laboratorio. No
como medicamento ni para el hogar u otros usos». Este veneno sigue siendo el
tratamiento básico y se está haciendo tomar normalmente de 250 a 500 mg diarios, es
decir, de 10 a 20 veces la dosis de la muestra. Y se hizo tomar 1.000 e incluso 1.500 mg
diarios. (Botinas, 1997)
*Si bien esta explicación es válida para la fecha en que fue realizada y en relación a los datos y
bibliografías oficiales que presentan al AZT como finalizador de cadena si se incorpora al ADN, en
virtud de los estudios más recientes aportados por The Perth Group de Australia integrado por Eleni
Papadopulos-Eleopulos (biofísica) y col. (2000), quienes demostraron que el 1% del AZT total se
transforma en AZT-TP que actuaría como análogo nucleótido y que en realidad esta manera de actuar
no sería más importante que aquella explicada por Kremer (ver más arriba) respecto a la toxicidad
mitocondrial.
Estudios que refutan la efectividad del AZT y los ARV
El 1° de abril de 1994 se dio a conocer al gran público los primeros resultados del
estudio franco-británico Concorde (publicado en: Concorde. MRC/ANRS randomised double-
blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection.
Concorde Coordinating Committee. Lancet 1994; 343(8902): 871-81). Este estudio comparó los
resultados del AZT en 1.800 personas, presuntas portadoras del denominado VIH y sin
síntomas de SIDA, la mitad de las cuales recibían esta sustancia. En estas conclusiones
se decía que la aparición de los síntomas del SIDA no se veía retardada de ninguna
manera con el AZT, que se producían más muertes que en las personas que no lo
tomaban. También intervienen otros efectos: la propia inmunodeficiencia, los tumores
inducidos, la anemia, las transfusiones recibidas, -las cuales provocan un descenso de
las defensas-, y la disminución de la calidad de vida. Como reacción a esto, en Los
Angeles se constituyó la asociación Project A.I.D.S, que emprendió un proceso judicial
contra los responsables de la aprobación del AZT como medicamento en los Estados
Unidos. En Londres se creó el SCAM, comité destinado a investigar y publicar los
efectos de la Wellcome Foundation y del AZT. El abogado inglés Graham Ross está
planificando un grupo de acción jurídica interestatal contra la Wellcome Foundation,
que incluye el Estado español. (Sunday Times, 1994)
Un estudio francés investigó los efectos del AZT en 365 pacientes de SIDA. Los
pacientes incluían 72% de varones homosexuales y el 11% de consumidores de drogas
71
intravenosas, con una edad media de 36 años y con infecciones oportunistas y sarcoma
de Kaposi. El estudio, el mayor de su clase, observó nuevas enfermedades del SIDA,
incluyendo leucopenia, en más del 40% y muerte en el 20%, a los 9 meses de tomar
AZT (Dournon y col., 1988). Las enfermedades del SIDA del 30% empeoraron durante
el tratamiento con AZT. El estudio no comunicó beneficios terapéuticos a los 6 meses
de haber comenzado la terapia con AZT. Los autores concluyeron: “…la base racional
para adherirse a regímenes de AZT en dosis elevadas, que en muchos ejemplos conduce
a toxicidad y a interrupción del tratamiento, parece cuestionable”. (Duesberg, 1993)
Un estudio holandés que trataba a 91 pacientes masculinos de SIDA, con una edad
media de 39 años, encontró, después de 67 semanas con AZT, mortalidad en el 72% y
mielotoxicidad específica del AZT, que requirió una media de 5 transfusiones
sanguíneas, en el 57%. Alrededor del 34% de la mielotoxicidad se manifestó como
anemia y el 20% como leucopenia. Los autores llegaron a la conclusión de que “la
mayoría de los pacientes… no se podían mantener en estos regímenes (de AZT), debido
en general al desarrollo de toxicidad hematológica” (van Leeuwen y col., 1990).
(Duesberg, 1993)
Un estudio australiano que implicaba a 308 hombres homo y bisexuales con sarcoma
de Kaposi, linfoma e infecciones oportunistas y una edad media de 36 años, comunicó
una mortalidad del 30% tras un año o año y medio tomando AZT. Además, en 172
(56%) se observaron al año una o más nuevas enfermedades del SIDA, incluyendo
neumonía, candidiasis, fiebre, sudor nocturno y diarrea (Swanson y col., 1990). Por otra
parte, el 50% necesitó al menos una transfusión de sangre y el 29% necesitó
transfusiones múltiples para sobrevivir al tratamiento con AZT. Pero los autores
llegaron a la conclusión de que “la razón reisgo/beneficio (es) ventajosa para los
pacientes de SIDA”. (Duesberg, 1993)
Una comparación de los efectos del tratamiento indefinido con AZT en 170 personas
seropositivas sin SIDA, con SIDA “inicial” y 168 con SIDA “tardío” indicó que la
mortalidad era la misma en ambos grupos, es decir, el 12-14% por 1-1,5 años (Hamilton
y col., 1992). La edad media de los receptores de AZT era de 40 años; el 63% eran
varones homosexuales y el 25% consumidores de drogas intravenosas. En la mayoría de
los casos de “SIDA inicial” se observaron enfermedades específicas del AZT:
leucopenia en el 82%, leucopenia grave en el 14%, anemia en el 20%, anemia grave que
necesitara transfusiones en el 5%, náuseas en el 40% y erupciones cutáneas en el 47%.
Esto indica directamente que el AZT resulta tóxico para los portadores de HVI sin
72
SIDA, y que la toxicidad del AZT domina sobre las demás causas de SIDA lo suficiente
para acelerar la progresión a la muerte de los portadores de HIV sin SIDA en la misma
tasa que se observa en los pacientes con SIDA desarrollado. Los autores concluyen que
el AZT, contrariamente al estudio de 1987 financiado por la Wellcome, realizado para
obtener la licencia para el AZT, no prolonga la vida. (Duesberg, 1993)
El Instituto Nacional del Cáncer (NIH) informó de que la incidencia anual de linfoma
de los pacientes de SIDA tratados con AZT, con sarcoma de Kaposi, neumonía y
enfermedad consuntiva, era del 9%, y se calculaba que era del 50% a los tres años
(Pluda y col., 1990). Recientemente se ha revisado a la baja la estimación de la
incidencia de linfoma a los tres años hecha por este estudio, fijándola en el 31%
(Yarchoan y col., 1991). Un estudio independiente observó en un grupo de 346
pacientes de SIDA de Londres, la mayoría de los cuales tomaba AZT, “un incremente
progresivo, durante los pasados tres años, en la cantidad de pacientes que morían de
linfoma…” hasta un total actual del 16% en 1991 (Peters y col., 1991). Y un estudio del
CDC (Centers for Disease Control, 1991) informó de una incidencia de linfoma del
15% durante 24 meses con AZT. (Duesberg, 1993)
La incidencia de linfoma en los grupos con riesgo de SIDA seropositivos sin
tratamiento es del 0,3% al año, derivada de la supuesta tasa de progresión media de 10
años desde el HIV al SIDA y de la incidencia de linfoma del 3% en los pacientes de
SIDA (Centers for Disease Control, 1992). Por tanto, el riesgo anual de linfoma de los
receptores de AZT es unas 30 veces superior al de sus homólogos seropositivos sin
tratamiento. Parece que los niveles crónicos del mutágeno AZT, a 20-60M (500-
1500mg/persona/día), eran responsables de los linfomas. (Duesberg, 1993)
Cuatro de cinco pacientes de SIDA tratados con AZT se recuperaron de la miopatía
dos semanas después de suspender el AZT; dos volvieron a desarrollar miopatía al
reanudar el tratamiento con AZT (Till y MacDonnell, 1990), lo que indica que le AZT
es al menos necesario para la miopatía en seropositivos. (Duesberg, 1993)
Cuatro pacientes de neumonía desarrollaron pancitopenia grave y aplasia de la
médula ósea 12 semanas después del inicio de la terapia con AZT. Tres de los 4 se
recuperaron a las 4-5 semanas de que suspendieran el AZT (Gill y col., 1987), lo que
indica que el AZT es necesario para la pancitopenia en seropositivos. (Duesberg, 1993)
El periodista, escritor y especialista en análisis estadístico John Lauritsen en su libro
Posion By Prescription: The AZT Story, analiza la revisión y evaluación de la toxicidad
del AZT que Harvey I. Chernov resalizó en diciembre de 1986 por encargo de la Food
73
and Drugs Administration (FDA), organismo encargado de la autorización o no de
medicamentos y comidas para el consumo humano en EE.UU. Tras la revisión de
docenas de estudios que habían sido completados, incluyendo estudios “in vitro” y
experimentos en ratas, ratones, perros callejeros y seres humanos, Chernov concluyó
que el AZT producía rápidas mutaciones en contacto con el sistema linfático de los
ratones y dañaba los cromosomas en un ensayo citogenético usando linfocitos humanos.
(Vargas, 1993)
Las conclusiones fueron que el AZT en concentraciones tan bajas como 0,1 mcg/ml
reduce el número de células del cultivo tras tres días de exposición. Este
comportamiento es característico de las células cancerígenas y sugiere que el AZT
puede ser un potencial cancerígeno. El estudio termina con la recomendación de que no
se apruebe este medicamento para el consumo. (Vargas, 1993)
La Colaboración de Cohortes sobre Tratamiento Antirretroviral publicó el 5 de
agosto del 2006 en la revista The Lancet i un estudio firmado por uno 300 oficialistas,
los principales de unos 40 estados, sobre el seguimiento de 22.217 adultos etiquetados
“seropositivos” que comenzaron a tomar cócteles entre 1995 y 2003 en 12 estudios de
Europa, EE.UU., Canadá y otros países. Un Editorial, titulado La primera década de
HAART, afirma que “no hubo reducción alguna en la mortalidad por todas las causas, y
(sí) un significativo aumento del riesgo combinado de muerte por SIDA y relacionada
con SIDA, en los años más recientes”. Y más adelante dice: “Un hallazgo intrigante es
la reducción del tiempo de paso a SIDA, con la mitad de pasos a SIDA en la cohorte
2000-2003 ocurriendo en los primeros dos meses del seguimiento de doce”. (Botinas,
2009)*
El uno de diciembre de 2003 apareció un estudioii sobre la revisión del historial de
2.947 pacientes tratados con “ARV” entre 1996 y 2001. Objetivo: calcular la incidencia
de episodios graves o de riesgo vital (grado 4) que no fueran definitorios de SIDA,
entre los pacientes tratados con HAART en el marco de cinco grandes ensayos
terapéuticos multicéntricos aleatorios llevados a cabo en Estado Unidos. Encontraron
que 332 pacientes sufrieron un “episodio de SIDA” mientras que 675 –algo más del
doble- lo sufrieron de “grado 4”, es decir, a causa de los “ARV”. (Botinas, 2009)*
i - “Respuesta y Pronóstico en Europa y Norte América en la primera década de la terapia antirretroviral altamente
activa (HAART): Un análisis de colaboración. Lancet 368:451-458
ii - Ronald B Reisler et al. “Grade 4 Events Are as Important as AIDS Events in the Era of HAART”, JAIDS 34(4):379-86.
74
LOS «INHIBIDORES DE PROTEASAS» MATAN AL IMPEDIR EL
FUNCIONAMIENTO CELULAR
La importancia de las proteínas
Cada una de nuestros cien billones de células está constantemente formando
proteínas que precisa, y eliminando proteínas que ya no son necesarias. Las proteínas
son largas cadenas de aminoácidos (unos mil como promedio), siendo estas cadenas
tridimensionales en plantas y animales, pero casi lineales en bacterias. Hay veintiún
aminoácidos distintos constitutivos de las proteínas, lo cual explica la gran cantidad,
variedad y clases de proteínas existentes. Este ingente número de proteínas cumple todo
tipo de funciones: enzimáticas, acelerando las diez mil reacciones bioquímicas que están
constantemente realizándose en cada célula; de citoesqueleto, dando una cierta
estructura a las células; transportadoras, regulando el paso de moléculas a través de la
membrana celular; hormonales, como la insulina; inmunológicas, como los anticuerpos
generados por los linfocitos B; homeostáticas, restableciendo equilibrios frente a
variaciones del pH o pérdida de líquidos internos; contráctiles de las fibras musculares;
protectoras de los cromosomas (histonas); etc. Así, las proteínas tienen un papel
fundamental en el mantenimiento y desarrollo de todo el metabolismo vital. (Botinas,
1997)
¿Qué son las proteasas?
Las proteasas son un tipo de proteínas de la clase enzimas, cuya misión es dividir
precisamente las proteínas, incluidos los restantes de enzimas, en trozos más cortos. Las
proteasas son como unas “tijeras” enzimáticas cuya tarea es cortar proteínas. Este corte
es necesario:
1. Cuando se forman proteínas largas que deben ser divididas para que las
proteínas más cortas resultantes puedan cumplir sus tareas respectivas;
2. Cuando se ingieren proteínas (por ejemplo, al comer) y deben ser digeridas
(cortadas);
3. Cuando deja de ser necesaria una proteína (por ejemplo, un enzima que ya ha
cumplido su tarea) y debe ser descompuesta en trozos más pequeños;
4. Cuando muere la célula (se nos mueren un billón cada día) y tiene que ser
reciclada para utilizar lo aprovechable y eliminar lo no-aprovechable;
75
5. Etc.
(Botinas, 1997)
El papel de las proteasas es decisivo para la vida de cada célula y, en consecuencia,
de cada tejido, órgano, y, finalmente, ente vivo. Hay dos grandes tipos de proteasas:
A. las inespecíficas: cortan paso a paso la proteína que debe ser reciclada, es decir,
cortan aminoácido tras aminoácido, independientemente de cuáles son;
B. las específicas: cortan únicamente por el enlace correspondiente a un
aminoácido determinado, y ello siempre que la secuencia formada por algunos
aminoácidos anteriores y otros posteriores sea exactamente la adecuada.
(Botinas, 1997)
¿Qué son los inhibidores de proteasas?
Son otro tipo de enzimas naturales cortos (las proteínas cortas se denominan
péptidos) cuya función es precisamente desactivar el funcionamiento de las proteasas.
Así, por ejemplo, acabada la digestión de lo que hemos comido, la acción de la pepsina
y de otras proteasas digestivas debe ser silenciada. En consecuencia, se activa la
antipepsina y otras antiproteasas que inhiben su acción. Son como “trocitos de madera”
que se colocan entre los filos de las tijeras enzimáticas para que no puedan cortar. Ya a
nivel de cada célula hay un equilibrio complejísimo entre proteasas, inhibidores de
proteasas y también activadores de proteasas, todos ellos naturales, habiendo cientos o
más de cada tipo. Podemos imaginar lo sutil y complicado que resulta si nos referimos
al conjunto del cuerpo. (Botinas, 1997)
El modelo de «VIH» afirma que contiene en su interior una proteasa que es la
encargada de dividir la proteína larga que «se forma cuando el ADN-viral pone a su
servicio la maquinaria bioquímica de la célula que infecta». Esta proteína larga debe ser
cortada en varios trozos que constituirán las supuestas diez proteínas que se propone
tiene el «VIH». Oficialmente se reconoce que no han podido aislar «la proteasa del
VIH». Han obtenido con tecnología genética «algo» que presentan como «proteasa del
VIH». Se informó de que la «proteasa del VIH» es una proteasa-aspartato porque corta
las proteínas precisamente en enlaces donde está el aminoácido llamado ácido aspártico.
Y también se informó de la sorpresa de los investigadores al descubrir que la «proteasa
del VIH» es muy parecida a la pepsina, una proteasa digestiva que se encuentra en el
76
estómago de todo ser humano. A partir de estos datos se comenzó a diseñar
antiproteasas para esta también diseñada «proteasa del VIH». Pero hay un dato oficial
que resulta definitivo cuando se comprende lo arriba escrito acerca de la especificidad
de las proteasas, y que por sí sólo descalifica los preceptos de la teoría del HIV. Los
investigadores aseguran que la diseñada «proteasa de VIH» corta en varios sitios
distintos la «proteína precursora de las proteínas del VIH» sobre la que dicen que actúa.
Se ha encontrado cifras entre ocho y diez, aunque quizá lo lógico sería nueve teniendo
en cuenta que el «VIH» fue descrito teniendo diez proteínas en su envoltura. Se trata de
una nueva primera vez en la historia de la ciencia del «SIDA»: la diseñada «proteasa del
VIH» no sería ni inespecífica ni específica sino: “específica pero para nueve sitios
distintos”. Pero esta imposible especificidad va acompañada de la proclamación de otra
especificidad que también es imposible: Que los «inhibidores de proteasas»
comercializados actúan única y exclusivamente sobre la «proteasa del VIH». Esto es
imposible. (Botinas, 1997)
¿Cómo actúan los inhibidores de proteasa naturales?
Los inhibidores de proteasa (en singular) específicos naturales son proteínas muy
cortas (péptidos de unos cinco a diez aminoácidos) que tienen muy fuerte justamente el
enlace sobre el cual actúa la proteasa específica a la que tienen que desactivar. Cuando
el contexto está en equilibrio, el inhibidor se coloca en vez de la proteína en el lugar por
el que la proteasa reconocía a la proteína para cortarla insuflando energía en el enlace de
un aminoácido determinado. La proteasa, al no poder cortar el enlace reforzado del
inhibidor específico que le corresponde, queda neutralizada. Una compleja red de
interacciones en las que intervienen proteínas activadores de proteasas y también
activadores químicos de proteasas (como iones de calcio o de magnesio), la pondrá en
marcha de nuevo cuando haga falta. Los “trocitos de madera” intercalados en las
“tijeras” pueden ser retirados con facilidad cuando sea preciso. (Botinas, 1997)
¿Cómo se propone que actúan los «Inhibidores de la Proteasa del VIH»?
Los «inhibidores de la proteasa del VIH» son químicos (sintetizados en
laboratorios), péptidos aún más cortos (cuatro a seis aminoácidos) y tienen
especialmente reforzado uno de los varios enlaces distintos que se dice que la «proteasa
del VIH» es capaz de cortar. Se afirma que actúan exclusivamente sobre la «proteasa
77
del VIH» inhibiéndola. Resultado: no se pueden formar las proteínas que el «VIH»
necesita, luego no habrá nuevos «VIH». Y puesto que se supone aunque sin prueba
alguna que el «VIH» es capaz de matar células, que daña la inmunidad y que causa el
«SIDA», el paciente saldría beneficiado. Luego se pretende que la especificidad es tal
que los «inhibidores de la proteasa del VIH» que administran no actúan sobre ninguna
otra proteasa u otro componente del cuerpo, por lo que fueron presentados sin efectos
secundarios. (Botinas, 1997)
¿Cómo actúan en realidad los «Inhibidores de la proteasa del VIH»?.
Por un lado, que se reconozca que no se ha podido aislar la «proteasa del VIH» y se
haya diseñado una única en su género puesto que se afirma que corta por una decena de
enlaces distintos y que por lo tanto no puede ser específica, por definición hace que ni
en el modelo los inhibidores diseñados puedan ser específicos como se nos dice. De
hecho, la confusión es tal que los distintos diseñadores no están de acuerdo ni en qué
proteasa corta qué «proteína del VIH». Por otro lado, la creciente lista de efectos
secundarios detectados demuestra concluyentemente que la indicada especificidad es
marketing. Y los prospectos de los fabricantes contradicen lo que sus relaciones
públicas hacen llegar a los medios de comunicación. Así, la «Información para el
paciente» del Crixivan-Indinavir pone la siguiente lista -que especifica es no completa-
de efectos secundarios: piedras renales, dolores estomacales, sangre en la orina;
aumento de bilirrubina, ictericia; dolor abdominal, fatiga, debilidad, sentirse mal,
náuseas, diarrea, vómitos, regurgitación ácida, pérdida de apetito, boca seca, dolor de
espalda, dolor de cabeza, problemas para dormir, vértigo, cambios de sabor,
sarpullidos, infecciones respiratorias superiores, piel seca, dolor de garganta;
adormecimiento, fiebre, indigestión, gases excesivos, dolores musculares, dolores en
las piernas, ansiedad, depresión, decrecimiento de la sensibilidad de la piel, micción
dolorosa o difícil; inflamación de la vejiga de la hiel, cirrosis hepática, neumonía,...
(Botinas, 1997)
Pero el problema decisivo es el siguiente: en la vida real, los procesos biológicos
correctos tienen lugar en condiciones de equilibrio. Si el equilibrio se rompe, los
procesos llevan a resultados imprevisibles y, sin duda a graves perturbaciones. Resulta
que se hace tomar cada pocas horas una gran cantidad de estos «inhibidores de la
proteasa del VIH». En cada cápsula hay un número enorme de estas moléculas de
78
principio activo sintético. Por lo que cabe preguntarse: ¿cómo son eliminados estos
péptidos químicos? Fueron aprobados tan rápidamente que no se hicieron los estudios
de la farmacocinesis. Y ocurre que dichas moléculas: “no pueden ser eliminados”. En
efecto, sus enlaces súper-reforzados resultan indigeribles por ninguna proteasa. Son
indestructibles, y habrá en consecuencia un constante aumento de su concentración en el
cuerpo. Por esto recomiendan beber mucha agua, a fin de disminuir algo la
concentración e intentar que se eliminen vía orina. Pero lo que la terapéutica actual
pone entre las “tijeras son trozos de hierro que quedan soldados”. Esta situación
engendra, entre otros, estos peligros:
A. Cuanto más se rompa el equilibrio, más indiscriminadamente actuarán. Las
primeras víctimas serán las proteasas-aspartato, como la tan similar pepsina del
estómago (problemas de digestión) y la catepsina de los intestinos (problemas de
asimilación). Y las demás proteasas, empezando por las similares y acabando
probablemente por cualquiera. Las siguientes víctimas serán otros tipos de
proteínas. Así, «más del 98 % del Saquinavir-Invirase se une con proteínas no-
VIH del plasma» (Nature Medicine, 3 de marzo del 1996). Por cierto, esta es la
explicación oficial de que haya que tomar grandes dosis. En particular, actúan
sobre las enzimas. Está demostrado que bloquean la familia del citocromo p450,
enzimas del hígado cuya función es eliminar los medicamentos, lo cual resulta
vital en personas que reciben tanta medicación. Y casi todas las reacciones
bioquímicas están dirigidas por enzimas que actúan como catalizadores. En
particular, la duplicación del ADN necesaria para que se forme nuevo material
genético, depende de las ADN-polimerasas; la transcripción del ADN en ARN
que dará instrucciones vitales, depende de las ARN-polimerasas; etc. Luego irá
quedando bloqueada la formación de ADN, la formación de proteínas, y
finalmente toda la actividad vital.
B. Lo que el cuerpo no puede eliminar, lo almacena. Y puesto que al aumentar la
concentración cada vez será más difícil mantenerlos en disolución, formarán
complejos cristalinos. De ahí posiblemente los cálculos y cólicos renales
descritos. Pero también crean problemas mecánicos: rigidez de los tejidos del
sistema circulatorio (orina sanguinolenta) y linfático, articulaciones (dolores),
etc.
79
C. Se conoce el peligro que implica la presencia de péptidos libres en el cuerpo. En
particular, porque son fuente de energía para bacterias patógenas. No tardará en
detectarse la proliferación de bacterias especializadas en vivir de los
«inhibidores de la proteasa del VIH». (Botinas, 1997)
Resumiendo: Los «inhibidores de la proteasa del VIH» son tendencialmente
mortales a medio plazo. (Botinas, 1997)
¿Cómo se logró dar por beneficioso algo que no lo es?
Los «argumentos» que dan los científicos y fabricantes de las drogas para
promocionar los «cócteles» son:
1. La mejoría de dos marcadores indirectos: que «disminuye la carga viral» y
2. que «aumenta el recuento de los linfocitos T4»;
3. algunas recuperaciones espectaculares de personas en situación grave,
incluso terminal;
4. unos pretendidos datos objetivos: «reducción en más de la mitad del número
de muertos»,
5. «menor número de "infecciones oportunistas"», «menos ingresos hospitalarios»
y «otras ventajas». (Botinas, 1997)
Veamos algunas:
¿«Disminuye la "Carga Viral"»?
En realidad indica que baja la actividad biológica y que el camino que se sigue lleva
a la muerte. Se afirma que hacen bien porque hacen bajar la «carga viral del VIH» de
quien los toma, que son beneficiosos aunque el que las ingiere no se sienta mejor o
incluso afirme abiertamente que se encuentra peor desde que toma los cócteles. Se
objeta que lo importante: « es que la carga viral ha bajado. » (Botinas, 1997)
Lo llamado «carga viral» es obtenido utilizando una técnica llamada PCR. El
inventor de la PCR fue el Dr. Kary Mullis, y por ello recibió el Premio Nobel de
Química de 1993. El propio Dr. Mullis explica que su técnica no puede medir cantidad
de virus. Luego, tampoco puede indicar si ha subido o bajado el número de ejemplares
del VIH en la sangre de una persona. En un Simposium celebrado en Colombia, el Dr.
80
Mullis declaró lamentable el ver como se está utilizando fraudulentamente la PCR en el
campo del «SIDA». (Botinas, 1997)
Pero la técnica PCR efectivamente mide en la persona algo que sube o baja de una
medición a otra. ¿Qué es eso que mide la PCR? La respuesta surge cuando se conoce lo
esencial de cómo actúa la PCR, y de cómo funciona el cuerpo humano. En unas
condiciones muy precisas de temperatura y variables controladas, la PCR permite
multiplicar millones de veces trocitos de entre 200 a máximo de 1.000 letras genéticas
de ADN, y sólo de ADN. Para ello aprovecha la capacidad de sintetizar hebras
complementarias que únicamente tiene el ADN. (Botinas, 1997)
Por su parte resulta que el VIH diseñado por Gallo y Montagnier es de ARN. Luego
la primera operación que tiene que hacer la versión de PCR utilizada, es transcribir el
ARN del «VIH» que hay en el plasma, en ADN. Entonces actúa la capacidad de la PCR
para multiplicar exponencialmente ADN, y al final se obtiene una cantidad de ADN que
es directamente mensurable. Y este ADN es considerado «ADN-del-VIH» por
definición, es decir, sin comprobarlo secuenciándolo. Finalmente, a partir de la cantidad
resultante de «ADN-del-VIH» se estima cual era la cantidad de «ADN-del-VIH» que
supuestamente había al inicio. A continuación se considera que cada «ADN-del-VIH»
es transcripción de un «ARN-del-VIH», y finalmente, como que el diseño oficial del
«VIH» dice que tiene dos trozos iguales de ARN, aplican la regla «dos trozos de ARN =
un VIH» y se supone obtener de esta manera el número de ejemplares de «VIH» que
estaban al inicio. Y llamar «carga viral del VIH» a «eso» por mililitro de sangre. Así,
trozos de ARN que están en la sangre se ven convertidos, por el uso y la interpretación
erróneos de la PCR, en «ejemplares del VIH». Pero hay en realidad en la sangre
numerosos trozos de ARN. En efecto, en muchas de las miles de reacciones bioquímicas
que permanentemente tienen lugar en cada una de nuestras células, intervienen trozos de
ARN. Además, el reciclaje de las millones de células que diariamente se nos muere,
implica la formación de un número enorme de trozos de ARN provenientes del reciclaje
de los distintos tipos de cadenas de ARN que en gran número contiene cada una de
ellas. Y también hay trozos de ARN debidos a los numerosos desajustes y mecanismos
de reparación que tiene el cuerpo humano. (Botinas, 1997)
Por todo esto, inevitablemente hay en sangre siempre trozos de ARN. Más viviendo
en una sociedad profundamente contaminada y nociva como la occidental moderna.
81
Más aún si la persona está en una situación de estrés por causa nutritiva, tóxico-
medicamentosa, infecciosa, traumática o psicológica. Inclusive si se tiene problemas
hepáticos, donde cada célula del hígado tiene miles de enzimas cuya formación requiere
ARN, y resulta que el 95% de personas HIV positivas tienen hepatitis. Además en toda
célula humana no infectada hay cientos o incluso miles de secuencias similares a las de
los llamados «retrovirus», que son denominadas «secuencias endógenas». Gran parte de
estos trozos de ARN son los que se ven convertidos en «ejemplares del VIH medidos
con la carga viral» al utilizarse el método de PCR. Algunas Instituciones se han dado
cuenta de ello, y consideran que los resultados de «carga viral» no son válidos si la
persona está resfriada, lo cual significa reconocer que por tener el «virus de la gripe»
aumenta la «carga viral del VIH». Lo mismo se recoge en artículos científicos en los
que se informa de que ser vacunado de la gripe hace incrementar la «carga viral»
(Pediatr. Infect. Dis. J, 1996; 15: 197-203). (Botinas, 1997)
El Documento Resumen del Registro Federal de los EE.UU. («Federal Register-
Draft Document») que contiene las directrices fundamentales, dice en su página 18:
«Enfermedades agudas (por ejemplo, neumonía bacteriana, tuberculosis, herpes, PCP)
y vacunaciones pueden causar incremento en el ARN del VIH en plasma durante 2 a 4
semanas. El test de carga viral no debería ser realizado durante este tiempo». (Botinas,
1997)
Resulta que la presencia de diversos microorganismos se traduce en un aumento de la
«carga viral del VIH». Esto prueba de que la llamada «carga viral» no es sino un
artefacto técnico de multiplicación de ADN y no de cuantificación. Como lo prueba
también que con la utilización de distintos tipos de PCR se obtengan cantidades muy
variables de lo que se denomina como «cantidad de ejemplares del VIH por mililitro de
sangre» o «carga viral». Estamos ahora en condiciones de entender que es lógico que al
empezar a tomar un cóctel, normalmente disminuya la «carga viral». En efecto, los dos
tipos de drogas (venenos) que contiene el cóctel producen una disminución de la
actividad general biológica de la persona. En consecuencia, a su sangre irá a parar
menos trozos de ARN y el subsiguiente plasma contendrá menos ARN. Por lo tanto, la
PCR transcribirá menos ARN en ADN, y tendrá menos ADN para multiplicar. Luego la
próxima medida dará una cantidad inferior de «carga viral». Y al cabo de cinco o seis
82
pruebas, puede que la PCR ni arranque o detecte, por lo que se aducirá que «hay tan
poco VIH que es indetectable». (Botinas, 1997)
¿«Subidas de las células T4»?
«Indican un sobreesfuerzo inmunológico que no puede sostenerse durante mucho
tiempo». El segundo marcador indirecto utilizado es el «número de células T4». Se
acepta que suben al tomar los cócteles, lo cual es erróneamente presentado como
aumento de las defensas. (Botinas, 1997)
Los «especialistas del SIDA» deberían saber que la inmensa mayoría de linfocitos T
(96-98%) no están en sangre sino en médula ósea, ganglios y tejido básico, por lo que
en sangre sólo hay un 2-4 %. Además (aunque el propio Dr. Fauci escribió en los años
setenta artículos al respecto, que más tarde se convirtió en el número uno del «SIDA»
en los EE.UU.) que incluso este pequeño porcentaje se retira de la sangre cuando la
persona está en una situación de estrés. ¿Y qué persona que se ve en situación de
«SIDA» no está estresada por alguno de los componentes del estrés antes
mencionados? Basarse en recuentos hechos en extracciones de sangre es dejar de tener
en cuenta a la inmensa mayoría de linfocitos T y llamar «defensas» a lo restante de la
subdivisión «T4» hecha también con artefacto técnico, es dudoso y poco razonable y
debería llevarse a discusión. Situación confirmada por personas etiquetadas con un
número muy reducido, incluso cero, de «linfocitos T4» descrita en la literatura
científica, que llevan años encontrándose bien, lo cual confirma que, a escala individual,
la cifra de los «linfocitos T4» carece de valor diagnóstico alguno. (Botinas, 1997)
Pero lo decisivo para nuestro tema es que la entrada de antígenos (microbios, tóxicos,
etc.) en el cuerpo hace que parte de los linfocitos T que están replegados entren en el
torrente sanguíneo a fin de investigar qué ocurre. Esto explica ahora para los cócteles lo
que ya hace años se explicaba para el AZT-Retrovir: que al empezar a tomar estos
“medicamentos” (venenos), haya un aumento en el recuento en sangre de las células
«T4», dato que se presenta como una mejoría. En realidad, si el “tratamiento”
(envenenamiento) persiste, el esfuerzo se vuelve insostenible, y al cabo de un tiempo, la
persona sufrirá inmunosupresión farmacológica. Esto se conoce desde hace tiempo para
el AZT, y se está ahora confirmando para los cócteles. (Botinas, 1997)
83
¿«Retraso de enfermedades oportunistas»?
Los cócteles impiden el funcionamiento biológico, en particular la formación de
ADN, la división celular y el metabolismo orgánico. También lo impiden en los
microorganismos, que no podrán reproducirse. Transitoriamente, esto se puede traducir
en el mencionado retraso de las llamadas «enfermedades oportunistas», e interpretarse
como una «mejora de la calidad de vida». Pero todo esto se invertirá en cuestión de
tiempo. Los mismos mecanismos que impiden en particular que los microorganismos se
reproduzcan, también bloquean la reproducción de las células humanas, la constitución
de su ADN, la formación de energía, el metabolismo celular y orgánico, etc.
Tendencialmente, se acabarán imponiendo los efectos destructivos de estos cócteles.
(Botinas, 1997)
Los individuos seropositivos al VIH incluyendo los hemofílicos son tratados con
AZT cuyos efectos tóxicos han sido bien documentados en la literatura científica. He
aquí algunas de esas propiedades, especialmente aquellas de importancia en
hemofílicos: (a) daño en la médula ósea incluyendo anemia, neutropenia y
trombocitopenia. Muchos pacientes requieren transfusiones de sangre en pocas
semanas. Es importante notar que “la frecuencia de linfocitopenia y trombocitopenia se
incrementa en hemofílicos multitransfundidos antes del SIDA” y que después es un
factor que contribuye al desarrollo del SIDA en hemofílicos. Más aún, los hemofílicos
con trombocitopenia “necesitan normalmente tratamiento con Zidovudina,
corticosteroides o inmunoglobulinas, que interfieren con el Sistema Inmunitario”; (b)
neuropatía periférica; (c) miopatía: mialgia, consunción muscular, problemas de
corazón y otros de tipo cardiovascular y pulmonar. Desde el momento en que las más
graves disfunciones en hemofílicos independientemente del SIDA, son enfermedades
musculo-esqueletales, los efectos tóxicos del AZT mencionados son de particular
importancia para este grupo de individuos; (d) en los años 60 el AZT fue desarrollado
para tratar neoplasias. Todos los medicamentos actualmente utilizados para tratar cáncer
son conocidos como inmunosupresores. Hay evidencia que demuestra que el AZT no es
una excepción; (e) el AZT provoca daños hepáticos y puede ocasionar fallo hepático y
muerte. Esto es de particular interés en hemofílicos que pueden sufrir de enfermedad
hepática crónica, y que desde la introducción del factor VIII ha llegado a ser la principal
causa de muerte en hemofílicos. (Papadopulos, 1995)
84
En vista de los estudios y resultados recién expuestos, los cuales fueron buscados y
recopilados de las fuentes más veraces posibles y disponibles generalmente consultadas
por especialistas y público en general, la conclusión que se desprende de la siguiente
investigación es que como destructor de cadena de la síntesis de ADN, el AZT resulta
tóxico para todas las células implicadas en la síntesis de ADN. La toxicidad del AZT
varía en gran medida según el sujeto tratado, debido a diferencias en su ingesta y en su
metabolismo celular. Antes de que se le concediera la licencia la Burroughs Wellcome,
el fabricante del fármaco, y el NIH (National Institute of Health: Instituto Nacional de la
Salud) habían sostenido conjuntamente la inhibición selectiva del VIH producida por el
AZT in vitro, porque los linfoblastos y fibroblastos humanos parecían ser unas 1000
veces más resistentes al AZT que la replicación del VIH. (Duesberg, 1993)
Sin embargo un estudio independiente mostró en 1989 que el AZT es unas 100 veces
más tóxico para las células T humanas en cultivo, que el estudio llevado a cabo por su
fabricante y el NIH. Otros estudios también han encontrado que el AZT inhibe a las
células T y a otras células hematopoyéticas como lo indican varios prospectos de los
fabricantes de la droga. Por tanto, la baja toxicidad celular comunicada por el fabricante
y el NIH para las células humanas parece errónea, debido posiblemente a que el
desarrollo clínico del AZT fue excesivamente rápido; fue aprobado para el uso clínico
en los EEUU unos dos años después de la primera observación in vitro de su actividad
contra el VIH. Se deduce de esto que el AZT no inhibe selectivamente la síntesis de
ADN vírico, y es recetado en concentraciones que superan en 20 a 60 veces la dosis
letal para las células humanas en cultivo in vitro. A la vista de su inevitable toxicidad,
se debe reconsiderar la racionalidad de usar AZT como fármaco anti-VIH y se debe
contrapesar su potencial efecto antivírico frente a su toxicidad. (Duesberg, 1993)
Una terapia antivírica razonable depende de las pruebas a favor de que el virus diana
es la causa de la enfermedad que va a ser tratada y de que la toxicidad para el virus
supera la toxicidad para la célula huésped. No se pueden aportar tales pruebas a favor
del AZT por las siguientes razones:
1. Aunque la hipótesis de que el VIH cause el SIDA matando las células T
fuera correcta, sería irracional matar dos veces a la misma célula infectada,
una con el VIH y otra más con el AZT.
85
2. Puesto que muchas personas sanas con anticuerpos contra el VIH tienen
porcentajes iguales o incluso superiores de células infectadas que los
pacientes de SIDA, no hay transcripción inversa del HIV durante la
evolución a SIDA que pueda ser el objetivo del AZT. Incluso si aparece o
si tiene lugar alguna transcripción inversa en las personas con anticuerpos,
el AZT no podría inhibir diferencialmente al ADN vírico, porque el ADN
del VIH comprende sólo 9kb, en cambio el ADN celular comprende 106
kb. Por lo tanto, el ADN celular es un objetivo cien mil veces mayor para
el AZT que el VIH. Incluso si el AZT mostrara una preferencia 100 veces
superior por la transcriptasa inversa del VIH que por la polimerasa del
ADN celular, como se ha afirmado en el estudio llevado a cabo por la
Burroughs-Wellcome y el NIH, el ADN celular aún sería un objetivo 1000
veces superior para el AZT que el ADN vírico. Se deduce que el ADN
celular es el único objetivo auténtico del AZT en las personas con
anticuerpos.
3. Puesto que el AZT no puede distinguir entre leucocitos infectados y no
infectados y, como media, menos de 1 por cada 1000 está infectado, el
AZT debe matar al menos 1000 leucocitos en los pacientes de SIDA y en
los portadores asintomáticos de VIH para matar sólo una célula infectada –
un índice muy elevado de toxicidad, incluso si el VIH fuera la causa del
SIDA. (Duesberg, 1993)
De lo que se deduce que no hay ninguna base racional para terapia o prevención del
SIDA con AZT. (Duesberg, 1993)
86
CONCLUSIÓN
En función de los estudios realizados sobre las drogas antirretrovirales y la forma
en que fueron introducidas como base para la terapéutica de la infección por el
virus HIV cabe concluir que se deberían realizar nuevos estudios y arribar a
conclusiones inmediatas para tomar nuevas directrices en el manejo y tratamiento
de las personas HIV positivas y/o con SIDA.
En virtud de los estudios arriba expuestos y de los contrastes claramente visibles
entre fundamentos, se concluye que no existe una base ni científica ni racional para
la utilización de estos medicamentos antirretrovirales en el tratamiento contra el
virus HIV o para el SIDA.
Se debería considerar la temática implantada en el presente trabajo como base para
una revisión científica y racional del funcionamiento y efectos de los medicamentos
antirretrovirales, corroborando y publicando los resultados obtenidos.
Ya que “se ha documentado muy sólidamente la inmunotoxicidad del AZT y de
otras drogas antirretrovirales y se ha advertido varias veces su papel potencial en la
patogénesis del SIDA” (Giraldo, 2004), hasta no haber clarificado el punto anterior
se debería suspender toda terapia antirretroviral a los pacientes en cuestión,
considerando solo y exclusivamente aquellos casos donde se observa una clara e
indiscutible mejoría con el seguimiento estricto de dichos casos y con
consentimiento del paciente luego de informarle todos los aspectos delineados en
este trabajo en función principalmente a la terapéutica, o más claramente: “de lo
que está tomando”.
87
ANEXO I.
Clasificación del CDC para la infección por VIH en adultos (1986)
Grupo I
Infección aguda
Grupo II
Infección asintomática
Grupo III
Síndrome de linfadenopatía generalizada persistente
Grupo IV
Subgrupo A
Enfermedad constitucional: fiebre de más de un mes junto con pérdida de peso >10% o
diarrea de más de un mes.
Subgrupo B
Trastornos neurológicos: demencia, mielopatía vacuolar o polineuropatía periférica.
Subgrupo C
Categoría C-1: infecciones especificadas en la definición de sida.
Categoría C-2: leucoplasia oral vellosa, candidiasis oral, herpes zoster multimetamérico,
bacteriemia recurrente por Salmonella spp o tuberculosis pulmonar.
Subgrupo D
Neoplasias asociadas al VIH: sarcoma de Kaposi, linfomas no Hodgkin o primarios del
sistema nervioso central.
Subgrupo E
Otras enfermedades relacionadas con el VIH y no incluidas en los subgrupos anteriores.
Los pacientes del grupo IV, subgrupos A, B (demencia), C-1 y D se consideran
afectos de sida.
Situaciones clínicas diagnósticas de sida
- Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar.
- Candidiasis esofágica.
- Coccidioidomicosis diseminada.
- Criptococosis extrapulmonar.
- Criptosporidiasis con diarrea > 1 mes.
- Enfermedad por CMV, de un órgano diferente a hígado, bazo o ganglios en un
paciente mayor de 1 mes de edad.
88
- Retinitis por CMV.
- Encefalopatía por VIH (Complejo-demencia sida).
- Infección por virus herpes simple (VHS) que provoque úlcera mucocutánea de más de
un mes de evolución, bronquitis, neumonitis o esofagitis, que afecten a un paciente de
más de un mes de edad.
- Histoplasmosis diseminada.
- Isosporidiasis crónica (> 1 mes).
- Sarcoma de Kaposi.
- Linfoma de Burkitt o equivalente.
- Linfoma inmunoblástico o equivalente.
- Linfoma cerebral primario.
- Infección por M.avium-intracellulare o M.kansasii diseminada o extrapulmonar.
- Tuberculosis extrapulmonar o diseminada.
- Infección por otras micobacterias, diseminada o extrapulmonar.
- Neumonía por Pneumocystis carinii.
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
- Sepsis recurrente por Salmonella non-typhi.
- Toxoplasmosis cerebral.
- Wasting síndrome.
89
EPÍLOGO
Una aproximación al lector
Las circunstancias bajo las cuales se delinearon el presente trabajo fueron algo
excepcionales. No se trató de un trabajo monográfico perpetrado en el transcurso del
cursado de la materia Práctica profesional, sino que fue engendrándose en un lapso de
tiempo considerablemente más largo; en mi caso aproximadamente desde los años 1996
y 1997 cuando coincidentemente ingresaba a la Universidad iniciando la carrera de
Bioquímica; o sea que estaríamos contemplando unos 12 a 13 años de maduración del
tema hasta hoy 2009.
En realidad el contenido de la temática estudiada y revisada contempla el fenómeno
HIV-SIDA en toda su dimensión. Quiero decir que desde aquellos principios el tema
que ocupaba mi atención no solo recaía sobre la ya instaurada terapéutica, sino también
y principalmente sobre los “métodos de diagnósticos” utilizados para la detección del
virus HIV y del “HIV” mismo, o sea todo lo relacionado a su identificación y
caracterización como también al modo de operar del mismo. En resumen su etiología,
fisiopatología, terapéutica, etc.
En aquel entonces los primeros artículos sobre una crítica abierta a la temática
establecida del HIV los leí gracias a amigos allegados los cuales de algún modo poseían
varios números de una revista del under porteño llamada “Cerdos y Peces” donde en un
artículo titulado: “ELISA la puta del gallinero” explicaba cómo se habían creado los test
de anticuerpos para el diagnóstico del HIV y qué significaba ser positivo para
cualquiera de ellos. Concluía que no existía base científica para diagnosticar a personas
que reaccionaban como positivas frente al HIV mediante estos test ya que los mismos
detectaban solamente anticuerpos del enfermo y no el virus mismo, o sea mediante
método indirecto, el cual analizado detalladamente y sin prejuicios no puede indicar la
presencia de ningún virus. Estas afirmaciones no hicieron más que despertar cierta
incertidumbre y curiosidad en mí persona, con lo que desde entonces el tema HIV-
SIDA me mantuvo ocupado permanentemente. Otro de los motivos cuestionados era y
sigue siendo la sensibilidad y especificidad de los test los cuales arrojaban enormes
índices de falsos positivos… pero esto, espero, será tópico de otra exposición.
Por otro lado, respecto a la entidad viral denominada HIV, fui interesándome a veces
más a veces menos, pero de forma siempre creciente de las pruebas de su existencia, o
sea del aislamiento del virus. Al paso que me adentraba en el estudio sobre la historia de
los retrovirus en este período, me venía auxiliando el avance progresivo en mi carrera.
90
Así fui recopilando más publicaciones al respecto e interiorizándome más
curiosamente en el tema. A mediados de la carrera de bioquímica, durante el cursado de
la materia de parasitología, ocurrió un suceso que marcaría más gravemente mi
preocupación y compromiso por dilucidar estas cuestiones de un modo más claro y
coherente mediante el propio esfuerzo de la voluntad en estudiar un tema de la
envergadura que representa el SIDA y su presunta causa el HIV.
Así que, luego por capricho del destino y de ciertos acontecimientos poco felices
algunos, abandoné la carrera de bioquímica cursando el cuarto año de la misma y
abordé el mundo de la botánica en la materia farmacobotánica de la carrera de
Farmacia, carrera la cual ahora tengo el gusto de concluirla con mucho más entusiasmo,
emoción y compromiso que al inicio de la misma.
Con todo, estando al término de mi carrera, me encuentro embebido en un tema de
profunda complejidad pero que del cual a gracia del incansable ánimo que me
acompañó durante su estudio pude abarcar temas como la historia de los retrovirus y de
la retrovirología; de sus métodos de estudio mediante aislamiento y técnicas en biología
molecular y los mecanismos que se proponen para explicar su patogenia; de las técnicas
empleadas para su diagnóstico así como también de los aspectos de su epidemiología y
terapéutica. En fin de la etiología del SIDA.
Lastimosamente en la presente monografía por cuestión de espacio pude desarrollar
solamente uno de los tres temas centrales: La terapéutica, la cual no deja de exponer
pero no en forma explícita otros detalles relacionados con el aislamiento del virus y sus
métodos diagnósticos; materiales éstos últimos para posteriores presentaciones que me
encuentro preparando y espero concluirlas de la forma en que se vislumbran en mis
pensamientos.
Así pues, el resultado del presente trabajo es fruto del incasable cuestionamiento
respecto al tema HIV-SIDA y mi arriesgada intervención en ámbitos como la virología,
inmunología, farmacología, biología molecular y celular, etc., pero siempre desde una
perspectiva abierta y dispuesta a la comprensión y el debate en cuestiones donde el
análisis sin prejuicios y con espíritu escéptico me llevaron a conclusiones contrarias a
las establecidas oficialmente. Claro está que estas conclusiones no se desprenden de mi
sola observación de los hechos, sino que son conceptos coherentemente presentados en
el ámbito científico con otros puntos de vista, pero siempre dentro de parámetros
científicos establecidos oficialmente. O sea trabajando con los mismos datos en su
mayoría obtenidos por el método científico pero arribando a conclusiones radicalmente
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opuestas en algunos casos. Por lo que no es lo mismo obtener datos que interpretar
dichos datos.
Espero así poder concluir estos otros aspectos para presentarlos como un todo
orgánico que se explica a sí mismo sin forzar los hechos a la teoría, como
lamentablemente es más habitual de lo deseado en la ciencia moderna.
Sería de pleno agrado poder exponer los hechos de la forma más clara posible con el
propósito de generar el interés de profesionales y alumnos; de afectados, profanos y
demás, a fin de que sea posible un debate abierto exponiendo y analizando las
conclusiones en este trabajo delineadas en busca de las respuestas más próximas a la
verdad de los hechos.
La conclusión de la presente investigación se puede decir es fruto del paulatino
desplazamiento de la observación de la “enfermedad” hacia el “enfermo”, brecha
insondable a la sombra del avance tecnológico generado en el ámbito de la enfermedad
del hombre en demanda de la medicina. Considero inoportuno el punto de vista que
concibe la enfermedad como algo separado o ajeno al enfermo, cuando ellos no son sino
una sola cosa: el cuerpo enfermo de un espíritu doliente. A este respecto encuentro
oportuno citar un pasaje del libro “Medicina, fascinación y desafío” de Ulrich Albónico
que resume bellamente este sentimiento: “La investigación biológica ha ido avanzando
cada vez más del círculo al punto, de la integridad del organismo con sus múltiples
relaciones con el medio ambiente, al núcleo de la célula, al cromosoma, al gen, al ADN.
Pero allí donde buscó el núcleo de la vida, ¡no encuentra más que estados inanimados!
En ningún otro aspecto eso se traduce tan claramente como en la nueva terminología
que surgió en el curso de ese proceso de reduccionismo: ahora se habla de
“biotecnología”, “biomedicina”, “bioseguridad” y “bioética”. En realidad la biotecnolo-
gía ha perdido de vista a la vida. Consideremos los pasos principales para la obtención
de productos de tecnología genética. Primeramente se aíslan determinadas células del
cuerpo o de animales unicelulares o bacterias y se las cultiva en forma lo más pura
posible. Después se realiza la llamada “clonación”, que significa el cultivo de
determinantes de antígenos uniformes, y finalmente la manipulación genética. Los
principios básicos de estas técnicas de laboratorio pueden ser consideradas como
símbolos de la evolución de nuestra vida social en general: aislamiento, o sea pérdida
del contacto con el mundo y el entorno; igualación, o sea pérdida de la diferenciación y
el desarrollo individual; y manipulación, o sea dominación y pérdida de la libertad. El
nexo directo con la vida ya quedó anulado en el primer paso”.
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“El espíritu crítico y la duda son materiales imprescindibles en la evolución del
pensamiento establecido. El dogma es el cuerpo sin vida de la libertad del
pensamiento”.
DARIO FANK
Octubre de 2009
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