tema27 metabolismo cadena carbonada aa

1UC J. Len

Tema 27

Tema 27. Metabolismo de las cadenas hidrocarbonadas de los aminocidos.

Panormica de las rutas de degradacin y destino de las cadenas de los aminocidos . Co-enzimas transportadoras de restos monocarbonados: tetrahidrofolato, S-adenosil-metionina, cobalamina. Aminocidos glucognicos y cetognicos. Destino metablicos de los aminocidos. El glutamato como precursor. Degradacin de la fenilalanina. Fenilcetonuria, tirosinemias, alcaptonuria. Degradacin de aminocidos de cadenas ramificadas. Metilmalonil mutasa y 5'-dexosiadenosil cobalamina. Patologa asociada. Esquema de la biosntesis de los aminocidos no esenciales. Aminocidos como precursores de otras aminas biolgicas. Sntesis y degradacin del grupo hemo. Metabolismo del hierro. Porfirias.

BIOQUMICA-1 de Medicina Departamento de Biologa Molecular

Javier Len

2

UC J. Len

Tema 27

GlucosaAcidosGrasos

NADH+

CO2+

H2O

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminocidos

Pentosas--fosfato

Glu

Arg, His, Gln, Pro

Cetognicos y glucognicos:Ile, Phe, Tyr, Trp

Slo glucognicos:Gly, Ala, Val, Pro, Ser, ThrCys, Met,Asp, Asn, Glu, GlnHis, Arg

Slo cetognicos: Leu, Lys

Gly, Ala, SerCys, Trp

Lys, LeuIle, Phe,Tyr, Trp

Ciclo deKrebs

OAA

-ceto-glutaratoSuccinil-CoA

Fumarato

Citrato

IsocitratoMalato

Succinato

Piruvato Acetil CoA

Phe, Tyr

Val, Ile, Thr, Met

Asn, Asp

Glucgeno

3UC J. Len

Tema 27

Biotina:Cofactor transportador de carboxilos

NH2

LysENZIMA

CO2

Transportadores de restos monocarbonados: 1) Biotina

La biotina es la coenzima de enzimas (carboxilasas) importantes:Propionil-CoA carboxilasa:Propionil-CoA D-metilmalonil-CoA (catabolismo de Val, Ile, Met, Thr y de cidos grasos impares)

Enzima??????:Piruvato Oxalacetato (Ruta?)

Enzima??????:Acetil-CoA Malonil-CoA (Ruta?)

Qu en

zimas?

qurutas

o proceso

s?

N

COO-

CO=

NH

4

UC J. Len

Tema 27

Pteridina P- aminobenzoato Glutamato

CH2H

NH

CH3

N

NH

CH2H

NCH

N

NH

N

NH

NH

NH2

NH NH

O

O

NH

COOH

COOH

5 10

1El tetrahidrofolato es un transportador de

fragmentos monocarbonados con diferentes estados de oxidacin del tomo

de carbono

CH2H

NCH2

N

NH

N5,N10-metiln-tetrahidrofolato

N

NH

CH2

HNCO H

N5-formil-tetrahidrofolato

N5,N10-metenil-tetrahidrofolato

N5-metil-tetrahidrofolato (poco usado)

N

NH

CH2

NH

N10-formil-tetrahidrofolato

CH2H

NH

5

10

Tetrahidrofolato (THF, FH4)

NH

NH

H

Transportadores de restos monocarbonados: 2) Tetrahidrofolato

-CH3

transfiere

-C=OH

transfiere

-CH2-OH

transfiere

transfiere

CO H

Dihidrofolato(DHF, FH2)

NH

CH2510

N

NH

H

5UC J. Len

Tema 27

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2P

P

P

COO

CH

CH2CH2

H3N

S

+

CH3

Metionina

ATP

S-Adenosil metionina (AdoMet): transfiere metilos

COO

CH

CH2CH2

H3N

S

+

CH3

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2+

Metionina adenosiltransferasaPPi + Pi

COO

CH

CH2CH2

H3N

S

+

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2

S-Adenosil homocistena

R R-CH3

Varias Metil-transferasas

+

Transportadores de restos monocarbonados: 3) S-adenosilmetionina, AdoMet

6

UC J. Len

Tema 27

Descubierta en estudios de anemia perniciosa en 1926Estructura de la ciano-B12 resuelta por Dorothy Crowfoot HodgkinSe presenta en dos formas que participan en dos rutas del metabolismo humano

Catabolismo AA y AG

Sintesis de Met y de AdoMet

Transportadores de restos monocarbonados: 4) Cobalamina

Dorothy Crowfoot Hodgkin (1910-1994). Premio Nobel de Qumica 1964 "for her determinations by X-ray techniques of the structures of important biochemical substances (sobre todoPenicilina y Vit. B12)

- Biochemistry. 5 ed. Berg, J., Tymoczko, J. Stryer, L. Ed. W.H. Freeman. 2003.

7UC J. Len

Tema 27

COO-

CH

CH2CH2

H3N

S

+

CH3

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2

S-Adenosil metionina (AdoMet)

COO

CH

CH2CH2S

H3N+

N

N

N

N

N H 2

O

CH2

R R-CH3

+Varias Metil-transferasas

Regeneracin de AdoMet (requiere Metil-cobalamina)

OH OH


COO

CH

CH2CH2

H3N

SH

+

Homocistena

AdoMethidrolasa

H2O

Adenosina

5N-metil-THF THF (Tetrahidrofolato)CH2H

NH

CH3

N

NH

COO

CH

CH2CH2

H3N

S

+

CH3Metionina

Metil-Cobalamina

Cobalamina

Metionina Sintasa

Vit B12

Metionina adenosiltransferasaATP

PPi + Pi

8

UC J. Len

Tema 27

CH3CH2CSCoA

O

-OOCCHCSCoA

CH3

-OOCCHCSCoA

CH3

-OOCCH2CH2CSCoA

Propionil-CoA

Propionil-CoA carboxilasa (Biotina)ATP + CO2

D-Metil-malonil-CoA

Metil-malonil-CoA epimerasa

L Metil-malonil-CoA

Metil-malonil-CoA mutasa(5 Deoxiadenosil-Cobalamina)

Succinil-CoA

Fase final de la degradacin de Trp, Ile, Val y Met (requiere 5deoxiadenosil-cobalamina)

O

O

O

ValIleThrMet

ADP + Pi

AG de cadena impar

Ya estu

diado

9UC J. Len

Tema 27

S-Adenosil metionina (AdoMet) S-Adenosil homocistena

COO

CH

CH2CH2

H3N

SH

+

Homocistena

COO

CH

CH2CH2

H3N

S

+

CH3

MetioninaMetil-

CobalaminaCobalamina

Metionina Sintasa

Metionina adenosiltransferasa

AdoMethidrolasa

5N-metil-THF THF

ATP

PPi + Pi

a) Sntesis de Met y regeneracin de AdoMet

Reacciones en las que interviene la cobalamina

-OOCCH2CH2COSCoA

L -Metil Malonil CoA

Metil Malonil CoA Mutasa5 Desoxiadenosil-Cobalamina

Succinil CoA

CH3CH2C0SCoA Propionil CoA

-OOCCHCOSCoA

CH3

D-Metil Malonil CoA

-OOCCHCOSCoA

CH3

b) Degradacin de propionil-CoAAcidos grasos impares

Val, Ile, Thr, Met

R-CH3

R

( Depleccion de Metil-H4folato si ausencia d B12)

10

UC J. Len

Tema 27

Glucosa AcidosGrasos

Glucgeno

NADH+

CO2 + H2O

Fosfatos de pentosa

Glu

Arg, His, Gln, Pro


Asp, Phe, Tyr

Val, Ile, Thr, Met

Asn, Asp

Ciclo deKrebs

OAA

-ceto-glutaratoSuccinil-

CoA

Fumarato

Citrato

IsocitratoMalato

Succinato

Piruvato Acetil CoA

Cinco aminocidos se degradan a piruvato

Lys, LeuIle, Phe,Tyr, Trp

11

UC J. Len

Tema 27

HCO3- + NH4+

THF

N5,N10-metilen-tetrahidrofolato

NADH + H+

NAD+

Glicina sintasa

COO-|CH2|NH3+

Gly

CH2H

NH

CH2

N

NH

N5,N10-metiln-tetrahidrofolato

Cys

Ala

Transaminasaminas(p.e. ALT)

Acetoacetil-CoA

Trp

4 reacciones

9 reacciones

Cinco aminocidos se degradan a piruvato

COO-|

H2N CH |CH2OH

Ser

Serina hidroximetiltransferasa

THF

N5N10 metilen-tetrahidrofolato

PLP

COO-|

C = O|CH3

Piruvato

Serina deshidratasaPLP

H2O NH4

12

UC J. Len

Tema 27

Cinco aminocidos (ms Orn) se degradan a -cetoglutarato

Glutamato-Semialdehido

ProCOOCHCH2CH2

H3N

HC = O

+

GlnGlutaminasa

-ceto-glutarato

Transaminasas

COO-CCH2

COO-

O

CH2

HisNH4

4 reacciones

THFGlu

Arg Orn*Arginasa-Orn transaminasa

Urea

13

UC J. Len

Tema 27

Asn Asp Oxalacetato

COO-CCH2COO-

OCOO

CH

CH2

H3N

C

+

OH2N

NH4+H2O

Asparaginasa Transaminasa

-KG Glu

Asn y Asp se degradan a oxalacetato

14

UC J. Len

Tema 27

Cuatro aminocidos se degradan a succinil-CoA

Propionil-CoACH3-CH2-CO-S-CoA

-cetobutiratoCH3-CH2-CO-COO-

Thr

NH4

H2O

Thrdeshidratasa

Val

7 reacciones

Met

5 reacciones

Ile

6 reacciones

Acetil-CoA

Metil-malonil-CoA

-OOCCH CSCoA

O

CH3

4. Desaminacin directa (Ser-dehidratasa y Thr dehidratasa)

Ser Piruvato + NH4+

Thr -cetobutirato + NH4+Reco

rdatorio

Tema 26

CO2

Succinil-CoA

-OOCCH2CH2CSCoA

O

(PLP)

Biotina

15

UC J. Len

Tema 27

CH3CH2CSCoA

O

-OOCCHCSCoA

CH3

-OOCCHCSCoA

CH3

-OOCCH2CH2CSCoA

Propionil-CoA

Propionil-CoA-carboxilasa(Biotina)

ATP + CO2

D-Metil-malonil-CoA


L Metil-malonil-CoA

Metil Malonil-CoA Mutasa(5 Desoxiadenosil-Cobalamina)

Succinil-CoA

Fase final de la degradacin de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)

O

O

O

Met, Thr, Ile, Val AG impares

Tema 23

16

UC J. Len

Tema 27

Glucosa AcidosGrasos

Glucgeno

NADH+

CO2 + H2O

Fosfatos de pentosa

Glu

Arg, His, Gln, Pro


Asp, Phe, Tyr

Val, Ile, Thr, Met

Asn, Asp

Acetoacetil-CoA

Lys, LeuPhe,Tyr, Trp

IleTrpLeu

Ciclo deKrebs

OAA

-ceto-glutaratoSuccinil-

CoA

Fumarato

Citrato

IsocitratoMalato

Succinato

Piruvato Acetil CoA

Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA

Tiolasa

17

UC J. Len

Tema 27


Aceto-acetil-CoA

Acetil-CoA

5 enfermedadesgenticas

Aceto-acetato

Phe

Tyr5 reacciones

Fumarato

Lys

9 reacciones

Ile6 reacciones

Leu

6 reacciones

Trp

Ala

14 reacciones

Piruvato

Propionil-CoA Succinil-CoAVal

Enfermedad gentica comun al catabolismo de Val, Ile y Leu

A

18

UC J. Len

Tema 27

La Dihidrobiopterina es un coenzima de las oxidasas de funcin mixta

Degradacin de la fenilalanina y tirosina (1)

N

NH

NH

O O H

O HNNH

5,6,7,8 Tetrahidrobiopterina 7,8 Dihidrobiopterina

NADH + H+NAD+ Dihidrobiopterinareductasa

RHR-OH

O2 H2O

Oxidasa de funcin mixta

CH2 CHCOO-

OH

NH2

CH2 CHCOO-NH2

N

NH

NH

NH 2

NH

O OH

OH

OH

NH2|

CH2 CHCOO-

Tirosina

NH2|

CH2 CHCOO-

Fenil alaninaFenilalanina hidroxilasa

(Reaccin irreversible)

Tetrahidro-biopterina

NAD+ + H++ O2

NADH + H2O

No es

nece

sario

Apren

derse

la es

tructu

ra

de la

biop

terina

19

UC J. Len

Tema 27


Aceto-acetil-CoA

Acetil-CoA

5 enfermedadesgenticas

Aceto-acetato

Phe

Tyr5 reacciones

Fumarato

Lys

9 reacciones

Ile6 reacciones

Leu

6 reacciones

Trp

Ala

14 reacciones

Piruvato


Enfermedad gentica comun al catabolismo de Val, Ile y Leu

20

UC J. Len

Tema 27

Fenilcetonuria (PKU)

1934 :Asbjorn Flling (en Oslo) observa la coloracin verde-oliva de la orina de dos gemelos con retraso mental al aadirles FeCl3. Result ser fenilpiruvato. Posterioemente se encuentran ms positivos en gemelos (3 parejas de 8 casos): se sugiere el carcter gentico de la enfermedad

Autosmica recesiva. En la poblacin general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20 mutaciones diferentes ASIGNATURA DE GENETICA

Hasta que se estableci el escrining neonatal los enfermos de fenil cetonuria representaban un 1% de los internos de instituciones psiquitricas (IQ medio 53%).

La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida

SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE. Con tratamiento: dieta pobre (pero no carente) de Phe IQ medio 93%

OH

NH2|

CH2 CHCOO-

Tirosina

NH2|

CH2 CHCOO-

FenilalaninaFenilalanina hidroxilasa

CH2 CCOO-O

Fenilpiruvato(se acumula en sangre y orina)

Ala

PiruvatoTransminasa(SE ACUMULA)

21

UC J. Len

Tema 27

OH

NH|

CH2 CHCOO-

OH

CH2 CCOO-

CH2COO-

COO-

HC

HCC

O

CH2CCH2COO-O

Maleil Acetoacetatocido Homogentsico

p-HidroxifenilpiruvatoTirosina

Aminotransferasa

Oxidasa(vit. C)

Phe hidroxilasa(Tetrahidrobipterina)

Isomerasa

Hidrolasa

CH3CCH2COO-O

Acetoacetato

CH

HC

COO-

-OOC

Fumarato

Degradacin de fenilalanina y tirosina (1)

No es necesario

Aprenderse los c

ompuestos

intermedios ni la

s enzimas

Phe

CH

HCC

O

CH2CCH2COO-O

-OOC

Fumaril Acetoacetato

CG Glu

O| |

OH

OHCis

Trans

Fenilcetonuria Tirosinemia II Tirosinemiatradel recin nacido

Alcaptonuria

Tirosinemia I

22

UC J. Len

Tema 27

Alcaptonuria

OH

OH

CH2COO-

cido Homogentsico

Oxidasa

Alcaptonuria

COO-

HC

HCC

O

CH2CCH2COO-O

Maleil Acetoacetato

Compuesto de color negro

Oxidacin espontnea

Tyr

Nature Genetics 1996volume 14 number 1 page 19

The molecular basis of alkaptonuriaJos M. Fernndez-Can*,1, Begoa Granadino*,2, Daniel Beltrn-Valero de Bernab2, Mnica Renedo3, Elena Fernndez-Ruiz3, Miguel A. Pealva1 & Santiago Rodrguez de Crdoba2

1Departamento de Microbiologa Molecular and 2Departamento de Inmunologa, Centro de Investigaciones Biolgicas, Consejo Superior de Investigaciones Cientficas, Velzquez 144, 28006-Madrid, Spain3Unidad de Biologa Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autnoma de Madrid, 28006-Madrid, Spain *J.M.F.-C. & B.G. contributed equally to this work. Correspondence should be addressed to M.A.P.e-mail: [email protected]

23

UC J. Len

Tema 27

Fenilalanina

Tirosina

p-hidroxifenilpiruvato

Ac. Homogentsico

Maleil acetoacetato

Fumarato Acetoacetato

Fenilcetonuria (PKU)

Tirosinemia II

Alcaptonuria

Melanina

Albinismo

Fumaril acetoacetato

No es necesario

aprender la estr

uctura ni los

nombres de los

compuestos

intermedios

Resumen de enfermedades del catabolismo de la Phe

Phe

Cromatografa en capa fina de muestras de sangre de recin nacido

Leu Phe

Glu

His

F enilcetonricos

Tyr

Val -

Tyr -

Tirosinemia I

24

UC J. Len

Tema 27

Aceto-acetil-CoA

Acetil-CoA

Aceto-acetato

Phe

Tyr5 reacciones

Fumarato

Lys

9 reacciones

Ile6 reacciones

Leu

6 reacciones

Trp

Ala

14 reacciones

Piruvato


El fallo en esta reaccin supone una enfermedad genticacomun al catabolismo de Val, Ile y Leu

Degradacin de aminocidos alifticos ramificados (1)

25

UC J. Len

Tema 27

No es

neces

ario

Apren

derse

los co

mpues

tos

interme

dios

COO

CH

CH3CH

H3N+

CH3

COO

CH

CH3CH

H3N+

CH2CH3

COO

CH

CH3CH

H3N+

CH2

CH3

Aminocido ramificadoAminotransferasa (Msculo, rin, SNC, tej adiposo)

COO

CCH3CH

CH3

COO

C

CH3CH

CH2CH3

COO

C

CH3CHCH2

CH3

O OO

Valina Isoleucina Leucina

CCH3CH

CH3

CH3CH

CH2CH3

C

CH3CHCH2

CH3

OO

SCoASCoA SCoA

- Cetocido ramificado DH= decarboxilasa + transacetilasa + lipoilDH(complejo similar a Piruvato DH y CG DH)

CoASH

CO2

NAD+

NADH + H+

Isobutiril CoA 2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA

Cetoisovalerato Ceto MetilButirato

CetoIsocaproato


C O

~ Acetil CoA(producto de la PDH)

26

UC J. Len

Tema 27

COO

CHCH3CH

H3N+

CH3

COO

CH

CH3CH

H3N+

CH2CH3

COO

CH

CH3CH

H3N+

CH2

CH3

Aminocido ramificadoAminotransferasa(Msculo, rin,SNC, tejadiposo)COO

C

CH3CH

CH3

COO

C

CH3CH

CH2CH3

COO

C

CH3CHCH2

CH3

O OO

Valina Isoleucina Leucina

CCH3CH

CH3

CCH3CH

CH2CH3

C

CH3CHCH2

CH3

O O OSCoA SCoA SCoA

- Cetocido ramificado DH= decarboxilasa + transacetilasa+ lipoilDH(complejo similar a PirDH)

CoASH

CO2

NAD+

NADH+H+

Isobutiril CoA2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA

Cetoisovalerato Ceto MetilButirato

CetoIsocaproato

Enfermedades congnitas de la degradacin de aminocidos ramificados

Orina en jarabe de arce

No es

nece

sario

Apren

derse

los c

ompu

estos

interm

edios

ni la

s enz

imas

27

UC J. Len

Tema 27

C

CH3CH

CH3

C

CH3CH

CH2CH3

C

CH3CHCH2

CH3

O O OSCoA SCoA SCoA

Isobutiril CoA 2-Metil-Butiril CoA Isovaleril CoA

Complejo Acil-CoA DH (FAD)

CCH3C

CH2 CHCH3

O

S-CoA

Metilacrilil CoA Tiglil CoA - Metil crotonill CoA

Propionil CoA Acetil CoA Acetoacetato

Succinil CoA


Val Ile Leu

-OOCCH2CH2CSCoA

O

FADH2

CCH3C

O

S-CoA

CCH3C

O

S-CoA

CH3

FADH2 FADH2

28

UC J. Len

Tema 27

CH3CH2CSCoA

O

-OOCCHCSCoA

CH3

-OOCCHCSCoA

CH3

-OOCCH2CH2CSCoA

Propionil-CoA

Propionil-CoA-carboxilasa(Biotina)

ATP + CO2

D-Metil-malonil-CoA


L Metil-malonil-CoA

Metil Malonil-CoA Mutasa(5 Desoxiadenosil-Cobalamina)

Succinil-CoA

Fase final de la degradacin de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)

O

O

O

Met, Thr, Ile, Val AG impares

Acidmia metilmalnica

29

UC J. Len

Tema 27

Aminocidos esenciales

Aromticos: Fenilalanina, Triptfano

Alifticos ramific: Valina, Leucina, Isoleucina

Con azufre: Metionina

Alcohol: Treonina

Bsicos: Histidina, Lisina

Esenciales condicionales:Arginina, Glutamina, Cisteina, Glicina, Prolina, Tirosina

Todos los aminocidos

Aromticos: Fenilalanina, Triptfano, Tirosina

Alifticos: Glicina, Alanina, Prolina

Alifticos ramific.: Valina, Leucina, Isoleucina

Con azufre: Metionina, Cistena

Alcohol: Serina, Treonina

Bsicos: Arginina, Histidina, Lisina

Acidos: Aspartato, Glutamato

Amidas: Asparagina, Glutamina

AA no esenciales = BIOSINTETIZADOS

30

UC J. Len

Tema 27

Biosntesis de aminocidos no esenciales

Piruvato transaminasa Ala-Cetoglutarato transaminasa Glu Glu Gln sintetasa GlnGlu (4 pasos) ProOAA transaminasa Asp Asp Asn sintetasa AsnPhe Phe hidroxilasa Tyr3-fosfoglicerato (3 pasos) SerMet + Ser (3 pasos) Cys Ser Serhidroximetiltransferasa GlyHCO3- + NH4+ Gly sintasa Gly(Asp + Orn Arg-succinato liasa Arg)

PRECURSOR RUTA AMINOACIDO

31

UC J. Len

Tema 27

Biosntesis de aminocidos no esenciales

Fenilalanina Tirosina

Glucosa

3-Fosfoglicerato

Piruvato

Alanina

Citrato

Isocitrato

Alfa- cetoglutarato Glutamato

Glutamina

Glutamato semialdehido

Prolina

CicloKrebs

OAA AcetilCoA

Serina

Glicina

CistenaMetionina

HCO3- + NH4+

Aspartato

Asparragina

Glutamina

Glu

32

UC J. Len

Tema 27

COO-|

CH2|

NH2

COO-|

H2N CH |CH2OH

Serina

Piruvato

Serina deshidratasa

Glicina

Serina hidroximetil transferasa

THF

N5N10- metilen-tetrahidrofolato

Sintesis de serina y glicina

COO-|

C = O|CH3

COO-|

CH-OH|CH2-O-

3-Fosfoglicerato

H2O + NH4+

HCO3- + NH4+

THF

N5,N10-metilen-tetrahidrofolatoNADH + H+

NAD+

Glicina sintasa

CH2H

NH

CH2

N

NH

Glicina Protenas, especialmente colgeno

Glutation, creatina, porfirina, purinas

Recordatorio

P

NADH+H+ KG Pi

33

UC J. Len

Tema 27

COO+COO

CH

CH2CH2

H3N

S

+

CH3

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2


+

Sntesis de cistena: Adomet como donadora de tomos de azufre

CH

CH2CH2

H3N

S

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2


COO

CH

CH2CH2

H3N

SH

+

Homocistena

Adenosilhomocistenahidrolasa

Met

ATP PP+Pi

Homocistinuria

COO

CH

CH2OH

H3N+

COO

CH

CH2CH2

H3N

S

+

COO

CH

CH2

H3N+

Serina

-Cistationina

COO-

CH

CH2

H3N+

SH

NH4+

Cistena

COO-

C

CH2CH3

O

Alfa cetobutirato

Cistationina sintasa(PLP)

Cistationina liasa(PLP)

H2O

34

UC J. Len

Tema 27

Fotosensibilidad, ataxia, seudo-pelagra

Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp, Phe

7Hartnup

Letargia, convulsiones, muerte prematura

Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la urea)

0.5Hiperamonemia tipo I

Retraso mentalPhe hidroxilasa8Fenilcetonuria

Retraso mental, convulsiones, muerte temprana

Complejo deshidrogenasa de -cetocidos ramificados

0.4Orina en jarabe de arce

Retraso mental, convulsiones, muerte temprana

Metilmalonil-CoA mutasa0.5Acidemia metilmalnica

Retraso mentalCistationina sintasa1Homocistinuria

Orina oscuraHomogentsico oxigenasa0,4Alcaptonuria

No pigmentacinTirosinasa3Albinismo

EfectosEnzima defectivaIncidencia(por 105 nac.)

Enfermedad

Enfermedades del metabolismo de aminocidos

No es necesario

aprenderse las i

ncidencias

35

UC J. Len

Tema 27

Sintesis de prolina

Arg Orn Glutamato-Semialdehido

Prolina

Arginasa

*seis con la Orn

Ciclo deKrebs -ceto-

glutaratoSuccinil-CoA

Glu

Arg, His, Gln, Pro

Citrato

Isocitrato

GluGlutamina

-ceto-glutarato

Transaminasas

COO

CH

CH2CH2

H3N

HC = O

+

HisNH4

4 reaccionesGlutaminasa

Recordatorio

Purinas

Pirimidinas

36

UC J. Len

Tema 27

Biosntesis de aminocidos no esenciales: Tyr a partir de Phe

OH

TirosinaFenilalanina

Fenilalanina hidroxilasa= Fenilalanina monoxigenasa

(Reaccin irreversible)

Tetrahidro-biopterina

NAD+ + H++ O2

NADH + H2O

NH3+

CH2 CHCOO-NH3+

CH2 CHCOO-

Recordatorio

37

UC J. Len

Tema 27

Los aminocidos son precursores de otras molculas importantes en la fisologa

Glutamato GABA, poliaminas (putrescina, espermidina)

Triptofano Niacina, Serotonina

Histidina Histamina

Tirosina Dopamina, adrenalina, melanina

Lisina Carnitina

Serina Etanolamina, colina

Arginina Creatina, creatinina, oxido ntrico

Glicina Porfirinas, creatina, glutation

38

UC J. Len

Tema 27

GlutamatoAlfa-cetoglutarato

Glutamina

GABA

Glutamatosemialdehido

Prolina

Ornitina

El glutamato como precursor de otras molculas

Dador de NH2 a otros cetocidos

Poliaminas

CH2CH2

H2N CH2

COOH

Gamma-aminobutirato(GABA)

CO2

PLP

CH2CH2

H2N - CH - COO-

COO-

Glutamato

39

UC J. Len

Tema 27

H3N+

CH2CH2

CH2H2N CH - COO-

Ornitina

Ornitina descarboxilasa

CO2

H3N+

CH2CH2CH2

H2N CH2

Putrescina

Sntesis de poliaminas

H3N+

CH2CH2CH2CH2

HN

CH2CH2

CH2H3N+

COO-

CH

CH2CH2

H3N

S

+

CH3

N

N

N

N

N H2

O

OH OH

CH2


Espermidina

S

CH3

N

N

N

N

N H2

O

OH OH

CH2

Metil-tioadenosina

+CO2

40

UC J. Len

Tema 27

DOPA Descarboxilasa = Decarboxilasa de AA aromticos

(PLP)

H

Triptfano

N

C O O-

N H 3+

Trp hidroxilasa = Trp monooxigenasa(Tetrahidrobiopterina)

O2

5- hidroxitriptamina(Serotonina)N

H

NH3+

OH

NH

NH3+

OHC O O -

5-hidroxi-triptfano

COO-

N

Niacina (Nicotinato)

NAD+ , NADP+

El Trp es precursor de serotonina y niacina

Cofactor de otraenzima importanteque ya hemos visto

41

UC J. Len

Tema 27

OH

CH2

CH

ONH3+

O

OH

CH2

CH2NH3+

OH

OH

CH2

CHNH3+

OH

O

O

Tirosina

L-DOPA(L-3,4-dihidroxi-

Fenilalanina)

Dopamina

Tyr Hiroxilasa(Tetrahidrobiopterina)

DOPA Descarboxilasa

La tirosina es precursora de catecolaminas

OH

CH C H 2

N H 3 +

O H

O H

OH

CH CH2

NH

OH

OH

CH3

Nor-adrenalina

Adrenalina

DopaminaHidroxilasa

FeniletanolaminaN-metiltransferasa(S-Adenosil metionina)

No es necesario

aprender las enz

imas implicadas

Melaninas

02

Cofactor de otras dos enzimasimportantes que ya hemos visto

42

UC J. Len

Tema 27

La serina es precursora de colina y etanolamina

COO-|

H2N CH |CH2OH

HO-CH2-CH2-N(CH3)+

HO-CH2-CH2-NH2Ser

Etanolamina

Colina

La Arg y Gly son precursoras de creatina

Arg + Gly

Creatina

Fosfo-creatina

Creatinina

-OOC - CH2 N C -NH3+

NH

CH3

-OOC - CH2 N C NH P

NH

CH3

+

+

O

O-

O-

La histidina es precursora de histamina

Histamina

CO2

PLP

CH2-CH-NH3+

N NH

COO-

His

N NH

CH2-CH2 -NH3+

43

UC J. Len

Tema 27

La lisina es precursora de carnitina

Lys -CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+

-OOC-CH2-CH-CH2-NOH

L-Carnitina

Lys unida a protena

CH3

CH3

+CH3

Ascorbato

Papel muy importante en ............ (Repasa el metabolismo de cidos grasos)

44

UC J. Len

Tema 27

Sntesis de oxido ntrico

COO

CH

CH2

H3N+

CH2CH2N

NH2+H2NC

COO

CH

CH2

H3N+

CH2CH2N

O2HNC

2 NADPH2 O2

+ NO

2 NADP+2 H2O

NO sintasa

GSH

H2O2

2 H2O

GS-SGGlu + Cys -Glutamilcisteina Glutatin (GSH)ATP

Gly + ATP

Sntesis de glutation

ADP + Pi ADP + Pi

-Glu Cys Gly

CitrulinaArginina

45

UC J. Len

Tema 27

CH2CH2C

COO

SCoA

O

CH2 NH2|COO-

Succinil CoA Glicina

CH2CH2C

COO-

O

CH2|NH2- Aminolevulinato

( -ALA)

Biosntesis del hemo (1)

CO2CoA-SH

(MITOCONDRIA)-ALA Sintasa

- Inhibicin alostrica Represin de la expresin gnica

Ferroquelatasa(MITOCONDRIA)

Hemo

N H

N

NH

N

Fe2+

CH3CH3

CH=CH2CH3

CH=CH2

CH3

COO-

CH2CH2

COO-

CH2CH2

Fe2+

+ PLP

-Ala dehidratasa=Porfobilingeno sintasa

(Zn)(CITOSOL)H2O

CH2CH2C

COO

CH2|NH2

+

-Ala

CH2|NH2

CH2

COO CH2CH2

COO

NH

Porfobilingeno

O

CH=CH2

Protoporfirina IX

N H

N

NH

N

CH3CH3

CH=CH2CH3

CH3

COO-

CH2CH2

COO-

CH2CH2

5 pasos (4 en CITOSOL)

4 Porfobilingenos

4 NH4+

No hay que aprenderse las estructuras a partir del -ALA

46

UC J. Len

Tema 27

Biontesis de hemo (2)

Porfobilingeno

Succinil CoA+Glicina

- Aminolevulinato( -Ala)

-Ala-Ala

Uroporfiringeno I

Uroporfiringeno III

UroporfiringenoCosintasa Decarboxilasa

4NH4+

4CO2

Protoporfirina IX

Oxidasa

Ferroquelatasa

Fe++

2CO2

Coproporfiringeno III

Protoporfirinogeno IX

-Ala sintasa

-Ala dehidratasaH2O

HEMO

3PBG


Oxidasa

CITOSOL

Sitios de sntesis1) Hemglobina en eritroblastos de mdula sea ( 80% del hemo)

2) Mioglobina en msculo3) Citocromos a, b, c en todos los tejidos4) P450 en hgado5) Otras enzimnas en todos los tejidos (peroxidasa, catalasa, etc)

-Ala deaminasa

PLP -

Pb

Pb

Pb

47

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Tema 27

Defectos en la ruta de biosntesis de Porfirinas = Porfirias

Porfobilingeno


Uroporfiringeno III

Protoporfirinogeno IX

Protoporfirina IX

Hemo

-ALA dehidratasa

-Ala deaminasa

UroporfiringenoCosintasa

Decarboxilasa

Oxidasa

Oxidasa

FerroquelatasaFe++

Porfiria aguda intermitente

Porfiria cutnea tarda

Coproprofiria hereditaria

Protoporfiria eritropoytica

Porfiria variegada

Porfiria congnita eritropoytica

-Ala

NH

N

NH

N

porfiringeno

CH2|NH2

CH2

COO CH2

CH2

COO

NH

4NH4+

4CO2

2CO2

MITO-CONDRIA

(CITOSOL)

-ALA sintasa (MITOCONDRIA)Gly + Succinil-CoA

-ALAPLP

Uroporfiringeno I

No hay que aprenderse las enzimas ni loscompuestos intremedios

48

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Tema 27

Hemooxigenasa

BiliverdinaBiliverdnReductasa

Bilirrubina

N O HNH

NH

NOHMACROFAGOS,Clulas del SRE, BAZO

N H

N

NH

N

Fe2+

CH3CH3

CH=CH2CH3

CH=CH2

CH3COO-

CH2CH2

CH=CH2 CH=CH2CH3 CH3CH3

COO-

CH2CH2

COO-

CH2CH2CH3

Fe3+ + CO + NADP+

NADPH+ O2

ERITROCITOS

Bilirrubina transportada con albmina

SANGRE

BILIS

Bilirrrubin-diglucurnido

Si est en exceso se acumula en sangre= ICTERICIA (preheptica)

Deficiencia transitoria de la transferasa en recin nacidos

Bilirrrubin-diglucurnido (B. conjugada)

HIGADO 2 UDP-glucuronato

2 UDPTransferasa

Ferritin Hb

ICTERICIASi no drena bienla vescloa

Catabolismo del hemo

Expresin baja congnita de la transferasa = sndorme de Gilbert

49

UC J. Len

Tema 27

Hemoglobina (eritroblastos)Mioglobina (msculo)

Citocromos (todos los tejidos,sobre todo en hgado)

Biosntesis de hemo

TEJIDOS

Ferritina

Fe en exceso

Hemosiderina(hgado)

Almacenaje

HIGADOBAZOMDULA SEA

Metabolismo del hierro

Fe2+ Fe2+ Fe3+

INTESTINOSANGRE

FerroxidasaDIETA

Fe3+

Transferrina

Fe3+

50

UC J. Len

Tema 27

Estructura y regulacin de la ferritina

Estructura de la ferritina: 24 polipptidos formando una esfera con ~3.000 atomos de hierro frrico en el interior(Berg et al. Biochemistry, 5th edition, Freeman)

AAAAAORF de FERRITINA5 NO TRADUCCIN si no hay Fe

IRE-BP (IRE Binding Protein)

mRNA de la Ferritina

Deficiencia de Fe Bajan los niveles de ferritina y suben los de transferrina suninistro de Fe a tejidos

AAAAAORF de FERRITINA5

IRE IRE (Iron-Response Element)TRADUCCIN en presencia de Fe

La prpteina IRE-BP unida a Fe no se puede unir al IREAumenta el FeFe Fe

51

UC J. Len

Tema 27

Hemocromatosis

Dolor abdominal fatiga, artritis, piel bronceada, en algunos casos cncer de hgadoAutosmico recesivo. La enfermedad metabolica ms frecuente: 1/200-400 en USA. Entre la poblacion de origen celta es portador

Mutacion en el gen de una protena (HFE1) que se une al receptor de transferrina y funciona comolimitador del transporte de Fe. Si est mutado, se transporta excesivo hiero

HFE1 normal: Unin normal a transferrina

HFE1

Receptor de transferrina

Fe3+Transferrina

Receptor de transferrina

HFE1 mutado: Unin de alta afinidad

HFE1

Excesiva entrada de hierro

Fe3+Transferrina

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UC J. Len

Tema 27

Dieta ANIMAL

B12 Factorintrnseco

ESTMAGO

Clulas parietales

Clulas del epitelio intestinal

ILEON

Factorintrnseco

Factorintrnseco

B12

B12

HGADO

Absorcin y transporte de vitamina B12

B12

Transcobalamina

B12

SANGRE

B12Transcobalamina

tema27 metabolismo cadena carbonada aa

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