TEMA 9.-CONSEJO GENÉTICO TEMA 9.-CONSEJO GENÉTICO Y MEDICINA FETAL.Y MEDICINA FETAL.

FÁRMACOS Y EMBARAZOFÁRMACOS Y EMBARAZO

““To wrest from nature the To wrest from nature the secrets which have perplexed secrets which have perplexed philosophers in all ages, to philosophers in all ages, to track to their sources the track to their sources the causes of diseases, causes of diseases, to to correlate the vast stores of correlate the vast stores of knowledge, that they may knowledge, that they may be quickly avalaible for the be quickly avalaible for the prevention and cure of prevention and cure of disease disease - these are our - these are our ambitions.” ambitions.”

(William Osler, Montreal (William Osler, Montreal Medical Journal, 1902).Medical Journal, 1902).

GENÉTICA Y SALUD GENÉTICA Y SALUD

Enfermedades MonogénicasEnfermedades Monogénicas 3,6/1000 3,6/1000

Autosómicas dominantesAutosómicas dominantes 1,4/10001,4/1000

Autosómicas recesivasAutosómicas recesivas 1,7/10001,7/1000

Ligadas al XLigadas al X 0,5/10000,5/1000

Anomalias cromosómicasAnomalias cromosómicas 1,8/10001,8/1000

Enfermedades MultifactorialesEnfermedades Multifactoriales

46,4/100046,4/1000

Anomalías congénitasAnomalías congénitas

26,6/100026,6/1000

OtrasOtras

1,6/10001,6/1000

El 8% de las personas es diagnosticado antes de los 25 años de El 8% de las personas es diagnosticado antes de los 25 años de una enfermedad que tiene un componente genético una enfermedad que tiene un componente genético

ENFERMEDAD RARA

ES AQUELLA ENFERMEDAD CON UNA PREVALENCIA DE

1/1350 (NIH)

1/2000 (UE)

ENTRE LAS ENFERMEDADES RARAS >> 80% PRESENTA UNA BASE GENÉTICA

AFECTAN A 24.000.000 DE PERSONAS EN LA UE

EFECTO DE LAS ENFERMEDADES EFECTO DE LAS ENFERMEDADES DE BASE GENÉTICADE BASE GENÉTICA

Esperanza de Vida

Calidad de Vida

Reproducción

Adaptación Individual, Familiar y Social

Los análisis genéticos detectan cambios en la información genética relacionados con problemas de salud

Los análisis genéticos pueden usarse tanto para el manejo médico de una enfermedad, como para la toma de decisiones personales.

Los análisis genéticos pueden afectar no sólo al paciente, también a sus familias.

Los análisis genéticos se deben realizar en un contexto que incluya Consejo Genético, y deben incluir Consentimiento Informado e interpretación de los resultados.

Análisis Genéticos en Genética Clínica

Tipos de Análisis Genéticos

Análisis Diagnóstico o Sintomático-vs-

Análisis Predictivo / Presintomático

Análisis Clínico vs

Análisis de Investigación

CONSEJO GENÉTICO

El Consejo Genético es un proceso de comunicación orientado a manejar los problemas asociados a la aparición, o el riesgo de aparición, de un trastorno de base genética en un individuo o una familia.

¿Cual es mi riesgo ¿Cual es mi riesgo de desarrollar …?de desarrollar …?

LA PRACTICA CLÍNICA EN EL CONSEJO GENÉTICO

Valoración Valoración ClínicaClínica

Arbol Arbol FamiliarFamiliar

Sospecha Sospecha DiagnósticaDiagnóstica

DiagnósticoDiagnóstico

Riesgo de Riesgo de recurrenciarecurrencia

Posibilidades de Posibilidades de PrevenciónPrevención

EXPRESIVIDADPENETRANCIA

HETEROGENEIDADVARIABILIDAD

PruebasPruebasEspecíficasEspecíficas

@@nálisis de la nálisis de la InformaciónInformación

Pronóstico Pronóstico IndividualIndividual Prevención ComplicacionesPrevención ComplicacionesTratamientoTratamiento

Estudio de PortadoresEstudio de Portadores

Diagnóstico PrenatalDiagnóstico Prenatal

Diagnóstico PreimplantatorioDiagnóstico Preimplantatorio

TerapiaTerapiaConducta ObstétricaConducta Obstétrica

Análisis molecular directo

98pb F508

95pb F508

heteroduplex

Anomalías Congénitas Cardíacas yAnomalías Congénitas Cardíacas y

Genética ClínicaGenética Clínica

• Consejo GenéticoConsejo Genético

• Basado en el Fenotipo (pre-posnatal)Basado en el Fenotipo (pre-posnatal)

• Análisis Genético Análisis Genético (citogenético, (citogenético,

citogenética molecular) citogenética molecular)

• Historia Natural y resultados esperablesHistoria Natural y resultados esperables

• Problema y aproximación perinatalProblema y aproximación perinatal

Análisis genético de los preembriones obtenidos por técnicas de

fecundación in vitro antes de ser transferidos al útero.

Diagnóstico Genético Preimplantatorio

DIAGNÓSTICO PREDICTIVO

Management of BRCA Mutation-Positive Individual

Positive Positive BRCA1BRCA1 or or BRCA2BRCA2 test test resultresult

Possible testing for Possible testing for other adult relativesother adult relatives

IncreasedIncreasedsurveillancesurveillance

ProphylacticProphylacticsurgerysurgery

Lifestyle Lifestyle changeschanges

Chemo-Chemo-preventionprevention

ASCOASCO

CONSEJO GENÉTICOObjetivos

Ayudar al individuo y/o familia a: EntenderEntender la situación médica, incluyendo

diagnóstico, curso probable de la enfermedad y el tratamiento.

ConocerConocer cómo la herencia contribuye al trastorno, así como el riesgo de recurrencia de la enfermedad.

ComprenderComprender las alternativas para manejar el riesgo de recurrencia y/o ocurrencia.

ElegirElegir el manejo más efectivo según el riesgo, metas familiares, normas éticas y creencias religiosas, y actuar de acuerdo con dicha decisión.

FavorecerFavorecer la adaptación del individuo y la familia a la enfermedad y al riesgo de recurrencia.

Dar InformaciónDar Información

Decisión InformadaDecisión Informada

Cuál es la enfermedad?

Informar de los aspectos médicos de la enfermedad

Explicar la herencia : Discutir la probabilidad de que

ocurra otra vez y opciones

Hablar de pronóstico y tratamiento

Objetivos del Consejo GenéticoObjetivos del Consejo Genético

Hablar de decisiones

Hacerse o no análisis genéticos

Tener o no más hijos

Si es posible (y como) prevenir la aparición/ recurrencia de la enfermedad

Atención a otros miembros de la familia

Disponibilidad de análisis genéticos para familiares en riesgo

Apoyo a TODA la familia

CONSEJO GENÉTICO.Indicaciones

1. Enfermedad genética conocida en el paciente2. Enfermedad genética conocida en la familia3. Riesgo Recurrencia familiar4. Enfermedad degenerativa o progresiva5. Síndrome polimalformativo conocido6. Síndrome polimalformativo no conocido7. Retraso mental y/o malformaciones8. Síndromes de cáncer hereditario…

Consejo Genético

No directivo

No hay que hacer análisis genéticos siempre!

Pedigree de tres generaciones como mínimoPedigree de tres generaciones como mínimo Numero de familiares en primer grado con …

Otras enfermedades crónicas/degenerativas, RM/CA … en

la familia

Background étnico

Edad del diagnóstico

Historia de la enfermedad y tratamientos en otros miembros

de la familia afectos.

Edad del exitus

Clave para reconocer el patrón hereditario, la Clave para reconocer el patrón hereditario, la

penetrancia, expresividad, y la heterogeneidad penetrancia, expresividad, y la heterogeneidad clínica y clínica y

genéticagenética

Historia FamiliarHistoria Familiar

CONSEJO GENÉTICO.Estimación del riesgo

Riesgo empíricoRiesgo empírico: se utiliza para la mayor parte de las enfermedades multifactoriales/poligénicas y para la mayoría de las alteraciones cromosómicas. Se basa en los datos poblacionales observados y puede variar según la zona o ante la presencia de otro afecto en la familia.

Riesgo mendelianoRiesgo mendeliano: sólo puede estimarse cuando está claramente establecido que la enfermedad se debe a la herencia de un único gen. Habrá de tenerse en cuenta el tipo de herencia: recesiva, dominante o ligada al cromosoma X. Existe, sin embargo, una serie de características de estas enfermedades que pueden complicar la estimación del riesgo y el proceso de Consejo Genético en general:• Heterogeneidad genética• Penetrancia• Expresividad variable

Riesgo modificadoRiesgo modificado: el riesgo a priori, basado en la herencia mendeliana, se modifica con datos específicos de la familia a estudiar. Se utiliza especialmente en enfermedades recesivas ligadas al X.

PENETRANCIA EXPRESIVIDAD HETEROGENEIDAD

PROPORCION DE INDIVIDUOS CON UNA MUTACION GENETICA QUE PRESENTAN UNA MANIFESTACION FENOTÍPICA.

PENETRANCIA EXPRESIVIDAD HETEROGENEIDAD

GRADO DE EXPRESIÓN CLÍNICA (FENOTIPO) DE UNA MUTACIÓN DE UN GEN (NO LINEAL, GENES MODIFICADORES, GÉNERO, ETNIA,…)

Nowaczyck et al, 2001

SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ

Nowaczyck et al, 2001

SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ

Nowaczyck et al, 2001

SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ

PENETRANCIA EXPRESIVIDAD HETEROGENEIDAD

Heterogeneidad alélica: fenotipo originado por diferentes mutaciones en el mismo gen.

Heterogeneidad genética: Un fenotipo originado por mutaciones en diferentes genes.

Análisis de las mutaciones más frecuentes en Fibrosis Quística

F508 G542X G551D

R553X 1717-1G>A

N1303K

R117H 621+1G>T W1282X

1078 del T

R334W R1162X

A455E 3659 del C 3849+10kbC>T

D1507 S1251N R347P

D1152H E60X 2183AA>G

711+1G>T

1898+1G>A

3120+1G>A

2184delA G85E 2789+5G>A

I148T R560T

DISTROFIAS DE CINTURAS RECESIVAS (Limb Girdle Muscular Dystrophies Type 2

Localización génica Símbolo del gen Producto génico

15q15.1-q21.1 LGMD2A CAPN3 = calpaína 32p13 LGMD2B DYSF = disferlina13q12 LGMD2C SGCG = -sarcoglicano17q12-q21.33 LGMD2D SGCA = -sarcoglicano4q12 LGMD2E SGCB = -sarcoglicano5q33-q34 LGMD2F SGCD = -sarcoglicano17q11-q12 LGMD2G TCAP = telethonina9q31-q34.1 LGMD2H TRIM3219q13.3 LGMD2I FKRP = fukutin related protein

2q LGMD2J TNTN = titina

Análisis GenéticoAnálisis Genético

DiagnósticoFenotipo probable

DiagnósticoFenotipo probable

ValidaciónValidación

ExpresividadExpresividad

PenetranciaPenetrancia

Distribución en la población

Distribución en la población

HeterogeneidadHeterogeneidad

VariabilidadVariabilidad

NONO

El viaje del paciente en CG

Recoger la historia familiar

Estimación del riesgo de recurrencia

Análisis genéticos (si hay!, validez y utilidad clínica), incluyendo CG

Seguimiento, incluyendo opciones reproductivas

Trabajo en Equipo

Genetista Clínico Medicina Diagnóstico y manejo clínico (opciones reproductivas) Diagnóstico Sindrómico

Otros profesionales clínicos (geografía e historia) y no clínicos

AVANCE TECNOLÓGICO AVANCE INSTRUMENTAL AVANCE EN ANESTESIA AVANCE EN PERINATOLOGÍAAVANCE EN GENÉTICA CLÍNICAGENÉTICA CLÍNICA

DIAGNÓSTICO PRENATAL DIAGNÓSTICO PRENATAL

MEDICINA FETALMEDICINA FETAL

TERAPIA FETAL TERAPIA FETAL

Nuestra capacidad para el dx de anomalías fetales se ha multiplicado en las últimas 2 décadas

Esos avances han contribuído no sólo a la aplicación clínica del DP, también al manejo de la RCF, anemia fetal y TTTS.

Las aplicaciones de la exploración ecográfica fetal y DP en el embarazo crecen de forma exponencial, proporcionando información clínica relevante desde las 12 semanas hasta el término del embarazo.

Aumento de la tasa de pérdidasfetales

Enfermedades de base genética

Anomalías congénitas (cardíacas)

Aumento Translucencia Nucal11-14 semanas gestación

ECOGRAFIA PRECOZ(11-14 SEMANAS DE GESTACIÓN)

En la última década surge el concepto de la Ecografía Genética.

Búsqueda de imágenes (marcadores) que nos ayudaran al cribado de fetos con anomalías cromosómicas.

Se convierte en un examen fundamental para el Diagnóstico Prenatal.

Se pueden utilizar tanto en primer como segundo trimestre.

Sin embargo la precocidad es cada vez mas importante.

MARCADORES 1er TRIMESTRE

Las gestantes deben recibir información adecuada.

Consentimiento informado

El personal, las gestantes y su familia deben conocer los objetivos

específicos y las limitaciones de la exploración

ecográfica que se va a realizar.

Comunicación resultados adversos

Análisis molecular directo

98pb F508

95pb F508

heteroduplex

Análisis molecular directo

188pb copia telomérica

163pb copia centromérica

Sondas centroméricas: X, Y, 18Sondas centroméricas: X, Y, 18

Sondas LSI: 13 y 21Sondas LSI: 13 y 21

Síndrome de DiGeorge/VCFS

3’ T

UP

LE 1

D22

S5

53D

22S

609

D22

S9

42

110 Kb

N25

D2

2S7

5

CT

P

CLA

TH

RIN

LSI TUPLE 1

22q11.2

cen Tel

LA MEDICINA FETAL SE SITÚA EN UN CONTEXTO PERINATAL, EN EL QUE LA ETAPA FETAL Y NEONATAL CONSTITUYEN MOMENTOS CONSECUTIVOS DE UNA PARTE CRÍTICA DEL DESARROLLO HUMANO QUE AFECTARÁ TAMBIÉN A LA EDAD ADULTA

LA GENÉTICA CLÍNICA ES UN COMPONENTEFUNDAMENTAL DE LA TERAPIA FETAL.

LAS CLAVES: HISTORIA NATURAL, DETECCIÓN Y SELECCIÓN DE CASOS.

Ecografía de alta resoluciónEcocardiografía

Procedimientos invasivosConsejo Genético

CRIBADO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS

TERAPIA FETAL

Concepto medfet.

El propósito nono es la IVE, sino proporcionar la información y cuidados que necesita cada paciente.

Ello significa que los fetos y recién nacidos que puedan ser tratados médica o quirúrgicamente estén en las mejores condiciones para recibir la mejor atención posible.

Concepto SVA.SVA.

LetalidadLetalidadMorbilidadMorbilidad

Intervención Fetal Observación

compliccomplicMaternas Maternas

ComplicComplicFetales Fetales

Riesgo/Beneficio de la Intervención Fetal

Historia natural de la Patología Fetal

Riesgo de la intervención

Riesgo/Beneficio de la Intervención Fetal

LetalidadLetalidad

MorbilidadMorbilidad

Historia natural de la Patología Fetal

IntervenciónFetal

Observación

Riesgo de la intervención

ComplicComplicMaternas Maternas Complica Complica

Fetales Fetales

Terapia farmalocógica

Administración de fármacos a la madre para que lleguen al feto a través de la placenta y permita la remisión de su sintomatología. Dentro de este grupo se incluiría el tratamiento para:

Arritmias fetales, en especial las que cursan con algún grado de taquicardia fetal.Infecciones maternas que afectarían al feto a través de la contaminación vertical. En este grupo destacaría el tratamiento de infección por toxoplasmosis.

Cirugía fetal

Cirugía ecoguiada, que permite el acceso a distintos compartimientos ovulares y fetales, como:

Cordocentesis para el tratamiento de las alteraciones sanguíneas fetales, en especial las anemias.Colocación de drenaje (shunts) para el vaciamiento constante por acumulación de líquidos en el feto, como los derrames pleurales y las malformaciones adenomatoideas quísticas.Valvuloplastias cardiacas para permitir el paso de sangre a través de válvulas estenóticas que condicionan un hipodesarrollo del compartimiento anterógrado (estenosis aórticas y pulmonares).Oclusión de cordón en caso de malformación discordante en gestaciones gemelares monocoriales y retraso de crecimiento selectivo severo en las gestaciones gemelares monocoriales.

Cirugía fetoscópica sobre los anexos ovulares y el feto:

Coagulación láser de las anastomosis vasculares fetales en caso de transfusión fetofetal y retraso de crecimiento selectivo en las gestaciones gemelares monocoriales.Ablación láser de bridas amnióticasColocación de balón endotraqueal en los casos de hernia diafragmática congénita.

Cirugía fetal abierta:

EXIT (ex útero intrapartum treatment).Cirugía fetal (defectos del tubo neural).

Medicines during pregnancy

Increased public awareness and concern since the thalidomide tragedy.

Many pregnancies are unplanned and medicines will have been taken inadvertently.

Medicines can not always be avoided, especially in the treatment of long-term conditions.

Medicines during pregnancy

Background rate of 2-3% for major congenital malformations. Over 75% of these are of unknown aetiology.

Virtually all medicines cross the placenta and reach the foetus in measurable concentrations.

Medicines do not need to cross the placenta to affect the foetus.

Teratogen

Any agent which given in pregnancy that directly or indirectly causes

structural or functional abnormalities in the foetus or

child after birth.

Identification Of Teratogens

Many possible causes for a birth defect (genetic, physiological, nutrition, medicines, pollutants).

Extremely difficult to determine whether or not a particular agent is a teratogen.

Clinical trials of medicines in pregnant women is usually unethical.

Difficult to extrapolate findings in animal studies to a human pregnancy.

Risk of teratogenecity may increase if the number of different medicines is increased.

Examples

Cocaine CNS, intestinal & kidney damage

Anticonvulsants (carbamazepine, valproate)

Multiple malformations, Spina bifida

Retinoids/Vitamin A Cranio-facial, CVS & CNS defects

Warfarin Foetal warfarin syndrome

Alcohol Foetal alcohol syndrome/effects

Timing Of Exposure

1st Trimester (1- 12 weeks post LMP) Up to 4 weeks, “all or nothing” effect

Weeks 3-8, major organ systems being formed

2nd Trimester (4th – 6th month) Cerebellum & urogential system still forming

Growth and functional development

3rd Trimester (6th – 9th month) Specific effects e.g. NSAIDs (pulmonary hypertension) B-blockers (hypoglycaemia)

Near Term/During labour

Adverse effects on labour or on neonate after delivery.

Potential Adverse Effects

Spontaneous abortions Intra-uterine growth retardation Prematurity Stillbirths Obstetric complications Neonatal side effects

Withdrawal reactions Drug side effects in neonate

General Advice for Medicines in Pregnancy

Consider non-drug treatments.

Avoid all medicines in the 1st trimester if possible.

Only prescribe medicines if absolutely necessary.

Assess benefit/risk ratio for both mother & infant.

Avoid new medicines as usually more experience with well-established ones.

General Advice for Medicines in Pregnancy

Use the lowest effective dose for as short a time as possible.

Avoid polypharmacy

Diet & alcohol recommendations

Folic acid 400mcg pre-conception and until week 12 of pregnancy

Essential questions to ask

Is woman pregnant or planning to become pregnant?

Her age? Has she already taken the medicine(s)? Has this been prescribed or self-treating? Medicine(s), indication, dose, frequency, route &

duration of exposure? Number of weeks pregnant at time of exposure? How is pregnancy progressing? Any previous pregnancies & outcomes?

When to refer

If there is no information or information is unclear or conflicting

Medicine has been taken but info sources say to avoid in pregnancy.

If pregnant woman has taken a known teratogen

If pregnant woman is on medicines to control long term conditions. Will need to discuss treatment plan with her Dr.