inmunidad antitumoralsolventes, fármacos y aditivos en algunos alimentos mutaciones espontáneas:...
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INMUNIDADINMUNIDADantiTUMORALantiTUMORAL
Marisol Pocino Gistau; Marisol Pocino Gistau; PhScPhSc
Cátedra de InmunologíaCátedra de Inmunología
Escuela de Medicina Escuela de Medicina ““José María VargasJosé María Vargas””- UCV- UCV
20182018
¿Qué es el cáncer?
“Es la perdida de la homeóstasiscelular debida a una alteración estable yheredable en el material genético de lascélulas”.
CICLO CELULAR CICLO CELULAR
Los trillones de células que forman el cuerpomantienen una compleja colaboración
Regulan mutuamente su proliferación yreproducción solo cuando reciben las señales de
su entorno para hacerlo.
Las células cancerosas ignoran este tipo de controly siguen su propia agenda interna de proliferaciónsin obedecer las señales reguladoras de su entorno
Estas células que no están sujetas a losmecanismos normales de control delcrecimiento, dan lugar a clones que puedenalcanzar tamaños considerables, conproducción de un tumor.
NeoplasiaNeoplasia
Tumor BenignoTumor BenignoEs aquel que no es capaz de proliferarindefinidamente y que no invade los tejidossanos circundantes
Tumor Maligno o CáncerTumor Maligno o CáncerSe define como el proceso de proliferación
celular incontrolado que invade a los tejidosnormales, y a menudo puede extenderse
(metastatizar) y proliferar en lugares distantes altejido de origen.
Crecimiento Tumoral y Metástasis
LAS CÉLULAS CANCEROSAS PUEDEN EXHIBIRCAMBIOS DE TODO TIPO Y DE MAGNITUD
VARIABLELas alteraciones que pueden presentar las células cancerosas
incluyen: Modificaciones en su forma y tamaño Cambios en su apariencia:
Aparecen más blastoides, menos diferenciadas, frecuentemente con nucleolos.
Alteraciones en la distribución de la cromatina nuclear:Esta se condensa y deja de aparecer homogénea
Alteraciones en la forma y número de cromosomas:Copias en exceso (poliploidia), pérdida de cromosomas
(aneuploidia) y cromosomas aberrantes Cambios bioquímicos ligados a diversas alteraciones metabólicas
En algunos casos aparición de antígenos asociados aEn algunos casos aparición de antígenos asociados acélulas cancerosascélulas cancerosas
SEGÚN LA VISIÓN CLÁSICA:
ESTOS CAMBIOS TIENEN UNA CAUSA GENÉTICA
APARECEN CUANDO OCURREN ALTERACIONES EN LOSGENES
QUE NO SON CORREGIDAS POR LOS MECANISMOS DEREPARACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO
El cáncer resulta de la acumulación dealteraciones genéticas en:
Oncogenes Genes supresores de tumores
Crecimiento celular incontrolado
CLASIFICACIÓN DE LOS FACTORESCLASIFICACIÓN DE LOS FACTORESCANCERÍGENOSCANCERÍGENOS
Físicos: Radiaciones Ultravioleta; Radiaciones Ionizantes
Químicos: Alquitrán, metilcolantreno, nicotina, algunossolventes, fármacos y aditivos en algunos alimentos
Mutaciones espontáneas: Ocurridas al azar durante elproceso de replicación del material genético celular.
Virus oncogénicos: Virus de Epstein-Barr (linfoma deBurkitt), VPH, Virus de la Leucemia Humana (HTLV-1), Virusdel Herpes-8 (Sarcoma de Kaposi).
- Provocan cambios cancerosos encélulas infectadas ya que portan OncogenesOncogenes
- o tienen un promotor fuertepromotor fuerte que porazar se integra en alguno de los oncogenes de la célulahuésped.
LA TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA OCURRE POR LAACUMULACIÓN PROGRESIVA DE MUTACIONES EN
ALGUNOS GENES QUE FAVORECEN Y PERPETUAN ELCRECIMIENTO CELULAR
Los genes que participan en el desarrollo del cáncercorresponden a 3 categorías:
Proto-oncogenes y oncogenes (genes que promueven elcrecimiento)
Genes supresores de tumores o anti-oncogenes (genes queinhiben el crecimiento)
Genes de control o revisión (“check-point genes”) quesupervisan la calidad del ADN en determinadas etapas del ciclo celular y“deciden” si la célula se repara o se destruye por apoptosis.
CICLO CELULAR CICLO CELULAR
Genes de Control o Revisión
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Proto-oncogenes
Oncogenes virales
Oncogenes Celulares
Alterada en calidad
Alterada en cantidad(amplificación del gen otranslocación). Aumento odisminución del nivel deproductos
Proteínas esenciales paracontrolar crecimiento. Factores de crecimiento o susreceptores. Transductores de señal. Reguladores de muerte celularprogramada
Expresión Expresión
TransducciónRetroviral
Células Transformadas Células Normales
CONVERSIÓN DE PROTO-ONCOGENES EN ONCOGENESCONVERSIÓN DE PROTO-ONCOGENES EN ONCOGENES
Mutágenos, virus,predisposición genética
INFLUENCIA DE LA EPIGENÉTICA ENEL CÁNCER
Al presente se ha establecido quealteraciones epigenéticas contribuyen enla carcinogénesis.
Se han caracterizado mecanismosepigenéticos asociados a exposicionesambientales o a susceptibilidad genética yla progresión del cáncer.
La interconexión entre estos dos procesos(inestabilidad genética y alteracionesepigenéticas), se está caracterizando.
Se propone que: - La mutación en modificadores epigenético,
conduce a profundas anormalidades epigenéticas, entérminos de metilación de ADN, modificación dehistonas, etc, que conduce a disregulación global enla expresión de genes.
- La inestabilidad genómica, genera mutaciones enmodificadores epigenéticos, que inducen expresiónanormal de genes que pueden predisponer al cáncer.
Factores Psicosociales:Factores Psicosociales:
Al presente, hay evidencias quedemuestran que factores como
El estrésEl estrésLa depresiónLa depresiónLa ansiedadLa ansiedad
Influyen en el desarrollo y evolución delcáncer.
CARCINOMAS CÉLULAS EPITELIALES
SARCOMAS TEJIDOS MESENQUIMATOSOS
LINFOMAS TEJIDO LINFOIDE
LEUCEMIAS MÉDULA Y SANGRE
MELANOMAS CÉLULAS PRODUCTORAS DE
MELANINA
Los tumores malignos se clasifican deLos tumores malignos se clasifican deacuerdo con el origen embrionario delacuerdo con el origen embrionario deltejido del que deriva la masa tumoraltejido del que deriva la masa tumoral
LA INMUNOLOGÍA TUMORAL ESTUDIA:
LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS DEL HUESPED CONTRAESTAS CÉLULAS TUMORALES.
LAS PROPIEDADES ANTIGÉNICAS DE LAS CÉLULASTRANSFORMADAS.
LOS MECANISMOS DE EVASIÓN DE LAS CÉLULASTUMORALES.
LOS MEDIOS PARA MODULAR EL SISTEMA INMUNITARIO DEMANERA DE ERRADICAR EL TUMOR (INMUNOTERAPIA)
Existe una respuesta inmune anti-tumoral?????Existe una respuesta inmune anti-tumoral?????
Aunque esto se ha puesto en duda, existennumerosas evidencias sobre su existencia:
Los datos post-mortem sugieren el desarrollo de un mayornúmero de tumores que los aparentes clínicamente.
Muchos tumores tienen infiltrados de linfocitos y otrascélulas mononucleares y en algunos tumores es indicador debuena prognosis.
Los tumores ocurren más frecuentemente en períodoneonatal y en el envejecimiento, cuando el sistema inmunitariofunciona menos eficientemente.
La regresión espontánea ocurre.
Existe una respuesta inmune anti-tumoral????? Existe una respuesta inmune anti-tumoral????? Cont....
Los tumores son más frecuentes en individuos inmuno-deficientes o inmunosuprimidos
El desarrollo de RI, es demostrable en pruebas de piel o invitro, contra numerosos tipos de cáncer.
Las alteraciones de la inmunidad observadas en pacientescon tumores.
La posibilidad de transferir de un animal a otro, de maneraadoptiva, células linfoides con actividad anti-tumoral.
La demostración de la existencia de numerosos antígenostumorales.
LA POSIBILIDAD DE TRANSFERIR CÉLULAS LINFOIDESCON ACTIVIDAD ANTI-TUMORAL, DE UN ANIMAL A OTRO, DEMANERA ADOPTIVA.
A menudo las células inmunitarias nopueden evitar el crecimiento de los tumores
Similitud entre células normales y tumorales
Capacidad inmunogénica de células transformadassuele ser escasa
Rápido crecimiento y propagación de célulastumorales
Desarrollo de mecanismos inmunosupresores
Mecanismos especializados de los tumores paraevadir respuestas inmunitarias
RESPUESTAS INMUNITARIAS FRENTEA LOS TUMORES
EFECTORES INMUNITARIOS QUE PARTICIPANEN LA RESPUESTA ANTITUMORAL
Estos efectores involucran:
Células como: Linfocitos T citotóxicos Células NK Macrófagos Células Dendríticas
Citocinas como: TNF IFN-γ IL-2
Teoría de la Vigilancia Inmunológica
Postulada por Burnet y Thomas (1959)
Propone:Propone: Las células cancerosas surgencon frecuencia en el cuerpo pero sonreconocidas y eliminadas por la ramacelular del SI.
El tumor surgirá solo si las célulascancerosas son capaces de escapar a esavigilancia.
La vigilancia inmunológica requiere:La vigilancia inmunológica requiere:
Que las células tumorales sean antigénicas para elhospedador
La antigenicidad debe provocar la estimulación delsistema inmunológico
Las células tumorales deben ser sensibles al ataqueinmunológico
El hospedador debe ser inmunocompetente
La interacción hospedador–tumor no debe dar lugara fenómenos de tolerancia
MECANISMOS INMUNITARIOS DEDEFENSA ANTITUMORAL
Antígenos tumorales
Respuestas celulares y humorales:
ESPECÍFICASCélulas T citotóxicas y células B productoras de anticuerpos NO ESPECÍFICASOtros tipos celulares: linfocitos NK y macrófagos
Respuesta inmune celular:mayor importancia.
Inmunidad específica contra tumoresInmunidad específica contra tumoresRequiere que el tumor tenga:
un antígeno propio capaz deinducir una respuesta inmunitaria
que exprese moleculas del MHC
Así las células inmunesserán más capaces dereconocerlas y matarlas
Inmunidad celular mediada por Inmunidad celular mediada porlinfocitos Tlinfocitos T
Importante en rechazo detumores sólidos (inducidos por virus)
Las células T citotóxicas (CTL)son críticas en el rechazo de tumores (reconocenantígenos unidos a MHC-I). Lisan a la célula diana.
Las CTL inhiben diseminación decélulas cancerosas: reconocen antígenostumorales y lisan células tumorales ensitios metástasicos.
Citocinas
Inducción de respuestas de Linfocitos T citotóxicosfrente a tumores
Inmunidad humoral mediada porInmunidad humoral mediada poranticuerposanticuerpos
La unión específica de anticuerpos puedeafectar a la célula cancerosa por varios
mecanismos:Lísis celular mediada poranticuerpos y C’
ADCC Citotoxicidad celulardependiente de anticuerpos
La inmunidad humoral en muchos casos no es beneficiosa
Inmunidad no específica contra tumoresInmunidad no específica contra tumores
Mediada por células Citotóxicas Naturales (NK)macrófagos y granulocitos mediante lísis no
específica.
NK:NK: Activas en vigilancia inmunológica, sin restricciónpor MHC. Citotoxicidad directa. ADCC. Actividad NKreducida relacionada con progresión tumor.
MacrófagosMacrófagos: Sin restricción porMHC. ADCC. Se agrupan alrededordel tumor, su presencia correlacionacon regresión
ToleranciaTolerancia
En la generación de la respuesta inmunitaria contra eltumor se generan también mecanismos supresores,que conducen a tolerancia al tumor y favorecen elcrecimiento del mismo.
Se han identificado células reguladoras/supresorasinvolucradas:
T CD4+CD25+
Expresión de CTLA-4
Antígenos Tumorales
SE HAN DESCRITO NUMEROSOS ANTÍGENOS TUMORALES
TIPOS DE ANTÍGENOS TUMORALESTIPOS DE ANTÍGENOS TUMORALES
Las primeras clasificaciones se basaron en patrones deexpresión:
TSA (Tumor-specific antigens): Antígenos que seexpresan en células tumorales pero no en célulasnormales. Ej. HbsAg (carcinoma hepatocelular)
TAA (Tumor-associated antigens): Antígenostumorales que también se expresan en células normales.En la mayoría de los casos son componentes normales dela célula pero su expresión es aberrante. Ej: MUC 1(mamario, ovárico), Her 2/Neu (mamario, melanoma)
La clasificación moderna de los antígenos tumorales se basaen la estructura molecular y en la fuente de los antígenos
Productos de oncogenes, genes supresores de tumores:Her-2/Neu (Cáncer de mama), mutaciones del Ras (10% CA)
Productos de genes silentes en tejidos normales : MAGE
Proteínas celulares normales sobre-expresadas
Antígenos glucolipídicos y glucoprotéicos alterados:gangliósidos, grupos sanguíneos y mucinas
Productos de otros genes mutados
TSTA (tumor-specific transplantation antigens).
Inducen activación de la respuesta inmunitaria anti-tumoral específica y de memoria de linfocitos T citotóxicos.
Tumores inducidos por carcinógenos químicos expresanTSTA :
-son antígenos únicos,
-corresponden a péptidos derivados de proteínas celulares alteradas
-presentados por MHC-I
Los tumores espontáneos no expresan TSTA
Tumores inducidos por oncovirus expresan TSTA queson de orígen viral
Tomado del Roitt
Antígenos tumorales codificados por genomas devirus oncogénicos
Productos de virus oncógenos actúan como antígenostumorales y provocan respuestas de células T específicasque pueden servir para erradicar los tumores.
Los tumores inducidos por virus tienen genomas proviralesintegrados en sus genomas y a menudo expresan proteínascodificadas por el genoma viral.
Microorganismos y tumores en humanos
TUMOR OrganismoLeucemia de células T Virus de la Leucemia T
humana (HTLV-1)
Sarcoma de Kaposi Citomegalovirus
Linfoma de Burkitt y Linfomaen inmunodeprimidos
Virus Epstein Barr (VEB)
Cáncer de Cuello Uterino Virus del Papiloma Humano(VPH)
Cáncer Nasofaríngeo VEB
Cáncer de Piel Probablemente VPH
Cáncer Hepático Virus de la Hepatitis B y C
Cáncer de Estómago Helicobacter pylori
Antígenos Oncofetales
Son proteínas que se expresan en niveles elevados en lascélulas cancerígenas y en tejidos normales en desarrollo ofetales, pero no en tejidos adultos.
No hay pruebas que indiquen que sean buenos inductoresde la inmunidad anti-tumoral
Los dos antígenos mejor caracterizados:
Antígeno Carcinoembriónico (CEA) aumentado en muchoscarcinomas de colon, páncreas,estómago y mama.
Alfafetoproteína (AFP) aumentada en pacientes concarcinoma hepatocelular, tumores de células germinales yalgunos cánceres gástricos y pancreáticos
TIPOS DETIPOS DEANTÍGENOSANTÍGENOSTUMORALESTUMORALES
RECONOCIDOSRECONOCIDOSPOR LASPOR LAS
CÉLULAS TCÉLULAS T
Todos los antígenos específicos de tumor, definidos porinmunización, pertenecen a la familia de las Proteínas de
choque térmico (hsp: del inglés Heat Shock Proteins)
Al fraccionar por métodos bioquímicos los tumoresinducidos en modelos experimentales y probar lacapacidad de las fracciones proteicas de inducirinmunidad protectora, se identificaron diferentesantígenos tumorales protectores en diferentes tipos detumores (sarcomas, melanomas, hepatomas ycarcinomas de colon y pulmón).
Independientemente del tipo de tumor utilizado, todoslos péptidos antigénicos pertenecían a la familia de lashsp, las cuales:
- Pueden producir inmunidad protectora- Y eran miembros de las familias hsp70, hsp90
y hsp117
Las hsp se deben aislar directamente de lostumores para ser activas inmunologicamente
Hay dos aspectos de la inmunidad antitumoral inducidapor las hsp que son destacables:
- Las hsp también están presentes en tejido normaly las hsp derivadas de estos tejidos no inducen rechazodel tumor. Las hsp deben ser aisladas del tumor parapoder ser inmunológicamente activas.
- Las hsp inducen inmunidad específicamentecontra el tumor individual del cual ellas fueron aisladas.
Estas dos observaciones sugieren que: - Las hsp presentes en los tumores difieren de
aquellas de los tejidos normales- Las hsp en cada tumor difieren de la misma
molécula en otro tumor.
¿¿¿¿A qué se debe esto????
Las hsp actúan como chaperonas de péptidostumorales, mediante un bolsillo que une péptidos,similar al de las moléculas MHC (pero que difierenestructuralmente).
La especificidad de la inmunidad deriva de lospéptidos más que de la hsp misma.
Si se disocia el péptido asociado a la hsp, se eliminala actividad antitumoral.
Las hsp se unen a las CPA y les “ceden” elpéptido tumoral
Las hsp tiene otras funciones importantes además deser chaperonas:
Se unen a macrófagos y células dendríticas y através de receptores que las reconocen (ej: CD91) ypenetran a estas células con péptido unido.
Una vez introducido en la CPA,el péptido va a seguir las rutasendógenas y exógenas deprocesamiento antigénico yserá presentado por lasmoléculas de MHC I y MHC IIde estas células.
MECANISMOS DE EVASION TUMORAL DELA RESPUESTA INMUNE
Evasión del tumor a losEvasión del tumor a losmecanismos anti-tumoralesmecanismos anti-tumorales
Modulación de antígenos propios del tumor
Falta de señales coestimuladoras
Pobre inmunogenicidad
Reducción en la expresiónde moléculas MHC-I
FasL
Como se potenciaría una buenaComo se potenciaría una buenarespuesta inmunitaria en estosrespuesta inmunitaria en estos
casos???casos???
Aumentando la expresión de MHC I(Ej: tratamiento con IFN)
Estimulando la Inmunogenicidad (Generandoseñales de peligro)
Aumentando la expresión de coestimuladores
Aumentando los CoestimuladoresAumentando los Coestimuladores
Tomado del Abbas
Estimulando la InmunogenicidadEstimulando la Inmunogenicidad
Tomado del Roitt
Evolución del tumorEvolución del tumor
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MecanismosMecanismosanti-tumoralesanti-tumorales
Mecanismos deMecanismos deevasión del tumorevasión del tumor
Factoresgenéticos
Inmunidad Natural
Inmunidadadaptativa
Productos del tumor
Factores genéticos
Tolerancia
Enmascaramientoantígenos
Alteración inmune
Va a depender del equilibrio que exista entre los mecanismos anti-Va a depender del equilibrio que exista entre los mecanismos anti-tumorales y los mecanismos de evasión del mismotumorales y los mecanismos de evasión del mismo
Inmunoterapia en CáncerInmunoterapia en Cáncer
Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Activa:Inmunoterapia Activa: Destinada a estimularuna fuerte RI antitumoral en el paciente.
Células tumorales alogénicas (Resultados variablesen el melanoma)
Mezcla de células tumorales autólogas enadyuvantes.
Inyección de extractos de células tumorales o depolisacáridos derivados de células cancerosas delos pacientes.
........Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Pasiva:Inmunoterapia Pasiva: Se utilizan efectores dela respuesta inmune específica como:
Anticuerpos policlonales o monoclonales contra antígenostumorales.
Inyección de citocinas, como la IL-2 (resultados controversiales).
Combinación de linfocitos cultivados in vitro con IL-2 y luegoinyectados a pacientes (resultados benéficos en pacientes conmelanoma y otras formas graves de cáncer).
Uso de linfocitos específicos contra un tumor, estimulados conIFN o IL-2 antes de ser inyectados directamente dentro del tumoro en cavidades invadidas por el cáncer como pleura o peritoneo.
........Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Inespecífica:Inmunoterapia Inespecífica: Destinada aestimular una fuerte RI no específica en elpaciente.
Inyección de la vacuna BCG, tal como se aplica en lavacunación contra tuberculosis (reducción del tumor,efectos molestos como inflamación, dolor, fiebre).
Aplicación de la vacuna intratumor (lo que disminuye losefectos sistémicos). Ej: Instilación de BCG en vejiga depacientes con carcinoma vesical
Anticuerpos ConjugadosAnticuerpos Conjugados
InmunizacionesInmunizaciones
Tarea
Estudiar en los libros de texto laInmunoterapia Antitumoral
Profundizar en los libros de texto lasnuevas propuestas para aumentar lainmunogenicidad contra las célulastumorales.
GRACIASGRACIAS!!!!!!!!!!!!!!