FARMACOLOGA

Tema 46.

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ANTIMICOBACTERIANOS

Las dos principales infecciones por micobacterias en seres humanos son la tuberculosis, causada

por el Mycobacterium tuberculosis, y la lepra, producida por el Mycobacterium leprae. Las

micobacterias son bacilos dbilmente Gram-positivos. Se denominan bacilos acido-alcohol

resistentes (BAAR) porque retienen la tincin incluso cuando se lavan con alcohol cido.

TUBERCULOSIS

El desarrollo de antibiticos y quimioterpicos permiti controlar una enfermedad altamente

debilitante y de fatales consecuencias con medicacin oral. Su prevalencia disminuy hasta los

aos 80, pero a partir de entonces sufri un importante incremento, especialmente entre pacientes

inmunocomprometidos. Los grmenes estn desarrollando mltiples resistencias a los

antimicrobianos.

CLASIFICACIN DE LOS ANTITUBERCULOSOS

1. Frmacos de primera lnea: tienen un mejor ndice eficacia/riesgo y se deben emplear de

primera eleccin:

Isoniacida

Rifampicina

Etambutol

Pirazinamida

2. Frmacos de segunda lnea, secundarios o menores: cuando aparecen resistencias a los de

primera lnea o cuando stos se deben suspender por sus reacciones adversas. Presentan un

menor ndice de eficacia/riesgo

Capreomicina

Cicloserina

Estreptomicina

Claritromicina

Ciprofloxacino

OBJETIVO DE LA TERAPIA ANTITUBERCULOSA:

Eliminar rpidamente los bacilos previniendo las recadas en los enfermos

Prevenir la infeccin en los sujetos en contacto con pacientes enfermos.

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CARACTERSTICAS DEL TRATAMIENTO

Los frmacos antituberculosos destruyen al Mycobacterium tuberculosis cuando est en fase

de divisin. El bacilo se encuentra en el organismo en fases de divisin rpida en zonas de

aerobiosis y pH neutro (ej. cavernas), y en fases de crecimiento lento (ej. interior de los

macrfagos), donde el medio es pobre en oxgeno y el pH cido. Algunos frmacos actan

preferentemente sobre bacilos en divisin, como la estreptomicina, mientras que otros lo

hacen sobre bacilos ubicados en cualquier localizacin, como isoniacida y rifampicina. Algunos

frmacos como la pirazinamida actan mejor frente a bacilos con crecimiento lento intracelular

o en lesiones caseosas cerradas.

Por este motivo, la terapia antituberculosa exige la asociar distintos frmacos con el propsito

de actuar sobre las distintas poblaciones de bacilos presentes en el organismo infectado. Una

segunda razn para establecer como norma la asociacin de frmacos en la terapia

antituberculosa, se debe a la progresiva aparicin de resistencias a los distintos frmacos del

grupo. Adems de la politerapia, la otra caracterstica de la teraputica farmacolgica

antituberculosa se plantea en la duracin del tratamiento, a fin de garantizar la erradicacin de

los bacilos de crecimiento lento: se recomiendan tratamientos prolongados de hasta seis

meses tras la negativizacin del esputo.

PAUTA TERAPUTICA HABITUAL

Fase Inicial (2 meses): Isoniacida + Rifampicina + Pirazinamida (+ etambutol si se sospechan

microorganismos resistentes).

Segunda fase de continuacin: Isoniacida + Rifampicina (4 meses)

QUIMIOPROFILAXIS

Consiste en la administracin controlada de isoniacida (300 mg/da en adultos hasta 6 meses) a

personas con alto riesgo de desarrollar tuberculosis, una vez que exista la constancia de que no

hay enfermedad tuberculosa activa. Puede ser primaria o secundaria. Puede ser primaria, que

tiene por objeto evitar la primoinfeccin tuberculosa en personas con riesgo de contagio, y

secundaria, que pretende evitar que el infectado desarrolle la infeccin tuberculosa

ISONIACIDA

Mecanismo de accin: inhibe la sntesis de cidos miclicos que son necesarios para estructurar

la membrana de las micobacterias. Si el tiempo de contacto es suficiente se produce una

inhibicin irreversible.

Espectro: es especfica de las micobacterias. La CMI para M. tuberculosis es muy baja: 0.025-0.5

g/ml.

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Resistencias: las resistencias primarias son bajas, 2-5%, pero si el tratamiento es en rgimen de

monoterapia o insuficiente puede incrementarse hasta 15-20% por seleccin de cepas resistentes.

Las bacterias se hacen resistentes al desarrollar una incapacidad para incorporar isoniacida al

interior celular.

Farmacocintica:

Buena absorcin, biodisponibilidad del 90%, Tmax 1-2 h.

Presenta escasa unin a protenas plasmticas y posee una buena penetracin tisular.

Penetra bien en las lesiones tuberculosas necrticas (caseosas). Atraviesa barrera

hematoenceflica, donde alcanza un 20% de los valores de la concentracin plasmtica.

Se metaboliza en hgado por acetilacin (sujeta a heterogeneidad gentica). La t1/2 en

metabolizadores rpidos es de unos 80 minutos, mientras en acetiladores lentos asciende a 3

h. Esta diferencia no parece tener relevancia clnica en cuanto a la eficacia del tratamiento.

Reacciones adversas:

Hepatotoxicidad: elevacin de las transaminasas hasta en un 10% de los pacientes, aunque

suele descender espontneamente. Slo ocasionalmente hay que suspender el tratamiento.

La aparicin de hepatitis aumenta con la edad del paciente, en los alcohlicos,

metabolizadores lentos y si se asocia con rifampicina o pirazinamida.

Neurotoxicidad por depleccin de piridoxina (vitamina B6): es frecuente, por lo que suele

asociarse fosfato de piridoxal en el tratamiento con isoniazida. Se manifiesta por neuritis

perifrica, neuritis ptica, ataxia, mareo, convulsiones o manifestaciones psicticas.

Anemia hemoltica en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.

Otras: pueden aparecer erupciones cutneas, fiebre, vasculitis, sndromes artrticos y

sndromes lupus-like.

Interacciones: reduce el metabolismo de fenitona, carbamacepina y etosuximida.

Indicaciones: es un frmaco de eleccin en el tratamiento y en la profilaxis de la tuberculosis.

RIFAMPICINA

Mecanismo de accin: se une e inhibe la accin de la ARN-polimerasa dependiente del ADN de

las clulas procariotas, y no de las eucariotas.

Espectro: es un antibitico de amplio espectro que acta sobre todas las micobacterias, algunos

gram positivos (Staph.aureus, N. meningitidis, etc.) gram negativos (pseudomonas, H. influenzae,

E. Coli, etc.) y legionella.

Resistencias: Se desarrollan con rapidez si se administra sola. Se debe a una modificacin de la

ARN polimerasa.

Farmacocintica:

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Se absorbe bien por va oral, con una biodisponibilidad del 80%. En presencia de comida

disminuye la absorcin (importancia de administrarla en ayunas, a primera hora de maana).

Se distribuye por todo el organismo y pasa barrera hematoenceflica en presencia de

inflamacin (50% de la concentracin srica). Penetra bien en las clulas fagocitarias, por lo

que puede destruir microorganismos intracelulares, incluyendo el M. tuberculosis

Se elimina por desacetilacin heptica y excrecin biliar. Su metabolismo es autoinducible en

pocas semanas.

Vida media de 2-5 horas, para una vez inducida pasar a 2 h.

Reacciones adversas:

En las primeras semanas a veces aparecen una ictericia colosttica reversible que a veces se

acompaa de elevacin de transaminasas.

A veces ocasiona sntomas neurolgicos: fatiga, somnolencia, cefalea, mareo, etc.

Rara vez origina un "sndrome pseudogripal" de tipo inmunolgico que se manifiesta por

disnea, sibilancias y manifestaciones hematolgicas.

Tie orina, bilis, saliva, sudor, semen y lgrimas de color anarajando Inicialmente produce

molestias digestivas, calambres musculares, etc.

Interacciones: es un inductor metablico que disminuye el efecto de estrgenos (anticonceptivos

hormonales), anticoagulantes (warfarina), antidiabticos orales, glucocorticoides, dapsona, etc.

Indicaciones: tuberculosis, lepra y en asociacin con vancomicina en infecciones por

Staphylococcu. aureus.

PIRAZINAMIDA

Mecanismo de accin desconocido.

Es inactiva a pH neutro, pero tuberculicida a pH cido. Acta frente a micobacterias

intracelulares. En los macrfagos, los microorganismos estn dentro de fagolisosomas donde

el pH es cido.

Utilizada como frmaco nico desarrolla resistencias rpidamente, pero no hay resistencia

cruzada con la isoniacida.

Se absorbe y distribuye bien. Penetra bien en meninges. Se metaboliza en el hgado y se

excreta por rin. Su t1/2 es de 10-16 horas.

Reacciones adversas: puede producir hepatotoxidad en tratamientos prolongados, a dosis

elevadas. Suele producir hiperuricemia (54%).

ETAMBUTOL

Mecanismo de accin: se desconoce, parece inhibir la sntesis de ARN. Es bacteriosttico a

partir de las 24 h.

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Espectro: micobacterias en fase de crecimiento.

Resistencias: se producen muy lentamente.

Farmacocintica:

Buena absorcin oral.

Biodisponibilidad del 80%. Puede alcanzar concentraciones teraputicas en LCR en la

meningitis tuberculosa. Lo captan eritrocitos y lo liberan lentamente.

Se metaboliza en parte. Se elimina por filtracin y secrecin renal. Su t1/2 es de 3-4 horas.

Reacciones Adversas:

A dosis altas produce neuritis ptica que se manifiesta inicialmente con ceguera para el

roo/verde seguida de disminucin de la agudeza visual de carcter reversible.

Hiperuricemia.

Por hipersensibilidad puede producir fiebre, artralgias, prurito, y manifestaciones neurolgicas

como mareo, desorientacin y alucinaciones.

Indicaciones: tuberculosis, sobre todo en recadas y en situaciones de resistencia a isoniazida o

rifampicina.

FRMACOS DE SEGUNDA LNEA

Capreomicina: Se usa slo en cepas resistentes y produce lesiones renales y del VIII par

craneal. Se administra por va intramuscular.

Cicloserina: Es un antibitbactico de amplio espectro bacteriosttico, acta inhibiendo la

sntesis de peptidoglicano en la pared bacteriana. Pentetra en el lquido cefalorraqudeo

cuando. Puede producir manifestaciones adversas neurolgicas.

Estreptomicina: antibitico aminoglucsido, bacteriosttico in vivo para el M. tuberculosis,

actuando sobre bacilos intracelulares. Se utiliza siempre en asociacin con otros frmacos.

Tiene resistencia cruzada con isoniacida.

QUIMIOTERAPIA ANTILEPROSA

OBJETIVOS: Suprimir e impedir la transmisin de la infeccin (en este momento suele ser

curable, y su prevalencia ha bajado un 90% desde 1985) y evitar y/o tratar las reacciones

lepromatosas

PAUTAS:

- Lepra paucibacilar (se caracteriza por presentar menos de 5 lesiones cutneas, y es casi

siempre de tipo tuberculoide): dapsona y rifampicina durante 6 meses..

- Lepra multibacilar (con numerosas lesiones cutneas y principalmente de tipo

lepromatoso): dapsona y clofazimina. Se estn introduciendo las fluoroquinolonas y la

minociclina.

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DAPSONA:

Es una sulfona, derivados de la sulfamidas. Parece inhibir la sntesis de folatos. Es bacteriosttica

y es efectiva slo sobre M. leprae. El 99,4% de los bacilos desaparecen en 4 meses de

tratamiento. La resistencia est aumentando, por lo que no se usa en monoterapia. Se administra

por va oral y permanece durante ms tiempo en algunos tejidos. Puede producir nuseas,

anorexia, mareo, etc. A veces un sndrome llamado "S. Dapsona" que se caracteriza por hepatitis,

anemia, fiebre, malestar, etc. y que guarda relacin con una reaccin inmunolgica del tipo de las

llamadas "reacciones leprosas" que requieren tratamiento con corticoides y a veces talidomida.

CLOFAZIMINA:

Es un colorante. Su efecto se manifiesta en 6-7 semanas. Tiene ciertos efectos antiinflamatorios.

Administracin oral. Tiene tendencia a acumularse, especialmente en fagocitos mononucleares.

Su vida media es de 8 semanas. Tie de color rojo la piel y orina. A veces causa trastornos

digestivos.

INFECCIN POR MYCOBACTERIUM AVIUM INTRACELULARE COMPLEX (MAI)

El tratamiento siempre es combinado, con tres a cinco frmacos activos segn la gravedad del

caso, pudiendo incluir al etambutol, una rifamicina (rifampicina o rifabutina), un macrlido

preferentemente la claritromicina), un aminoglucsido (amicacina) los dos primeros meses y, en

los adultos, una fluoroquinolona.

RIFABUTINA: La rifabutina es un derivado de la rifamicina S, con un mecanismo de accin similar

a la rifampicina. Es activo frente a Mycobacterium avium y Mycobacterium tuberculosis y presenta

resistencia cruzada con rifampicina. Las reacciones adversas ms frecuentes son las erupciones

cutneas, alteraciones gastrointestinales, neutropenia, trombocitopenia, uvetis y artralgias. Las

interacciones que presenta rifabutina son tambin similares a la rifampicina. Rifabutina es el

frmaco de eleccin para la profilaxis de la enfermedad por MAI.