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Descargado el: 5-01-2017 ISSN 2221-2434

Revista Finlay 131 agosto 2011 | Volumen 1 | Numero 2

Artículos de revisión

Tejido adiposo como glándula endocrina. Implicacionesfisiopatológicas.

ADIPOSE T ISSUE AS AN ENDOCRINE GLAND.PATHOPHYSIOLOGICAL IMPLICATIONS.Dayamí García Torres1 Maricel F. Castellanos González2 Raúl Cedeño Morales3 Mikhail Benet Rodríguez2 IllovisRamírez Arteaga

1 Centro de Especialidades Ambulatorias, Cienfuegos, Cienfuegos, Cuba, CP: 551002 Universidad de Ciencias Médicas, Cienfuegos, Cienfuegos, Cuba, CP: 551003 Centro de Especialidades Ambulatorias (CEA), Cienfuegos, Cienfuegos, Cuba, CP: 55100

Cómo citar este artículo:García-Torres D, Castellanos-González M, Cedeño-Morales R, Benet-Rodríguez M, Ramírez-Arteaga I. Tejidoadiposo como glándula endocrina. Implicaciones fisiopatológicas.. Revista Finlay [revista en Internet]. 2011[ c i t a d o 2 0 1 7 E n e 5 ] ; 1 ( 2 ) : [ a p r o x . 2 0 p . ] . D i s p o n i b l e e n :http: / /www.revf in lay.s ld.cu/ index.php/f in lay/art ic le/v iew/39

ResumenEl tejido adiposo se considera en la actualidad comoun órgano con importante función endocrina;distinguiéndose dos tipos: el pardo y el blanco. Eltejido adiposo es capaz de secretar diversassustancias conocidas como adipocinas que seencuentran implicadas en la regulación del pesocorporal, en el sistema inmune, en la funciónvascular y en la sensibilidad insulínica. En laobesidad, principalmente visceral, se encuentranaumentadas las adipocinas proinflamatorias. Estasse asocian a la inflamación clínica y subclínica, a lainsulinorresistencia, al estrés oxidativo y a la lesiónendotelial; desarrollan un papel clave en el síndromemetabólico e incrementan el riesgo cardiometabólico.El objetivo de la presente revisión bibliográfica hasido exponer las características morfofuncionales deltejido adiposo y los mecanismos que lo vinculan conla génesis de diversas enfermedades.

Palabras clave: tejido adiposo, glándulasendocrinas, obesidad abdominal, índice de masacorporal, peso corporal

AbstractAdipose tissue is currently recognized as an organwith an important endocrine function. Two maintypes of adipose tissue are distinguished: the brownand the white. Adipose tissue can secrete a varietyof substances known as adipokines that areimplicated in the regulation of body weight, theimmune system and the vascular functioning andthe insulin sensitivity. In cases of obesity (mainlyvisceral obesity), proinflammatory adipokines areincreased. They are commonly associated withclinical and subclinical inflammation, insulinresistance, oxidative stress and endothelial injury.Proinflammatory adipokines also play a key role inthe metabo l i c synd rome and i nc reasecardiometabolic risk. The present review is aimed atexposing the morphofunctional characteristics ofadipose tissue and the mechanisms that link thistissue to the origin of a variety of diseases.

Key words: adipose tissue, endocrine glands,obesity, abdominal, body mass index, body weight

Recibido: 2011-06-02 18:17:53Aprobado: 2011-07-14 10:11:59

Correspondencia: Dayamí García Torres. [email protected]

http://www.revfinlay.sld.cu/index.php/finlay/article/view/39

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INTRODUCCIÓN

La consideración del tejido adiposo comoreservorio de energía ha venido cambiando conlos años y desde 1987 se lo consideró como elprincipal sitio de producción de esteroidessexuales.1 Posteriormente, en 1994, se identificól a l e p t i n a , u n a h o r m o n a p r o d u c i d aprincipalmente en el adipocito.1 Desde entoncesse ha descubierto una amplia variedad demoléculas con una gran actividad biológicaproducida y secretada por los adipocitos,denominadas adipocitoquinas, entre las que seencuentran el factor de necrosis tumoral alfa(TNF-α), la leptina, la resistina, la adiponectina, yel inhibidor-1 del activador del plasminógeno(PAI-1) entre otras.

E l te j ido adiposo puede cons iderarseformalmente como un tejido endocrino, ya queproduce y secreta péptidos con diferentesefectos que ejercen su acción en tejidosdistantes (efecto endocrino), en contraste conefectos locales (paracrino o autocrino). Lascélulas endocrinas clásicamente son controladaspor estímulos externos que generan unmecanismo de retroalimentación. Estudiosexperimentales y clínicos en modelos animales yen humanos, respectivamente, han demostradoque las hormonas y citocinas producidas por losadipocitos ejercen sus acciones en el sistemanervioso central, el músculo, el hígado, y elhueso entre otros muchos tejidos. El tejidoadiposo también participa en los procesos deinflamación, regulación metabólica de energía,enfermedad vascular ateroesclerótica, síndromemetabólico, y cáncer.2,3

En la última década se ha reconocido elimportante papel de los adipocitos en lahomeostasis de energía corporal, la sensibilidada la insulina, y el metabolismo de carbohidratos ylípidos.4

Para explicar la asociación entre adiposidad yenfermedad, se han postulado tres teorías: laportal/visceral, la lipodistrofia adquirida y lateoría del paradigma endocrino.

La primera otorga un papel central al aumentode grasa visceral y a su drenaje directo a lacirculación porta, que lleva a una inhibición de laacción de la insulina, disminuyendo la oxidaciónde la glucosa y su utilización muscular, con loque aumenta la producción hepática de glucosay de lipoproteínas de muy baja densidad, ademásde un efecto lipotóxico sobre la célula beta,

eventos todos que podrían explicar la relaciónentre obesidad, insulinoresistencia y diabetes detipo 2.5

La teoría de la lipodistrofia adquirida (o síndromede almacenamiento ectópico de grasa) se basa,primero, en la presencia de insulino resistenciasevera y de diabetes, probablemente comoconsecuencia del almacenamiento de lípidos enel hígado, en el músculo y en las células betapancreáticas, en pacientes con lipodistrofia;segundo, en la correlación entre insulinoresistencia y el grado de infiltración lipídica en eltej ido muscular esquelét ico, h ígado yprobablemente en las células beta en lospacientes obesos y, tercero, en el hecho de queel incremento en el tamaño de la célula grasa seasocia con insulina resistencia y diabetes,representando esta situación una incapacidadpara expandirse y para acomodar un alto flujo deenergía.6

Por último, la teoría del paradigma endrocrino sebasa en el conocimiento del tejido adiposo comoun órgano endocrino que produce péptidosbioactivos, que no sólo influencian al adipocito enuna forma autocrina y paracrina, sino que afectavarias funciones metabólicas a distancia5 y en lapresencia, en este tejido, de numerososreceptores que le permiten responder a diversasseñales aferentes desde varios sistemashormonales y el sistema nervioso central.

La importancia de estos hallazgos es aún mayorsi tenemos en cuenta que el tejido adiposoconstituye, en cantidad, el mayor órgano de laeconomía co rpo ra l , r e c i be una r i cavascularización que asegura la circulaciónsistémica de los péptidos que produce y, sobretodo, tiene un potencial de crecimiento casiilimitado a cualquier edad.7

A medida que la prevalencia del sobrepeso y dela obesidad se incrementan, también lo hace elinterés por un mejor conocimiento del tejidoadiposo, de tal forma que está demostrada laimportancia de este tejido en enfermedades quese derivan de su exceso y de su deficiencia, lascuales se asocian con insulino resistencia, conhiperglucemia, con dislipemia, con hipertensión ycon estados protrombóticos y proinflamatorios,componentes todos del síndrome metabólico, elcual se define como un grupo de factores deriesgo de origen metabólico que se acompañande un riesgo aumentado de diabetes tipo 2 y deenfermedades cardiovasculares. Este síndromeestá alcanzando proporciones epidémicas,




calculándose que cerca de una cuarta parte de lapoblación mundial lo padece actualmente.8

Este trabajo se centra en la descripción de lasprincipales funciones endocrinas descritas parael tejido adiposo blanco y en su implicaciónfisiopatológica. Tiene como objetivos describir lascaracterísticas morfofuncionales del tejidoadiposo, explicar las acciones de las sustanciassecretadas por las células del tejido adiposo yexplicar las implicaciones de las adipocinas en lagénesis de diversas afecciones.

DESARROLLO

Morfofisiología del tejido adiposo

Histológicamente, el tejido adiposo, visto comoun órgano, no está formado solamente por losadipoc i tos , ya que estos const i tuyenaproximadamente el 60-70 % de su estructura. Eltamaño de los adipocitos puede variarconsiderablemente desde 20 a 200 micrómetrosde diámetro, lo que significa que pueden enciertas circunstancias aumentar hasta 1000veces su volumen. El resto del tejido estáconstituido por células sanguíneas, célulasendoteliales, macrófagos, pericitos y precursoresde los adipocitos en distintos grados dediferenciación, ya sean fibroblastos comoprecursores primarios, y preadipocitos, célulasintersticiales vacías de lípidos y prontas atransformarse en adipocitos.9

Los procesos celulares que llevan a la conversiónde las células multipotentes en adipoblastos yposteriormente en preadipocitos y adipocitos,son todavía poco conocidos, aunque en laactualidad se reconocen mecanismos quepermiten una aproximación con mayor certezasobre lo que ocurre en la formación del tejidoadiposo. Las principales funciones del tejidoa d i p o s o s o n : r e s e r v a e n e r g é t i c a ,amortiguación-protección ósea y aislamientotérmico, aunque también ahora se acepta queposee funciones endocrinas y paracrinas.10

Desde el punto de vista histológico, el tejidoadiposo blanco está altamente vascularizado(aunque menos que el tejido adiposo pardo), atal punto que muchos adipocitos se encuentranen contacto directo con uno o más capilares.Estos permiten la entrada y salida activa demetabolitos, péptidos y factores no peptídicos,fundamenta les en la regulac ión de ladiferenciación y el crecimiento celular.11

Se ha logrado identif icar dos etapas decrecimiento acelerado del tejido adiposo blanco,una después del nacimiento y otra que seproduce durante el predesarrollo puberal, entrelos 9 y 13 años de edad. La tasa de proliferacióndel tejido adiposo decrece en la adolescencia yse presenta un equilibrio relativo hasta la adultez.Normalmente la expansión del tejido adiposo sedebe principalmente a hipertrofia de las célulasya presentes (aumento del tamaño celular), sinun aumento en e l número de cé lu las(hiperplasia). Sin embargo, una vez que sedesencadenan los mecanismos que conducen ala obesidad, se produce un aumento no solo deltamaño de las células adiposas, también unaumento del número de células, las que puedenhasta quintupl icar e l número or ig inaldeterminado en la postadolescencia. 1 2

Generalmente el tejido adiposo se deposita enáreas con abundante tejido conectivo laxo, comopor ejemplo las capas subcutáneas entre elmúsculo y la dermis. Sin embargo, también selocaliza en forma típica, alrededor de las vísceras,riñones, corazón y otros órganos internos.Muchos estudios avalan el hecho de que el tejidoadiposo no es un órgano homogéneo; más aún,se plantea que la ubicación topográfica del tejidoadiposo hace que tenga perfiles metabólicosdistintos dependiendo de la ubicación anatómica,lo cual lo hace susceptible de participar en eldesarrollo de ciertas enfermedades.13

Tipos de tejido adiposo

Aún pers is te una de las más ant iguasclasificaciones del tejido adiposo y que tienecomo base la coloración que este adquiere antetinciones fundamentales utilizadas en anatomíapatológica. Es así como se le clasifica en tejidoadiposo blanco (TAB) y tejido adiposo pardo omarrón.

El tejido adiposo blanco, estructuralmente, esunilocular (de estructura intracelular uniforme).Cada adipocito contiene una gota central grandede triacilglicéridos (estructura unilocular) y elcitoplasma queda reducido a un fino reborde dela célula. El núcleo, de estructura oval,desplazado hacia la zona periférica, contienecromatina de grano fino y no presenta unnucléolo visible. El adipocito del tejido adiposoblanco posee pocas mitocondrias, un retículoendoplasmático rugoso y liso de baja densidadmembranosa y un complejo de Golgi de pequeñotamaño. La gota de lípido está limitada porpequeños filamentos proteicos denominados




perilipinas.14

El tejido adiposo blanco es muy vascularizado,cada célula está en contacto con al menos uncapilar. Este tejido está subdividido en pequeñoslobulillos por tabiques de tejido conectivo no muydefinidos.11, 12

El tejido adiposo blanco se encuentra distribuidocomo grasa subcutánea (tejido adipososubcutáneo) y como panículo adiposo en elmesenterio y en la zona retroperitoneal (tejidoadiposo visceral).13

El te j ido adiposo subcutáneo (TAS) escuantitativamente el más importante, yconstituye alrededor de un 80 % del total de lagrasa corporal. Su metabolismo es más bienlento en comparación con el tejido adiposovisceral. Esto es, los procesos de lipogénesis ylipogenólisis, discutidos más adelante, son depoca relevancia. El tejido adiposo subcutáneo dela región abdominal tiene un comportamientomixto en términos metabólicos ya que puede sertan activo como el visceral. Su función másdestacada es la de aislante térmico y deamortiguación mecánica. También se hapropuesto que e jercer ía un efecto de“amortiguación metabólica” ya que podría dealguna manera amortiguar el impacto de losexcesos calóricos en el tejido adiposo visceral,aunque este aspecto no está aún del todo claro.15,16

El tejido adiposo visceral (TAV) también esconocido como tejido adiposo intraperitoneal. Sele subdivide en omental y mesentérico y se ubicaen las regiones profundas de la cavidadabdominal rodeando las vísceras. Constituye el5-10 % del tejido adiposo total en mujeres yhombres, respectivamente, siendo similar esteporcentaje tanto en individuos de peso normalcomo en obesos.15 Las mujeres, en la edadadulta y postmenopausia tienden a aumentarlomás que los hombres.17

Posee, además, receptores para glucocorticoides,con lo cual las situaciones de estrés crónicotienen gran impacto sobre los depósitos de grasaen este tejido, pudiéndose producir estímulo desu acumulación, o por el contrario, de sumovilización (aumento o baja de peso encondiciones de estrés físico y/o emocional).Desde el punto de vista vascular, está sujeto adrenaje portal, con lo cual los ácidos grasos quese liberan por lipólisis llegan directamente alhígado, constituyendo así un aporte directo deenergía para el metabolismo general.18

Sin embargo, un exceso de drenaje de ácidosgrasos desde el tejido adiposo visceral al hígado,t a m b i é n f a c i l i t a e l d e s a r r o l l o d einsulinorresistencia hepática, hiperinsulinemia,dislipemia e hiperglucemia, de modo que suasociación con una mayor prevalencia de estas yotras enfermedades ya es evidente.18

Existen numerosas diferencias entre losadipocitos del TAV y los del TAS. Clásicamente seha considerado que los adipocitos del TAVposeen mayor actividad lipolítica que los del TAS.19

Sin embargo, observaciones recientes muestranque los adipocitos del TAS, en términos absolutos,tienen mayor actividad de lipoproteinlipasa ysuperior efecto lipolítico tras estimulaciónfarmacológica. No obstante, la capacidad derespuesta lipolítica relativa respecto al nivelbasal es superior en los adipocitos del TAV. Estoshallazgos son compatibles con una mayorsensibilidad del TAV a estímulos lipolíticos.16

La producción de citocinas proinflamatorias ygeneradoras de insulino resistencia (IR) como lainterleucina (IL) 6 y el factor de necrosis tumoralalfa (TNF-α), así como del inhibidor del activadordel plasminógeno tipo 1 (PAI-1), es superior en elTAV que en el TAS, mientras que éste generamás leptina y adiponectina. La producción deleptina aumenta conforme lo hace el tamaño deladipocito, lo que representa un mecanismo deautorregulación, ya que la hiperleptinemiareduce la ingesta, aumenta la actividadsimpática y favorece la oxidación de ácidosgrasos en los músculos.20

Los adipocitos del TAV tienen mayor capacidadde captación de glucosa que los del TAS, enprobable relación con una mayor expresión deGLUT-4,21 lo que es un sustrato para alcanzar unalmacenamiento de triglicéridos superior al delTAS.

El mayor grado de lipólisis del TAV favorece elflujo aumentado de ácidos grasos libres al hígadopor vía portal, donde contribuyen a generar IR,esteatosis hepática y sus complicacionesmetabólicas. La densidad de receptores deandrógenos y glucocorticoides en el TAV essuperior a la del TAS,22 lo que es la base de suregulación endocrina. El tono estrogénicofavorece la acumulación gluteofemoral de TAS,mientras que su desaparición en la menopausiapromueve la de TAV. 2 3 La menopausiaincrementa el tamaño de los adipocitos del TAV ysu actividad lipolítica como consecuencia de la IR,mientras que en el TAS no se producen cambios




respecto a la situación premenopáusica. Así pues,la proporción entre las magnitudes de TAV y TASaumenta tras la menopausia y la aproxima a lasituación del varón. El efecto inhibidor de losestrógenos sobre la producción de IL-6 tambiénse reduce tras la menopausia,24 a pesar de queel adipocito se convierta en una fuenteestrogénica a través de la aromatización deandrógenos. Consecuentemente, los estrógenos,por este y otros mecanismos, pueden contribuiral efecto protector contra la enfermedadcardiovascular que presentan las mujerespremenopáusicas cuando se las compara con losvarones de su misma edad, lo que explicaría queel tratamiento hormonal sustitutivo en lamenopausia ejerza un efecto protector contra laacumulación de TAV.

Hay indicios de que la magnitud del TAV influyeen la sensibilidad a la lipólisis de los adipocitosdel TAS, que se ve elevada en pacientes conobesidad visceral,25 lo que contribuiría aaumentar el contingente circulante de ácidosgrasos libres (AGL). Por otra parte, algunosfactores de transcripción presentes en el TAV seencuentran también en adipocitos del TAS. Lospreadipocitos del TAS poseen mayor capacidadque los del TAV para diferenciarse en adipocitospequeños, que muestran alta insulinosensibilidady acumulan triglicéridos y AGL, evitando sudepósito en otros tejidos como músculo, hígado,páncreas o miocardio, por lo que ejercen unpapel protector contra la esteatosis orgánica y lalipotoxicidad, que son esenciales en el desarrollode las compl icaciones de la obesidad.Posiblemente, cuando los adipocitos del TAS vensuperada su capacidad de almacenamiento, sevuelven insulinorresistentes, aumenta sucapacidad lipolítica, liberan AGL y permiten elaumento del TAV y sus complicaciones.

Los estudios comparativos de expresión génicaen TAS y TAV llevados a cabo en pacientes conobesidad contribuyen a esclarecer la función deambos compartimentos de tejido adiposo. Tantoel TAV como el TAS muestran sobreexpresión degenes relacionados con la inflamación enpacientes obesos.19

El te j ido ad iposo pardo se encuentraprincipalmente alrededor del cuello y en losgrandes vasos sanguíneos del tórax en losneonatos, con la función de mantener latemperatura corporal; (1) luego, en la edadadulta, es reemplazado por el tejido adiposoblanco; no obstante, en los adultos se conservatejido adiposo pardo, en pequeños cúmulos,

dentro del tejido adiposo blanco.26

El tejido adiposo pardo permite realizar lo que seconoce como termogénesis adaptativa ofacultativa, esto es la capacidad que tiene elorganismo para responder al frío. A diferencia deltejido adiposo blanco, el tejido adiposo pardo esmultilocular, o sea, está formado por múltiplesgotitas citoplasmáticas de diferente tamaño quecontienen triacilglicéridos. Sus células son máspequeñas que las del tejido adiposo blanco, perocontienen una cantidad considerablementemayor de mitocondrias. Su color varía desde eldorado al marrón rojizo y sus células tienenforma poligonal, exhibiendo un citoplasma másabundante y granuloso. El núcleo es redondeado,está ubicado casi al centro y contiene gránulosde cromatina bastante gruesos y con un nucléolovisible. En el citoplasma se observan numerosasmitocondrias grandes y redondas que presentancrestas muy juntas. Los demás organelos seencuentran poco desarrollados.26

El tejido adiposo pardo aparece a la microscopíacaracterísticamente lobulado y puede pareceruna g lándu la en cuanto a su aspectomacroscópico. Presenta muchos más capilaresque el tejido adiposo blanco, y posee numerosasfibras nerviosas entre sus células. El color marrónestá dado por los citocromos que forman partede la cadena respiratoria de las numerosasmitocondrias que posee.18

Este tejido es estimulado por la noradrenalinasecretada por el sistema nervioso autónomo,produciéndose la hidrólisis aumentada detriacilglicéridos de los adipocitos por activaciónde la lipasa hormona sensible (LHS), y luego laoxidación de ácidos grasos por beta oxidaciónmitocondrial que va acompañada de granconsumo de oxígeno, produciéndose calordurante este proceso. Una proteína identificadacomo termogenina actúa como un factordiscordante entre la respiración mitocondrial y lafosforilación oxidativa, de modo que se formamenos ATP y se disipa mayor cantidad de calor.25

La termogenina pertenece a un grupo deproteínas discordantes colectivamente conocidascomo UCP (siglas del inglés uncoupling protein),las que juegan una función muy importante en elcontrol de la termogénesis, especialmente en losanimales que hibernan. Las UCP son 5, la UCP-1se encuentra solo en el tejido adiposo pardo, laUCP-2 se distribuye en varios tejidos (músculo,riñón, vísceras), la UCP-3 solo se encuentra en elmúsculo esquelético, y las UCP-4 y UCP-5 se




ubican en el cerebro.12

Este tejido permanece en reposo de por vida,desde el punto de vista termogénico. Se hapropuesto que la reconversión de este tejidonuevamente en cé lu l as pa rdas , o l atransformación de células adiposas blancas enpardas, podrían constituir un interesanteabordaje para el tratamiento de la obesidadmórbida. Sin embargo, aún falta mucho porconocer sobre la regulación y la biologíamolecular de estas células.18

Producción adipocitaria endocrina

Las adipoquinas, diversas en cuanto a suestructura proteica y a su función fisiológica,establecen una red de comunicaciones contejidos y órganos como el músculo esquelético, lacorteza adrenal, el cerebro y el sistema nerviososimpático.4 Incluyen citoquinas clásicas,factores de crecimiento y quimitotácticos,factores del complemento y proteínascomprometidas en la regulación de la presiónarterial, la homeostasis vascular, el metabolismolipídico, la homeostasis de glucosa, laangiogénesis y la osteogénesis. (Cuadro 1)

Leptina: La función del tejido adiposo, comoemisor de señales eferentes por medio depéptidos, comenzó a acaparar atención tras la

identificación y caracterización del gen de laleptina (LEP, 7q31.1) en el año 1994, si bien nofue el primer péptido de producción adipocitaria




descrito y, posteriormente, de su receptor entre1995 y 1996. Hasta la fecha es la adipokinamejor estudiada.28

Su nombre proviene del griego leptos (delgado).Es un polipéptido de 16 kDa que contiene 167aminoácidos, con homología estructural a lascitoquinas. Es secretada mayormente por losadipocitos, aunque también puede ser secretadapor células inmunocompetentes y endoteliales,en proporción directa a la masa de tejido adiposo,al contenido de triglicéridos y al estadonutricional, siendo mayor en el tejido subcutáneoque en el tejido visceral y disminuyéndo suproducción con el ayuno prolongado.29

Sus receptores, miembros de la superfamilia dereceptores de citoquina clase I, se expresan en els istema nervioso central y per i fér ico,identificándose variantes de ellos, aunque alparecer es su forma primaria la que media lamayoría de sus efectos. (34) Las isoformas ObRay ObRc son receptores cortos que se localizanp r e d o m i n a n t e m e n t e e n l a b a r r e r ahematoencefálica, donde parecen desempeñarun papel transportador, sobre todo el ObRa. Laforma ObRb, estructuralmente más larga,contiene un dominio de señalización intracelularpara la v ía JAK/STAT ( Janus act ivatedkinase/signal transducer activator of transcription), abunda en el hipotálamo y se asume como elprincipal impulsor de las acciones de estahormona. Por último, la isoforma ObRe es lafracción soluble, la cual transporta la leptina porel torrente circulatorio, regulando su depuracióny su vida media.7

Este receptor se expresa en bajos niveles ennumerosos tejidos, pero en el hipotálamo mediobasal, particularmente, en el núcleo arcuato, enel núcleo ventromedial y en el dorsomedial, seencuentra en altos niveles. En el núcleoventromedial del hipotálamo, la leptina estimulalos receptores citoquin quinasa 2 (CK2), lasíntesis de la hormona estimulante de losmelanocitos y el transcriptor regulado porcocaína-anfetamina (CART), moléculas, que porvía paracrina, estimulan los receptores 3 y 4 demelanocortina del núcleo lateral provocandosaciedad. A ese mismo nivel inhibe péptidosorexígenos, como el neuropéptido Y, y la proteínarelacionada con el gen-agouti.30,31

La leptina inhibe la lipogénesis y estimula lalipólisis, reduciendo los niveles de lípidosintracelulares en el músculo esquelético, elhígado y las células beta pancreáticas,

mejorando de esta manera la sensibilidad a lainsulina. En el músculo, esta sensibilidad se logramediante la inhibición de la malonil Co-A, lo queincrementa el transporte de ácidos grasos a lamitocondria para la beta oxidación. En el sistemalímbico estimula la recaptación de dopamina,bloqueando así el placer de comer y a través delnúcleo cerúleo, activa el sistema nerviososimpático que conlleva un incremento del gastoenergético en condiciones de reposo.31

La principal acción de la leptina es la de actuarcomo señal de saciedad. Durante el ayuno laleptina desciende rápidamente y estimulatambién la liberación de glucocorticoides, lareducción de tiroxina, de las hormonas sexualesy de la hormona del crecimiento. Por su acciónangiogénica puede afectar la estructura vascular,y por medio del receptor plaquetario de leptinacontribuye a la trombosis arterial. In vitroestimula la producción de intermediariosreactivos del oxígeno como resultado de laactivación de macrófagos.27

La expresión y secreción de leptina sei n c r e m e n t a p o r l a i n s u l i n a , p o r l o sglucocorticoides, por el factor de necrosistumoral alfa (TNFα), por los estrógenos y porproteínas alfa de unión al activador CCAAT (enhancer-binding protein alfa). De igual forma sedisminuye por la actividad adrenérgica -β3, porlos andrógenos, por los ácidos grasos libres, porla hormona de crecimiento y por los agonistasdel receptor nuclear PPARg (PeroxisomeProliferator- Activated Receptor Gamma).5

Es paradójico el hecho de que la leptina seencuentra sobreexpresada en el TAB en lamayoría de los obesos, lo que ha llevado aldesarrollo del concepto de la resistencia a laleptina. Un mecanismo planteado de laresistencia a leptina puede ser la inducción delsupresor de la señalización de citocinas 3(SOCS-3), que puede inhibir la señalizaciónintracelular de leptina. En la inflamación, laleptina actúa directamente sobre los macrófagospara aumentar su actividad fagocítica y laproducción de citocinas proinflamatorias.También se ha involucrado a la leptina en lainflamación asociada con la aterosclerosis y elsíndrome metabólico. La leptina actúa como unaseñal en la regulación de la sensibilidad a lainsulina a nivel de todo el organismo. De maneramás puntual, la resistencia a la leptina es en síu n o d e l o s f a c t o r e s c a u s a l e s d e l a scomplicaciones cardiovasculares en la obesidad.32




Adiponectina: Esta hormona ha sido identificadapor diferentes grupos y ha recibido diferentesnombres, entre ellos el de proteína de adipocitorelacionada con complemento (Acrp30) por lahomología con su factor C1q, así como adipoQ,APM1, GBP28. Se trata de una proteína 30kDa,codificada por el gen APM1 (3q27) compuestopor tres exones codificantes, expresada casiexclusivamente en el tejido adiposo blanco.33

Puede sufrir modificaciones postraduccionales dehidroxilación y glucosilación, produciendotrímeros, hexámeros, o isoformas de alto pesomolecular. Posee un dominio amino terminalsimilar a colágeno, un dominio carboxiterminalglobular que media multimerización, y unaestructura terciaria que guarda alta similitud conel factor de necrosis tumoral alfa, a pesar de notenerla en su estructura primaria.33 Estácompuesta por una cola de colágeno y unacabeza globular, que forma dímeros y trímeros;estos complejos de alto peso molecular seencuentran en la circulación, aunque no se hadeterminado cuál es la forma bioactiva.32

Estudios recientes, revelan que la administraciónde adiponectina recombinante, ya sea en suforma completa o en la forma aislada (cabezaglobular), ejerce efectos hipoglucémicos ydisminuye la resistencia a la insulina en modelosde ratones con obesidad o diabetes. También laadiponectina tiene propiedades antiaterogénicasal inhibir la adhesión de los monocitos a lascélulas endoteliales y la transformación demacrófagos a células espumosas in vitro. Elfenotipo del ratón con uno o más geneseliminados (ratón nocaut, del inglés knockout),para adiponectina, confirmó que existe un efectoprotector mediado por adiponectina contra laaterosclerosis y la inducción de la resistencia a lainsulina. El efecto sensibilizador de insulina poradiponectina es mediado, en parte, por unincremento en la oxidación de ácidos grasos através de la act ivación de la adenosinmonofosfato protein quinasa (AMPK) en elmúsculo esquelético; de manera similar a laacción de la leptina, la adiponectina activa a laAMPK en el hígado, y como resultado, disminuyela síntesis de glucosa por el tejido hepático.32

Para la adiponectina se han propuesto dos tiposde receptores: uno, con dos proteínastransmembranales similares y con homología areceptores de unión a proteína G conocidos comoadipoR1 y adipoR2 y otro, la T-cadherinamuscular, expresada primariamente en elmúsculo, y que funciona como receptor de alta

afinidad para la adiponectina globular. AdipoR2se expresa principalmente en el hígado yfunciona como un receptor de af inidadintermedia para la adiponectina de alto pesomolecular, habiéndose reportado una isoformade alto peso molecular que promueve laactividad de la AMPK en los hepatocitos. De otraparte, sólo los trímeros activan la AMPK en elmúsculo, mientras que los hexámeros y laisoforma de alto peso molecular activan el factornuclear kappa beta (NFkβ). Estas actividadesdivergentes se podrían explicar por diferenciasen el patrón de expresión específica para cadatejido de forma tal que los efectos biológicos dela adiponectina dependen no sólo de susconcentraciones circulantes y de las propiedadesde las diferentes isoformas, sino también de laexpresión de tejido específico de los subtipos desu receptor.27

La adiponectina circula en concentracionesextraordinariamente altas, y representa cerca del0,01 % de toda la proteína plasmática, alcontrario de las otras adipoquinas. Sus nivelestienen correlación inversa con la masa corporal,con la insulino resistencia y con los estadosinflamatorios. La interleucina 6 (IL-6) y el TNF-αson potentes inhibidores de su expresión y de susecreción (7) en las biopsias de TAB humano y encélulas en cultivo. Esto sugiere que la inducciónde la resistencia a la insulina por TNF-α e IL-6puede también ejercer una inhibición autocrina-paracrina de la liberación de adiponectina.32

La adiponectina inhibe la adhesión de monocitosa las células endoteliales, la transformación demacrófagos en células espumosas y la activaciónde células endoteliales. Ejerce también un efectosinérgico con la leptina para mejorar lasensibilidad a la insulina.34 Dentro de sus efectosmetabólicos se encuentran: la mejoría de lainsulino sensibilidad a nivel hepático, el descensodel flujo de ácidos grasos libres no esterificados,el incremento de la oxidación de grasa y lareducción de la salida de glucosa hepática. En elmúsculo, la adiponectina estimula el uso deglucosa y la oxidación de los ácidos grasos.35

Se sugiere que los individuos con altasconcentraciones de adiponectina son menospropensos a desarrollar diabetes tipo 2 queaquellos con concentraciones bajas, razón por lacual se le considera un importante marcador,tanto de resistencia a la insulina como de riesgode enfermedad cardiovascular.36

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α): Fue la




primera proteína secretada por el tejido adiposoy por las células estromovasculares a la que se ledescubrió un papel en la homeostasis de glucosa.37

El TNF-α es una proteína que se expresa comoun péptido de 26 kDa en la membrana celular ysufre un corte que da lugar a su forma soluble de17 kDa. Se expresa mayormente en el tejidosubcutáneo comparado con el tejido visceral yejerce sus acciones vía receptores de tipo I y II,expresados por el adipocito.33 El ARN mensajero(mARN) del TNF-α del tej ido adiposo secorrelaciona con el índice de masa corporal, conel porcentaje de grasa corporal y con lahiperinsulinemia.

A pesar de que en humanos los niveles del RNAmy de la proteína de TNF-α son bajos, en el TABcorrelacionan positivamente con la adiposidad ydisminuyen en sujetos obesos después de lapérdida de peso, mejorando la sensibilidad a lainsulina. Un artículo reciente informa que enindividuos obesos la mayor parte de la liberaciónde TNF-α en el tejido adiposo se presenta en lascélulas no adiposas. A nivel molecular, TNF-αinduce la l ipólisis, activa las isoformasinflamatorias de las proteínas cinasas activadaspor mitógenos (MAPK): la cinasa N-terminal dec-Jun y la de p38 MAPK y disminuye tanto laactividad del primer sustrato del receptor de lainsulina (IRS-1) al inducir su fosforilación enresiduos de serinas, como la expresión deltransportador de glucosa (GLUT-4).32

En el tejido adiposo, el TNF-α reprime genescomprometidos en la captación de ácidos grasosno esterificados y de glucosa, suprime genespara factores de transcripción comprometidos enadipogénesis y lipogénesis, e interviene en laexpresión de varios factores secretados por losadipocitos, incluyendo adiponectina einterleucina 6. Su efecto endocrino directoparece menos importante que los efectosindirectos, que resultan de la modulación auto yparacrina de los ácidos grasos no esterificadosque disminuyen su captación por el tejidoadiposo, así como la inhibición en la expresión deadiponectina y de IL-6.32

En la obesidad se han observado aumentos de laforma de TNF-α unida a la membrana (26 kDa), yesta forma puede actuar de manera autocrinaalterando profundamente la biología del TAB. Demanera local, el TNF-α aumenta la expresión delos genes del inhibidor del activador delplasminógeno (PAI-1) y C3 y disminuye la deadiponectina en el TAB. El TNF-α regula vías en elTAB, mediando, al menos en parte, las

alteraciones en los niveles plasmáticos de otrasadipocinas.32

Interleucina 6 (IL-6): Secretada por múltiplescélulas, dentro de ellas células inmunes,fibroblastos, células endoteliales, músculoesquelético y tejido adiposo, se trata de unacitoquina pleiotrópica con múltiples efectos, quevan desde la inflamación y la defensa hasta eldaño tisular.5 Circula de forma glicosilada, entamaños que oscilan entre los 22 kDa a 27 kDa;de su receptor, homólogo al receptor de leptina,existe una forma transmembranal y otra soluble.Un complejo conformado por el receptor y pordos moléculas homodimerizadas comienza laseñalización intracelular de IL-6, 1/3 de la cual seexpresa en los adipocitos y en la matriz del tejidoadiposo.38

El TAB humano produce grandes cantidades deIL-6 (10 a 30 % del total de la proteínacirculante). Su expresión y secreción son de dosa tres veces mayores en el tejido visceral que enel tejido subcutáneo. Es posible que la mayorliberación de esta citocina se deba a las célulasdel estroma vascular.32

Se correlaciona positivamente tanto con laobesidad como con la resistencia a la acciónperiférica de la insulina, y disminuye con lapérdida de peso. Constituye un predictor delfuturo desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 yenfermedad cardiovascular, lo que permiteestablecer una cuantificación fiable del excesoreal de tejido adiposo.7

La IL-6 t iene un efecto directo sobre lasensibilidad a la insulina por varios mecanismos;después de ser secretada por el TAB en losdepósitos viscerales, llega al hígado y puedeestimular la secreción hepática de triglicéridos yla gluconeogénesis. Se sugiere también que IL-6participa en la resistencia a la insulina alterandola señalización en los hepatocitos por lainducción de la proteína SOCS-3 (siglas en inglésde Supresor of Cytokine Signaling- 3), inhibiendola autofosforilación del receptor de la insulinadependiente de insulina. Aunado a esto, enadipocitos de ratón disminuye también laactivación del IRS-1 y la PI-3 cinasa, por lo queinduce resistencia a la insulina. En modelos deroedores con diabetes, la IL-6 induce tambiénresistencia a la insulina en el músculo yapoptosis en las células β. En conclusión, IL- 6puede actuar a varios niveles, tanto de formaparacrina y autocrina en el tejido adiposo, comode manera endocrina, en los tejidos periféricos,




alterando el peso corporal, la homeostasisenergética y la sensibilidad a la insulina.32

Como en el sistema nervioso central los efectosde la IL-6 son diferentes y sus niveles secorrelacionan negativamente con la masa grasaen los pacientes con sobrepeso, se sugiere unadeficiencia central en la obesidad.38

Adipsina y proteína estimulante de acetilación: ElTAB produce varias proteínas de la vía alternadel complemento, entre las que se encuentra laadipsina, que es una proteasa de serinas idénticaal factor D de esta vía. En este sentido, el TABdel humano libera gran cantidad de proteínaestimulante de la acetilación (ASP), que es unaproteína derivada del factor C3 que es conocidotambién como C3desArg.32 Ambas proteínas secorrelacionan positivamente con adiposidad, coninsulinorresistencia, con dislipemia y conenfermedades cardiovasculares.38

ASP promueve la captación de ácidos grasos porincremento en la actividad de la lipoproteinalipasa, promueve la síntesis de triglicéridos poraumento de la actividad de la diacilglicerol aciltransferasa y desciende la lipólisis y la liberaciónde ácidos grasos libres en los adipocitos.También incrementa el transporte de glucosa enlos adipocitos, incrementa la translocación de sustransportadores y mejora la secreción de insulinaestimulada por glucosa. Un receptor para ASPunido a proteína G y conocido como C5L2, esexpresado en los adipocitos.38

En el plasma de sujetos obesos se presentanaumentos sustanciales de ASP acompañados deuna sobreexpresión moderada del RNAm de C3en el TAB. No se sabe si el incremento en laconcentración plasmática de ASP produceaumento en su actividad o resistencia. Laresistencia a ASP podría promover la redireccióndel flujo de ácidos grasos libres del TAB al hígado.32

En e l hepa toc i to , l a ASP es t imu la e lalmacenamiento de triglicéridos a través de laestimulación del transporte de glucosa, elaumento de la reesterificación de ácidos grasoslibres y la inhibición de la lipólisis. Sin embargo,su receptor y la vía de señalización no se hancaracterizado.37

Visfatina: Fue identificada hace varios años comoun factor estimulador de colonias de células preB y los estudios preliminares sugieren que susconcentraciones están incrementadas enhumanos con obesidad abdominal, con diabetes

m e l l i t u s , o c o n a m b a s . C i r c u l a e nconcentraciones por debajo de las de insulina(<10 % en ayuno y <3 % en estado prandial),considerándose muy pequeño su papel en lacapacidad de mantener niveles normales deglucemia. Como su expresión no es regulada porla alimentación ni por el ayuno, se considera unfactor poco probable en la vía de señalización delreceptor de insulina. Existen aspectos pendientespor aclarar, como el hecho de que los nivelesséricos de visfatina están variablementecorrelacionados con la diabetes tipo 2 y con otrosestados de insulino resistencia. El incremento desu síntesis, asociado con obesidad, podría seruna repuesta compensatoria para tratar demantener la glucemia.39

Se ha demostrado que la visfatina tiene actividade n z i m á t i c a d e n i c o t i n a m i d afosforibosiltransferasa, con residencia en elnúcleo y el citosol, sin que exista claridad acercade si hay una secreción regulada de visfatina, osi sus niveles séricos reflejan un escape desdelas células muertas o dañadas.39 Son varios losreceptores que regulan su síntesis, la cual esestimulada por glucocorticoides e inhibida porTNF-α, por IL-6, por hormona de crecimiento ypor agonistas de receptor β-adrenérgico.40,41 Terapéuticamente, los agonistas PPARg muestranefectos diferentes sobre su modulación y se hademostrado recientemente que el fenofibratoestimula su producción.

Omentina: Se trata de otro péptido secretadoprincipalmente por la grasa visceral y contrario ala visfatina; al parecer, se produce más encélulas estromales vasculares dentro de la grasa,que en los propios adipocitos. Aunque elmecanismo de acción de la omentina, incluyendolos tejidos blancos, su receptor y sus vías detransducción, están por esclarecerse, esinteresante resaltar que la omentina se produceen cantidades considerables en el tejido adiposode humanos y de macacos, pero no en el deratones.42

Apelina: Es un ligando del receptor huérfano AJPque actúa básicamente de forma paracrina ysecretado como un prepropéptido de 77aminoácidos que da origen a péptidos de 36, de17 y de 13 aminoácidos, siendo los dos últimoslas formas más activas.39 La única forma demetabolismo que se le conoce es a través de laenzima convertidora de angiotensina 2, limitadaprincipalmente al endotelio de arterias, arteriolasy vénulas del corazón, riñón, epitelio tubularrenal y testículos, la cual cliva la fenilalanina




terminal de las adeninas 13 y 16 y las convierteen péptidos inactivos. El receptor de apelina seexpresa ampliamente en el cerebro y en casitodos los tejidos periféricos, especialmente encé lu las endote l ia les a n ive l de vasosintramiocárdicos, renales, pulmonares, adrenalesy endocárdicos. 3 9 La apel ina producevasodilatación dependiente de endotelio,mediada por óxido nítrico y vasoconstricciónindependiente de endotelio, por su acción sobrelas células musculares lisas vasculares, siendo laprimera acción la que prima.39 Se ha descritotambién su papel en angiogénesis, el incrementoen la contractilidad miocárdica, pero sin aumentodel gasto cardiaco (debido a la venodilataciónque disminuye la precarga) y sin producción dehipertrofia a largo plazo. Produce tambiéninhibic ión en la secreción de hormonaantidiurética, lo que le daría una función en elmanejo de fallo cardiaco. Sobre las hormonaspituitarias, luego de su administración, se havisto: aumento de la hormona adrenocorticotropay cortisol, supresión de prolactina, hormonafolículoestimulante, hormona luteinizante,hormona estimulate de la tiroides y un efectoneutro sobre la hormona de crecimiento. Comoadipoquina, se produce de manera proporcionalcon la cantidad de grasa y tiene propiedadesanorexígenas, acompañadas de aumento de latemperatura corporal y la actividad locomotora.Además, inhibe la secreción de glucosadependiente de insulina.45

Resistina: También conocida como ADSF (siglasdel inglés de Adipose Tissue Specific SecretoryFactor). Esta adipocina pertenece a una familiade proteínas de secreción ricas en cisteína en eldominio C-terminal llamadas FIZZ (siglas delinglés de Found Inflammatory Zone), ahoraconocida como Retn. El RNAm de la resistinacodifica para un polipéptido de 114 aminoácidos,con 20 de ellos como péptido señal y que essecretado en forma de d ímero de 108aminoácidos. 3 2

Este péptido es producido, fundamentalmente,por las células mononucleares de la matrizestromovascular. Hay varias formas multiméricasde resistina que circulan en el plasma y su accióncelular parece depender de las formas con menorpeso molecular, que son dímeros unidos por unpuente disulfuro.

L a r e s i s t i n a s e e x p r e s a e n c é l u l a si n m u n o c o m p e t e n t e s c o m o e lmonocito-macrófago. La proteína humanapresenta 59 % de homología con el ratón, su

expresión en el TAB humano es menor a la de losratones y no está del todo claro cuál es su papelen el desarrollo de la resistencia a la insulina enhumanos. Estudios recientes han informado quetanto la expresión de la resistina en el TAB comosus concentraciones séricas, se encuentranaumentadas en individuos obesos y con DM tipo2.32

Existe considerable controversia alrededor delpapel de esta proteína en los humanos.Numerosos estudios en humanos han fallado endemostrar una correlación clara y consistenteentre la expresión de resistina en el tejidoadiposo, o entre los niveles circulantes deresistina y la adiposidad o la insulinorresistencia.1

Pero lo que sí parece probado es que constituyeun vínculo con el entorno inflamatorio, debido asu predominante producción por monocitos y porsu correlación con los niveles de IL-6.46

Proteína 4 ligante de retinol (RBP-4): Es unmiembro de la superfamilia lipocalina y estáregulada por cambios en los niveles deltransportador 4 de glucosa (GLUT-4) en losadipocitos. Su expresión aumentada desmejorala acción de la insulina en músculo y en hígado,de forma tal que sus niveles elevados se asociancon insulino resistencia en humanos obesos y enaquellos con diabetes tipo 2, así como enpacientes delgados no diabéticos, pero conhistoria familiar de diabetes.47 Su mecanismo deacción no ha sido dilucidado y no está claro si elproceso compromete un ligando retinoide, oalgún otro mecanismo.48

Ácidos grasos no esterificados (NEFA): Conocidosdesde tiempo atrás como productos de secrecióndel adipocito, se liberan primariamente duranteel ayuno como fuente de nutrición para el restodel cuerpo, con acciones adicionales en lahomeostasis de la glucosa.27

Un nivel elevado de NEFA inhibe la habilidad dela insulina para promover, tanto la tomaperiférica de glucosa en músculo y en grasa,como para reducir la producción hepática deglucosa. Los niveles elevados de NEFA demanera transitoria, como ocurre durante unaingesta de comida, tienden a aumentar lasecreción de insulina, mientras que laselevaciones crónicas, como en los casos deinsulinorresistencia, tienden a reducir lasecreción de esta hormona. El efecto neto deestas acciones es promover la utilización delípidos como una fuente de energía para lamayoría de tejidos, mientras que para las




neuronas y para los glóbulos rojos, que dependende la glucosa como fuente de energía, sereservan los carbohidratos. Se han propuestovarios mecanismos para explicar estos efectos,dentro de ellos la activación de la proteínaquinasa C (PKC), el estrés oxidativo, la formaciónde ceramida, y la activación del sistema inmuneinnato vías estas que no se excluyen entre sí yque probablemente funcionen de manerainterdependiente.27

Debido a que la lipólisis en los adipocitos esreprimida por la insulina, la insulino resistenciade cualquier origen puede llevar a la elevaciónde NEFA, la cual, a su vez, induce insulinoresistencia adicional, como parte de un círculovicioso. Este efecto está mediado por variosmecanismos, incluyendo la apoptosis inducidapor lipotoxicidad en las células de islotes. En lascélulas beta que escapan de la apoptosis, losNEFA descienden la “percepción” de glucosamediante una inducción de la expresión de laproteína desacopladora 2, la cual desciende elpotencial de membrana mitocondrial, la síntesisde ATP y la secreción de insulina.27

Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1):Es una proteasa de serinas que inhibe alactivador de plasminógeno, cuya función es darorigen a la plasmina para activar la cascadafibrinolítica. Se expresa en múltiples tiposcelulares dentro del TAB y principalmente lascélulas del estroma vascular y los preadipocitosde la grasa visceral son la principal fuente dePAI-1 plasmático.48

Su expresión y secreción son mayores en eltejido visceral que en el tejido subcutáneo y susniveles elevados, observados en la obesidad y enla insulinorresistencia, se correlacionanpositivamente con el síndrome metabólico. Lapérdida de peso, la restricción calórica, elejercicio y la mejoría de la sensibilidad a lainsul ina, con un tratamiento a base demetformina o de tiazolidindiona, reducesignificativamente sus niveles circulantes.48

Recientemente se ha observado que en laobesidad el deterioro del sistema fibrinolíticoparticipa en las complicaciones cardiovasculares,defecto asociado con la presencia de altasconcentraciones del PAI-1, el cual es principalinhibidor de la fibrinólisis.48 En el TAB y otrostejidos, el PAI-1 afecta la migración celular y laangiogénesis mediante la competencia convitronectina por el sitio de unión para integrinaen la matriz extracelular, efecto observado in

vitro para la migración de los preadipocitos. Es através de esta función que el PAI-1 puede afectarel crecimiento del TAB. También se ha observadoque la sobreexpresión del RNAm del PAI-1 en elTAB disminuye la hipertrofia en ratonessometidos a una dieta rica en grasa. En ratonesgenéticamente obesos la inhibición del gene delPAI- 1 reduce la adiposidad pero no tiene ningúnefecto significativo sobre la masa del TAB en elmodelo de inducción de obesidad por dieta. Enconjunto estas observaciones sugieren que en laobesidad el aumento en la secreción del PAI-1por el TAB, aunque inhibe la fibrinólisis, ejerce unefecto protector contra el crecimiento excesivodel TAB. Por último, en la resistencia a la insulina,la secreción del PAI-1 por el TAB se encuentraaumentada, ligando a la enfermedad vascularcon la resistencia a la insulina, la obesidad y laDT2.32

Sistema renina-angiotensina-aldosterona: Variasde las proteínas de este sistema, entre ellas larenina, e l angiotensinógeno (AGE), laangiotensina I, la angiotensina II, los receptoresde angiotensina tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2), laenzima convertidora de angiotensina y otrasproteasas capaces de producir angiotensina II(quimasa, catepsina D y G), son producidas en eltejido adiposo. La expresión de angiotensinógeno,de enzima convertidora de angiotensina y dereceptores AT1, es mayor en el compartimientovisceral que en el subcutáneo, 9 y la adiposidadse correlaciona con la angiotensina plasmática,con actividad de renina plasmática, con actividadplasmática de enzima convert idora deangiotensina.

El angiotensinógeno es producido principalmenteen el hígado y su mayor fuente extrahepática esel tejido adiposo. Un aumento en su produccióncontribuye a un incremento de masa adiposa,porque según se cree, la angiotensina II actúalocalmente como factor trófico para la formaciónde nuevo tejido adiposo.

De otra parte, la angiotensina II, que se une a susreceptores en ad ipoc i tos , en cé lu lasestromovasculares y en terminales nerviosas,afectando la fisiología del tejido adiposo poralteración del flujo sanguíneo y por la actividaddel sistema nervioso simpático, es capaz depromover directamente el crecimiento y ladiferenciación del adipocito al promover lalipogénesis, e indirectamente, al estimular lasíntesis de prostaglandinas; además, laangiotensina II regula la expresión de factoresendocrinos tisulares como la prostaciclina, el




óxido nítr ico, el PAI-1 y la leptina; 5 0 laproveniente de adipocitos maduros, inhibe elreclutamiento posterior de preadipocitos.

11 β-dehidroxiesteroide dehidrogenasa: Estaenzima, de la que se han descubierto dosisoformas, cada una con propiedades y con rolesbiológicos únicos y localizadas en el retículoendoplásmatico, cataliza la interconversión delcortisol activo a cortisona inerte. La isoforma 1,que regenera el cortisol metabólicamente activode la cortisona, está incrementada en los sujetosobesos y la isoforma 2, que inactiva el cortisol,protege tejidos claves. Varias observacionesasocian la actividad de la enzima tipo 1 conobesidad, con insulinorresistencia y con otroshallazgos de síndrome metabólico, sin embargo,no se han encontrado diferencias en su actividadentre pacientes obesos con diabetes tipo 2 y suscontroles obesos, lo que sugiere que sudesregulación se asocia más con obesidad quecon diabetes tipo 2.51

Implicaciones fisiopatológicas: Inicialmente, laidea de que el tejido adiposo pudiese tener unconsiderable efecto en el control glucémicoglobal no fue fácil de aceptar, y los estudiosiniciales determinaron que el tejido adiposo sólorepresentaba una fracción de la distribucióndespués de una comida (cerca del 10 % al 15 %),siendo captada por el músculo la mayor parte.Sin embargo, se fue haciendo evidente que lasalteraciones en la adiposidad tenían profundasimplicaciones en la homeostasis de la glucosa:demasiada grasa (obesidad) y muy poca( l i p o d i s t r o f i a ) s e a s o c i a b a n c o ninsulinorresistencia y con hiperglucemia.Adicionalmente, los ligandos de PPARg teníanuna actividad antidiabética excelente, a pesar deque la mayor parte de ellos se encontraban en elt e j i d o a d i p o s o y n o e n e l m ú s c u l o .Posteriormente, ha quedado evidenciado que elprofundo efecto de los adipocitos en el balancede glucosa está mediado por varios mecanismos,dentro de ellos el papel vital de las adipoquinas,ya sea ejerciendo efectos antihiperglucémicoscomo lo hacen la leptina, la adiponectina, lavisfatina y la omentina, o bien, con efectos prohiperglucémicos como lo hacen la resistina, elTNF- α, la IL-6 y el RBP4.27

Inflamación, insulinorresistencia, estrés oxidativo,disfunción endotelial y riesgo cardiovascular: Eltejido adiposo de los pacientes obesos secaracteriza por hipertrofia e hiperplasia de losadipocitos y por cambios en sus funcionesmetabólicas; está demostrado que el adipocito es

el mayor productor de adipoquinas inflamatoriasen estas condiciones.52 Un mecanismo medianteel cual se induce esta producción es el estrés delretículo endoplásmico (entendido como unaumento de sus demandas de funcionamiento)inducido por la obesidad, lo que ocasionacambios en la arquitectura, aumento en las í n t e s i s d e p r o t e í n a s y d e l í p i d o s yperturbaciones en los flujos de energía y denutrientes intracelulares en el tejido adiposo, quellevan a la activación de diferentes vías deseñalización, entre ellas, las quinasas de laregión aminoterminal del factor de transcripciónc-jun (JNK), del factor complementario inhibidor I-κβ (IKK) y de PKC, induciendo (por regulaciónpost transcripcional) la producción adicional demediadores inflamatorios.

Se ha observado que los adipocitos y variascélulas del sistema inmune, tales como lasc é l u l a s T y l o s m a c r ó f a g o s , p o s e e ncaracterísticas similares en cuanto a laproducción de citocinas proinflamatorias y a lasvías de señalización. Por ejemplo, las célulasprecursoras de los adipocitos (preadipocitos)poseen potente actividad fagocitaria.53 Aunado aesto, muchos genes críticos para los adipocitos,incluyendo aquellos que codifican para factoresde trascr ipc ión, c i toc inas, moléculasinflamatorias, transportadores de ácidos grasos yreceptores basureros, (scavenger) también sonexpresados en los macrófagos y tienen un papelimportante en la biología del macrófago. Losp r e a d i p o c i t o s p u e d e n s u f r i r u n atransdiferenciación y adquirir la capacidadfagocítica, al ser introducidos en el peritoneoexpresando F4/80, Mac-1 y CD45, pero estefenómeno es dependiente de la presencia demacrófagos.

Otro mecanismo que también puede serrelevante en la iniciación de inflamación, es elestrés oxidat ivo que se produce comoconsecuencia del incremento en el aporte deglucosa al tejido adiposo: al aumentar las célulasendoteliales, la captación de glucosa genera unaumento en la producción de radicalessuperóxido a nivel mitocondrial que ocasionadaño oxidativo, incremento en la producción decitoquinas inflamatorias y activación de lascascadas de señalización inflamatoria dentro dela célula endotelial.

La obesidad abdominal se asocia a disfunciónendotelial, manifiesta por alteración demarcadores bioquímicos como moléculas deadhesión, trombomodulina y endotelina- 1. Como




los adipocitos de pacientes obesos, tambiénpresentan una menor densidad de receptores deinsulina y una mayor de receptores beta-3adrenérgicos; se incrementa entonces la tasa delipólisis con liberación de ácidos grasos libres,situación que tiene varias consecuenciasmetabólicas, dentro de ellas el aumento en laproducción de radicales libre de oxígeno, lainducción de insulino resistencia, el sinergismoen la acción de la IL-6 y el TNF-α, y la inducciónde apoptosis en la célula beta pancreática,efectos todos categor izados como del ipotoxicidad. 3 1

Tanto el TNF-α como las IL, especialmente la IL-6producida por los macrófagos, fibroblastos,células endoteliales y adipocitos y estimulada porel sistema nervioso simpático, son de losprincipales mediadores del aumento de proteínasinflamatorias. Su concentración elevada seasocia con resistencia insulínica y disfunciónendotelial y predice diabetes mellitus tipo 2 einfarto de miocardio.

Aunque la administración de IL-6 inhibe larespuesta de insulina a la estimulación porglucosa, el efecto diabetógeno proviene sobretodo de su efecto inhibidor de la señalizaciónintracelular del receptor de insulina enhepatocitos. También promueve el aumento deAGL y la reducc ión de ad iponect ina ,circunstancias ambas que favorecen la IR.

Tanto la disminución de adiponectina, como elaumento de AGL y la interferencia con laseñalización intracelular de insulina, a través dela reducción de la actividad de la tirosincinasa,son mecanismos potenciales del efecto en la IRdel TNF-α. El TNF-α da lugar a cambiosproinflamatorios en células endoteliales y demúsculo liso vascular y estimula la producción demoléculas de acción vasoconstrictora comoendotelina-1 y angiotensinógeno, lo quecontribuye al desarrollo de hipertensión arterial.El TNF-α periarteriolar tiene un potencial papelpatológico, que, en un efecto paracrino,determina un descenso en la producción de óxidonítrico que ocasiona una vasoconstricciónarteriolar mantenida. De hecho, la concentraciónde TNF-α se relaciona con la presión arterial y laIR en humanos, por lo que constituye unelemento humoral clave en la fisiopatología delsíndrome metabólico. Además, estimula laproducción de IL-6 y PCR, con lo que se cierra uncircuito reverberante generador de inflamación eIR.

Uno de los mecanismos por los que lasadipocinas promueven la inflamación, es laestimulación de la producción hepática de PCR.Además de ser un marcador de inflamación, laPCR contribuye directamente a generar dañovascular, activación endotelial y trombosis. Se hademostrado su capacidad de inhibir la sintetasadel óxido nítrico y de aumentar las moléculas deadhesión y el NF-kβ, el estrés oxidativo y laapoptosis endotelial, por lo que es un factorproarteriosclerótico. Las relaciones funcionalesdel estrés oxidativo con la activación del factorde transcripción NF-kβ, configuran uno de losmecanismos más importantes en la fisiopatologíadel riesgo cardiovascular propio del síndromemetabólico que se produce en el tejido adiposo.

La adiponectina, en contraste con el resto de lasadipocinas, se encuentra reducida en la obesidad.T iene e fecto insu l inosens ib i l i zante ,anti inf lamatorio y antiaterogénico. Lahipoadiponectinemia se asocia con la existenciade síndrome metabólico con mayor fuerza quecualquier marcador inflamatorio.54

Diversas investigaciones han demostrado que laadiponectina ejerce efectos directos sobre elendotelio vascular como disminución de larespuesta inflamatoria por lesión mecánica delendotelio, o bien de protección en el caso dedeficiencia de apolipoproteína E.55 En relación aotros lípidos, diferentes genes vinculados con losniveles circulantes de adiponectina han mostradoefectos genéticos pleiotrópicos sobre lasconcentraciones de triglicéridos y de colesterolHDL.

Las concentraciones plasmáticas de adiponectinason menores en individuos con enfermedadcoronaria comparados con controles pareadospara edad y grado de obesidad. Los niveles deadiponectina también se encuentran disminuidosen personas con hipertensión arterial ,independientemente de la presencia deresistencia a la insulina. Los individuos conniveles bajos de adiponectina presentandisminuida la vasodilatación dependiente deendotel io, lo que podría ser uno de losmecanismos implicados en la hipertensiónarterial asociada a la obesidad central. Diferentesestudios han puesto en evidencia que laadiponectina produce efectos antiescleróticosdirectos. La adiponectina inhibe de maneraimportante la producción de moléculas deadhesión, como la molécula 1 de adhesiónintracelular, la molécula 1 de adhesión celularvascular , y la select ina E, as í como la




proliferación de células musculares lisasinhibiendo la AMPK. La adiponectina tambiéninhibe la activación del factor nuclear kβ inducidopor el factor de necrosis tumoral-α, a través de lainhibición de la fosforilación del kβ. La supresióndel factor nuc lear kβ, mediada por laadiponectina, pudiera ser un importantemecanismo molecular de la inhibición de laadhesión de los monolitos a las célulasendoteliales.

La adiponectina también inhibe la producción delos receptores clase A-1 de los macrófagos, de loque resulta una importante disminución delipoproteínas oxidadas de baja densidad, lo queinhibe la formación de células espumosas.

Estudios con técnicas de inmunohistoquímicamuestran que la adiponectina no se incorpora ala pared vascular normal intacta, mientras que seha observado una marcada adhesión a lasparedes vasculares previamente lesionadas deforma mecánica mediante catéteres con balón,ya que la adiponectina tiene la capacidad paraunirse a los diferentes subtipos de colágenasubendotelial, las lesiones endoteliales podríaninducir que la adiponectina penetrara al espaciosubendotelial. Queda por establecerse condetalle la forma en que la adiponectinainteractúa con las células del endotelio vascular,y el papel que pueden tener en la génesis lasalteraciones vasculares.56

El mecanismo implicado en el efecto reductor deadiponectina, que tiene lugar en condiciones deobesidad, no se conoce bien, aunque se hapropuesto que la hiperproducción de TNF-α por eltejido adiposo visceral tiene efecto inhibidor de lasíntesis de adiponectina por los adipocitos deltejido subcutáneo, lo que justifica los hallazgosen plasma.

Tanto la IL-6 como los glucocorticoides, inhibenl a s e c r e c i ó n d e a d i p o n e c t i n a . L ahipoadiponectinemia se asocia a resistenciainsulínica.

Otras adipocinas como la visfatina también seencuentran implicadas en la patogenia delsíndrome metabólico. Aun cuando se le consideraun origen preferencial por parte del tejidoadiposo visceral, la expresión de ARNm devisfatina en tejido visceral y subcutáneo ess im i la r . A pesar de que t i ene e fec toinsulinosensibilizador que actúa sobre el propioreceptor de insulina, estimula la producción deIL-1, IL-6 y TNF-α, por lo que se le debe

considerar como una citocina proinflamatoria.Está aún por esclarecerse el papel que lavisfatina desempeña en la fisiopatología de laobesidad abdominal y el síndrome metabólico.57

En cuanto a la apelina, se ha demostrado elefecto estimulante de la insulina per se sobre suexpresión y secreción, tanto in vitro como in vivo.Se ha encontrado una correlación altamentepositiva entre la expresión génica de apelina yTNF-α en tejido adiposo de sujetos obesos ydelgados.58 La inyección de TNF-α in vivoprovoca un aumento tanto de la expresión deapelina en tejido adiposo, como sobre sus nivelescirculantes. Se ha observado una correlaciónpositiva entre los niveles de expresión génica deapelina en tejido adiposo subcutáneo y losniveles hepáticos de malondialdehído, unmarcador de estrés oxidativo.59 Sin embargo,todavía no está b ien establec ido s i lasobreproducción de apelina ayuda al desarrollode resistencia insulínica o si, por el contrario, lasobreproducción de apelina podría ser una de lasúltimas protecciones previas al desarrollo dediabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.60

La leptina, además de su efecto inhibidor delapetito y estimulador del gasto calórico, tieneefectos promotores de la migración de monocitosy macrófagos, así como de estimuladores deotras citocinas; genera efectos proliferativos,proinflamatorios, protrombóticos y favorecedoresdel estrés oxidativo, por lo que se la considerauno de los mediadores entre tejido adiposo einflamación. La estimulación simpática quedesencadena la leptina favorece el incrementode la tensión arterial, mientras que el ambienteinflamatorio que generan las quimioquinas ycitoquinas de la pared vascular y la síntesis defactores procoagulantes como el inhibidor delplasminógeno tisular (PAI-1), principalmente porla grasa visceral, incrementan el riesgo deenfermedad coronaria. El PAI-1 inhibe la rupturade coágulo de fibrina favoreciendo la formaciónde trombos sobre las placas arteroscleróticasrotas.57

Por otra parte, son pocos los estudios que hananalizado el papel de la omentina sobre eldesarrollo de obesidad y resistencia a la insulina.Se ha demostrado que los niveles de expresióngénica en tejido adiposo omental y la secreciónde omentina están disminuidos en la obesidad.61 Esta investigación demostró además unacorrelación negativa entre los niveles circulantesde omentina 1 y el IMC, la circunferencia decintura, los niveles de leptina y el índice de




insulino-resistencia según el modelo deevaluación de la homeostasis (HOMA). Por elcontrario, encontró una correlación positiva ysignificativa entre los niveles plasmáticos deoment ina y los n iveles c i rculantes deadiponectina y colesterol HDL.62 Respecto a losmecanismos que regulan la secreción deomentina, un estudio reciente ha descrito que laglucosa y la insulina disminuyen de formadosis-dependiente la expresión génica, losniveles de proteína y la cantidad de omentinasecretada en explantes de tejido adiposoomenta l . 6 3 Además , l a inducc ión dehiperinsulinemia en sujetos sanos condujo a unareducción de los niveles plasmáticos de omentina-1.62 Todas estas observaciones apuntan a que ladisminución en los niveles plasmáticos deomentina podría indicar consecuenciasmetabólicas o de las comorbilidades asociadascon la obesidad.

La resistina no es una verdadera adipocina pues,aunque se produce en el tejido adiposo, suorigen se relaciona con la fracción estromal y nocon los adipocitos. Aunque en animales deexperimentación se ha visto implicada en lafisiopatología de la IR, no hay tal evidencia enhumanos, y se observa relacionada con lainflamación y sus marcadores biológicos.

Otras citocinas también participan en lafisiopatología de la inflamación. La IL-10,secretada por células inmunitarias, parece tenerefecto protector contra la disfunción endotelial yla arteriosclerosis. La disminución de IL-10fac i l i t a l a i nes tab i l i dad de l a p l acaarteriosclerótica y el desarrollo de síndromemetabólico.

Diversas alteraciones metabólicas relacionadascon la obesidad abdominal pueden explicarse poruna producción excesiva y el consiguiente aporteal hígado, a través de la vena porta, de AGLprocedentes del TAV. En principio, la magnitudde la grasa visceral y el flujo de AGL que alcanzael hígado son proporcionales. La concentraciónplasmática de AGL es un 20 % mayor en obesosque en no obesos, y la contribución de la lipólisisesplácnica a la llegada de AGL al hígado esfunción del volumen de grasa visceral, aspectomás significativo en mujeres. Esta es una de lasrazones por las que el tejido adiposo visceral esun mejor predictor (con respecto al tejidosubcutáneo) de las complicaciones metabólicas

de las comorbilidades de la obesidad.

Los adipocitos hipertróficos del compartimentovisceral son resistentes al efecto antilipolítico dela insulina, lo que favorece el aumento de lasalida de AGL vía portal y origina en el hepatocitoun aumento de secreción de lipoproteínas ricasen triglicéridos y reducción de la degradación deapoproteína B y de la extracción hepática deinsulina. La transferencia de triglicéridos apartículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL)y lipoproteínas de alta densidad (HDL) y suulterior lipólisis por la lipasa hepática da lugar apartículas HDL y LDL pequeñas, y a disminuciónde la concentración de HDL, configurando ladislipemia aterogénica que acompaña alsíndrome metabólico. El flujo aumentado de AGLparticipa en la fisiopatología de la esteatosis nosólo hepática y muscular, sino también cardiacay pancreática, lo que produce las consiguientesalteraciones funcionales.63

Además de promover la inflamación de bajogrado y la IR, la excesiva producción de AGL y deadipocinas por el TAV participa en otrosmecanismos fisiopatológicos que contribuyen aincrementar el riesgo cardiovascular.64

La obesidad abdominal se asocia a hepatopatíagrasa no etílica (HGNE), que se produce porinfiltración adiposa de los hepatocitos, en la queel flujo incrementado de AGL procedente de lagrasa visceral tiene un papel significativo.Independientemente de su asociación con elsíndrome metabólico, la HGNE puede contribuirpor sí sola a favorecer el riesgo cardiovascular ymetabólico generando IR, dislipemia, inflamacióny estrés oxidativo, que a su vez se venimplicados en el deterioro de la función hepática,con lo que se cierra un círculo vicioso.65 Lareducción de adiponectina se relaciona con lagravedad histológica independientemente de laobesidad abdominal, o de los componentes delsíndrome metabólico. Análogamente al depósitode grasa en el hígado, el páncreas y el músculoesquelético, la frecuente disfunción cardiaca queacompaña a la obesidad puede estar, al menosparcialmente, relacionada con el depósitointramiocárdico de triglicéridos, que es 5-6 vecessuperior que en sujetos no obesos, y favorecerasí la aparición de insuficiencia cardiaca. (Figura1). En consonancia con estos datos, eltratamiento de la obesidad mediante derivacióngástrica reduce la masa ventricular y mejora sufunción.66




El depósito adiposo centrípeto se asocia asíndrome de apneas obstructivas del sueño,demás se ha mostrado ligada a otros procesospatológicos como diferentes tipos cáncer y lainfertilidad.

La obesidad produce estrés del retículoendoplásmico, que conlleva a la activación devías de señalización que aumentan la producciónde adipoquinas, la insulino resistencia y la

liberación de ácidos grasos libres. Estos últimosestimulan los receptores tipo Toll de losmonocitos que sintetizan TNF-α e IL-6, y que seunen a los adipocitos, manteniendo la lipólisis ypromoviendo la participación de otras vías deseñalización que modulan la insulino sensibilidad,la síntesis de adipoquinas y un aumento en lamigración de más monocitos, para perpetuar elestado inflamatorio. (Figura 2).27




CONCLUSIONES

El tejido adiposo es un órgano con importantefunción endocrina, capaz de secretar diversassustancias conocidas en general como adipocinas,entre ellas, la adiponectina, angiotensinógeno,leptina, resistina, factor de necrosis tumoral alfa,interleucina 6, visfatina, omentina, apelina,resistina, proteína 4 ligante de retinol, ácidosgrasos no esterificados, inhibidor del activadordel plasminógeno , adipsina y proteínaestimulante de acetilación. Todas ellas, conprofundas implicaciones en la homeostasis de laglucosa, inciden también en la regulación delpeso corporal, en el sistema inmune, en lafunción vascular y en la sensibilidad insulínica oinsulinorresistencia. En la obesidad visceral seproduce un estado proinflamatorio que tiene unarelación bidireccional con la insulinoresistencia,que contribuye a generar hipertensión,disl ipemia, disglucosis y una situaciónprotrombótica que refuerza la morbimortalidadcardiovascular.

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