technopharm - making science work

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.

23890 ISSN 2191- 8341

www.ecv.de

Dynamische GefriertrocknungVerkürzte Einfrier- und Trocknungszeiten senken Produktionskosten

Qualifizierungsmessungen im ReinraumPraxispapier verbindet Normen, Regularien und Empfehlungen für die Qualitätssicherung

Reinigung und Sauberkeit in der ProduktionSerie Teil 1: Die wichtigsten wissenschaftlichen Grenzwerte kennen und interpretieren

Security in der industriellen AutomatisierungMehr Transparenz: aktuelle Erkenntnisse und Bestrebungen

03 ∙ 2014

Abgelegt auf: Vorstufe:GK:ECV:Satz:TechnoPharm:TP_2014-03:Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs:fette-TP-2014-03-216x303.indd Zuletzt gesichert: 07.05.14 (09:21:19 Uhr)

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Reinraum – Eine Kombination vonTechnik und Experten

Sehr geehrte Leser desTechnoPharm Journals,liebe Planer, Bauer, Betreiberund Nutzer eines Reinraums.

Die Herstellung von Arzneimitteln,den dazu notwendigen Wirk- undHilfsstoffen, aber auch von Medizin-produkten, unterliegt vielen ver-schiedenen Gesetzen und Regularienmit konkreten Vorgaben und Anfor-derungen an die Qualitätssicherung.

Die Kernziele dieser Regulariensind dabei die Gewährleistung einergleichbleibenden, reproduzierbarenProduktqualität, die Sicherstellungder Rückverfolgbarkeit einer Pro-duktcharge und deren Einsatzstoffesowie die Vermeidung von jeglichenKontaminationen – egal welche undwoher diese kommen.

Um das Risiko einer solchen Kon-tamination von Seiten der Produkti-onsumgebung oder des Menschenselbst während der Herstellung undPrüfung zu minimieren, müssen ab-hängig vom Herstellungsprozess(steril, nicht steril, aseptisch, fest,halbfest, flüssig) verschiedenste undteilweise sehr umfangreiche tech-nische und organisatorische Hygie-nemassnahmen umgesetzt werden.

Eine der wesentlichsten tech-nischen Massnahmen dazu ist derReinraum. Dieser gewährleistet – so-fern alles korrekt funktioniert unddie Mitarbeiter sich reinraumgerechtverhalten – dass das Risiko einer von„aussen“ auftretenden Kontamina-tion für das Produkt minimiert wird.

Aber ein Reinraum, mit der dazunotwendigen Lüftungsanlage, ist einsensibles Zusammenspiel von tech-nischen Komponenten und Abhän-gigkeiten und benötigt daher ent-sprechende Experten zur Umset-zung. Es benötigt entsprechendesKnow-how und/oder externe Partnerum anforderungsgerecht einen sol-chen Reinraum- oder Hygienebereichzu planen, aufzubauen, in Betrieb zunehmen, zu qualizieren und vor al-lem langfristig in Betrieb zu halten– ohne das Qualitätseinbussen vor-kommen.

Liebe Leser – diese Ausgabe desTechnoPharm Journals soll Ihnen ei-nen kleinen, aber wichtigen Ein- undÜberblick über die verschiedenenAspekte eines Reinraum- oder Hygie-nebereich aus verschiedenen Blick-winkel geben. Ich wünsche Ihnen vielSpass beim Lesen und hoffentlichviele gute Ideen, Ansatzpunkte oder

ggf. Verbesserungsmöglichkeiten ausden fachlich sehr guten Inhalten die-ser Ausgabe.

Eine interessante Lektüre wünschtWolfgang Hähnel

Geschäftsführer Testo IndustrialServices AG, Schweiz

Editorial

Wolfgang Hähnel

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TERMINE 120

FOKUS REINRAUM

Erens, Stefan 122Reinraum-Qualifizierungsmessungen imSterilbereich – Teil 1Regulatorische Ableitung und risikobasierteFestlegung

Wagner, Torsten; Pfeil, Michael 130Schutzkonzept und Einsatz von Isolatorenbeim Umgang mit hochwirksamenSubstanzen

DRUG DELIVERY DEVICES

Neumann, Andreas 138Trends in the pharmaceutical market andimplications for the supplier industry inprimary packaging and drug deliverydevices

PROZESS- UND VERFAHRENSTECHNIK

Flückiger, Andreas 150Serie: Sauberkeit und Reinigung in derProduktionTeil 1: Neue Ansätze bei der Reinigung vonMehrzweckanlagen – wissenschaftlich fundierteGrenzwerte

Bosshammer, Franz 156Lyo-MotionEtablierte Technologie vs. Innovation in derGefriertrocknung

PROZESS- UND VERFAHRENSTECHNIK

Wimmer, Stefan 162Dispensing im Bereich der Pharmazie undder BiotechnologieScherempfindliche medizinische Produkteschonend dosiert und abgefüllt mit dem neuenViscoTec Pharma-Dispenser VPHD mit Endlos-kolben-Prinzip®

AUTOMATION

Palmin, Anna; Kobes, Pierre 165Wichtige Entwicklungen im Umfeld derSecurity in der industriellen Automati-sierung

SPEKTRUM 170

IMPRESSUM 174

Inhaltsverzeichnis

TechnoPharm 4, Nr. 3, 119 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 119Inhaltsverzeichnis

BeiratsgremiumKonstantin Clevermann, Dortmund · Prof. Dr. Jürgen Hannemann, Biberach · Dr. Udo Janske, Darmstadt · Prof. Dr. Gerd Kutz,Detmold · Heinz Kudernatsch, Nürnberg · Hans Ulrich Petereit, Darmstadt · Dr. Elke Sternberger-Rützel, Freiberg a.N. · Dr. MikeSchäfers, Eschweiler · Prof. Dr. Hartwig Steckel, Kiel · Dr. Frank Stieneker, Hofheim · Roland Szymoniak, Frankfurt am Main · Dr.Jochen Thies, Warendorf · Dipl. Ing. Frank Wilde, Basel · Prof. Dr. Ing. Dominik Rabus, Forchtenberg · Dipl. Ing. Frank Lehmann,Allschwil (Schweiz)

APVnewsNachrichten und Mitteilungen von der Arbeitsgemeinschaft fürPharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.(Ausgabe 03/14, nach S. 175)

COG O-RING-AKADEMIEC. Otto Gehrckens GmbH + Co. KG, Gehrstücken 9, 25421 Pinneberg, Tel + 49 (0) 4101 5002 – 0, Fax +49 (0) 4101 5002-83,e-mail: [email protected]

18.09.2014 PINNEBERG Sicheres Abdichten mit O-Ringen

24./25.06.2014 PINNEBERG Sicheres Abdichten mit O-Ringen inkl. Prüfung und Schadensanalyse

CONCEPT HEIDELBERGCONCEPT HEIDELBERG GmbH, Rischerstr. 8, 69123 Heidelberg, Tel. + 49 (0) 6221-84440, Fax +49 (0) 6221-844434,e-mail: [email protected]

09.-11.09.2014 MARBURG Lyophilisation kompakt – Technologie der Lyophilisation zum Anfassen

11.09.2014 HEIDELBERG GMP-Basis-/Einstiegsschulung

16.-18.09.2014 HEIDELBERG Der Pharma-Ingenieur / Block I"”

16.09.2014 HEIDELBERG Reinigungsvalidierung kompakt

17.-19.09.2014 MANNHEIM Der Validierungsbeauftragte in der pharmazeutischen Industrie

18./19.09.2014 MANNHEIM Electronic Batch Record / Neue Wege der GMP-Herstelldokumentation

23./24.09.2014 MANNHEIM GMP-/GDP-Anforderungen an Lager und Transport

01./02.07.2014 HEIDELBERG Kalibrierung / Qualifizierung / Validierung in der Packmittelprüfung

01./02.07.2014 BERLIN Cross Contamination / Die neuen EU Vorgaben für die Herstellung in Multipurpose-Anlagen

01.07.2014 BERLIN Continued Process Verification

01./02.07.2014 BERLIN Continued Process Verification und Statistische Prozesskontrolle (SPC) in der pharmazeutischen Industrie

FORUM INSTITUTFORUM Institut für Management GmbH, Postfach 10 50 60, 69040 Heidelberg, Tel + 49 (0) 6221-500 500,Fax +49 (0) 6221-500 505, e-mail: [email protected]

04./05.06.2014 MANNHEIM ExpertFORUM Qualified Person 2014 – Fachtagung für die Qualified Person

NOVIA GMBHNOVIA Chromatographie- und Messverfahren GmbH, Industriepark Höchst, Geb. B845, 65926 Frankfurt/Main,Tel. + 49 (0) 69-305 43843, e-mail: [email protected]

17.09.2014 HOMBURG Das 1x1 der HPLC-Qualifizierung

PDA EUROPEParenteral Drug Association, Adalbertstraße 9, 16548 Glienicke/Nordbahn

16./17.09.2014 BRUSSELS (BE) Pharmaceutical Freeze Drying Technology

18./19.09.2014 BRUSSELS (BE) Development of a Freeze Drying Process

PHARMDEV INNOVATIONS GMBHPharmDev Innovations GmbH, Bleicherstr. 12, 78467 Konstanz, Tel. + 49 (0) 7531-94219-10, Fax +49 (0 )7531-94219-22,e-mail: [email protected]

18./19.09.2014 KONSTANZ GMP Grundlagen

PTS TRAINING SERVICEPTS Training Service, Postfach 4308, 59737 Arnsberg, Tel. + 49 (0) 2932-51477, Fax +49 (0) 2932-51674, e-mail: [email protected]

23.-25.09.2014 SCHEER Experte für Herstellung

30.-01.10.2014 WIESBADEN Qualifizierung der IT-Infrastruktur

10./11.09.2014 BINZEN (CH) Reinigungsvalidierung Modul 1 / Reinigung und Risikomanagement

SCCSwiss Cleanroom Concept GmbH, Kreuzweg 4, 4312 Magden/Schweiz, + 41 (0) 76-284 14 11,e-mail: [email protected]

03.09.2014 WATTWIL (CH) Druck- und Prozessluft messen / Messtechnik für den Anwender

TTC – TECHNOLOGY TRAINING CENTERTechnology Training Center (TTC), Werner-Glatt-Straße 1, 79589 Binzen, Tel. + 49 (0) 7621 664-535,e-mail: [email protected]

01.-03.07.2014 BINZEN Fluidized Bed / Maintenance and Troubleshooting

08.-10.07.2014 BINZEN Wirbelschicht / Wartung und Troubleshooting

Termine

TechnoPharm 4, Nr. 3, 120 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)120 Termine

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Reinraum-Qualifizierungs-messungen im Sterilbereich – Teil 1Regulatorische Ableitung und risikobasierte Festlegung

Stefan Erens . Testo industrial services GmbH, Kirchzarten

Korrespondenz: Stefan Erens, Testo industrial services GmbH, Gewerbestraße 3, 79199 Kirchzarten; E-Mail: [email protected]

ZusammenfassungDie Sterilherstellung ist durch die Kritikalität der hergestellten Produkte von zahlreichenRegularien und Normen geprägt. Die Qualifizierung und die permanente Überwachungder Reinräume und reinlufttechnischen Anlagen (RLT-Anlagen) bilden dabei einenSchwerpunkt der Qualitätssicherung, da die Produktionsumgebung einen direkten Ein-fluss auf die Qualität der hergestellten Produkte und den Reinheitsstatus der angren-zenden Bereiche hat. Besonders in den letzten Jahren sind durch die hohen Forderungenvon Schutzmaßnahmen im Sterilbereich zahlreiche internationale Regularien und Guide-lines neu veröffentlicht oder überarbeitet worden.Durch diese Fülle an Vorgaben und Anforderungen, fällt es zunehmend schwer zwischenregulativem, empfehlendem und informativem Charakter zu unterscheiden und die ein-zelnen Kernaussagen und Hilfestellungen praktikabel zu filtern. Darüber hinaus unter-scheiden sich die Anforderungen und Ausführungen in ihrem Detaillierungsgrad und Aus-sagegehalt, so dass man für eine angemessene Qualitätssicherung im Bereich Reinraumund RLT-Anlagen die Essenz häufig aus mehreren Regularien und Vorgaben exponierenmuss.Neben den umfassenderen und primär technisch ausgelegten normativen Anforderungenist es zudem dringend erforderlich einen risikobasierten und lebenszyklusorientierten(GMP-)Ansatz für die Spezifizierung von Qualifizierungsumfängen zu implementieren.Gerade in solch sensiblen Bereichen wie der Sterilherstellung ist ein adäquates und gutstrukturiertes Qualitätsrisikomanagement daher unabdingbar.Die nachfolgende Abhandlung wird – getrennt in zwei separate Teile – die zentralen undeinschlägigen Normen, Regularien und Guidelines und ihre Kerninhalte vergleichen undin Relation zueinander setzen: Durch die vollumfängliche Implementierung des Risikoma-nagements können dann im Hinblick auf die Reinraumqualifizierung mit Hilfe von quali-tätssichernden Maßnahmen Risiken gesteuert und qualitätsbeeinflussende Faktoren mini-miert werden. Weiterhin dient das Risikomanagement als Entscheidungsgrundlage undermöglicht dadurch z. B. Qualifizierungsumfänge für die individuellen Gegebenheiten zuadaptieren.

Einleitung

Die Qualifizierung reiner Räume undraumlufttechnischer Anlagen stehtseit jeher für alle Sterilhersteller imFokus der Qualitätssicherung in derpharmazeutischen und (GMP)com-pliance regulierten Industrie.

Die („qualifizierten“) Umgebungs-bedingungen haben in Bezug auf dieProdukteigenschaften steriler Arz-neimittel einen maßgeblichen unddirekten Einfluss auf deren Qualität.

Je empfindlicher ein Produkt – seies eine pharmazeutische Formulie-rung, ein Wirkstoff oder ein Medizin-

produkt – in Bezug auf die Beeinflus-sung durch die Umgebungsbedin-gungen ist, umso mehr Aufwandmuss zum Schutz des Produktes be-trieben werden und umso mehrÜberwachungsaufwand muss zurEinhaltung dieses Schutzes imple-mentiert werden. Dabei sind die

Fokus Reinraum

TechnoPharm 4, Nr. 3, 122–129 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)122 Erens . Reinraum-Qualifizierungsmessungen im Sterilbereich

Autor

Stefan Erens

Stefan Erens wurde 1970 in Kempen (Ndrh.) geborenund studierte Chemieingenieurwesen an der Fach-hochschule Niederrhein. Anschließend startete erbei Shimadzu im Vertriebs-Außendienst für analyti-sche Geräte ins Berufsleben.1996 wechselte er zur Astrid Twardy GmbH – einemmittelständischen OTC-Arzneimittelhersteller – undübernahm dort die Leitung des analytischen Labors.Die ersten Erfahrungen im Engineering-Bereichsammelte er ab dem Jahr 2000 bei der Triplan AG,wo er Projekte im Qualifizierungs- und Validie-rungsbereich bei namhaften pharmazeutischenUnternehmen umsetzte.Drei Jahre später koordinierte er als Projektleiter beider LSMW GmbH (heute M+W Process IndustriesGmbH) Projekte im Bereich Reinraum undraumlufttechnischen Anlagen. Seit 2005 ist er bei derTesto Industrial Services tätig, zunächst für BusinessDevelopment und Projektleitung im Bereich Rein-räume und GMP-Compliance. Seit 2009 leitet er dentechnischen Außendienst mit mittlerweile90 Mitarbeitern und ab 2011 den Vertrieb für GMP-Dienstleistungen. 2012 wurde er zum Prokuristenernannt.

Maßnahmen zur Definition und Um-setzung des Schutzkonzeptes je nachKritikalität sehr unterschiedlich aus-geprägt.

Die Erreichung einer für das Pro-dukt oder den Prozess geeignetenProduktionsumgebung und nachfol-gend die Aufrechterhaltung diesesgeeigneten Umgebungszustandes istein wichtiges Ziel in der Herstellungsteriler Arzneimittel und Zubereitun-gen. Während des gesamten Produk-tionsprozesses muss daher sicher-gestellt sein, dass die negative Beein-flussung des Produktes durch dieUmgebung vollkommen vermiedenoder aktiv auf ein akzeptables Maßreduziert wird.

Die Ableitung von Qualifizie-rungsmessungen für die Erst- undRequalifizierung von reinen Räumenund raumluftechnischen Anlagen bil-det dabei einen essentiellen Bausteindes Qualitätsmanagements.

Um den gesamten Lebenszykluseines Produktes oder Prozesses ab-zubilden, bietet sich eine risikobasie-rende Vorgehensweise als qualitäts-führendes System an.

RegulatorischerHintergrund

Gerade weil sterile oder andere kriti-sche Arzneimittel durch die Wahl un-geeigneter Umgebungsbedingungendirekt in ihrer Produktqualität beein-flusst werden können, sind in derVergangenheit eine Vielzahl regulati-ver und normativer Dokumente ver-öffentlicht worden, die sich demThema Sterilherstellung im All-gemeinen und Reinraumbedingun-gen im Besonderen widmen. Teil-weise werden auch immer noch ver-altete oder zurückgezogene Normenals Basis herangezogen oder in Bezuggenommen.

Um über die Vielzahl regulatori-scher Dokumente und Guidelinesden Überblick des Themas zu behal-ten, ist es notwendig den Fokus aufdie wichtigsten Guidelines, Rahmen-dokumente und Normen zu legen.Durch die internationale Ausrich-tung vieler pharmazeutischer Steril-hersteller ist es angebracht auch dieSichtweise der FDA (Food and DrugAdministration) zum Thema derumgebungsinduzierten Reinraum-messungen in die Betrachtung miteinzubeziehen. Eine Ausweitung aufalle reinraumbestimmenden Nor-men, Regularien und Guidelinesweltweit würde sowohl jeden Rah-men sprengen, als auch eine pragma-tische, risikoinduzierte Sichtweiseerschweren.

Daher soll die folgende Betrach-tung der risikobasierten Festlegungvon Qualifizierungsmaßnahmen beiSterilherstellern auf folgende Nor-

Abgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2014-03\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\bürkert-TP-2014-03_216x149.indd Zuletzt gesichert: 06.05.14 (11:32:00 Uhr)

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Vision Pharma

men, Regularien und Guidelines fo-kussiert werden:

. Annex 1 (EU GMP-Leitfaden) [1]EudraLex The Rules Gover-ning Medicinal Products inthe European Union, Volume4, EU Guidelines to Good Ma-nufacturing Practise, Medici-nal Product for Human andVeterinary Use:Annex 1: Manufacture of Ste-rile Medicinal Products, 25.November 2008

. PIC/S Dokument PI 032-2 [2]GMP ANNEX 1 REVISION2008, INTERPRETATION OFMOST IMPORTANTCHANGES FOR THE MANU-FACTURE OF STERILE ME-DICINAL PRODUCTSPHARMACEUTICAL IN-SPECTION CO-OPERATIONSCHEME, Januar 2010

. DIN EN ISO 14644-2 [3]Reinräume und zugehörigeReinraumbereiche, Teil 2:Festlegungen zur Prüfung undÜberwachung zum Nachweisder fortlaufenden Überein-stimmung mit ISO 14644-1(ISO 14644-2:2000); DeutscheFassung EN ISO 14644-2:2000

. Aseptic Guide [4]Guidance for Industry, SterileDrug Products Produced byAseptic Processing – CurrentGood Manufacturing Practice,U.S. Department of Health andHuman Services, Food andDrug Administration, Sep-tember 2004, PharmaceuticalcGMPs.

Im weiteren Verlauf des Textes wirddie Kurzbeschreibung der betreffen-den Guideline verwendet um denText übersichtlich zu halten.

Die vorne beschriebenen Doku-mente haben dabei sehr unterschied-liche Gewichtungen in der Auslegungund Verbindlichkeit. Während derAnnex 1 eine gesetzlich verankerteGrundlage für Sterilhersteller dar-stellt, ist z.B. der Aseptic Guide „nur“als Empfehlungshilfe und Inspekti-onsrichtlinie zu verstehen, die aber,ganz nach Auslegung der FDA, wie

eine gesetzliche Vorgabe angesehenwerden kann (siehe auch Präambeldes Aseptic Guide). Folgend werdendie elementaren Inhalte der Rahmen-dokumente in Bezug auf die Rein-raumqualifizierung in Sterilberei-chen dargestellt.

Annex 1

Der aktuelle Annex 1 vermittelt zu-mindest im Bereich der Reinraum-qualifizierung eine viel weniger inter-pretierbare Darstellung, als noch dieVorgängerversion von 2003 [5].

Viele Unstimmigkeiten wurdenausgeräumt und exakter definiert.

Dies führt zwar unter anderem inA klassifizierten Räumen zu langenMesszeiten (1 m3 Probevolumen proMesspunkt), hat aber den klaren Vor-teil, dass es keinen Interpretations-spielraum mehr z.B. zu Messzeitengibt und somit auch in Inspektionenein gleichlautendes Verständnis vonInspektor und Inspizierten vor-herrscht.

Für Hersteller steriler Produktestellt diese EU-weit gültige Guidelineden gesetzlich verpflichtenden Rah-men zur Umsetzung aller reinrau-minduzierter Maßnahmen dar. InDeutschland ist der EU GMP-Leitfa-den inkl. des Annex 1 über dieAMWHV (Arzneimittel- und Wirk-stoffherstellungsverordnung) [7] inden deutschen Gesetzesrahmen ein-gebunden.

Interpretationsspielraum lässtauch der Annex 1 in der aktuell gül-tigen Version zu, denn es wird zwarin Abschnitt 4 zwischen Klassifizie-rung (=Qualifizierung) und Monito-ring unterschieden, die Umfängewerden aber nur für den Bereich Mo-nitoring näher erläutert. Vor allemder deutliche Verweis auf die Nor-menreihe der DIN EN ISO 14644 ver-bindet das pharmazeutische Regel-werk mit der als Stand der Technikweltweit akzeptierten ISO Norm.

Die im Abschnitt 4 des Annex 1 an-gesprochene Klassifizierung von Rein-räumen ist durch den Verweis aufTeil 1 der DIN EN ISO 14644 nur aufdie Klassifizierung der partikulären

Reinraumklasse zu werten. Die Unter-scheidung zwischen Monitoringmaß-nahmen (fortlaufende Überwachungdes Sterilprozesses) und Klassifizie-rungsmaßnahmen (Qualifizierung)wird im Annex 1 deutlich vollzogen.Monitoringmaßnahmen sollen diepermanente Eignung der Übereinstim-mung der Umgebungsbedingungenchargenbezogen dokumentieren. Klas-sifizierungs– oder Qualifizierungs-maßnahmen sollen die grundsätzlicheEignung der Reinräume oder Umge-bungsbedingungen nachweisen.

In Abschnitt 7 des Annex 1 wird,wie auch schon in der Vorgängerver-sion, der Bezug zu DIN EN ISO 14644-2 hergestellt. Dieser Teil der ISO-Nor-menreihe ISO 14644 beschäftigt sicheingängig mit den „Festlegungen zurPrüfung und Überwachung zumNachweis der fortlaufenden Überein-stimmung mit ISO 14644-1“, also je-nem Teil der Überwachung der invielen Firmen als Requalifizierungangesehen wird. Beide Anforderun-gen, sowohl die (Erst-)Qualifizierungals auch die Requalifizierungsmes-sungen zur fortlaufenden Eignungs-bestimmung der Reinraumbereichebenötigen zur Definition der zu täti-genden Umfänge Interpretationshil-fen, da im Rahmen des Annex 1 keineweiteren Angaben zu Umfang undFrequenz der Messungen gegebenwerden. Dies soll auch nicht der An-spruch eines übergeordneten regula-torischen Rahmendokumentes sein,da durch die Vielzahl und Komplexi-zität pharmazeutischer Prozesseeine Definition im Einzelnen ohnegenaue Prozess, Produkt und Umge-bungskenntnisse nicht möglich ist.

PIC/S Leitfaden PI032-2

Der im Januar 2010 mit Version 2 gül-tig gesetzte Kommentierungsleitfadender PIC/S „GMP Annex 1, Interpreta-tion of most important changes forthe manufacture of sterile medicinalproducts“ bildet eine wichtige Brückezu den EU-Regularien einerseits undden GMP-Rahmendokumenten derPIC/S andererseits. Ziel des Doku-mentes ist es eine einheitliche, tech-

Fokus Reinraum


nische Interpretation der Aussagendes Annex 1 zu liefern.

Auch im PIC/S Dokument wirdnochmals deutlich zwischen Rein-raum-Klassifizierung (Qualifizie-rung) und Reinraum-Monitoring un-terschieden.

Der PIC/S Leitfaden definiert imVortext der Interpretation die Durch-führung einer formalen Risikoanalyse,die sich möglichst auf Messdaten derletzten 6 Monate beziehen soll. Diesist bei Neuprojekten sicherlich nichtzu realisieren. Intervalle und Akzep-tanzkriterien sollen prozessbasierendund mit Ergebnissen der Initialquali-fizierung definiert werden.

Neben dem permanenten Monito-ring soll in definierten Abständen(„periodically reviewed“) die Validitätder identifizierten Risiken und dergetroffenen Maßnahmen zu derenVerringerung überprüft werden.

Zur Definition von Reinraum-Qualifizierungsumfängen ist vor al-

lem die Kommentierung von Ab-schnitt 4-7 des Annex 1 wegweisend.

Abschnitt 7 geht dabei genau aufdie Definition von (Re)-Qualifi-zierungsmessungen ein:“Section 7:New text: EN ISO 14644-2 pro-vides information on testing todemonstrate continuedcompliance with the assigned cle-anliness classifications.Interpretation: This provisionconcerns clean room re-qualifica-tion. The company may choose toperform re-qualification of cleanrooms according to provisions inEN ISO 14644-2 (including theproposed frequencies). For re-qualification of grade A areas.it is generally expected to carryout the following activities alsoperformed during initial classifi-cation: air velocity, filter inte-grity, differential pressureevery 6 months. Other examples

for frequencies: grade B: every 6months at rest, once a year inoperation; other grades: once ayear, with maximum delay defi-ned. If the company takes anot-her approach, this should be jus-tified, e. g. based on monitoringdata.”

Leider wird die Kommentierung ge-rade an der Stelle der Definition(Umfang und Zeitrahmen) etwas un-deutlich. Die bei Klasse A-Bereichengeforderte Differenzdruckmessungdes Filters (es kann ja nur der Filtersein, da der A-Bereich keinen Diffe-renzdruck zu B aufweist) ist zwarhalbjährlich auszuführen, trägt abernicht wesentlich zur Sicherheit bei,da gerade Filter in hochreinen Berei-chen wenig bis gar nicht mit hohenPartikellasten beaufschlagt werden.Somit hätte man zumindest mess-technisch auf die Aussage verzich-ten können. Eine wichtige Forde-rung ist jedoch im Dokument bei

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Messungen im A-Bereich deutlichgetroffen: die für A-Bereiche wich-tigsten Kenngröße, nämlich eine(nahezu) partikelfreie Luft in dervom Annex definierten Strömungs-geschwindigkeit von 0,36 – 0,54 m/sfindet sich in den Forderungen nachder halbjährlichen Durchführungdes Lecktestes der HEPA Filter undder Messung der Strömungs-geschwindigkeit wieder.

Wichtige Messungen wie die Klas-sifizierung der RR-Klasse sind nichterwähnt, aber durch Bezug auf die

DIN EN ISO 14644 Normenreihe ein-deutig festgelegt. Für die B-Bereicheist dann nur noch die Frequenz, nichtmehr der Umfang definiert.

Die Differenzierung in „at rest“und „in operation“ ist hier bezogenauf die Bestimmung der partikulä-ren Reinraumklasse. Alle übrigenMessungen wie z.B. Filterlecktestoder Volumenstrom sind unabhän-gig vom gewählten Betriebs-zustand. Im letzten Satz der Kom-mentierung zu Abschnitt 7 wird dieMöglichkeit eines Alternativansat-

zes vorgeschlagen. Dieser soll inden folgenden Kapiteln entwickeltwerden.

DIN EN ISO 14644-2

Die Normenreihe DIN EN ISO 14644bildet weltweit den „Stand der Tech-nik“ bezüglich reiner Räume ab. Da-bei fokussiert der erste Teil zuerststark die partikulären Grenzen vonReinräumen. In der DIN EN ISO14644-2 werden dann die Prüf- undÜberwachungsmessungen festgelegt,ummit den Forderungen aus DIN ENISO 14644-1 fortlaufend überein-zustimmen. Die in DIN EN ISO14644-2 definierten Prüfungen kön-nen als Mindestanforderungen inter-pretiert werden, die vor allem bei„besonderen Betriebsanforderungen“einer Risikobewertung zu unterzie-hen sind. Beispielsweise kann es not-wendig sein die Dichtheit des Con-tainments öfter als alle 2 Jahre zuprüfen (schon alleine aus sicherheits-relevanter Sichtweise ist dies ver-pflichtend).

DIN EN ISO 14644-2 unterscheidetzwischen verbindlichen, zusätzlichenund fakultativen Prüfungen (Tabel-le 1):

Fasst man alle Prüfungen zusam-men, ergeben sich die in Tabelle 2genannten Prüfungen und Intervallezur Durchführung. Dabei können diedefinierten Intervalle als „maximalzulässiger Zeitraum“ (verbindlichund zusätzlich) oder als „maximalempfohlener Zeitabstand“ (fakulta-tiv) angesehen werden.

Ein in der Norm nur nebensächlichbehandelter Aspekt ist der risikoba-sierte Ansatz in Bezug auf die ange-strebte Reinraumklasse und das dortherzustellende Produkt. Die Normgibt hier kein standardisiertes Verfah-ren vor, mit dem z.B. die Festlegungvon Intervallen zur Requalifizierungaufgrund kritischer Prozesse verkürztwerden kann. Ebenso ist eine Verlän-gerung des Intervalls nicht beschrie-ben, auch wenn kritische Prozess-parameter durch Permanentmonito-ring erfasst werden. Damit ist ein In-terpretationsspielraum gegeben, der

Fokus Reinraum


Tabelle 1

Angaben zu Prüfungsarten in der ISO 14644-2.

Art derPrüfung

Erklärung Darstellunginnerhalbder ISO 14644-2

VerbindlichePrüfungen

Verbindlich in Bezug zu ISO14644-1

Tabelle 1

ZusätzlichePrüfungen

Prüfungen, abhängig vonden Anwendungen imReinraum

Tabelle 2

FakultativePrüfungen

Zusätzlich zu normativenPrüfungen, wenn anwendbarim betreffenden Reinraum

Tabelle A.1

Tabelle 2

Intervalle von Reinraummessungen aus der ISO 14644-2.

(Qualifizierungs-)Messung

Intervall

Verbindlich Zusätzlich Fakultativ

Bestimmung der part.RR-Klasse (≤ ISO 5)

6 Monate – –

Bestimmung der part.RR-Klasse (> ISO 5)

12 Monate – –

Luftvolumenstrom oderLuftgeschwindigkeit

– 12 Monate –

Differenzdruck – 12 Monate –

Lecktest eingebauterFilter

– – 24 Monate

Strömungsvisualisierung – – 24 Monate

Erholzeitmessung – – 24 Monate

Dichtheit desContainments

– – 24 Monate

es schwieriger macht die Prüfungenzu definieren und geeignete Intervallezuzuweisen.

Aseptic Guide

Seit September 2004 ist die „Gui-dance for Industry, Sterile Drug Pro-ducts Produced by Aseptic Proces-sing – Current Good ManufacturingPractice“, kurz Aseptic Guide, gültig.Obwohl diese mittlerweile neunJahre veröffentlicht ist, hat der Asep-tic Guide nichts von seiner Aktualitätund vor allem von seiner direktenForderungsmentalität verloren. An-ders als viele regulative Dokumenteist der Aseptic Guide in vielen Aus-sagen sehr klar formuliert, was zurUmsetzung sicherlich hilfreich ist.Dabei stellt der Aseptic Guide nureine Umsetzungsempfehlung darund entbindet den pharmazeuti-schen Hersteller keinesfalls von derallumfassenden Erfüllung der tech-nischen und regulatorischen Rah-menbedingungen. Das Dokumentist als „Hilfestellung“ für Sterilher-steller gedacht und soll die aktuelleSichtweise der FDA zu Themenstel-lungen aus dem Bereich der Steril-herstellung abbilden.

In Kapitel IV. des Aseptic Guidesfinden sich Bezugspunkte, welcheAussagen bezüglich Qualifizierungs-messungen in Reinräumen treffen. Eswird zwar von initialer Qualifizie-rung der Umgebungsbedingungengesprochen, Umfang und Intervallewerden jedoch in dem Zusammen-hang nicht definiert. Bei der Fest-legung von Umfängen bezüglich der

Messungen und deren Intervallenwurden nur bei zwei Messungen An-gaben gemacht: Luftvolumenstrom/Luftgeschwindigkeit und Filterleck-test), bezüglich konkreter Intervallenur beim Filterlecktest. Auch der

heute praktizierte Risk based Ap-proach ist in diesem Dokument nichtimplementiert.

Eine Deutung der Angaben ausdem Aseptic Guide verbunden mitdem heute üblichen „Risk based Ap-proach“ findet sich in Tabelle 3. Ab-schließend kann man festhalten,dass der Aseptic Guide in vielerleiHinsicht ein detailliertes Dokumentist, es aber bezüglich der Strukturie-rung und Festlegung von Reinraum(Re-) Qualifizierungsmessungen nureine detaillierte Angabe gibt undzwar die des Filterlecktests in „Asep-tic processing rooms“ und dem Inter-vall von 6 Monaten. Im Verlauf dieserArtikelreihe wird diese regulatori-sche Forderung noch durch den risi-kobasierten Ansatz abgeleitet.

(Erst-) Qualifizierungs-messungen inReinräumen und reinluft-technischen Anlagen

Zur „Klassifizierung“ bzw. Qualifizie-rung eines pharmazeutischen Rein-raumes oder einer reinlufttech-nischen Anlage gehören, neben derKlassifizierung der partikulärenReinraumklasse, noch viele weiterewichtige Kenngrößen. Diese werdenin der Industrie unterschiedlichenGewerken der Inbetriebnahme und/oder der Qualifizierung zugeordnet.Die wichtigsten sind in der nachfol-genden Aufzählung*) gelistet:. Bestimmung des Zuluftvolumen-stroms und Berechnung der Luft-wechselrate

. Lecktest der endständigen HEPAFilter (inkl. Dichtsitzprüfung)

. Bestimmung der partikulärenReinraumklasse

. Nachweis der Differenzdruckkas-kade über Differenzdruckmessung

. Strömungsvisualisierung

. Bestimmung der Strömungs-geschwindigkeit von TAV-Strö-mungen

. Erholzeitmessung (Recovery, 1:100Erholzeit)

. Dichtheit des Containments

. Bestimmung der Raumtemperatur

TechnoPharm 4, Nr. 3, 122–129 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 127Erens . Reinraum-Qualifizierungsmessungen im Sterilbereich

Maximal zulässige Anzahl Partikel pro m³, gleich oder größer der tabellierten Größe

gnugitreF dnatsuzehuRRaumklasse 0,5 µm 5,0 µm 0,5 µm 5,0 µm

A 3.520 20 3.520 20 Entspr.ISO Klasse ISO 5 ISO 4.8 ISO 5 ISO 4.8

B 3.520 29 352.000 2.900 7 OSI 5 OSI essalK OSI.rpstnE

C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 Entspr.ISO Klasse ISO 7 ISO 8

D 3.520.000 29.000 Nicht definiert Nicht definiert 8 OSI essalK OSI.rpstnE

Abb. 1: Partikelgrenzen zur Klassifizierung der Luftreinheit, EU-GMP Leitfaden, Annex 1.

Tabelle 3

Angaben zu Reinraummessungen aus dem Aseptic Guide.

Messung Raumklasse Intervall Auslegung. Luftvolumenstrom

oder Luft-geschwindigkeit

– Suitable „Risk based“

. Lecktesteingebauter Filter

Processing Facility Suitable „Risk based“

Aseptic processingroom (Critical Area)

6 Monate „Must have“

*) Innerhalb der Aufzählung finden sich typi-sche Parameter bei der Messung klimatisierter,pharmazeutischer Reinräume und reinluft-technischer Anlagen. Nicht aufgezählt sindMessungen im Rahmen von mikrobiologi-schen Bestimmungen.

. Bestimmung der relativen Raum-luftfeuchte

Welche der aufgezählten (oder auchzusätzlichen) Parameter im Rahmeneiner Qualifizierungsmessung des

Reinraumes oder der reinlufttech-nischen Anlage erfasst werden, hängtin erster Linie vom Prozess und sei-ner Kritikalität ab (siehe auch Riskbased Approach, Teil 2).

Die von Annex 1 definierte Ein-gruppierung in die Zonen A bis Dliefert erste Anhaltspunkte über denUmfang. Die Zoneneinteilung ist imAnnex 1 über die Kritikalität des imbetreffenden RR-Bereich zugeord-neten Prozesses gegliedert. Mit derKritikalität des Prozesses steigen na-turgemäß auch die Anforderungen analle wichtigen Parameter der Umge-bungsbedingungen. In Abbildung 1sind die Partikelgrenzen des Annex1 definiert. Bei den Klassen von Anach D wird der sinkenden Einfluss-möglichkeit von Partikeln auf dieProdukteigenschaften Rechnung ge-tragen. Ergänzend zu der initialenQualifizierung sollte eine regelmä-ßige Überprüfung der bereits qualifi-zierten Reinräume oder reinlufttech-nischen Anlagen erfolgen. Diese istkeinesfalls mit dem (permanenten)Monitoring hochreiner A/B-Bereichezu verwechseln. Vielmehr soll eineÜberprüfung wichtiger kritischer Pa-rameter einen robusten und sicherenProzess garantieren, da gerade im Be-reich Monitoring meist nur die Para-meter Partikel, Temperatur/rel.Feuchte und Strömungsgeschwindig-keit erfasst werden.

Zudem ist bei Monitoringmaß-nahmen der partikulären Reinraum-klasse die Anzahl der Probenahme-orte meist auf einen repräsentativenMessort (kritischer Bereich) be-schränkt. Dieser gibt im besten FalldenWorst Case Messort aus der Erst-qualifizierung wieder oder gibt Auf-schluss über besonders kritischeMessorte des Prozesses (z.B. Pointof fill). Räumliche und zeitlicheSchwankungen innerhalb des gesam-ten überwachten Bereiches könnenmit einer „Einpunkt-Messung“ kei-nesfalls angemessen und robust wie-dergegeben werden. Eine sich regel-mäßig wiederholende Überwachungüber den gesamten Bereich ist alsobei kritischen Einflussgrößen unum-gänglich.

Ferner sind für die meisten Räumeauch noch andere kritische Parame-ter (z.B. Raumluftwechsel) festgelegtworden, die kein direktes und per-manentes Monitoring erfordern oder

Fokus Reinraum


Tabelle 4

Zuordnung der Reinraummessungen aus ISO 14644 zuden Reinraumklassen des Annex 1.

(Qualifizierungs-) Messungwichtiger Parameter

Zone gemäß Annex 1

D C B A

Bestimmung des Zuluftvolumen-stroms und Berechnung derLuftwechselrate

× × × –

Lecktest der endständigen HEPAFilter (inkl. Dichtsitzprüfung)

(×)1 × × ×

Bestimmung der partikulärenReinraumklasse

× × × ×

Nachweis der Differenzdruckkas-kade über Differenzdruckmessung

× × × –

Strömungsvisualisierung(Überströmung)

× × × ×

Strömungsvisualisierung(TAV Visualisierung)

– – – ×

Bestimmung der Strömungs-geschwindigkeit vonTAV-Strömungen

(×)2 (×)2 (×)2 ×

Erholzeitmessung (Recovery,1:100 Erholzeit)

(×)3 × × –

Dichtheit des Containments (×)4 (×)4 (×)4 (×)4

Bestimmung der Raumtemperatur (×)5 (×)5 (×)5 (×)5

Bestimmung der relativenRaumluftfeuchte

(×)6 (×)6 (×)6 (×)6

× = Messung obligatorisch(×) = Messung je nach Anforderung notwendig/möglich– = Messung nicht vorgesehen oder nicht möglich1 Zur Erreichung von ISO 8 sind nicht zwingend HEPA Filter notwendig.2 Nachweis von TAV Strömungen reinluft-technischer Anlagen, z. B. Wiege-

boxen oder Sicherheitswerkbänke.3 Gemäß DIN EN ISO 14644-3 wird empfohlen keine Erholzeitmessung in

Räumen der Klasse ISO 8 + 9 durchzuführen. Nach Annex 1 soll diese für alleklassifizierten Räume erfolgen.

4 Nur wenn Anlagen mit Containmentfunktionen vorhanden.5 Nur bei definierten Anforderungen. Eine separate Messung kann entfallen,

wenn ein (kalibriertes) Monitoringsystem die Daten GMP-konform auf-zeichnet.

6 Nur bei definierten Anforderungen. Eine separate Messung kann entfallen,wenn ein (kalibriertes) Monitoringsystem die Daten GMP-konform auf-zeichnet.

TechnoPharm 4, Nr. 3, 122–129 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 129Erens .

Reinraum-

deren permanente Erfassung und Messung nur mit er-heblichem messtechnischem und personellem Aufwandzu realisieren wäre.

Auch hier bietet eine regelmäßige Requalifizierungdie Sicherheit der parametrischen GMP-Compliancedes Raumes.

Zur Definition und Strukturierung der Qualifizie-rungsumfänge sind die beiden Dokumente DIN ENISO 14644-2 und PIC/S Leitfaden PI 032-2 wichtige Ent-scheidungshilfen. Jedoch sollte sich die Auswahl undStruktur (besonders die zeitliche Definition wichtigerParameter) auch anhand der Kritikalität des Prozesses,der Prozessumgebung und der Gefährdungsbeurteilungdes Produktes ableiten (siehe Risk based Approach, Teil2).

So induziert die Definition einer bestimmten Rein-raumklasse nach Annex 1 automatisch kritische Para-meter und damit auch deren regelmäßige Überwachungmit Hilfe von Qualifizierungsmaßnahmen.

Verbindet man die beschriebenen Messungen aus derDIN EN ISO 14644-2 mit den Anforderungen von ver-schiedenen Reinraum-Bereichen des Annex 1 ergibt sichdie in Tabelle 4 dargestellte Matrix. Den zweiten Teildieses Artikels lesen Sie in der kommenden AusgabeTechnoPharm 4-2014.

Fachliteratur[1] EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the Euro-

pean Union, Volume 4, EU Guidelines to Good ManufacturingPractise, Medicinal Product for Human and Veterinary Use: Annex1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, 25. November 2008

[2] PI 032-2, GMP Annex 1 Revision 2008, Interpretation of the mostimportant changes for the manufacture of medicinal productsPharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme, Januar 2010,

[3] DIN EN ISO 14644-2, Reinräume und zugehörige Reinraum-bereiche, Teil 2: Festlegungen zur Prüfung und Überwachung zumNachweis der fortlaufenden Übereinstimmung mit ISO 14644-1(ISO 14644-2:2000); Deutsche Fassung EN ISO 14644-2:2000

[4] Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by AsepticProcessing – Current Good Manufacturing Practice (AsepticGuide),U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, September 2004, Pharmaceutical CGMPs,

[5] Ad hoc GMP Inspection Service Group, EC Guide to good ma-nufacturing Practice, Revision to Annex 1Manufacture of sterile medicinal products, Mai 2003

[6] Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxisbei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und überdie Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellungvon Produkten menschlicher Herkunft (Arzneimittel- und Wirk-stoffherstellungsverordnung – AMWHV)BGBl I, 2006

[7] European medicinal Agency Quality Risk Management (ICH Q9),Teil III, EU-GMP Leitfaden, Januar 2011,

[8] DIN EN 779 Partikel-Luftfilter für die allgemeine Raumlufttechnik–Bestimmung der Filterleistung Mai 2009

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3. – 6. Juni 2014

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Schutzkonzept und Einsatz vonIsolatoren beim Umgang mithochwirksamen SubstanzenDr. Torsten Wagner . Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, 06861 Dessau-RoßlauDr. Michael Pfeil . Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Reinheim

Korrespondenz: Dr. Torsten Wagner, Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Am Pharmapark, (Germany),e-mail: [email protected]

ZusammenfassungEine konsequente Trennung von Personal und Umgebung vom Produkt wird durch Ver-wendung der Isolatortechnologie erreicht. Durch zusätzliche Kombination eines im Unter-druck betriebenen Isolators in Verbindung mit einem kombinierten Druckstufen- undReinraumkonzept der Isolatorumgebung lassen sich sowohl die Anforderungen an dieArbeitssicherheit als auch an die cGMP-Richtlinien erfüllen. Dies stellt die Voraussetzungdar, um hochwirksamste Substanzen bei ständig wachsenden regulatorischen Anforde-rungen sicher herstellen zu können.

Alle Dinge sind Gift, und nichts istohne Gift. Allein die Dosis macht’s,dass ein Ding kein Gift ist.

Paracelsus

1. Einleitung

Unter GMP-Aspekten steht derSchutz des Produktes im Sinne derEinhaltung von Sterilbedingungenund der Vermeidung von Kreuzkon-tamination im Mittelpunkt. Bei derVerarbeitung von hochwirksamenSubstanzen dagegen rückt der Ar-beits- und Umweltschutz in den Vor-dergrund. Aus Sicht des pharmazeu-tischen Unternehmers besteht dieHerausforderung darin, beideAspekte in ausreichendem Maßesinnvoll zu berücksichtigen.

Eine Reihe von Maßnahmen stehtzur Verfügung, um ein sicheres Ar-beiten und eine Überexposition mithochwirksamen Substanzen wäh-rend der Verarbeitung zu vermeiden.

Sehr effektive Maßnahmen sind ent-weder die Isolierung des Prozessesdurch Einhausung in geschlosseneEinrichtungen (Isolator, geschlos-sene Arbeitssicherheitswerkbank(„Glove-Box“), RABS-Technologie)oder die Verwendung einer persönli-chen Schutzausrüstung (Vollschutz-anzug, belüfteter Raumanzug). DieAuswahl der notwendigen Sicher-heitsmaßnahmen findet im Rahmeneiner Risikoanalyse statt. Das prakti-zierte Sicherheitskonzept beruht da-bei auf 5 Säulen [1]:. Klassifizierung von Stoffen zurBestimmung der Schutzkategorie,

. Klassifizierung prozessbezogenerRisiken im Pilot- und Produkti-onsmaßstab,

. Ermittlung von Schutzmaßnah-men im Pilot- und Produktions-maßstab,

. Informationsaustausch und Mit-arbeiterschulung und

. Arbeitsplatzmessungen.

2. Schutzkonzept zumUmgang mit hochwirk-samen Substanzen

2.1 Klassifizierung von Stoffenzur Bestimmung der Schutz-kategorieFür Wirkstoffe kann basierend aufden vorhandenen toxikologischenund pharmakologischen Daten einsubstanzspezifischer Akzeptanz-bereich festgelegt werden.

Wenn von einemWirkstoff kein Ar-beitsplatzrichtwert existiert, sind vompharmazeutischen Unternehmen eineRisikobewertung und die Einstufungin eine Gefährdungsklasse vorzuneh-men. Zur Risikobewertung wird derOEL-Wert (Occupational Exposure Le-vel) ermittelt [1]. Dieses Konzept istanwendbar für bekannte Wirkstoffe,die staubförmig über die Atemluft inden Körper gelangen können und zuderen Eigenschaften schon eine um-fangreiche Sammlung toxikologischer,

Fokus Reinraum

TechnoPharm 4, Nr. 3, 130–137 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)130 Wagner und Pfeil . Umgang mit hochwirksamen Substanzen

pharmakokinetischer und pharmako-logischer Daten existiert.

Bei der Festlegung eines Arbeits-platzrichtwertes sind mehrere Fak-toren zu berücksichtigen. Anhandder physiologischen Daten an Men-schen wird je Wirkstoff eine kleinstetherapeutisch wirksame, systemischverfügbare Tagesdosis festgelegt.Über einen Sicherheitsfaktor ergibt

sich daraus einegrößte duld-bare, systemischverfügbare Ta-gesdosis für ei-nen Mitarbeiter.

Die maximaleArbeitsplatzkon-zentration ergibtsich aus der Ta-gesdosis, der Ex-positionsdauer,dem mittlerenAtemvolumen

und der oralen Bioverfügbarkeit ei-nes Wirkstoffes. Die Expositions-dauer wird mit acht Stunden / Tagangesetzt.

Der so ermittelte OEL-Wert ist diehöchste Konzentration am Arbeits-platz, die nach gegenwärtigemKenntnisstand bei täglich 8-stündi-ger Exposition die Gesundheit nichtbeeinträchtigen sollte.

Bei neuen Wirkstoffen, für dienoch keine umfassende Dokumenta-tion physiologischer Daten am Men-schen vorliegt, werden vorläufige Ar-beitsplatzrichtwerte festgelegt. Diesekönnen aus Ergebnissen toxikologi-scher Untersuchungen oder aus Er-kenntnissen vergleichender Unter-suchungen von strukturanalogenVerbindungen („in silico-Bewertung“)resultieren.

Wirkstoffe lassen sich bei Vorlie-gen des OEL-Wertes in die Gefähr-dungsklassen G1 bis G4 einstufen.Daraus wiederum leiten sich adä-quate Arbeitsschutzmaßnahmen fürderen Handhabung ab.

2.2 Klassifizierung prozess-bezogener Risiken im Pilot- undProduktionsmaßstabLiegt die Ermittlung des Gefähr-dungspotentials eines Wirkstoffesvor, so sind weiterhin die Prozess-

TechnoPharm 4, Nr. 3, 130–137 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 131Wagner und Pfeil . Umgang mit hochwirksamen Substanzen

Abb. 1: Konzept zur OEL-Bestimmung.

Tabelle 1

Definition von OELs und Klassifizierung.

G1 G2 G3 G4

Pharmakologische Wir-kung vernachlässigbaroder nicht vorhanden

PharmakologischeWirkungniedrig

PharmakologischeWirkungmittel

PharmakologischeWirkunghoch

Gesundheitsgefahren nurbei Aufnahmen großerMengen

. Gesundheitsschädlich(R20, 21, 22)

. Giftig(R 23, 24, 25)

. Sehr giftig(R 26, 27, 28)

Keine Kennzeichnungs-pflicht nach GefStoffV

. Reizend(R 36, 37, 38)

. Krebserzeugend, Kat 2 . Krebserzeugend, Kat 1

Geringe Gefahr derSensibilisierung

. Schwache subakute oderchronische Toxizität

. Kann vererbbare Schädenverursachen, Kat 2

. Kann vererbbare Schä-den verursachen, Kat 1

Keine toxische Wirkungauf Entwicklung und/oderFortpflanzung bei Dosen< 1000 mg/kg/d*

. Krebserzeugend,Kat 3 (R 40)

. Sensibilisierung möglich(R42, 43)

. Reproduktionstoxizität,Kat 2

. Reproduktionstoxizität,Kat 1

. Ernste akute systonischeEffekte

Geringe Resorpierbarkeitbeim Einatmen oder Kon-takt mit der Haut

. Mäßige chronische und/oder subakute Toxizität(R 39)

. Stark chronischesystonische Effekte

Staubrichtwert in derAtemluft > 1 mg/m3

Staubrichtwert in derAtemluft 0,1 bis 1 mg/m3

Staubrichtwert in derAtemluft 0,001 bis 0,1 mg/m3

Staubrichtwert in derAtemluft < 0,001 mg/m3

z. B. Milchzucker, Maisstärke z. B. Koffein, Carbamazepin z. B. Chlorcortolon-21-privalat z. B. Zytostatika

risiken in Abhängigkeit vom ver-wendeten Herstellungsverfahren zubewerten. Um die prozessbezoge-nen Risiken bei der Auswahl geeig-neter Schutzmaßnahmen adäquatzu berücksichtigen, werden Stoff-mengen, Prozesshäufigkeit, Pro-zessdauer und prozessbezogene Ri-siken bewertet.

2.3 Ermittlung von Schutzmaß-nahmen im Pilot- und Produkti-onsmaßstabDie zur Auswahl stehenden Schutz-maßnahmen reichen von tech-nischen (T) über organisatorische(O) bis hin zu persönlichen (P)Schutzmaßnahmen. Durch diesinnvolle Kombination muss ge-währleistet sein, dass die Grenz-werte der Wirkstoffexposition ent-sprechend der Schutzkategorienicht überschritten werden und so-

mit ein sicheres Arbeiten gewähr-leistet ist.

Generell haben technische Schutz-maßnahmen Vorrang vor organisato-rischen und persönlichen Schutz-maßnahmen, auch wenn damit zu-meist wesentlich höhere Investitio-nen verbunden sind. Dieser Grund-satz ist aber auf jeden Fall bei Neuin-vestitionen zu berücksichtigen. Jenach Erfordernis sind zusätzliche,spezifische Schutzmaßnahmen fest-zulegen. Lassen sich technischeSchutzmaßnahmen in hohem Maßeumsetzen, dann können die Anforde-rungen in den übrigen Bereichen ent-sprechend geringer ausfallen.

Abweichungen von den vorgeschla-genen T-O-P-Mindestanforderungenkönnen gemacht werden, wenn Ar-beitsplatzmessungen beweisen, dassandere Kombinationen mindestensden gleichen Schutz aufzeigen.

Bei Stoffen der Gefährdungsklas-sen G3a, G3b und G4 gelten „ge-schlossene Systeme“ als Stand derTechnik.

2.4 Informationsaustausch undMitarbeiterschulungDas Ergebnis der Gefährdungs-beurteilung eines Wirkstoffes aus-gehend von der pharmakologisch-toxikologischen Wirkung und den da-für festgelegten Grenzwerten solltenals Dokumentation für alle Betroffe-nen zugänglich vorliegen (z.B. imIntranet). Darin sollten ebenfalls diedafür verbindlichen Schutzmaßnah-men sowie weitere Informationen zuMaßnahmen bei Kontaminationsver-dacht oder im Kontaminationsfallenthalten sein. Der Arbeitgeber musssicherstellen, dass die Mitarbeiter imUmgang mit den Gefahrstoffen un-terwiesen sind und die dabei mögli-

Fokus Reinraum


Tabelle 2

Risikoklassifizierung prozessbezogener Risiken.

RisikenNiedrig Mittel Hoch

ProzessinhärentesExpositionsrisiko

(Beispiele)

Reaktion

Zentrifugieren

Filtrieren

Coaten

Sortieren

Dragieren

Verpacken von fertigenDarreichungsformen

Filterwechsel

Reinigungsarbeiten

Dosieren

Tablettieren

Granulieren / WSG

Befüllen und Entleeren

Abschütten auf Horden

Sieben/Vermahlen

Mikronisieren

Verwägen

Herstellen vonPressmassen

Herstellen vonPulvermischungen

Menge (pro Ansatz/Charge)

(Maßstab)

bis 1000 g

(Gramm-Maßstab)

bis 1000 kg

(Kilogramm-Maßstab)

>1 t

(Tonnen-Maßstab)

Häufigkeit / Dauer

Beispiel als grobeOrientierung

z.B. 3 Chargen p.a.

z.B. 2 Wochen Dauerder Kampagne

z.B. betrachteterProzessschritt kurz(Minuten)

z.B. 20 Chargen p.a.


z.B. betrachteterProzessschritt mittel (1 - 2 Stunden)

z.B. 100 Chargen p.a.


z.B. BetrachteterProzessschritt lang(> 2 Stunden)

chen Kontaminationsrisiken kennen(mindestens Vorliegen einer Be-triebsanweisung gemäß § 14 Gef-StoffV). In der Praxis treten Kontami-nationsfälle überwiegend durchNicht-Einhaltung der empfohlenenSchutzmaßnahmen auf oder aber esfehlt trotz Schulung das Verständnisfür den Umgang mit hochwirksamenWirkstoffen. Dieses entbindet denArbeitgeber aber keinesfalls von sei-ner Verantwortung.

2.5 ArbeitsplatzmessungenAufgrund unterschiedlicher gesetzli-cher Forderungen ist der Arbeitgeberverpflichtet, die Gesundheitsgefahrenam Arbeitsplatz zu ermitteln und zubeherrschen. Dazu muss die tatsäch-liche Exposition am Arbeitsplatz be-kannt sein. Arbeitsplatzmessungenverfolgen das Ziel, die Effektivitätder gewählten Schutzmaßnahmenzu belegen und ggf. zu verbessern.

Kurzzeitmessungen von Stäubenwerden mit Pumpen durchgeführt,die hohe Saugleistungen besitzen. FürArbeitsschritte von kurzer Dauer undgeringer Staubemission werden Pum-pen mit hohen Durchflussraten benö-tigt. Die Staubsammelköpfe müssenauf diese Durchflussraten abgestimmtsein.

Das Probenahmesystem wird aneinem ausgewählten stationären Ortnahe der Emissionsquelle für einenlängeren Zeitraum positioniert. DerProbenahmeort wird so gewählt, dass

Aussagen über diemaximal möglicheEmission getroffenwerden können.

Bei der per-sonenbezogenenProbenahme wer-den sehr verläss-liche Messwerteüber die tatsäch-liche Expositionerhalten. DerStaubsammelkopfwird dabei an derArbeitskleidungbefestigt und da-mit nahe im Um-feld des Einatem-

bereiches. Durch diese Anordnungsind weitestgehend reale Verhält-nisse hinsichtlich der Wirkstoffauf-nahme gewährleistet. Außerdem las-sen sich auf diese Weise auch kumu-lative Messergebnisse erzielen, wennder Mitarbeiter unterschiedliche Tä-tigkeiten ausübt oder aber an ver-schiedenen Stellen im Arbeitsbereichtätig ist.

Die Dauer einer Messung und Aus-wahl des Probenahmesystems hän-gen ab von der Dauer des Arbeits-schrittes, der Menge des Gefahrstof-fes, der während des Arbeitsschrittesin die Atemluft gelangt, und von derNachweis- und Bestimmungsgrenzeder analytischen Methode. In der Pra-xis besteht die Herausforderung da-rin, in Abhängigkeit von der analyti-schen Methode eine genügend großeMenge des Gefahrstoffes mit demProbennahmegerät zu sammeln.

3. Technische Umsetzung

Bei der Neuplanung von Herstell-bereichen zur Verarbeitung vonhochwirksamen Wirkstoffen sind ne-ben dem Einsatz von Isolatoren wei-tere Aspekte zu berücksichtigen.

Der gesamte Bereich sollte zwi-schen Fluren, Schleusen und Her-stellbereichen über eine sinnvoll ab-gestufte Druckkaskadierung ver-fügen. Über den eigentlichen GMP-Zweck hinaus müssen Boden-,Wand- und Deckenmaterialien glatt

und gut zu reinigen sein. Aufgrundder Notwendigkeit der Dekontami-nation sollte eine ausreichende Be-ständigkeit gegenüber flüssigen undgasförmigen Reinigungs- und Des-infektionsmitteln vorhanden sein.Angrenzende Wandflächen und Fuß-bodenkanten sollten möglichst fu-genlos ausgeführt werden.

Bei Stoffen der Gefährdungsklas-sen G3a, G3b und G4 gelten „ge-schlossene Systeme“ als Stand derTechnik. Ein „geschlossenes System“muss so beschaffen sein, dass in derPraxis zwischen dem mit Wirkstoffkontaminierten Innenraum und derUmgebung während des Betriebeskeine offene Verbindung bestehtoder strömungsbedingt eine Kon-tamination nach außen verhindertwird. Auch während notwendigerEingriffe wie bei einer Probennahmeoder etwa einer Be- und Entleerungdürfen keine hochwirksamen Wirk-stoffe austreten und zu einer Gefähr-dung der Mitarbeiter führen. Zudemsollte eine klare Bedienbarkeit mög-lichen Bedienfehlern des Systemsentgegenwirken. Zu den geschlosse-nen Systemen zählen auch Systememit integrierten oder hochwirk-samen Absaugungen.

Containment-Systeme zählenebenso dazu wie Isolatoren und Glo-ve-Box sowie Abzugskabinen mit ge-richteter Luftströmung oder Lami-nar-Flow-Systeme.

Am umfassendsten sind diesePrinzipien bei den hermetisch abge-schlossenen Containment-Systemenumgesetzt. Isolator und Glove-Boxverfügen über integrierte Schutz-handschuhe, die als Eingriffsmöglich-keit in das System dienen. Das Systemwird gegenüber der Umgebung in re-lativem Unterdruck betrieben und essind weiterhin spezielle Transfersys-teme zur Ein- und Ausschleusung vonMaterialien und Stoffen notwendig.Zur Reinigung und Dekontaminationgibt es integrierte Verfahren. Bei ei-nem Laminar-Flow-System wird einmögliches Kontaminationsrisikodurch eine gerichtete Luftströmunginnerhalb eines begrenzten Arbeits-bereiches gewährleistet.


Tabelle 3

Technische Schutzmaßnahmen underreichbare Grenzwerte.

Anlage Erreichbarer Expositionsgrenzwert in µg/m³

Laborabzug 10 - 10000

Laminar-Flow (vertikal) 10 - 1000

Laminar - Flow (horizontal) 5 - 500

Sicherheitswerkbank 1 -1000

Isolator (manuell) 0,1 - 50

Isolator (fernbedient) 0,0001 - 1

Diese Werte sind Größenordnungen und weichen z.T. je nach Literaturquelle oder Herstellerangaben von den gezeigten Daten ab!

4. Fallbeispiel zum Einsatzvon Isolatoren

Im vorliegenden Fallbeispiel wird derEinsatz der Isolatortechnologie in ei-nem Reinraum in Verbindung mit ei-nem integrierten Druckstufenkon-zept für die Herstellung eines hoch-potenten Proteinwirkstoffs dar-gestellt. Unterschiedliche Anfor-derungsprofile für ein geeignetesGMP-Umfeld bei gleichzeitiger Be-achtung von Mitarbeiter- und Um-weltschutz wurden hier umgesetzt.

Es handelt sich hierbei um eineWirkstoffproduktionsanlage zur Her-stellung eines Toxins, das als hoch-potenter biologischer Proteinwirk-stoff zur Zubereitung eines Arznei-mittels eingesetzt wird. Bei inhalati-ver Applikation liegt die letale Dosisdes Botulinum Neurotoxins zwischen0,70 μg bis 0,90 μg.

Aus Sicht der Einhaltung der Auf-lagen für die Arbeitssicherheit undden Umweltschutz sind aufgrund derhohen Aktivität daher höchste Anfor-derungen gestellt, um einen wirkungs-vollen Schutz sowohl der Mitarbeiterals auch gegenüber der Umwelt zu ge-währleisten. Aus pharmazeutischerSicht hingegen sind die Anforderun-gen international gültiger cGMP-Re-gularien zur Einhaltung der Produkt-qualität, wie z.B. mikrobiologischeund partikuläre Verunreinigung, sowieaus verfahrenstechnischer Sicht einegeeignete Umgebung zur Aufarbei-tung eines hitzesensitiven Proteins(Kühlung) sicherzustellen.

Druckkaskaden, die in konventio-nellen Rein- und Produktionsräumenüblicherweise Anwendung finden,stehen bei gleichartiger Berücksichti-gung von EHS-Anforderungen (Envi-ronmental, Health & Safety) undGMP-Anforderungen daher in einemscheinbaren Widerspruch zueinan-der. Am nachfolgenden Fallbeispielwird dargestellt, wie diese unverein-bar erscheinenden Auflagen unterVerwendung der Isolatortechnologiewirkungsvoll umgesetzt wurden, umfür den Produktionsbetrieb alle An-forderungen sicher gewährleisten zukönnen.

Isolatoren bieten hierbei einen op-timalen und umfassenden Schutzund können in Bereichen, in denender einzurichtende Herstellbereichvergleichbar kleine Dimensionenund Volumina aufweist, integriertwerden. Als relevante Beispiele fürdie Anwendung von geschlossenenSystemen seien hierzu die Entwick-lungsbereiche von Darreichungsfor-men für die jeweiligen klinischenForschungs- und Entwicklungsvor-haben und der Entwicklung von ge-eigneten Herstellverfahren sowie derHerstellung von Prüfpräparaten fürklinische Studien genannt. Hinzukommen, wie bereits erwähnt, Pro-duktionsbereiche, bei denen Teilpro-zesse oder der gesamte Herstell-bereich geringe räumliche Dimensio-nen aufweisen.

Bei den zu verarbeitenden Arznei-stoffen kommt diese Technologiez.B. im Fall von hochpotenten, biolo-gischen Wirkstoffen, Steroidhormo-nen und deren Antagonisten, Zyto-statika, Nukleosidanaloga, Proteinki-naseinhibitoren oder Immunmodu-latoren zum Einsatz.

Neben den Vorteilen des gleich-artigen Schutzes von Mitarbeiternund der Umwelt als auch des Produk-tes durch die absolute Trennung vonProdukt und Mitarbeiter bringt dieIsolatortechnik zudem auch Vorteilein den Betriebs- und damit denHerstellkosten, da die Produktions-umgebung auf ein räumlich begrenz-tes kontrollierbares Volumen redu-ziert ist. Diesmacht den auf-wendig zu be-treibenden kon-ventionellen Ste-rilraum über-flüssig. Dahergewinnt die Iso-latortechniknicht nur in derSterilherstellungzunehmend anBedeutung, son-dern auch inder Herstellungvon hochpoten-ten Wirkstoffen.

Am beschriebenen Beispiel derHerstellung des Neurotoxins sinddie erforderlichen Produktionsvolu-mina in ihrer Dimension mit einemLaborprozess vergleichbar klein. Sokonnte der gesamte biotechnologi-sche Produktionsprozess in zwei Iso-latoren integriert werden.

4.1 Grundlagen der PlanungBei der Planung waren als technolo-gische Herausforderungen die Inte-gration einer Fermenteranlage mitden dazugehörigen Anzucht- undKühlmöglichkeiten sowie die Ausrüs-tung zur Aufarbeitung des Zielpro-teins inklusive der hierzu erforderli-chen Chromatographieanlage zu be-rücksichtigen. Hinzu kommen nebenden Anforderungen an die Mikrobio-logie die technischen Anforderungenfür die Proteinreinigung, die aufgrundder Temperatursensitivität des Pro-teins gekühlt erfolgen soll.

In den Abb. 2 und 3 sind die bei-den Isolatoren dargestellt. Abb. 2zeigt den Isolator zur Anzucht undFermentation der Bakterienkultur(USP, upstream process). Abb. 3 zeigtden Isolator für die Proteinreinigung(DSP, downstream process). Die ge-samte Produktionsausrüstung zurHerstellung des Wirkstoffes inklusiveder Bulkherstellung ist in die beidenIsolatoren integriert, so dass keinHerstellschritt außerhalb der Iso-latorarbeitsräume stattfindet.

Beide Isolatoren bilden gemeinsamin einer Kombination mit einem um-

Fokus Reinraum


Abb. 2: Isolator für die Kultivierung (Vorkultur und Fermentation; USP).

gebenden Rein-raum- und Druck-stufenkonzept ineinem qualifizier-ten Bereich denzentralen Be-standteil des Ge-samtkonzeptes,dass sowohl dieGMP-Aspekte alsauch gleicherma-ßen den Arbeits-und Umwelt-schutz berück-sichtigt.

Aufgrund derhochaktiven Ei-genschaften des Proteins wurde zu-sätzlich ein Konzept verfolgt, dassauch bei einem technischem Ausfallder Produktionsanlage den erforder-lichen Arbeits- und Umweltschutz(EHS) gewährleistet.

4.2 Resultat der PlanungIm vorliegenden Beispiel besteht derproduktberührende Produktions-bereich aus insgesamt zwei Isolato-ren, die in einem kontrollierten Rein-raumbereich das gesamte Produkti-onsequipment beherbergen. In ei-nem der Isolatoren befindet sich einInkubator für die Kultivierung derVorkulturstufen und der Fermenterfür die Anzucht der Bakterien. Hierzugehört auch die Fermenterperiphe-rie, Pumpen, Andockstationen, Filter,Ventile usw. Im zweiten Isolator be-findet sich die Ausrüstung für dieAufarbeitung und Isolierung des Ziel-proteins. Hierzu gehört eine Zentri-fuge, eine Chromatographieanlageund diverses Kleinteileequipment.Da es sich bei der Herstellung inden Zwischenstufen und dem End-produkt um wässrige Proteinlösun-gen handelt, liegt das Gefährdungs-potential der Herstellung in der un-kontrollierten Verbreitung von Aero-solen, die das Neurotoxin tragen.

4.3 Produktionsablaufin den IsolatorenDer gesamte Produktionsablauf fin-det in diesen beiden Isolatoren statt.Hierbei leistet das kombinierte

Druckstufenkonzept unter Einbin-dung der Isolatoren in den Produkti-onsbereich einen wesentlichen Bei-trag für die Einhaltung aller Anforde-rungen. Im nachfolgenden Abschnittist ein Vergleich der beiden unter-schiedlichen Druckstufenkonzeptefür Arbeits- und Umweltschutz ge-genüber dem klassischen GMP-Rein-raumkonzept dargestellt.

Eine Druckkaskade, in der derLuftstrom in einem Unterdruckkon-zept zum Produkt hin gerichtet ver-läuft, gewährleistet einen optimalenArbeits- und Umweltschutz. Im Falleiner zum Produktionsbereich un-kontrollierten Umgebung kann hier-bei allerdings nicht sichergestelltwerden, dass auch die cGMP-Anfor-derungen sicher eingehalten werden.Der klassische Ansatz eines Rein-raumbereichs, der generelle GMP-Anforderungen erfüllt und insbeson-dere im Sterilbereich Anwendungfindet, wird im Gegensatz hierzu imProduktionsbereich in einem zurUmgebung relativen Überdruck be-trieben, so dass das Strömungsprofilder HEPA-gefilterten Luft (high effi-ciency particulate air) vom Produktzum Mitarbeiter gerichtet verläuft.Dies gewährleistet den Produkt-schutz aber keinesfalls den Mitarbei-ter- und Umweltschutz.

Ein wesentliches Element fürbeide Konzepte bildet hierbei dasHVAC-System (heating, ventilationand air-conditioning technology).Die Filtration der Luft und eine ge-

eignete Luftwechselrate sind Grund-voraussetzung für die erforderlicheLuftqualität. Die Luftmenge stellteine maßgebliche Größe für den Auf-bau der Druckkaskaden dar. DerLufteintritt und -austritt muss überHEPA-Filter erfolgen. Je nach Anwen-dung ist eine Qualität bis zu ISOKlasse 5 in Ruhe und im Betrieb (ent-spricht EU Grade A) zu erreichen.Auch die erforderlichen Prozessgase,wie z.B. Stickstoff für den Fermenter,sind zu filtrieren. Im Gegensatz zumkonventionellen Sterilraum wird beiEinsatz von Isolatoren keine Luft-wechselrate vorgeschrieben; ent-scheidend ist vielmehr das Sicher-stellen der erforderlichen Reinheits-klasse. Als Anforderungen für dieumgebenden Bereiche gilt generellals Mindeststandard EU-Grade D(ISO Class 8). Spezifischere Anforde-rungen sind in der ISO 14644-7 gere-gelt. Dies hängt insbesondere vonden eingesetzten Transfereinrichtun-gen ab.

Auf diese Weise kann sicher-gestellt werden, dass die Anforderun-gen, an die mikrobiologische Rein-heit und partikuläre Verunreinigun-gen sicher eingehalten werden.

Das pharmazeutische Produktwird hierbei vom eingebundenenPersonal, das in der Regel das Haupt-risiko für mikrobielle Kontaminatio-nen darstellt, wirkungsvoll geschützt.Im Fall von toxischen Substanzenkönnen Anforderungen an den Ar-beitsschutz allerdings nicht sichergewährleistet werden.

Prinzipiell kann dieses Designauch ohne Verwendung der Isolator-technologie umgesetzt werden. Alsalternative Technologie zum Isolatorseien z.B. die Anwendung der RABS-Technologie, Glove-Boxen oder derEinsatz von Sicherheitswerkbänkengenannt. Diese Technologien könnenallerdings nicht bei großvolumigenProzess(teil)schritten Anwendungfinden.

4.4 Kombination der Druckstu-fenkonzepteUm einen wirkungsvollen Schutz so-wohl beim Arbeits- als auch beim


Abb. 3: Isolator für Proteinreinigung (DSP).

Umweltschutz bei gleichartiger Be-trachtung einer für eine Pharmapro-duktion geeigneten Umgebung zu er-reichen, eignet sich eine Kombinationvon Druckkaskaden, wie diese bei-spielhaft in Abb. 4 dargestellt ist. Inder dort dargestellten Kombinationwerden die beiden Isolatoren für dieFermentation als auch für die Pro-teinreinigung im Unterdruck betrie-ben. Zur Einhaltung aller Anforderun-gen befinden sich die im Unterdruckbetriebenen Isolatoren in einem kon-trollierten Bereich, der ebenso in dasDruckstufenkonzept eingebunden ist.Als generell gebräuchliche Druckdif-ferenzen zum umgebenden Bereichfindet man in der Literatur unter-schiedliche Angaben zwischen 10 Paund 50 Pa. Mit einem Wert von 20 PaDruckdifferenz zwischen den Druck-stufen werden alle Forderungen abge-deckt. Eine kontinuierliche Druck-

überwachung der Isolatoren und desProduktionsraumes wurde im Fallbei-spiel realisiert.

Das Sicherheits- und Druckstufen-konzept erstreckt sich über die bei-den Produktionsisolatoren und denumgebenden Produktionsbereich, indem selbst nicht mit offenen Produk-ten gearbeitet wird, bis hin zu denangrenzenden Material-/Personal-schleusen und die peripheren Ausrüs-tungen, wie z.B. den Durchreiche-autoklav. Das Druckstufenkonzeptist dabei so ausgelegt, dass alle Zu-gänge, wie Personal- und Material-schleusen im Überdruck betriebenwerden, so dass trotz der beiden re-lativen Unterdruckstufen der Isolato-ren und des Produktionsraumes imVergleich zum Umgebungsdrucktrotz allem die GMP-Anforderungenauch an das Produkt sicher erfülltwerden können. Der Durchreiche-

autoklav hatzwei gegen-einander ver-schließbare Tü-ren, so dassauch hier keinunkontrollierterLuftstrom mitden angrenzen-den Bereichenausgetauschtwerden kann.

Das Gesamtsicherheitskonzeptumfasst zudem den (sterilen) Trans-fer von Kleingeräten, Verbrauchs-materialien und Einsatzstoffen, diezur Produktion benötigt werden. InAbb. 5 ist ein RTP-System (Rapid-Transfer-System) für die Transfer-vorgänge dargestellt.

Die vorhandenen RTP-Systemekönnen verwendet werden, um ei-nerseits sterilisierte und vorbehan-delte Ausrüstungsgegenstände, Ver-brauchsmaterialen und Einsatzstoffeohne mikrobielle Verunreinigung indas geschlossene System für die Pro-duktion einzuschleusen. Gleichzeitigdienen die Systeme andererseits da-zu, um kontaminierte Produktions-rückstände und Ausrüstungsgegen-stände kontaminationsfrei und da-mit sicher aus dem Isolator zu ent-nehmen, damit diese in einem wei-teren Arbeitsschritt sicher dekon-taminiert werden können. Dies giltauch für das Endprodukt und dessenweitere Verwendung in der Arznei-mittelherstellung.

Kritische Bereiche bilden dieHandschuhe, Halb- und Vollanzüge,da diese die Schnittstelle zwischenMensch und Technik darstellen unddas manuelle Arbeiten am Herstell-prozess ermöglichen. Gleichzeitig isthier das Material anfällig gegen Risse,Undichtigkeiten und folglich verant-wortlich für Kontaminationen. Ne-ben der Auswahl eines geeignetenMaterials und der Erfüllung geeig-neter Leckageprüfungen gibt esEmpfehlungen, doppelschichtigeHandschuhe oder ein zweites PaarHandschuhe einzusetzen. Da beiHandschuhen und Halbanzügen dasgrößte Risiko einer Leckage besteht,werden eine regelmäßige Prüfungund der routinemäßige Austauschder Handschuhe durchgeführt.

Wesentlicher Bestandteil ist dasVerfahren zur Vorbereitung der Iso-latoren vor Produktionsbeginn zurSicherstellung der Arbeitssicherheitund einer geeigneten Produktions-umgebung (GMP-Anforderungen).Weiterhin ist am Ende und in geeig-neten Zwischenphasen sicherzustel-len, dass ein sicheres Dekontaminie-

Fokus Reinraum


Luftströmung Reinraum ProduktionsbereichSchleuse

∆ Druckkaskade [p]

Abb. 4: Druckstufenkonzepte zur Realisierung unterschiedlicher Anforderungen.

Abb. 5: RTP-System für den Materialtransfer und den Transfer vonFlüssigkeiten.

ren der Isolatoren erfolgt, bevordiese für die nachfolgenden Schrittegestartet oder zur Nachbereitung ge-öffnet werden (Arbeitssicherheit).Die (Bio-)Dekontamination erfolgtdurch dampfförmiges Wasserstoff-peroxid (VHP, vaporized hydrogenperoxide).

Aus den gesamten Anforderungenan den Arbeits- und Umweltschutzsowie an das GMP-Umfeld ergebensich unterschiedliche Erfordernisseder Prozessüberwachung. Diese um-fasst zum Teil nur die technischeKontrolle der Isolatorfunktionen,aber auch den Herstellprozess. AusSicherheitsgründen ist hierbei die(Bio-)Dekontamination mit einge-schlossen. Notwendige Über-wachungsfunktionen werden in derÜberwachung von Druckdifferenz,Luftqualität, Leckdichte, Differenz-druck am Filter, Temperatur, Feuchteund im mikrobiologische Monitoringgesehen.

4.5 HavariekonzeptDas Gesamtkonzept ist so ausgelegt,dass auch im Havariefall, z. B. beiAusfall der Isolatoren oder einemHandschuhabriss, durch die ge-schlossene Umgebung der Isolatoren,aber auch durch das Druckstufen-konzept selbst gewährleistet ist, dassdas Toxin nicht aus dem Produkti-onsraum heraustreten und sich un-kontrolliert verbreiten kann.

5. SchlussfolgerungenAlle Anforderungen an Personen-und Umweltschutz unter gleichwer-tiger Betrachtung der cGMP-Richt-linien an die Produktqualität wurdenunter Verwendung der Isolatortech-nologie und durch Einbindung in ei-nem Druckstufenkonzept in einemReinraumbereich umgesetzt.

Das Gesamtkonzept unter Ver-wendung der Isolatortechnologie be-rücksichtigt hierbei auch den Hava-riefall, wie z.B. den Ausfall der Iso-latoren oder einen Handschuhabriss.Durch die Kombination einer ge-schlossenen Produktionsumgebungin Verbindung mit einem Druckstu-

fenkonzept ist eine für die Mitarbei-ter und Umwelt arbeitssichere Umge-bung auch bei Ausfall einzelnerFunktionen gewährleistet.

Idealerweise kann das Gesamt-konzept für Herstellprozesse ange-wendet werden, deren Dimensionenund Volumina vergleichbar geringsind. Für die Errichtung der Isolator-technologie sind zwar hohe Investiti-onskosten erforderlich. Jedoch kön-nen hierbei zukünftige Betriebskos-ten gegenüber einem konventionellenReinraumkonzept geringer ausfallen,da der kontrollierte produktber-ührende Bereich vergleichbar kleinund vom bedienenden Personal abso-lut getrennt ist.

Wesentliche Elemente für das be-schriebene Konzept sind hierbei:

. der Einsatz von Isolatoren odervergleichbaren Technologien,

. ein Druckstufenkonzept und ent-sprechend ausgelegte mit HEPAgefilterte Lüftungsanlagen,

. Reproduzierbare Sterilisations-und Dekontaminationseinrichtun-gen sowie -zyklen (z.B. VHP) vorProduktion, in Zwischenschrittenund am Ende der Produktion,

. das Vorhandensein eines RTP-Sys-tems für den Materialtransfer,

. ein Dekontaminationssystem und

. ein Havariekonzept.

Literatur[1] Wagner, T., Rau, C., Brätter, S., Jürgens, K.,:

Sicherer Umgang mit Wirkstoffen in derpharmazeutischen Entwicklung, Pharm.Ind. 68, Nr. 5, 625-635 (2006).


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Primary packaging and drugdelivery devicesTrends in the pharmaceutical market and implications for the supplier industry

Andreas Neumann . Gerresheimer AG, Duesseldorf

Korrespondenz: Andreas Neumann, Gerresheimer AG, Benrather Str. 18-20, 40213 Düsseldorf;e-mail: [email protected]

Introduction

According to the World Health Or-ganization (WHO) the worldwide ex-penditures on health in general grewfrom US$ 4.4 trillion in 20051) to US$6.5 trillion in 20122), which translatesto a compound annual growth rate(CAGR) of 6 %. Respectively, thespending on medicines showed acomparable increase during this pe-riod of time. Following data of theIMS Institute for Healthcare Infor-matics the pharmaceutical marketgrew even slightly faster at 7 % –8 % (CAGR from 2005 to 2011).3) Un-doubtedly, historical data are alwaysimportant and trends can be derivedfrom them. However it is also truewhat Wayne Gretzky, Canadian icehockey icon, said: “I skate to wherethe puck is going to be, not where ithas been.” Thus, consulting latestforecast figures for the global phar-maceutical industry allows for an es-timate of 4 – 6 % CAGR – resulting inan overall worldwide spending vol-ume on medicine of US$ 1.2 trillionby 20164), or respectively US$ 1.6 tril-lion by 2020.5) Other sources indicateworldwide prescription drug saleswill grow at around 4 % CAGR be-tween 2012 and 2018.6) Global mega-

trends such as population growthand demographic change will resultin rising demand for medication andwill furthermore make this devel-opment relatively immune to eco-nomic cycles, like they did in thepast.7) Within these general trendsthe pharmaceutical market is gainingevermore complexity. Herein we canidentify factors, which allow us toderive several implications for indus-tries upstream the pharmaceuticalsupply chain. Some of the key devel-opments and their direct or indirectimpact on the areas of primary pack-aging and drug delivery devices willbe examined in more detail in thisarticle.

Pharmerging Markets

The pharmaceutical market is goingthrough a transformation on a largescale, with quite a decent shift of re-gional focus. There is a substantialtransfer towards the emerging mar-kets observable, as the developedwestern countries slow down. Thisgrowth is mainly driven by the con-tinued positive development in thePharmerging markets.8) While

growth in developed markets9) is rel-atively flat10) – a solid double digitgrowth of 13 % – 14 % from 2011 to2016 can be identified in these com-parably young markets. Primarily theBRIC countries (Brazil, Russia, India,China) are driving this devel-opment11). In 2016 the mature sectorwill then account for ‘only’ 57 % oftotal spending (down from 73 % in2006), while Pharmerging marketswill reach 30 % of global expenditure(cf. Figure 1).12) According to recentlypublished figures from IMS, Phar-merging countries will all togetheradd US$ 187 billion in annual salesbetween 2012 and 2017. This is twothirds of global pharma growth andwill increase the Pharmerging mar-kets’ global share from 23 % in 2012to 33 % in 2017, with all 4 BRIC coun-tries in the top 10 by sales value(China will account for the bulk ofthis growth) (Figure 2).13) In theseemerging countries populationgrowth is most evident14) and accom-panied by a prospering level ofwealth – expressed by a growingmiddle class in this sector (cf. Fig-

Drug Delivery Devices

TechnoPharm 4, Nr. 3, 138–148 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)138 Neumann . Primary packaging and drug delivery devices

1) World Health Organization 2005.2) World Health Organization 2012a.3) IMS Institute for Healthcare Informatics2011; IMS Institute for Healthcare Informatics2012.4) IMS Institute for Healthcare Informatics2012.5) PricewaterhouseCoopers 2012.6) Evaluate Pharma 2013.

7) Davis/ Philips 2007 and N.N. 2013a.8) Term coined by IMS: Pharmerging countriesare defined as those with >$1Bn absolutespending growth over 2012-16 and which haveGDP per capita of less than $25,000 at pur-chasing power parity (PPP). Tier 1: China; Tier2: Brazil, India, Russia; Tier 3: Mexico, Turkey,Poland, Venezuela, Argentina, Indonesia,South Africa, Thailand, Romania, Egypt, Uk-raine, Pakistan and Vietnam, IMS Institute forHealthcare Informatics 2012.

9) Developed markets are defined as the U.S.,Japan, Top 5 Europe countries (Germany,France, Italy, Spain, UK), Canada and SouthKorea, IMS Institute for Healthcare Infor-matics 2012.10) PricewaterhouseCoopers 2012.11) IMS Institute for Healthcare Informatics2012.12) IMS Institute for Healthcare Informatics 2012.13) IMS Health 2013.14) United Nations 2013.

ure 3).15) With that millions morepeople are gaining access to basicmedicines. As a result, generalgrowth in medication volumes perse and hence increasing demand forprimary packaging and drug deliverydevice units is foreseeable.16) In orderto serve the industry’s needs, sup-pliers need to be present where phar-maceutical manufacturers are.Therefore, global presence and localproximity are essential for a reliablesource of supply, ensuring smoothoperations at the filling line. More-over a robust risk assessment andrisk-management capabilities acrossthe extended supply chain have be-come an essential part of a pharma-ceutical company’s sourcingstrategy.17) Consequently the exist-ence of several production plantsmeans risk mitigation through backup capacities of upstream products.

Developed Markets

As mentioned above – growth ratesin mature markets are comparablyflat. However, this does by no meansimply that these still very importantmarkets18) are stagnating. They arerather developing differently and un-dergo significant alterations them-selves. “It`s not how old you are, it`s

how you are old” (Jules Renard,French Author). First and foremostdeveloped countries suffer mostfrom the often cited demographicchange and the resulting aging pop-ulation (cf. Figure 4).19)

Additionally epidemiological fac-tors play a key role. Thus “rich peoplediseases” like obesity and diabetesare major problems for the devel-oped countries. This outlook trans-lates to an increase of chronic dis-eases diagnosed.20) Obesity and ageare both closely linked to more dis-eases and, sure enough, epidemicslike diabetes, cardiovascular diseasesor hypertension are permeating thewestern hemisphere.21) According tothe worldwide Diabetes Atlas of theInternational Diabetes Federationone adult in ten will have diabetesby 2030.22) In the US around 11 % ofthe adult population are reporteddiabetics – rising to some 27 % ofthose aged 65 and older.23) Accord-ingly healthcare cost are rising24) andare condemned to do so further up toan unsustainable level. Following cal-culations of CEPTON Strategies, costwould reach 30 % of total GDP – ifhealthcare expenditure continuedsimply following demographics.25)

This trend reflects growing cost pres-sure and further need for outpatientand home care that does not require

an overnight stay in a hospital. Moretherapies are being carried out in apatient’s private surroundings. Agrowing number of drug regimensadministered at home then againimply new challenges. For one, theneed of protecting the youngest gen-eration from accidentally taking themedicine requires more child resist-ant packaging solutions (cf. Figure 5).

In light of the above describedaging population the older genera-tion needs to be provided with seniorfriendly packaging features, to enablethe elder to conveniently access andadminister their therapeutics (cf. Fig-ure 6). A combination of child pro-tective and senior friendly packagingis a major challenge to address forthe market players.

By all means, within the non-clini-cal settings at the patient’s home, theprocess of self-administration26) ofdrugs is inherent.27) To support an ac-curate therapy via self-medication thedrug delivery device and its design aretherefore –more than ever – playing amajor role. Human factors and a pa-tient centric design approach are keyto enhance convenience and ensurethe necessary precision of dosage. Tosecure and leverage proven expertisein the field of packaging and deliverydevice design and industrial scale up(while at the same time being betterable to focus on the core business),partnering is clearly a solution forpharmaceutical companies.28) Longerterm relationships and co-devel-

TechnoPharm 4, Nr. 3, 138–148 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 139Neumann . Primary packaging and drug delivery devices

Figure 1: Spending on medicine by geography.

Figure 2: Pharmerging markets sales & growth.

Figure 3: Global middle class.

15) The size of the “global middle class” willincrease from 1.8 billion in 2009 to 3.2 billionby 2020 and 4.9 billion by 2030. The bulk of thisgrowth will come from Asia: by 2030 Asia willrepresent 66 % of the global middle-classpopulation, Pezzini 2012.16) Freedonia 2013.17) PricewaterhouseCoopers 2011.18) Canada, France, Germany, Japan, the UKand US still represent 59 % of the industry’stotal revenues, cf. PricewaterhouseCoopers2012.

19) United Nations 2013.20) Wenninger et al. 2011.21) Bangert 2013.22) International Diabetes Federation 2012.23) PricewaterhouseCoopers 2012.24) Greystone Associates 2013.25) Müller 2012.

26) This means patients have to administertheir medications themselves – without thehelp or supervision of a healthcare profes-sional.27) Kelly 2013; Research and Markets 2013.28) N.N. 2012a.

opment with partners that are savvy indesign, development, tooling and highquality serial production can be iden-tified as one main future stream in theindustry. According to a recent studypublished by Transparency MarketResearch, the global medical devicesoutsourcing market is expected togrow at a CAGR of approx. 12 % fromUS$ 21.1 billion in 2012 to US$ 40.8billion in 2018. Within this devel-opment, the product design segmentholds the largestshare with 29 %.29)

Evaluate Med-Tech predicts~4 % CAGR forthe drug deliverysector from 2011– 2018.30) Theneed for a morepatient-centricapproach in thedesign of primarypackaging andespecially of drugdelivery devices isalso reflected by the general trend to-wards personalized medicine. Movingaway from ‘one size fits all’ this modelof customized healthcare is aiming atmeeting more patient-group specificneeds (cf. Figure 7).31)

By the sametoken this devel-opment pro-motes a trend inthe direction ofmore individuali-zation in devices.Not least becausethe delivery de-vice is more oftena patient’s com-panion for manyyears and hencealso a lifestyleproduct thatneeds to be de-signed accord-ingly.

The above stated fact that med-ications are more and more oftentaken at home and without the su-pervision of a healthcare professionalpresents another challenge – a pa-tients’ adherence to pharmaceuticalcare.32) Already today the rate of ther-apy compliance is low. Patients – fora variety of reasons33) – not stickingto their medication plan, cause tre-mendous costs to a society’s health-care system. A 2013 study of the IMS

Institute for Healthcare Economicsidentifies an US$ 475 billion annualcost saving opportunity from usingmedicines more responsibly. Follow-ing this report non-adherence to

medication provides the biggest leverto tackle the situation (cf. Fig-ure 8).34) Enhancing adherence in-volves complementary use of ed-ucative, practical and emotionallyas well as behaviorally supportive in-terventions. An increased level of in-formation to improve transparencyand to integrate the patient can beunderstood as one practical ap-proach of advancing compliance. Ahigher level of information pairedwith a memory function can beachieved for instance by a dosecounter functionality on an inhaleror other mechanical or electronicfunctions. In these regards the mar-ket will likely develop a demand of asmarter generation of primary pack-

aging and drug deliv-ery devices.

To give an exam-ple for an emotionalinhibition threshold,preventing a patientfrom taking its med-ication one can citeneedle phobia. “Vic-tims of needle phobiapossess a high risk ofmorbidity and mor-tality as they avoidhealth care. The etiol-ogy of needle phobia

lies in an inherited vasovagal reflexof shock, triggered by needle puncture.Individuals who inherit this reflexlearn to fear needles through succes-sive exposures to needles.” 35) To cir-cumvent the puncture by a cannulathere are alternative technologies for



Figure 5: Child resistant packaging – closures(Quelle: Gerresheimer AG).

Figure 6: Senior friendly packaging (Quelle: Gerresheimer AG).

Figure 4: Median ages of the world.

29) Transparency Market Research 2012.30) Evaluate MedTech 2012.31) Müller 2012.

32) Referring to a patient who does not take aprescribed medication or follow a prescribedcourse of treatment, cf. Nichols-English/ Poi-rier 2000.33) Buston/ Wood 2000; Taddio et al. 2012;Nichols-English/ Poirier 2000.

34) IMS Institute for Healthcare Informatics2013.35) Hamilton 1995.

drug delivery available on the market(cf. Figure 9). A report by Visiongainpredicts the global needle-free deliv-ery devices market to be worth al-most US$ 5.9 billion by 2022. Themarket generated sales of US$ 950million in 2010 (16 % CAGR).36) How-ever, needle free does not necessarilymean painless37), and in additionwith delivery requirements of certainmolecules and larger volume injec-tions38), this segment is facing itsown challenges. Therefore, anotheralternative for needle phobic pa-tients might lie in the advent ofmicro-needles to deliver compoundsinto the highly vascularized dermis.By entering the yet relatively under-developed market (according to

Dubin, a re-port fromGreystone As-sociates wouldput the micro-needle drugdelivery mar-

ket at just under US$ 400 millionglobally by 201239)), pharmaceuticalcompanies can differentiate their of-fering with a patient-friendly, easy-to-apply, low-hazard system.

In an assessment of the developedmarkets we – at this point – also needto emphasize the general trend to-wards higher quality standards andincreased pressure from the legislativeauthorities.40) The pharmaceutical in-dustry is experiencing a period ofheightened regulatory scrutiny – orig-inating in the developed countries andeffective globally.41) As a consequencespecifications and requirements forthe packaging and administration de-vices of pharmaceuticals become

tighter and grow in importance –working with an experienced partnerenabling compliant packaging anddrug delivery solutions is of para-mount importance.

Lasting Patent Cliff &Genericization

One of the most relevant trends forthe pharmaceutical industry in gen-eral and for ‘Big Pharma’ in particu-lar, is the Patent Cliff 42). While thefirst slump hit with some estimatedUS$ 30 billion branded sales loss in2012 – which was as steep as neverseen before in the industry – theyears to come threaten with equallyscary sales at risk (cf. Figure 10).43) 44)

The expiration of a patent on ablockbuster drug can easily impacta pharmaceutical company’s bottomline negatively into the billions45)’ 46).

“If you’re going through hell – keepgoing”

– Winston Churchill, English states-man

Being well aware of this trend, theindustry is as anxious as ambitious tonavigate the patent cliff and investaccordingly. Figure 1147) illustratesthe market launches of Europeanpharmaceutical companies in the


Figure 7: Scope of Personalized Medicine.

Figure 9: Needle-free injection system(DosePro® Zogenix) (Quelle: Gerresheimer AG).

Figure 8: Avoidable healthcare cost – non-adherence is the biggest lever.

36) Visiongain 2012.37) Chavan et al. 2013.38) Tagawa et al. 2012.

39) Dubin N.D.40) Moore 2013.41) PricewaterhouseCoopers 2013.

42) a colloquialism to denote the potentialsharp decline in revenues upon patent expiryof one or more leading products of a firm, cf. N.N. 2013a.43) Iskowitz 2013.44) Evaluate Pharma 2012.45) Carroll/ Palmer 2012.46) Stone 2013.47) Henderson, BoA Merrill Lynch 2013.

years past and gives a prognosis oflaunches in the near future. In the U.S the Food and Drug Administration(FDA) approved 39 new molecularentities (NMEs) in 2012 – the mostin 16 years. This trend would suggestthat pharmaceutical players arepoised for growth after losing billionsof dollars in recent years to genericcompetition.48) Most drug makers arealso better prepared now and it isanything but rare to see them break-ing the old ‘Blockbuster-mentality’by introducing new business modelsand thus decreasing their depend-ency on only few products49). Thisshift towards more diverse port-folios50) also requires a wider rangeof diversity regarding packaging.

Despite the fact that ‘Big Pharma’is obviously better prepared (the Pat-entCliff did not come unannounced)it is generally true to say that Ge-neric’s growth with solid double digitrates in recent years was more thantwice as strong than for the totalpharmaceutical industry, hence ageneral movement towards Genericsis evident in the market (cf. Fig-ure 12).51)

This trend is inevitably leading toincreased volumes of Generic units

sold. In 2011 already close to 50 %of the pharmaceutical market’s vol-ume (as opposed to its value) con-sisted of Generics – and the trendline is rising (cf. Figure 13).52)

As a consequence one can read offthis trend, there is stronger growth inprimary packag-ing volumesforeseeable. Inthe course ofthis “Genericiza-tion” packagingplays an increas-ingly importantrole. Since ge-neric productsare – as a gen-eral rule – aim-ing at providingmore cost-effec-tive alternativesto originatorbrands, thepackaging solu-tions for thesedrugs are ratherstandardized, high volume commod-ity. By the same token however theyare providing qualitative protectionand delivery of drugs to patients.The surge of copycat drugs alsodrives interchangeability of products.It is therefore of growing importanceto demarcate otherwise similar prod-

ucts from one another. Mee-tooproducts in the biotech area for ex-ample may use different drug deliv-ery devices than their reference bio-logic originator product.53) Drug de-livery devices will be a key part of thebiosimilar package required to differ-entiate from the competition54) in amarket promising significant volumeeffects (as observed with G-CSF inthe UK and Sweden55)). Accordingto data from IMS this could driveup biosimilars’ market growth con-siderably (cf. Figure 14).56)

OriginatorDrugs, NewLaunches &SpecialtyTherapies

By investigatingthe geographicalorigin of newchemical en-tities (NCEs)launched, wecan see belowin Figure 1557)

that developedcountries – byfar – still playthe leading role.As a matter offact, this is



Figure 10: Patent cliff.

Figure 12: Generic sales and growth vs. totalmarket growth.

Figure 11: Filled pipelines.

48) Palmer 2013.49) Bangert 2013.50) PricewaterhouseCoopers 2011.51) Lewis 2013. 52) IMS Health 2011b.

53) Taylor 2012.54) Rotenstein et al. 2012.55) IMS Health 2011a.56) IMS Health 2011a; SU = Standard Unit =The number of standard “dose” units sold; G-CSF = Granulocyte colony-stimulating factor =a glycoprotein that stimulates the bone mar-row to produce granulocytes and stem cellsand release them into the bloodstream.57) IMS Health 2013.

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mostly due to significantchallenges regarding af-fordability, protection ofintellectual property anddelays new drugs face inPharmerging markets.

This trend is also re-flected by the productmixes in Pharmerging anddeveloped markets, whichhave developed very differ-ent from one another. Mostof the top 20 brands inPharmerging are olderproducts (a large numberof them > 20 years, someeven 30+ years), targetingchronic diseases (like hy-pertension and diabetes).In the top 8 mature mar-kets there is not a singledrug among the top 20 thathas been launched morethan 20 years ago.58) Ven-turing an outlook on theglobal development we will– by tendency – see thehighest increase in the areaof specialty drugs59) (cf.Figure 16).60)

The sustainable growthin the biopharmaceuticalsector yields potent drugswith a highly selective action. How-ever these protein and peptide baseddrugs are complex molecules. Devel-oping, storing and eventually deliver-ing such therapeutics is challenging inmany ways – especially regarding sta-bility, pharmacokinetics and bioavail-ability.61) Due to their specific prop-erties biotech drugs require sophisti-cated drug delivery and primary pack-aging systems.

Drug delivery devicesSince the route of delivery of spe-cialty therapies is almost exclusively

via parenteral injection62), drug deliv-ery devices are being taken more intoconsideration and already at an earlystage in the development of innova-tive medication. Following the abovestated trend of individualization inhealthcare, there will prospectivelybe smaller patient target-groups.This meansmore specific devices willevolve, leading to a greater diversityin form and design (cf. Figure 17). Wewill see further ergonomic shapesand functions, addressing humanfactors and permitting individual, ac-curate dosage for patients that mayhave an impaired motor functionand self-administer their drugs in anon-clinical setting. Furthermorethis innovative market environment– along with the industry leaving the

blockbuster path and fo-cusing on tighter disorderpatterns like orphan dis-eases – will result inshorter product lifecycles.

Moreover, branded orig-inator products face a ris-ing need of differentiationand lifecycle managementbecause of the generic andbiosimilar competition (asoutlined above).63) As an in-stance of managing a prod-uct’s lifecycle the switch ofan injectable therapy’s pri-mary packaging containertowards more sophisti-cated system (e. g. from avial to a prefilled syringe),is still instrumental to opti-mize lifecycles. Althoughthe drug is normally stillunderstood as the mainproduct differentiator, thedrug delivery device is be-coming increasingly impor-tant as another means ofdifferentiation in morecompetitive markets.64)

Protecting a treatment ascombination product65)

(by competition law) canprovide a major competi-

tive edge to the pharmaceutical com-pany and also enhance a drug’s eco-nomic lifecycle.

Primary packagingAlready for decades Type I Borosili-cate Glass66) provides several benefitsto manufacturers of parenterals. It isof transparent clarity and thereforeallows for visual inspection of thedrug; it is inert against most sub-



Figure 13: Share of generics: value vs. volume.

Figure 14: Volume effect after the introduction of biosimilars.

58) IMS Health 2013.59) Specialty therapies are products which areoften injectables, high-cost, biologic or re-quiring cold-chain distribution, cf. IMS Insti-tute for Healthcare Informatics 2012.60) IMS Institute for Healthcare Informatics2012.61) Sacha et al. 2010.

62) IMS Institute for Healthcare Informatics2012.

63) Dubey/ Dubey 2009.64) Simpson 2012.65) Combination products are therapeutic anddiagnostic products that combine drugs, de-vices, and/or biological products. FDA expectsto receive large numbers of combinationproducts for review, cf. FDA 2013c.66) Borosilicate glass is characterized by high-est hydrologic resistance and lowest alkalileakage. It is regulated by three internationalpaharmaceopoeias (USP, EP and JP) as well asthe international standards ISO 719/720 andISO 4802-1, cf. Petersen 2012.

stances and stable almost infinitely,which translates to best conditionsfor storing and a long shelf-life. Itsimpermeability to water vapor andgases is adding to the expediencyfor injectable solutions. Togetherwith the comparably long history ofActive Pharmaceutical Ingredient(API) on the market with this mate-rial, the relatively favorable priceproves that it is an excellent and last-ing packaging solution.67) However,there are also shortcomings whichbecome even more important withregards to highly potent and sensi-tive modern drugs. Glass is compa-rably fragile and can break on theimpact of mechanical stress.68) Alsothe surface properties of a glass con-tainer are of utmost importance, par-ticularly on the inner side in contactwith the product. Extractable metalions may leach depending on the pHvalue. Aqueous parenteral solutionswith a pH value > 7 attack the glasssurface. Under such circumstancesthe glass structure releases metalions with potential adverse effectson the stability of sensitive biotechdrugs.69) In this context there is aneed to debate the topic of delami-nation, where glass flakes may elutefrom the glass matrix’ surface andthus contaminate the drug.70)

Specialtydrugs like bio-logics are mostlyvery expensive.One vial caneasily cost sev-eral hundredsor even thou-sands of dollarson the market.71)

Hence breakingglass duringprocessing (filli-ing – especiallyalso in light ofprocess containment for productionof cytotoxics), or adulteration of thecompound (through extractablesand leachables) or contaminated so-lutions (by delamination) couldcome dearly expensive to the indus-try.72) Advancements in therapeuticsand diagnostics yielding highly po-tent drugs should be responded toby innovations in the area of primary

packaging and delivery systems.Therefore innovative materials likecyclo olefin polymers/ copolymers(COP/ COC)73) are explored andpromise to be a valid packaging al-ternative. Differently to glass, COP’sbreak resistance is higher, the rangeof pH-value tolerance is wider andthere is no peril of potentially leakingmetal ions. The appeal of the poly-mer packaging solution lies also in itsexcellent drainability properties,which is particularly important forexpensive biotech drugs.74) At the

present timeCOP is primarilyused for themanufacture ofvials and sy-ringes. Lookingat the latter wecan state furtherbenefits of thepolymer overglass. Whereasfor productionand later appli-cation of prefil-lable glass sy-

ringes the use of glue, tungsten andsilicon is necessary, there is no needfor tungsten and glue in the fabrica-tion of COP syringes. Additionallyless siliconization (which is used toensure full functionality of glass sy-ringes, but could also cause aggrega-tion of proteins) is needed.75)

However advantageous polymersmay be, there are also considerable

downsides to COP containments. Onthe one hand they are more scratch-prone than glass, and on the otherhand they are significantly more per-meable to gas and water vapor. Overa products shelf life oxygen permea-bility may infringe sensitive proteinsand water vapor may have undesiredeffects on hydrophilic substances likelyophilized compounds.76) To over-come these deficits containers witha multi layer structure have been de-veloped to address the current mar-ket needs. Figure 18 shows the com-bination of a COP and a polyamide(PA) layer. The advantages of this de-sign are the enhanced break resist-


Figure 17: Diversity of medical Devices – providing differentiation opportunities(Quelle: Gerresheimer AG).

Figure 15: Global launch sales.

Figure 16: Spending and growth in leadingtherapy areas.

67) Petersen 2012.68) Sacha et al. 2010.69) Dirk 2011.70) Petersen 2012.

71) N.N. 2012b.72) Dirk 2011.73) Cyclo olefin polymers are thermoplastichydrocarbon polymers with a cycloaliphaticstructure in the main chain, cf. Petersen 2012.74) Dirk 2011.

75) Jones et al. 2005.76) Petersen 2012.

ance (Multilayer vials demonstrateup to 10 times higher impact resist-ance compared to glass vials), thesignificantly better barrier propertiesthan ‘single layer’ plastic vials (en-sured by the PA layer), and at thesame time glass-like transparencywithout metal ion release.77) Two fur-ther major arguments pleading forpolymer usage for high value drugsare its low adsorption of protein-likemolecules and its excellent drainabil-ity. It has been scrutinized that –depending on the surface of thematerial in contact with the drug –adsorption of molecules can happen.Representative studies show an ex-emplary loss of nine per cent of amodel molecule due to adsorptiononto a glass surface.78) Less moleculeloss and a higher drainability requireconsiderably less overfill (which isnormally performed to ensure ther-apy efficiency). This in turn trans-lates to significant cost reductionfor the biopharmaceutical companywhich should easily compensate thehigher price of multilayer plasticvials.The area of high price specialty drugsis increasingly becoming subject tocriminal business practices. Counter-feit medicines79) of high value origi-nator products provide a profitable

opportunity toforgers and arebeing detectedmore and morefrequently.

“Fake is as oldas the Eden tree.”– Orson Welles

In the cause of2012 the FDA is-sued a series of al-erting letters con-cerning bogus on-

cology drugs.80) Authorities like In-terpol or the WHO state that theprevalence of fake drugs is growingin general.81) In this context anti-counterfeiting packaging is playingan increasingly important role to en-sure drug integrity. Hence there areseveral features for different packag-ing types readily available for the in-dustry. On item level we can observethe widening use of stand-alonetamper-evident closures for drugcontainers themselves (cf. Figure 19).

Additionally there are solutions

rising in the marketplace that aresystemic and involve the whole phar-maceutical supply chain. These trackand trace approaches are not stand-alone, but need an accompanying da-tabase to verify a drug’s origin andauthenticity. The primary packagingcan be tagged with a data carriersuch as a 2D data matrix containingrelevant information and linking theproduct to the above mentioned da-tabase. The 2D code can either be

printed on or burned in with high-end laser coding technology (cf. Fig-ure 20). As an alternative mediumalso Radio Frequency Identification(RFID) tags represent powerful datacarrier solutions. According to re-cently passed legislation anyway,the topic track and trace is irrev-ocably gaining ground in the phar-maceutical industry.82)

In order to establish a successfulanti-counterfeiting strategy it is rec-ommendable to implement differentcountermeasures in combination. Asa basic rule we can say: The morelayers of security features that canbe implied, the more difficult theyare to copy and to overcome, hencethe more promising the anti-counterfeiting strategy.

Conclusion and Outlook

“You must look within for value, butmust look beyond for perspective.” –Denis Waitley. The above outlinedtrends provide both, a challenging

surrounding aswell as promisingopportunities forthe pharmaceuti-cal packaging in-dustry in generaland for the mostinnovative and re-liable players inparticular. Thesubstantial shifttowards theemerging markets

together with global populationgrowth and improved access to med-ication will increase overall demandof packaging volumes. Local prox-imity of globally active suppliers isof key importance to participate inand benefit from these growth dy-namics.

At the same time it is paramountnot to neglect the developed mar-kets. However mature they seem,their patterns of reaching maturity– characterized by demographicchange, the rise of chronic diseases,



Figure 18: Mulitlayer parenteral vial (MultiShell®) (Quelle: Gerre-sheimer AG).

Figure 19: Tamper evident packaging solutions (Quelle: Gerresheimer AG).

77) Dirk 2011.78) Dirk 2011.79) Counterfeit medicine is fake medicine. Itmay be contaminated or contain the wrong orno active ingredient. They could have the rightactive ingredient but at the wrong dose.Counterfeit drugs are illegal and may beharmful to your health, cf. FDA 2013a.

80) FDA 2013b.81) Interpol 2013; World Health Organization2012b. 82) Helfand 2013; Vaczek 2013; Carrera 2013.

prevailing pressure on healthcarecost leading to more home- andself-medication – provide major op-portunities for the manufacturer ofprimary packaging and drug deliverydevices. Human factors and a patientcentric design – coping with increas-ingly heterogeneous patients’ needs– are main principles of the future(not least also to improve patients’therapy adherence). As indicated wewill likely see more electronics in de-vices, culminating in further featuresallowing for online connectivity andin turns enabling physicians to mon-itor and treat their patients remotely.Moreover the ongoing increase inregulatory scrutiny will further de-mand highest quality at all stages ofthe pharmaceutical supply chain –especially also for packaging anddrug delivery solutions.

The prevailing patent cliff and thecorresponding change of businessmodels away from the ‘one-size-fits-all’ blockbuster strategy towardsmore specific therapies and patientgroups will presumably continue todrive a more diverse portfolio ofpackaging and drug delivery solu-tions. The closely related trend ofGenericization which will firstly andby nature increase the demand ofpackaging unit volumes will likewisecontribute to more differentiatedproducts.

The progres-sing advent ofspecialty bi-otech drugs –which gainground firstand foremost inthe developedmarkets – re-quire sophisti-cated primarypackaging anddrug deliverysystems. Ad-vancements inpharmacology and biotechnologycreating highly potent drugs needto be embraced by appropriate so-lutions of an equally innovative sup-plying industry. Within the rise ofspecialty therapies – that are mostlyinjectables – drug delivery deviceslike autoinjectors will be taken intoconsideration at an earlier stage ofthe drug development and will alsovery likely get a greater deal of at-tention while registered as combi-nation (drug-device) product. Fur-thermore the decision of the pri-mary packaging material is set tobecome more focused on. Abovestated advantages and disadvan-tages of several different subjectmatters justify the expectation of acoexistence of proven and reliableglass containers and innovative

mono- or multilayer polymer solu-tions.

Due to increasing environmentalpressures also sustainable processesand eco-friendly materials need to betaken into account. In light of theongoing distribution of fake med-icine and the closely related legis-lation in these regards, we saw thatdevelopments in anti-counterfeiting-and smarter packaging solutions willgain momentum. On item level onecan predict more features ensuringtemper evident or such character-istics providing for a drug’s trackand traceability.

In conclusion, the overall balanceof trends seems to allow for the state-ment that – although challenging –packaging is playing an essential partin the future of drugs.

Print-on Laser-coding

Figure 20: 2D datamatrix application for track and trace(Quelle: Gerresheimer AG).

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Serie: Sauberkeit undReinigung in der ProduktionTeil 1: Neue Ansätze bei der Reinigung von Mehrzweckanlagen– wissenschaftlich fundierteGrenzwerte

Dr. med. Andreas Flückiger . F. Hoffmann-La Roche AG,Basel (Schweiz)

Korrespondenz: Dr. med. Andreas Flückiger. F. Hoffmann-La Roche AG, LSH, Building 665/111, Grenzacherstr. 30-32,CH-4070 Basel (Schweiz); e-mail: [email protected]

ZusammenfassungNachdem einige Firmen schon länger Reinigungskriterien für Mehrzweckanlagen auf-grund wissenschaftlicher Daten hergeleitet hatten, ist das Thema seit 2005 hoch aktuell.Von behördlicher Seite drohte eine Ausweitung des Obligatoriums von dediziertenAnlagen auf neue Produktkategorien insbesondere die „Cytotoxics“. Um auch weiterhinkritische Produkte in Mehrzweckanlagen herstellen zu können, wurden die diesbezüg-lichen Risikoanalysen verbessert. Diese Verbesserungen kamen zuerst 2010 als ISPEBaseline Guide „Risk-MaPP“ und Ende 2012 als Entwurf für neue Richtlinien der EMA zuPapier.Die Regeln für Situationen, in denen dedizierte Anlagen nötig sind, sind klarer geworden.Bisher unberücksichtigte produktspezifische Daten müssen künftig in gesundheitsbasierteReinigungsgrenzwerte (Permitted Daily Intakes [PDEs] oder Acceptable Daily Intakes[ADEs]) einfließen. Es handelt sich um einen eigentlichen Paradigmenwechsel bei derFestlegung von Reinigungsgrenzwerten. Adäquate Fristen für dessen Umsetzung müssenanberaumt werden.

Einleitung

Nur eine Minderheit der pharmazeu-tischen Produkte erzielt so hohe Um-sätze, dass sie eine Anlage voll aus-lastet. Daher gibt es gute wirtschaft-liche Gründe, Anlagen für die Her-stellung mehrerer Produkte zu nut-zen. Bevor ein neues Produkt (B) aufeiner solchen Mehrzweckanlage her-gestellt wird, muss die Anlage genü-gend gut von Rückständen des un-mittelbar davor hergestellten Pro-dukts (A) befreit werden.

Damit stellt sich die Frage, wiesauber die Anlage denn sein muss,bevor ein anderes Produkt dort pro-duziert werden kann. Anfänglich wares wohl dank der geringen Empfind-lichkeit der zur Verfügung stehendenMessmethoden oft möglich, auf

„null“ zu reinigen, d.h. auf ein Niveau,das unter der Detektionsgrenze derAnalytik lag. Unterdessen hat derFortschritt aber dazu geführt, dasssich immer geringere Stoffmengenfinden lassen und dieser Fortschritthält an. Man findet daher „alles über-all“ und wenn man es heute nochnicht findet dann sicher morgen.Das Vorhandensein von Spurenkon-taminationen hat sich daher gewan-delt von etwas absolut Unerwünsch-tem zu einer akzeptierten Realität.Dennoch gibt es heute noch gültigeEmpfehlungen und sogar neue Richt-linienentwürfe [1, 2], in denen ver-langt wird, dass gewisse als beson-ders kritisch erachtete Substanzenoder auch Reinigungsmittel so gutaus der Anlage entfernt werden, dassmit der besten verfügbaren analyti-

schen Methode nichts mehr gemes-sen werden kann. Solche Forderun-gen sind natürlich unsinnig, dennmit jeder Verbesserung der Analytikmuss vermehrter Reinigungsauf-wand betrieben werden, ohne dassdadurch das Risiko für den Patientenverringert wird.

Für weniger kritische Stoffe warendie Reinigungskriterien lange Zeitheterogen. In einer Umfrage der ame-rikanischen „Pharmaceutical Manu-facturers Association“ berichtetenFirmen 1992 über ihre hausinternenReinigungsgrenzwerte, die sich in3 Gruppen einteilen ließen und ausdenen heraus sich die bis heute nochmeistverwendeten Reinigungsgrenz-werte entwickelten [3]:. Bruchteile der therapeutischerDosis: von „weniger als die kleinste

Prozess- und Verfahrenstechnik

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therapeutische Dosis“ bis 1/1000davon

. „Default“-Grenzwerte: zwischen 1und 30 ppm

. Basierend auf der vorhandenenAnalytik: „Non-detectable“

De facto zwingenddedizierte Anlagen

Seit 1977 [4] gilt, dass Betalaktame ineigenen dedizierten Betrieben („faci-lities“) hergestellt werden müssen,weil schon geringe Spurenkontami-nation durch Betalaktame in starksensibilisierten Individuen schwereallergische Reaktionen auslösen kön-nen und man glaubt, keinen Grenz-wert festlegen zu können, unter wel-chem eine Exposition für alle prob-lemlos ist.

Über die Jahre und mit dem Kom-men neuer Generationen von Beta-laktamen zeigte es sich, dass Kreuz-allergien zwischen Betalaktamenzwar vorkommen aber nicht die Re-gel sind. Daher wollte man den Ärz-ten die Option offen halten, bei gra-vierenden Infektionskrankheitenauch Penicillin-Allergikern ein Beta-laktam aus einer neuen Klasse gebenzu können. Dieses durfte dann aller-dings nicht mit Penicillin-Spurenkontaminiert sein. So entstand diePraxis, für jede Betalaktam-Familieeinen eigenen dedizierten Betriebzu führen. Die FDA definierte 2013fünf Familien von Betalaktamen, fürdie jeweils ein solcher dedizierter Be-trieb empfohlen wird [5].

Andere Beispiele für Produkte fürderen Herstellung traditionell meistdedizierte Anlagen verwendet wor-den sind, sind Radiopharmazeutica,Produkte mit lebenden Mikroorga-nismen und Ektoparasitizide.

Dedizierte Anlagenempfohlen

Die gegenwärtig noch gültige Versionvon Kapitel 3 der EMA GMP-Richt-linien sagt im Anschluss an die For-derung, hoch-sensibilisierende Pro-dukte wie Penicilline und Produkteaus lebenden Mikroorganismen in

dedizierten und abgeschotteten(„self-contained“) Anlagen zu pro-duzieren [6]:

The production of certain addi-tional products, such as certainantibiotics, certain hormones,certain cytotoxics, certain highlyactive drugs and non-medicinalproducts should not be con-ducted in the same facilities.

Es ist also auch hier grundsätzlicheine Anlagendedizierung gefordert,ohne dass aber genau festgelegt wird,welche „Cytotoxics“, „HochaktivenProdukte“, „Hormone“ oder „Antibio-tika“ gemeint sind. Die Begriffe selbstsind teilweise nicht allgemeingültigdefiniert und das Adjektiv „certain“trägt auch nicht zur Klarheit bei.Der Text fährt fort mit einer Ausnah-meklausel:

For those products, in exceptio-nal cases, the principle of cam-paign working in the same faci-lities can be accepted providedthat specific precautions are ta-ken and the necessary validati-ons are made.

Die Verantwortung für den allfälligenGebrauch dieser Ausnahmeklauselliegt natürlich beim jeweiligen Her-steller. Dieser muss bei einer Behör-deninspektion überzeugende Risiko-analysen vorlegen können, die zei-gen, dass seine Art zu produzierenkein ungebührliches Risiko für dieProduktqualität beinhaltet. SolcheRisikoanalysen sind seit jeher undspeziell seit ICH Q9 [7] für jedenMehrzweckgebrauch von Anlagengefordert, werden aber wohl dannbesonders kritisch betrachtet, wennim Produkteportfolio der Mehr-zweckanlage die genannten „gewis-sen“ kritischen Produkte vorkom-men.

Mehr Klarheit gefordert

Im Zuge der praktischen Anwendungder EMEA GMP Richtlinien wurdeder große Interpretationsspielraumals störend empfunden, der den Fir-men aber auch den Behörden durchdie Formulierung von Kapitel 3 zurVerfügung stand.

Daher schrieb die EMEA im Ja-nuar 2005 [8]:

An expert agreement should beobtained when and for which„certain“ substances separateproduction buildings shouldbe mandatory. At the sametime a definition of „exceptio-nal cases“ should be given asto when production in cam-paigns may be acceptable inthe same building.

Dieses Papier schreckte die Industrieauf. Sie sah die Verpflichtung auf sichzukommen, zusätzliche Produktka-tegorien in dedizierten Anlagen, jasogar in dedizierten Gebäuden, her-stellen zu müssen, ohne mit Risiko-analysen die Zulässigkeit eines Mehr-zweckbetriebs belegen zu dürfen.Kaum ausgelastete Anlagen mit ent-sprechenden Kostenfolgen waren dieVision. Im Fokus der Produkte, diekünftig möglicherweise zwingend indedizierten Anlagen hätten her-gestellt werden müssen, standen die„Cytotoxics“ (wörtlich: „Zellgifte“),eine Gruppe von damals wie heutenicht näher definierten Produkten.Die GMP-Auditerfahrung den Fir-men hatte allerdings gezeigt, dassnicht wenige Inspektoren, insbeson-dere solche aus Lateinamerika,grundsätzlich alle Produkte mit derIndikation „Krebs“ als zumindest po-tentiell „zytotoxisch“ betrachten.

Es war davon auszugehen, dassman bei wissenschaftlicher Betrach-tung der Gruppe der „Cytotoxics“bald feststellen müsste, dass es hiereine Vielzahl von Wirkstoff-Familienmit unterschiedlichen Wirkmecha-nismen gibt, die man kaum alle ge-meinsam in ein und derselben „Cyto-toxics-Anlage“ herstellen dürfte, son-dern die wohl auch jede für sich eineeigene dedizierte Anlage benötigenwürden – wie es bei den Betalakta-men der Fall gewesen war.

Neue und bessereGrenzwerte – bessereRisikoanalysen

Expertengruppen der Industrie ent-wickelten Strategien, diesen drohen-

TechnoPharm 4, Nr. 3, 150–155 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 151Flückiger – Neue Ansätze bei der Reinigung von Mehrzweckanlagen

den regulatorischen Verschärfungenkonstruktiv entgegenzutreten.

Man setzte sich zum Ziel, ein Kon-zept zu entwickeln, das Vertrauender Behörden in die Risikoanalysen,die die Industrie für den Mehrzweck-gebrauch von Anlagen vorlegt, zuverbessern. Besser fundierte Risiko-analysen sollten für die Behördenauch dann akzeptabel sein, wennsie für die Herstellung besondersheikler Produkte in Mehrzweckanla-gen angewendet werden, also in ei-nem Bereich, in dem sie die EMAganz verbieten wollte.

Eine Gruppe hatte durch Betei-ligung von erfahrenden Arbeitstoxi-kologen spezifisches Fachwissen inder Festlegung von Arbeitsplatz-grenzwerten. Diese werden seit Jahr-zehnten (1941: American DefenseEmergency Standards der ASA; 1962ACGIH TLVs; 1972 DFG MAK-Werte)für jede Substanz individuell fest-gelegt. Dabei berücksichtigt einFachgremium alle vorhandenenStoffdaten.

Aufgrund der besonderen Fach-kenntnisse in dieser Gruppe gerietendie von der Industrie bisher verwen-deten Reinigungsgrenzwerte in denFokus der Aufmerksamkeit:. Optisch saubere Anlage. Maximal 10 ppm von Wirkstoff Ain Produkt B

. Maximal 1/1000 der kleinsten the-rapeutischen Dosis von A in dergrößten therapeutischen Dosisvon B

. Maximal ein Bruchteil der LD50

(z.B. LD50/50.000) von A in dergrößten therapeutischen Dosisvon B.

Diese Grenzwerte halten keiner kri-tischen wissenschaftlichen Betrach-tung stand: Subjektivität (optischsauber), gleicher Grenzwert für je-den Stoff (10 ppm), gleiche Sicher-heitsmarge zur therapeutischenDosis für alle Stoffe, kein Bezug zuunerwünschten Wirkungen wieMutagenität, Karzinogenität, Re-produktionstoxizität (1/1000-Dosis-Kriterium), fehlender Bezug zur To-xizität bei wiederholter Einnahme(LD50).

Zudem widerspricht die Verwen-dung solcher Kriterien den Prinzi-pien einer guten Risikoanalyse, inwelche nach modernem Verständnisalle vorhandenen wissenschaftlichenDaten einzufließen haben. Und esgibt wenige Stoffe, für die so vieletoxikologisch-pharmakologische Da-ten vorhanden sind wie die pharma-zeutischen Wirkstoffe.

Man machte sich daran, Grund-sätze für die fachgerechte Erarbei-tung von Reinigungsgrenzwerten zuentwickeln und zwar auf der gleichenBasis, die man für die Berechnungder Arbeitsplatzgrenzwerte verwen-det. Zudem wurden die Grundsätzeder Risikoanalyse für den Mehr-zweckgebrauch von Anlagen klarerumschrieben. Die International So-ciety for Pharmaceutical Engineering(ISPE) veröffentlichte die Arbeit die-ser Gruppe als Baseline Guide unterdem Titel „Risk-Based Manufactureof Pharmaceutical Products“ („Risk-MaPP“) [9]. Während seiner Entste-hung suchte man die Zusammen-arbeit mit der FDA und der EMA.Die FDA sichtete mehrere Entwürfedes Dokuments, äußerte sich grund-sätzlich positiv und gab Kommen-tare ab. Auch der EMA und anderenGMP-Behörden wurde die Möglich-keit zur Kommentierung gegeben.Die Entwürfe für Änderungen inden Kapiteln 3 und 5 der EMAGMP-Richtlinien [10] sowie dieEMA-Richtlinie für das Setzen vongesundheitsbasierten Grenzwertenfür die Anlagenreinigung [11] vonEnde 2012 nehmen alle wichtigenGedanken von Risk-MaPP auf undlassen sie erstmals in den Entwurfvon regulatorischen Dokumenteneinfließen. Die EMA nennt ihre ge-sundheitsbasierten Grenzwerte „Per-mitted Daily Exposures“ (PDEs), beiRisk-MaPP werden sie „AcceptableDaily Exposures“ (ADEs) genannt.

In Kapitel 3 wird der Abschnitt 3.6über „gewisse“ kritische Produkte,für die zusätzlich zu den Betalakta-men dedizierte Anlagen empfohlenwerden, nun ersetzt durch einen Ab-satz, in dem drei Situationen be-schrieben werden, in denen dedi-

zierte Anlagen nötig sind: a) die An-lage kann nicht adäquat gereinigtwerden, b) es kann kein Grenzwertfür die Reinigung gesetzt werdenund c) es gibt keine Analysemethode,mit der eine adäquate Reinigungnachgewiesen werden kann.

Dedicated facilities are requiredfor manufacturing when a medi-cinal product presents a risk:a) Which cannot be adequatelycontrolled by operational and/or technical measures orb) Scientific data does not sup-port threshold values (e. g. all-ergenic potential from highlysensitising materials such asbeta lactams)orc) Threshold values derivedfrom the toxicological evalua-tion are below the levels of de-tection

Eine Produktegruppe, die immer be-sondere Aufmerksamkeit auf sich ge-zogen hat, sind die onkologischenProdukte und hier besonders die ge-notoxischen.

Für Produkte mit nicht genotoxi-schem Wirkstoff gilt seit dem1.1.2007 die EMA Guideline on thelimits of genotoxic impurities [12].Diese besagt vereinfacht aus-gedrückt, dass die Tagesdosis einespharmazeutischen Produkts mit ma-ximal 1,5μg einer genotoxischen Ver-unreinigung belastet sein darf. Die-sem Grenzwert liegt die Annahmezugrunde, dass es für genotoxischeSubstanzen keine sichere Expositiongibt, d. h. dass mit sehr geringerWahrscheinlichkeit schon ein ein-ziges Molekül einer solchen SubstanzKrebs auslösen kann. Bei einer le-benslänglichen täglichen Expositiongegenüber 1.5μg würde nach demverwendeten Modell bei einer von100.000 Personen ein zusätzlicherKrebs auftreten. Mit anderenWorten,das individuelle Krebsrisiko würdevon rund 30 % auf 30,001 % erhöht.Bei der Beurteilung des Akzeptabili-tät dieses Risikos wurde berücksich-tigt, dass diesem der Nutzen des ein-genommenen Medikaments gegen-übersteht.



Im Entwurf der EMA „PDE-Richt-linie“ [11] wird gefordert, dass dieKreuzkontamination mit einemgenotoxischen Kontaminanten0,15μg/Tagesdosis nicht übersteigendürfe. Die Begründung für diesenWert, der um einen Faktor 10 tieferist als jener der „Genotoxic Impuri-ties Guideline“ [12], lautet, dass Restevon anderen Wirkstoffen im Prinzipvermeidbar seien und die Expositionsei nicht mit einem Nutzen für denPatienten verbunden. In der Diskus-sion mit Vertretern der EMA (Lon-don Workshop 30.9.2013) zeigte sichhier Potential für eine Einigung. In-dustrievertreter vertraten die Mei-nung, genotoxische Verunreinigun-gen aus der Synthese seien grund-sätzlich weder schlechter noch bes-ser vermeidbar als diejenigen aus ei-ner Kreuzkontamination. Der Nut-zen des Patienten von der Einnahmeeines Medikaments sei der gleiche,egal ob eine Kontamination vorliegtund woher sie stammt. Die Industriehofft, dass die EMA den Gegenvor-schlag einer akzeptablen Kontamina-tion mit einer genotoxischen Ver-unreinigung von 0,025μg/kg/Tag an-nehmen wird, was 1,5μg/Tag für einePerson mit 60 kg Körpergewicht ent-spricht. Die Angabe des Grenzwertsin μg/kg/Tag erlaubt es auch derVeterinärpharmazie, die erlaubteKreuzkontamination für Tiere zu be-rechnen.

Bei der Mehrzwecknutzung einerAnlage kann es vorkommen, dass einfür Schwangere kontraindiziertesMedikament A gefolgt wird von ei-nem für Schwangere zugelassenenMedikament B. Das bedeutet, dassdie Grenzwerte so zu setzen sind,dass sie auch reproduktionstoxiko-logische Risiken abdecken. Beiklinischen Prüfmustern fehlenreproduktionstoxikologische Datenmanchmal noch, und für Medika-mente mit bestimmter Indikation,z.B. Krebs, werden sie oft gar nichterhoben. Es gibt verschiedene Ansät-ze, für solche Wirkstoffe dennochschützende Grenzwerte zu setzen.Der Richtlinienentwurf der EMAschlägt die Anwendung eines TTC-

basierten generischen Grenzwertsfür potentiell reproduktionstoxischeSubtanzen vor. Viele Experten vertre-ten zudem die Meinung, dass ein zu-sätzlicher Korrekturfaktor (z.B. von10) angewandt auf den NOAEL derbesten verfügbaren allgemeinen To-xizitätsstudie, in fast allen Fällen zueinem Wert führt, der unter demNOEL für reproduktionstoxikologi-sche Effekte liegt.

Große Moleküle wie monoklonaleAntikörper unterscheiden sich nichtgrundsätzlich von anderen Wirkstof-fen. Es gilt natürlich, gewisse Beson-derheiten zu berücksichtigen. DasPDE-Konzept ist mit entsprechenderAnpassung aber problemlos auch aufMakromoleküle anwendbar.

Quantensprung

Die von den neuen EMA-Richtlinien-Entwürfen vorgeschlagenen Neue-rungen bringen die längst überfälligeVerankerung der Reinigungskriterienfür Mehrzweckanlagen in wissen-schaftlichen Daten. Zu allen Wirk-stoffen, auch zu jenen, die sich erstin Entwicklung befinden, gibt es Da-ten. Sie sind bisher bei der Grenz-wertsetzung unberücksichtigt geblie-ben. Die auf den „alten“ Grenzwertenbasierenden Risikoanalysen für denMehrzweckgebrauch von Anlagen er-füllen moderne Anforderungen nicht.Wer würde anderswo eine Risikoana-lyse akzeptieren, bei der mutwilligvorhandene Daten unberücksichtigtgeblieben sind?

Die alten Grenzwerte waren na-türlich so schlecht auch nicht. IhreUnwissenschaftlichkeit hat seltenProbleme zu Tage gefördert, weil. die Werte sehr konservativ waren,in den meisten Fällen tiefer als dieneuen wissenschaftlich berech-neten

. in den Fällen, in denen die altenWerte zu hoch und damit nichtschützend waren, negative Effektein der Regel mit Verzögerung ein-getreten sind (z.B. Auftreten vonKrebs erst nach Jahren oder Jahr-zehnten), und die Fälle waren inder Population so verteilt, dass sie

nicht als Cluster auftraten undkaum je ein Zusammenhang zwi-schen Ursache und Wirkung hättegefunden werden können.

Die neuen Grenzwerte werden alsokeine massive Verbesserung der Pa-tientensicherheit bringen. Sie wer-den aber eine massive Verbesserungder Qualität der Risikoanalysen brin-gen, wie sie für den Mehrzweck-gebrauch von Anlagen gefordert sind.

The evaluation of the risk toquality should be based onscientific knowledge and ultima-tely link to the protection of thepatient… [7].

Permitted DailyExposures festlegen

Jeder Stoff hat seinen eigenen Da-tensatz und die Datensätze für ver-schiedene Stoffe können sehr hete-rogen sein. Der evaluierende Toxi-kologe oder Pharmakologe mussan jeden Datensatz situations-gerecht herantreten. Es gibt keinestarren „Rezepte“ für die Ableitungder Grenzwerte. Zwar wird in derEMA PDE-Richtlinie eine Formelangelehnt an jene von ICH Q3C [13]mit Vorschlägen für Sicherheitsfak-toren vorgegeben, doch haben subs-tanzspezifische Daten natürlich im-mer Vorrang vor Standard-Sicher-heitsfaktoren.

Sicherheitsfaktoren können zurAnwendung kommen für die Extra-polation von Tier zu Mensch (F1), fürdie inter-individuelle Variabilitätbeim Menschen (F2), für Daten, dieaus Studien von kurzer Dauer stam-men (F3), für besonders schwere to-xikologische Effekte (F4) und/oderfalls der Startpunkt der Berechnungkein NOEL sondern ein NOAEL oderLOEL war (F5).

PDE NOEL x GewichtskorrekturF x F x F x F x F

1 2 3 4 5

Die Formel 1 kommt am häufigs-ten bei der Ableitung von Grenzwer-ten aus Tierversuchsdaten zur An-wendung. Da aber menschliche Da-


ten für eine Risikobeurteilung amMenschen relevanter sind als Tier-daten, wird die Formel bei etlichenGrenzwertableitungen gar keine Ver-wendung finden.

Im Folgenden wird eine möglicheVorgehensweise kurz illustriert: Zu-erst werden alle verfügbaren Datenzu dem Stoff zusammengetragen. Eswird dann der kritische Effekt desStoffs bestimmt, d.h. der biologischeEffekt, der bei Exposition gegenüberdem Stoff als erster auftritt. Die PDEist die höchste Dosis, bei der dieserEffekt auch in sensiblen Bevölke-rungsgruppen und bei lebenslangerExposition nicht auftritt. Bei vielenMedikamenten ist der kritische Ef-fekt identisch mit dem therapeuti-schen Effekt, z.B. bei einem Anti-hypertensivum ist es typischerweisedie Blutdrucksenkung. Insbesonderebei mutagenen, krebserregendenoder Missbildungen hervorrufendenMedikamenten kann aber die Neben-wirkung der kritische Effekt sein undes kann sein, dass diese Nebenwir-kung in keiner direkten Beziehungzum therapeutischen Effekt des Me-

dikaments steht. Speziell bei diesenMedikamenten ist es möglich, dassdie bisherigen Reinigungsgrenzwertetrotz allem Konservatismus zu hochgewesen sind.

Zum Abschluss eines Dokumentswird typischerweise die Bioverfüg-barkeit des Medikaments auf denverschiedenen Verabreichungswegendiskutiert. Es werden meist PDEs zu-mindest für den oralen und den pa-renteralen Verabreichungsweg be-rechnet. Wird zusätzlich ein PDEfür den Inhalationsweg berechnet,kann dieser für die Festlegung einesArbeitsplatzgrenzwerts benutzt wer-den.

Tabelle 1 vergleicht für einige Pro-dukte die alten mit den neuen Rei-nigungsgrenzwerten.

Umsetzung brauchtExpertise und Zeit

Das spezifische Fachwissen fürGrenzwert-Herleitungen für diepharmazeutische Industrie ist vor-nehmlich in der Arbeitstoxikologiezu finden. Allerdings bringt auch je-

der erfahrene Toxikologe oder Phar-makologe dafür das Grundwissenmit, aber er muss sich die speziellenKenntnisse der Grenzwertsetzungnoch zusätzlich aneignen.

Die Neueinführung wissenschaft-lich fundierter Reinigungsgrenzwertebedeutet eine größere einmalige An-strengung, weil für alle existierendenProdukte solche Grenzwerte fest-gelegt werden müssen. Diese Arbeitist aber mit den nötigen Fachkennt-nissen ohne weiteres zu bewältigenund fällt kaum ins Gewicht im Ver-gleich zu Unterlagen, die sonst fürdie Zulassung und Herstellung einesMedikaments zusammengestelltwerden müssen.

In der Marschtabelle der EMA [10]sind gerade 6 Monate zwischen Er-lass und Umsetzung der Richtlinievorgesehen. Spätestens seit der Pub-likation von Risk-MaPP arbeitenFirmen vermehrt daran, die neuengesundheitsbasierten Grenzwertefür ihre Produkte zu berechnen undin die eigenen Risikobetrachtungeneinfließen zu lassen. Dabei hat essich gezeigt, dass eine wesentlich



Tabelle 1

Vergleich alte vs. neue Reinigungsgrenzwertefür ausgewählte Produkte.

Substanz 1/1000 therap.Dosis §

10 ppm *§ LD50/50’000 § PDE §

Opiat 10 2 14’000 100

NSAID 80 2 200 2’500

Betablocker 0,5 2 7’000 100

Sexualhormon 0,035 2 1’150 0,35

Vitamin-D-Derivat 0,0005 2 3,8 0,1

Nukleinsäureantimetabolit 850 2 2’800 0,3

Kinasehemmer 400 2 > 14 70

Aromatasehemmer 2,5 2 > 0,6 0,03

§ Angabe in μg/Tag* Annahme einer maximalen Dosis von Produkt B von 200 mg(Bruttotablettengewicht).


längere Umsetzungsfrist als 6 Monate nötig werden wird. Aller-dings kann für jedes Produkteportfolio relativ rasch eine Priori-tätsliste für die Erarbeitung von PDEs aufgestellt werden. Weitoben auf der Liste werden die sogenannten CMR-Produkte er-scheinen. Die weiteren Prioritäten werden davon abhängen,nach welchen Kriterien die Firma bisher ihre Reinigungsgrenz-werte festgelegt hat.

Eine weitere interessante Frage ist, ob in den Fällen, in denender neue Grenzwert höher ausfällt als die bisherigen Grenzwerte,künftig weniger gründlich gereinigt werden soll oder ob manweiterhin einen gewissen Reinigungsstandard vorgibt, auchwenn dieser streng wissenschaftlich gesehen nicht nötig wäre.

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[2] The Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Volume 4,EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products forHuman and Veterinary Use; Annex 15: Qualification and Validation. DraftFebruary 6, 2014

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[4] Preamble to the final rule, “Current Good Manufacturing Practice, Proces-sing, Packing, or Holding.” 43 FR 45014, at 45038 (September 29, 1978).Reference: 21 CFR 211.42(d), Design and construction features; 211.46(d),Ventilation, air filtration, air heating and cooling; 211.176, Penicillin conta-mination; FDA By-Lines #3, Nov. 1977.

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[6] EudraLex – Volume 4: Good manufacturing practice (GMP) Guidelines,chapter 3 “Premises and Equipment” (2011)

[7] ICH Q9: Quality Risk Management; November 9, 2005[8] Concept paper dealing with the need for updated GMP guidance concerning

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[9] ISPE Baseline Guide Volume 7: Risk-Based Manufacture of PharmaceuticalProducts (Risk-MaPP). International Society for Pharmaceutical Enginee-ring. September 2010; ISBN 1-931879-97-4.

[10] EMA: The Rules Governing Medicinal Products in the European Union;Volume 4; EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for MedicinalProducts for Human and Veterinary Use; Part 1; Chapter 3: Premises andEquipment and Chapter 5: http://ec.europa.eu/health/files/gmp/gmp_chapter3_en.doc and http://ec.europa.eu/health/files/gmp/gmp_chapter5_en.doc

[11] EMA: Guideline on setting health based exposure limits for use in riskidentification in the manufacture of different medicinal products in sharedfacilities. 13 December 2012. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 http://ec.europa.eu/health/files/gmp/2013_gmp_pc_en.pdf

[12] EMEA Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. 28 June 2006. CPMP/SWP/5199/02; EMEA/CHMP/QWP/251344/2006.

[13] ICH Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents. September 2009.

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Lyo-MotionEtablierte Technologie vs. Innovation in der Gefriertrocknung

Franz Bosshammer . NNE Pharmaplan GmbH, Bad Homburg

Korrespondenz: Franz Bosshammer, NNE Pharmaplan GmbH, Siemensstr. 21, 61352 Bad Homburg;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungEin neuartiges, dynamisches Gefriertrocknungsverfahren wird in diesem Beitrag inRelation zu dem eher statischen, etablierten Verfahren gesetzt, insbesondere auch imHinblick auf dessen Eignung für einen stabilen pharmazeutischen Herstellungsprozess.Die herkömmliche Gefriertrocknung von pharmazeutischen Produkten sieht zunächst einAbfüllen des flüssigen Produktes in den Endbehälter vor. Diese Behälter, meist Vials,Ampullen, Spritzen oder Karpulen, müssen unmittelbar im Anschluss an die Abfüllung ineiner oft logistischen Herausforderung mit Hilfe sogenannter Be- und Entladesysteme indie Gefriertrocknungsanlage eingebracht werden. Hierzu ist ein extrem hoher maschinen-technischer Aufwand erforderlich. Die Prozesstechnik sowie die Produktionslogistikhaben sich mit der neuen Gefriertrocknungstechnologie derart verändert, dass es zueinem wesentlichen Einsparpotential innerhalb einer pharmazeutischen Produktionskettegekommen ist. Während bereits Einfrier- und Trocknungsschritte räumlich getrennt von-einander stattfinden, kann auch der eigentliche Trocknungsprozess und die Abfülltechnikzeitlich versetzt und räumlich separiert werden. Auch die Tauglichkeit hinsichtlich asepti-scher Prozesse sowie deren Qualifizierung dieser im Entwicklungsprozess befindlichenneuen Gefriertrocknungstechnologie ist ein weiterer Aspekt des Artikels.

Einführung

Das Gefriertrocknungsverfahren er-laubt es, hochempfindliche pharma-zeutisch oder biotechnologisch her-gestellte Arzneimittel langfristig zukonservieren. Dieser Artikel vergleichtein neuartiges, dynamisches Gefrier-trocknungsverfahren in Relation zumeher statischen, etablierten Verfahren.

Grundlagen

Technisch kennt man eine Vielzahlvon Trocknungsmethoden, deren Ar-beitstemperatur üblicherweise grö-

ßer als 0 °C ist. Endprodukte aus die-sen Verfahren sind oft verhärtet, ge-schrumpft oder flüchtige Bestand-teile nicht mehr vorhanden. Oxida-tion oder Verlust an Aktivität vonProduktbestandteilen sind ebensowie die Veränderung des Erschei-nungsbildes eine weitere Gefahr die-ser Trocknungsmethoden. Anders istdas bei der Lyophilisation. Dies istein für das Produkt überaus scho-nendes Trocknungsverfahren. DieLyophilisation ist einer der komple-xesten Prozesse innerhalb der phar-mazeutischen und biotechnologi-schen Produktion. Oft verursacht

sie eine Reihe technologischer aberauch regulatorischer Herausforde-rungen für Hersteller pharmazeuti-scher Produkte. Technologisch ent-steht diese Herausforderung schondurch die Tatsache, dass es sich beiden meisten lyophilisierten Produk-ten um nicht immer homogene, aberauch in flüssiger Form nicht stabileKompositionen handelt. Außer demeigentlichen Wirkstoff sind die imProdukt enthaltenen Bestandteilehinsichtlich ihres physikalischenund biologischen Verhaltens wäh-rend der Einfrier- und Trocknungs-phasen nur sehr schwer einschätz-


TechnoPharm 4, Nr. 3, 156–161 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)156 Bosshammer – Lyo-Motion

Autor

Franz Bosshammer

Franz Bosshammer ist Maschinenbautechniker mitdem Schwerpunkt Entwicklungstechnik und Mas-ter of Business Administration (MBA). Bevor er imOktober 2012 seine neue Aufgabe als Senior Tech-nology Partner bei NNE Pharmaplan begonnen hat,hat er verschiedene Positionen als Prozessingenieurund Vertriebsleiter innerhalb der Pharmazuliefer-industrie begleitet. Zuletzt war er als Geschäfts-führer für die Optima Group pharma tätig. Erstartete seine Karriere im Bereich des Prozessen-gineerings 1986 bei BOC-Edwards. Er hat über 25Jahre Erfahrung in der Entwicklung und Fertigungvon aseptischen Sondermaschinen für pharma-zeutische Anwendungen, mit dem Schwerpunktder Gefriertrocknungstechnologie. Er war innerhalbder letzten 15 Jahre mit der Konzeptentwicklungund dem Projektmanagement von internationalen"Fill and Finish"-Projekten betraut.

bar. Das bereits in das Endbehältnisgefüllte, flüssige Produkt wird bei derLyophilisation zunächst eingefroren,um das enthaltene Lösungsmittel(meist Wasser) danach in einer Vaku-umatmosphäre zu sublimieren. Dasbedeutet, dass es direkt vom festenAggregatzustand (Eis) in den gasför-migen Aggregatzustand (Wasser-dampf) überführt wird. Dieses Ver-fahren eignet sich besonders für in-stabile und thermolabile Produkte,deren Temperaturbeeinflussung insehr engen Grenzen kontrolliertund geregelt werden muss. Dies istbesonders bei Biopharmazeutikader Fall, da es sich hierbei um Pro-dukte biologi-schen Ursprungs(Impfseren, Pro-teine, Enzymeetc.) handelt, diekaum alternativeKonservierungs-methoden zulas-sen. Ziel des Lyo-philisationsver-fahrens ist es, einmeist wasserlös-liches Produktzu erhalten, dassich nach demerneuten Hin-zufügen von Wasser schnell auflöstund anschließend wieder seine ur-sprünglichen Eigenschaften unver-ändert aufweist.

Marktpotential

Wie wichtig die Gefriertrocknungs-technologie für die pharmazeutischeProduktion und deren Wachstums-potential ist, zeigen die folgendenZahlen aus einschlägigen Markt-betrachtungen. Lynne Deakin, FieldApplications Specialist von 3M Puri-fication sagt, dass das stark anstei-gende Marktpotential für Biophar-mazeutika momentan auf mehr als58 Mrd. € eingeschätzt wird, mit ei-nem erwarteten 2-stelligen Wachs-tum von ca. 12 % pro Jahr [1]. GlobalIndustry Analysts, Inc. (GIA), einnamhafter Herausgeber von Markt-analysen, berichtet, dass das welt-

weite Marktvolumen für Gefrier-trocknungs(GT)-Equipment bis 20101,79 Mrd. US$ betrug und man einjährliches Wachstum von mehr als3,5 % erwartet, so dass dieser Marktbis 2015 bei über 2 Mrd. US$ liegenwird [2].

KonventionelleGefriertrocknung

Die überwiegende Mehrheit der inder Pharmaindustrie bekannten GT-Systeme sind aseptische Anlagen, diemit ihrer Be- und Entladeöffnung(Kammertür) in eine Sterilraumwandeingebaut sind. Das komplexe Innen-

leben dieser An-lagen ist mitDüsensystemenautomatischreinig- und ste-rilisierbar. Da-mit eine mög-lichst große An-zahl Produktge-fäße innerhalbder KammerPlatz findet,sind hier zahl-reiche überei-nander ange-ordnete, meist

rechteckige Aufstellplatten instal-liert. Diese mit einem Wärmeträger-medium durchfluteten Aufstellplat-ten benötigen eine hohe Präzisionhinsichtlich Form und Lagege-nauigkeiten. Sie sind beweglich ange-ordnet und mit flexiblen Ableitungenan das externe Umlaufsystem ange-schlossen (Abb. 1). Die herkömm-liche Gefriertrocknung von pharma-zeutischen Produkten sieht zunächstein Abfüllen des flüssigen Produktesin den Endbehälter vor. Diese Behäl-ter, meist Vials, Ampullen, Spritzenoder Karpulen, müssen unmittelbarim Anschluss an die Abfüllung, in ei-ner oft logistischen Herausforderung,mit Hilfe sogenannter Be- und Ent-ladesysteme in die Gefriertrock-nungsanlage eingebracht werden.Da hierbei die Linienstruktur der Be-hältnisse in eine Packungsstrukturumformatiert und dies zur Ent-

ladung wieder umgekehrt werdenmuss, ist hierzu oft ein extrem hohermaschinentechnischer Aufwand er-forderlich. Die weitaus häufigsteForm der Primärverpackung fürGT-Produkte ist das klassische „Vial“.Eine Glasflasche, die sich flüssig ge-füllt mit lose aufgelegtem Lyo-Stop-fen innerhalb der GT-Kammer befin-det. Bedingt durch einen großenReichtum an Vialvarianten entstehtoft eine auf die jeweiligen Gefäße zu-geschnittene Sonderanlage. Sind diezu verarbeitenden Gefäße wie Sprit-zenkörper oder Karpulen (Nachfüll-patronen für Pens) noch dazu nichtstandfest, müssen zusätzliche, meistwiederverwendbare Stabilisierungs-körper wie Magazine oder Metallhül-sen (Puck) eingesetzt werden, die fürdie GT-Prozessdauer innerhalb derAnlagen verbleiben. Diese Magazinegelten im Anschluss an den Gefrier-trocknungsprozess als kontaminiertund werden in oft aufwendigen Zu-satzprozessen gereinigt und sterili-siert.

Gravierende innovative Verän-derung in der konventionellen Ge-friertrocknungstechnologie hat inden vergangenen Jahrzehnten eherin der Peripherie der Anlagentechnik,deren Komponenten und der Pro-zesssteuerung als in der grundsätz-lichen Prozesstechnik stattgefunden.Das Prinzip der statischen Trock-nung eines gefrorenen Gutes inner-halb seines finalen Behältnisses so-wie der Wärmeübergang mittels Auf-stellflächen sind unverändert.

DynamischeGefriertrocknung

Ein neuartiges, dynamisches Gefrier-trocknungsverfahren mit einem völ-lig veränderten Ansatz macht diepharmazeutische Industrie momen-tan auf sich aufmerksam. Die Pro-zesstechnik sowie die Produktions-logistik weichen dabei von den etab-lierten GT-Verfahren derart ab, dasssich wesentliche Einsparpotentialeinnerhalb einer pharmazeutischenProduktionskette offenbaren(Abb. 2). Während bereits Einfrier-

TechnoPharm 4, Nr. 3, 156–161 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 157Bosshammer – Lyo-Motion

Abb. 1: Kammerinnenanordnung mit Vials,konventionelle Gefriertrocknung (Quelle:Firma Optima pharma, Schwäbisch Hall).

und Trocknungsschritte räumlichund anlagentechnisch getrennt von-einander stattfinden, können auchder eigentliche Trocknungsprozessund die Abfülltechnik zeitlich ver-setzt und räumlich separiert werden.

Der Startschritt, das Einfrieren derflüssigen Lösung, wird über frequenz-gesteuerte Düsen realisiert. Die durchdas Einsprühen entstehenden Tropfenerreichen Abmessungen variabel ein-stellbar zwischen 300μm und1000μm, abhängig von Düsendurch-messer, Durchsatz, Frequenz und Vis-kosität. Erste Erfahrungen im Bereichmonoklonaler Antikörper, Antibiotikaund Proteinsubstanzen zeigen, dassnegative Auswirkungen auf das Pro-dukt durch zu hohe Scherkräfte überdie Auswahl eines entsprechendenDüsendesigns vermieden werden kön-nen [3]. Die Tropfen fallen durch ei-nen mittels flüssigen Stickstoffs indi-rekt gekühlten Einfrierturm und frie-ren in Sekunden zur Kugelform, soge-nannten Microspheres. In bisherigenAnwendungen konnten, bei dieserfür pharmazeutische Gefriertrock-nungsprodukte außergewöhnlichenEinfriermethode, keine negativen Aus-wirkungen auf die Produktmolekülean der Oberfläche beobachtet werden.Die extreme Oberflächenvergröße-rung, im Verhältnis zur etabliertenMethode im klassischen Vial, bildeteinen sehr großen Vorteil zur Be-schleunigung der anschließendenTrocknung.

Durch die hohe Einfriergeschwin-digkeit und die daraus resultierendeschnelle Kristallbildung werden diein der konventionellen Gefriertrock-nung bekannten Risiken, wie Ent-mischungen von Produktbestandtei-len oder unkontrolliertes Kristall-wachstum, wesentlich vermindert.

Das Produkt ist nun in fließfähigem,gefrorenem Zustand und wird in ei-nem kontinuierlichen Prozess durchSchwerkraft in die direkt verbundenedynamische Gefriertrocknungsanlagebefördert. Zur Vermeidung uner-wünschter Temperaturbeeinflussungoder gar Antaurisiken befindet sichder Gefriertrockner hierzu bereits imvorgekühlten Zustand.

Nach Abschluss des Füllvorgangstrennen Klappen die Verbindungzum Einfrierturm (unter Beibehaltdes Containments), um vergleichbarzum konventionellen GT-Verfahrenden Kammer- und Kondensatorin-nenraum durch Anlegen eines Unter-drucks zu evakuieren.

Der konzeptionelle Aufbau unddie Anordnung der Grundkom-ponenten sind bei der dynamischenGT analog zur konventionellen Anla-ge. Der wesentliche Unterschied je-doch besteht in der inneren Gestal-tung der Trocknungskammer. An-stelle der heiz- und kühlbaren Auf-stellplatten befindet sich in der Kam-mer eine rotierend gelagerte Trom-mel zur Aufnahme des Produktes(Abb. 3). Die für die Gefriertrocknungbenötigte Verdampfungsenergie wirddurch den temperaturgeregeltenTrommelkörper auf das Produktübertragen.

Eine kontinuierliche Rotation derProdukttrommel mit sehr geringenDrehzahlen(0,5-1 min-1) ge-währleistet eineschonende Um-wälzung desProduktes wäh-rend des Trock-nungsprozesses.

Temperatur-sensoren, diederart angeord-net sind, dasssie sich per-manent inner-halb der Pro-duktschüttungbefinden, geben

im Verlauf der Trocknung Aufschlusssowohl über Fortschritt als auchEnde des Trocknungsvorgangs. EinWärmeeintrag durch Reibungsein-flüsse der Microspheres untereinan-der, der auch durch resultierendenAbrieb feststellbar wäre, ist aktuellnicht detektierbar.

Die geschlossene Entleerung derAnlage nach Abschluss der Trock-nung und Belüftung des Innenraumswird durch die Drehrichtungs-umkehr der mit integrierten Entleer-schaufeln ausgestatteten Trommelrealisiert.

Da die komplette Prozesslinie als„Closed Containment“ ausgelegt ist,kann das getrocknete Produkt nunbis zur endgültigen Abfüllung inden finalen Behälter (Vial, Spritzeoder Karpule) über Alpha- /Beta-Ports in konditionierten Bulkcontai-nern zwischengelagert werden.

Durch die Beeinflussung der rele-vanten Produktparameter innerhalbder Vorgaben eines Rezeptes könnenanalog zur konventionellen Gefrier-trocknung typische Restfeuchtenvon < 1 % erreicht werden.

Möglichkeiten undGrenzen

Die logistischen Abläufe der dyna-mischen Gefriertrocknung bildenden wesentlichen Unterschied zurkonventionellen Vorgehensweise.Die Entkopplung des Einfrier- undTrocknungsprozesses sowie die Tat-

sache, dass sichdas Produkt zurTrocknung nochnicht in seinemfinalen Behälterbefindet, machendas Design undden Aufbau einerdynamischen Ge-friertrocknungs-anlage überausflexibel. Wird diekonventionelleAnlage sehr spe-zifisch für das je-weilige Produktund seinen fina-



Abb. 2: Prozesslinie dynamische Gefriertrock-nung (Quelle: Firma Meridion, Müllheim).

Abb. 3: Rotationstrommel dynamische Ge-friertrocknung (Quelle: Firma Meridion,Müllheim).

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len Behälter ausgelegt, so kann einedynamische Bulkanlage annäherndjedes Produkt individuell trocknen.

Die Zu- und Abfuhr des Produkteswird nicht durch technisch aufwen-dige und komplexe Be- und Ent-ladesysteme für Vials realisiert, son-dern ist durch das nahezu geschlos-sene Anlagenkonzept mit der Ent-ladung in Bulkcontainer vergleichs-weise autark. Der Bedarf an Bulkcon-tainern und Lagerflächen bedingtzwar zunächst einen zusätz-lichen logistischen Aufwand,jedoch mit dem deutlichenVorteil, dass der Abfüll- undTrocknungsprozess keine engezeitliche Abhängigkeit mehrbildet.

Durch die Separierung vonTrocknungs- und Abfüllvor-gang kann aus dem Bulkcon-tainer in einem „Fill on de-mand“-Prozess variierbar do-siert werden. Auch die Kombinationvon zwei in getrennten GT-Prozessengetrockneten Produkten innerhalbeines Vials erscheint möglich, da ge-friergetrocknete Produkte bekann-termaßen erst vor der Verabreichungrekonstituiert werden.

Die Ausrüstung für das Trock-nungsequipment wird insofern ver-einfacht, als dass auf den innerenAufbau der Gefriertrocknungs-kammer einer konventionellen Ma-schine nahezu verzichtet werdenkann. Die hochpräzisen, extrem auf-wendig zu fertigenden Aufstellplat-ten mit den erforderlichen Schlau-chanbindungen und Führungsteilenkönnen zugunsten einer temperier-ten Rotationstrommel entfallen.Hierdurch entfallen ebenfalls weitereStrömungsengpässe innerhalb derTrocknungskammer.

Die Trocknungskammer selbstkann als kostengünstiger Rundbehäl-ter ausgeführt und mit wesentlich re-duziertem technischen Aufwand,verursacht durch Reduzierung derKammereinbauten, nahezu optimalCIP gereinigt werden.

Durch die Tatsache, dass das zutrocknende Produkt in sogenanntenMicrospheres (Produktkugeln) vor-

liegt, vergrößert sich die Trock-nungsoberfläche im Vergleich zurOberfläche innerhalb der Vials ex-trem. Dies reduziert die Trocknungs-zeit nach bisherigen Untersuchun-gen um bis zu 50 % der unter kon-ventionellen Bedingungen benötig-ten Zeiten. Auch der Strömungseng-pass am Lyostopfen sowie die Stick-ing Stopper-Problematik währenddes Stopfenverschlussprozesses sinddurch die Bulktrocknung eliminiert,

weil keine Stopfen mehr vorhandensind.

Wie bereits erwähnt, verhindertder sekundenschnelle Einfrierpro-zess im Einfrierturm sowohl eineProduktentmischung als auch einunkontrolliertes Kristallwachstum.

Auswirkungen, die auf die per-manente Einstrahlung der Kammer-wände auf die äußeren Vials desVialpaketes zurückzuführen sindund in der konventionellen Gefrier-trocknung als Randeffekte wahr-genommen werden, können eben-falls nicht auftreten.

Neben dem Effekt von bereits er-wähnten Kombinationsproduktenerscheint z.B. auch ein Coating odereine Verpressung getrockneterMicrospheres zur Tablettenform mitanschließender Blisterverpackungz.B. für ODT (Oral Dispersible Tab-lets) durchaus realistisch.

Die Tatsache, dass sich die Pro-zesszeiten für den Einfrier- undTrocknungsvorgang wesentlich ver-kürzen lassen, wird sich auch ebensoreduzierend auf die anfallendenBetriebskosten auswirken

Die qualitativen Ansprüche an diefinalen Produktbehältnisse werdennicht mehr durch den Gefriertrock-

nungsprozess selbst bestimmt. Dasbedeutet, dass Ebenheiten von Vial-böden, um einen guten Kontakt zurOberfläche der Aufstellplatten inner-halb einer konventionellen Maschinezu gewährleisten, ebenso wenig er-forderlich sind wie die exakte Höhen-toleranz zum einheitlichen Stopfen-verschluss.

Als ein signifikanter Vorteil ausder Trennung von Trocknungs- undAbfüllprozess gestaltet sich auch der

Fakt, dass für den Einsatz voninstabilen Produktbehältnissenwie Doppelkammerkarpulenoder -spritzen auf zusätzlicheStabilisierungseinheiten oderMagazine verzichtet werdenkann.

Der regulatorisch erforderli-che Nachweis der Homogenitäteiner Produktcharge ist für diedynamische Gefriertrocknungdurch Probenzug zu validieren.

Die Produktumgebungs- und Ober-flächentemperaturen des gesamtenBatches werden, wie auch bei derklassischen Gefriertrocknung, anmehreren Stellen kontinuierlich ge-messen. Diese können dann auchals Ab- oder Weiterschaltbedingunggenutzt werden. Der Transfer desProduktes innerhalb der dyna-mischen Anlage vom Startpunkt imEinfrierturm bis zum Endpunkt imBulkcontainer unter GMP-Bedingun-gen ist zunächst als kritisch zu be-werten und wird durch entspre-chende Validierungsläufe bestätigtwerden müssen. Im Rahmen der Fer-tigung der ersten Produktionsanla-gen führt der Hersteller dieser Anla-gen momentan einen gleichermaßenaufwendigen wie gründlichen QbD-Prozess unter Einbindung der zu-ständigen Behörde durch. Hier darfman auf die Beurteilung der kriti-schen Prozessbereiche durch die Re-gulatoren gespannt sein.

Resümee

Unschwer erkennbar sind die Mög-lichkeiten, die sich aus der dyna-mischen Gefriertrocknungstechnolo-gie für die bisher eher konservativ



Abb. 4: Microspheres im Vial (Quelle: Firma Meridion, Müllheim).

orientierte pharmazeutische Produk-tion ergeben würden. Dies besondershinsichtlich der Prozesslogistik so-wie der Komplexität der Maschinen-technik und dem damit verbundenenPotential, auch gebäudetechnischeEinsparungen zu erreichen. Es erge-ben sich weiterhin große Chancen,Produktqualität und Verfahrenstech-nik deutlich zu verbessern. Selbst dieVision, neue Darreichungsformendaraus zu entwickeln, sind nicht uto-pisch. Abfüllversuche mit dem ge-trockneten Endprodukt zeigen sehrgute Ergebnisse hinsichtlich Fließ-verhalten und Dosiergenauigkeit(Abb. 4). Das Verfahren hat im Pro-duktionsmaßstab seine Sterilisier-barkeit grundsätzlich gezeigt. Den-noch wird zu prüfen sein, wie robustsich der Prozess insgesamt im Pro-duktionsalltag zeigt. Auch kann einemögliche Weiterentwicklung zu ei-nem kontinuierlichen Verfahren ge-prüft werden. Eine Firma, die sichmomentan intensiv mit dieser inno-vativen Technologie beschäftigt, ver-fügt derzeit über eine Labor- sowieeine Pilotanlage (bis 15 kg Lösung),mit der auch pharmazeutische Ent-wicklungsprojekte begleitet werden.Aktuell wird eine Pharma-Anlagezur Produktion von Batches in einerGrößenordnung von ca. 150 kg gefer-tigt [4]. Die dynamische Gefriertrock-nung ist im gegenwärtigen Entwick-lungszustand noch zu neu, um sichals robuster Prozess für sterile Appli-kationen erwiesen zu haben. Es er-scheint aber als durchaus realistisch,dass durch eine kontinuierliche Wei-terentwicklung dieser Technologiedie konventionelle Gefriertrocknungin vielen Anwendungen abgelöstwerden könnte.

Fachliteratur[1] http://solutions.3mdeutschland.de/3MCon

tentRetrievalAPI/BlobServlet?lmd=1334323196000&locale=en_EU&assetType=MMM_Image&assetId=1319226125025&blobAttribute=ImageFile

[2] http://www.researchandmarkets.com/research/9f1590/freeze_drying_equi

[3] Firma Meridion, 79379 Müllheim[4] Firma Meridion, 79379 Müllheim

TechnoPharm 4, Nr. 3, 156–161 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 161Bosshammer – Lyo-Motion

Die Hochschule Albstadt-Sigmaringen hat am Standort Sigmaringen in der Fakultät Life Sciences im Studiengang „Pharmatechnik“ ab dem Wintersemester 2014/15 folgende Stelle zu besetzen:

W2-Professur„Pharmazeutische Produktionsanlagen und Verfahren“ Kennziffer PPH 19

Es sind Lehrveranstaltungen in den Bereichen ingenieurwissen- schaftliche und verfahrenstechnische Grundlagen, insbesondere thermische Verfahrenstechnik und der pharmazeutischen Verfah-ren und Anlagen zu übernehmen. Gesucht wird eine Persönlichkeit mit mehrjähriger Berufserfahrung in Unternehmen oder Institutio-nen der pharmazeutischen Industrie im Bereich Verfahrenstechnik.

Den ausführlichen Ausschreibungstext finden Sie unter: www.hs-albsig.de/stellenangebote

Bitte senden Sie Ihre Bewerbung unter Angabe der Kennziffer PPH 19 bis 09.06.2014 an die Rektorin der Hochschule Albstadt-Sigmaringen Anton-Günther-Str. 5172488 Sigmaringen.

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The Pathway to Operational Excellence in the Pharmaceutical IndustryTh. Friedli, P. K. Basu, T. Gronauer, J. Werani

ISBN 978-3-87193-400-1• € 96,00• 1. Auflage 2010• 17 x 24 cm, 365 Seiten, diverse Abbildungen,

gebunden

Möglichkeiten zur Überwindung der inneren Trägheit auf dem Weg zur Operational ExcellenceEine neue Marktrealität erfordert zukunftsgerichtete Operationsstrategien im Pharmabereich – dieEcksteine dafür liefert Operational Excellence. Das Engagement der Menschen stellt dabei nach wievor die größte Herausforderung dar. Wie die Autoren dieses Buchs herausstellen, ist es die Fähigkeit,alle Mitarbeiter dazu zu bringen, ihr Denken auf beständige Optimierung und Veränderung auszu-richten, mit der Unternehmen ihre innere Schwerfälligkeit überwinden können und wodurch sich dieGewinner von den Verlierern unterscheiden.

Führungskräfte, Unternehmensberater und Wissenschaftler aus Europa und den USA leisteten einenBeitrag zu diesem zweiten Werk über eine Thematik, die bereits dazu führte, dass Tausende von Be-schäftigten ihre Arbeit anders betrachten und ausüben. Während im ersten Buch, „Operational Ex-cellence in the Pharmaceutical Industry“, das Augenmerk auf den Kernpunkten von OPEX lag, gehtes im vorliegenden Werk um Aspekte der Führung und Organisation bei großangelegten OPEX-Pro-grammen.

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Korrespondenz: Stefan Wimmer, ViscoTec Pumpen- u. Dosiertechnik GmbH, Amperstr.13, 84513 Töging a. Inn;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungEine hochpräzise und scherarme Dosierung von pharmazeutischen Produkten rückt ange-sichts sowohl stetig komplexer werdender Medien (z. B. durch funktionelle Füllstoffe wieMikrokapseln), sensibler Inhaltsstoffe (z. B. scherempfindliche Mikroorganismensuspension)als auch teurer Roh-Compounds oder steigender Herstellungskosten immer weiter in denVordergrund. Ziel ist es, unter betriebswirtschaftlichen Aspekten bei einer Abfüllung sogenau wie möglich zu sein, um unnötige Überdosierungen zu minimieren, dabei aber auchmöglichst produktschonend vorzugehen, um eine Schädigung o.g. Mikrokapseln (unddamit verbunden des eigentlichen Wirkstoffes) zu vermeiden. Auch eine Reduzierung vonkostspieligen Stillstandzeiten in der Produktion aufgrund nicht geeigneter Technologie isthier wichtig. ViscoTec ist in der Lage, für diese Applikationen geeignete, zukunftssichereund zuverlässige Systeme anzubieten, bei denen herkömmliche Dosiertechnologien (wiez. B. Zahnrad-, Zahnring- oder Kolbenpumpen) an ihre Grenzen hinsichtlich der Genau-igkeit, des Pulsationsverhaltens und der schonenden Materialbehandlung stoßen.

Einleitung

Pharmazeutika bzw. Arzneimittelsind laut § 2 Absatz 1 des AMG (Arz-neimittelgesetz) definiert als: „[…]Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen,die zur Anwendung im oder ammenschlichen oder tierischen Körperbestimmt sind und als Mittel mit Eigen-schaften zur Heilung oder Linderungoder zur Verhütung menschlicher odertierischer Krankheiten oder krankhaf-ter Beschwerden bestimmt sind oderdie im oder am menschlichen oder tie-rischen Körper angewendet oder einemMenschen oder einem Tier verabreichtwerden können, um entwedera) die physiologischen Funktionendurch eine pharmakologische, immu-nologische oder metabolische Wirkungwiederherzustellen, zu korrigieren oderzu beeinflussen oderb) eine medizinische Diagnose zu er-stellen.“

Somit können Pharmazeutika,medizinische Produkte und auch

biotechnologische Erzeugnisse alsinhaltsstofflich oft hochkomplexeund funktionelle Systeme angesehenwerden. Solange die Struktur dieserProdukte „einfach“ aufgebaut istoder sie niederviskos ist, reichen her-kömmliche Dosiertechnologien bis-weilen noch aus. Werden die Systemeaber viskoser oder komplexer, stoßendiese Technologien schnell an ihreGrenzen. Ein Beispiel für ein komple-xes System sind mit Mikrokapselngefüllte Medien. Ziele der Mikrover-kapselung sind u. a.: [1]. Der Schutz des Kernmaterials vorschädlichen Umwelteinflüssen

. Veränderung von Materialeigen-schaften

. Maskierung unerwünschter Eigen-schaften aus ästhetischen Überle-gungen (z.B. ein unangenehmerGeruch oder Geschmack wirdüberdeckt) und aus Sicherheits-gründen (z.B. Verkapselung toxi-scher Substanzen)

. Verbesserung der Dosierbarkeit

. Kontrollierte und zeitlich gesteuerteFreigabe von Wirkstoffen, um diesegezielt an den Bedarfsort zu bringen.

Tabelle 1 zeigt diverse Anwendungs-möglichkeiten von mikroverkapsel-ten Systemen [1]:

Seit längerem werden solche Sys-teme in der Medizintechnik und inder Pharmazie eingesetzt.

Beispielsweise wird ein in Mikro-kapseln eingeschlossener chirurgi-scher Klebstoff während einer ortho-pädischen Operation durch Laser-strahlen freigesetzt und kommt sogezielt zum Einsatzort.

Auch die Nachbehandlung der Pa-tienten wird durch diese Technologiewesentlich erleichtert, da man nunmit einer bereits im Körper befindli-chen Substanz in Mikrokapseln einenzeitlichen Freigabeeffekt auslösenkann. Somit spart sich der Patientnach einer Behandlung möglicheArztbesuche, um beispielsweise einMedikament wieder aufzufrischenoder nachzuführen. Der eigentlicheWirkstoff, der fest, flüssig oder gas-förmig sein kann, wird von einerschützenden Hülle umgeben und so-mit vor äußeren Einflüssen ge-schützt. Diese Hülle besteht in derRegel aus Polymeren oder anorgani-schen Materialien, wobei über diepassende Auswahl dieser die physi-kalischen (Stabilität z.B. gegenübermechanischer Belastung) und che-mischen (Stabilität z.B. gegenüberMagensäure) Eigenschaften der Mi-krokapseln gezielt gesteuert werdenkönnen. Aber welche Dosier- und


TechnoPharm 4, Nr. 3, 162–164 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)162 Wimmer . Dispensing im Bereich der Pharmazie und der Biotechnologie

Fördersysteme eignen sich nun fürSysteme mit Mikrokapseln?

Feststoffpartikel müssen beimHandling, egal ob Dosierung oderFörderung, als Bestandteil des Medi-ums mit transportiert werden. Die Ei-genschaften der Verkapselung sindi. d.R. so gewählt, dass ein frühzeiti-ges unerwünschtes Freisetzen derWirkstoffe aufgrund allgegenwärtigermechanischer Kräfte vermieden wird.Diese Kräfte werden beispielsweisedurch Schlucken (Scherraten von101-102 s-1), Rühren (Scherraten von101-103 s-1) oder Verreiben (Scherra-ten von 104-105 s-1) erreicht. [1]

Diese Scherratengrenzen stellenaber ungleich höhere Anforderungenan die Pumpentechnologie als die För-derung einfacher, ungefüllter Produk-te. Eingangs erwähnte Bakteriensus-pensionen müssen in der Biotech-nologie ebenfalls gefördert bzw. sogarhochgenau dosiert werden (z. B. musseinem Fermentationsprozess eine ge-wisse Menge Starterkulturen zudo-siert werden). Eine scherarme Be-handlung dieser Kulturen ist auchdas A und O, um Beschädigungenund eine Inhibierung der Kulturenzu vermeiden und so den Wirkungs-grad der Suspension zu vermindern.Kolbenpumpen sind z.B. gänzlich un-geeignet. Durch den Kolbenhub ent-stehen Druckpulsationen und Scher-belastungen. Zahnradpumpen erzeu-gen aufgrund ihrer Funktionsweiseebenfalls hohe Scherkräfte und sindsomit als Dosiersystem ebenfalls nichtgeeignet [2]. Schlauchpumpen oderMembranpumpen können zwar ver-gleichsweise scherkraftarm fördern,besitzen allerdings keine hohe Dosier-genauigkeit und weisen eine hohe Pul-sation auf.

Folgen davon sind Beschädigun-gen der Struktur und Textur und da-mit verbunden eine Schädigung derInhaltsstoffe oder eine Separierungvon festen Bestandteilen.

Das Endloskolbenprinzip

Ein hochgenaues und zugleich pro-duktschonendes Verfahren ist hiergefordert. Aufgrund der Anforderun-

gen zeigt sich, dass das Endloskol-benprinzip® (Abb. 1) von Viscoteceine geeignete Technologie ist.Kernstück jeder Anwendung ist einevolumetrisch fördernde und den-noch scherkraftarm arbeitende Do-sierpumpe nach dem Prinzip vonMoineau – ein Rotor bewegt sich ex-zentrisch in einem, den Anwen-dungsbedingungen angepassten Sta-tor. Dies gewährleistet auch bei an-spruchsvollen Prozessen (z.B. Dosie-rung von hochviskosen und scher-empfindlichen chirurgischen Kle-bern – s. Beispiel oben) eine hoheDosiergenauigkeit. Durch das Zu-sammenspiel von Rotor und Statorentstehen abgeschlossene Kammern,die sich auch während des Dosier-prozesses im Volumen nicht verän-dern. Diese Förder- und Dosiercha-rakteristik kommt einem sich endlosbewegenden Kolben gleich. Feststoff-beladene und sensible Medien wer-den sehr scherarm und ohne Beschä-digung der Füllstoffe kontinuierlichund pulsationsfrei von der Saug-zur Druckseite befördert und dosiertund folgen auf Basis einer Dosiergeo-metrie ohne Hinterschneidungenund einem minimalen Totraumvolu-men einem gleichmäßigen Bewe-gungsstrom in eine Richtung.

Bei einem Vergleichstest verschie-dener Pumpentypen aus dem Jahr1999 bzgl. Förderung von Bakterien-kulturen schnitt das Endloskolben-prinzip® am besten ab[2].

Ein weiterer Vorteil dieser Tech-nologie ist, dass aufgrund der Geo-metrie drehwinkelproportional proUmdrehung immer ein konstantesVolumen gefördert wird. Die Dosier-menge wird drehzahlproportionalüber den Antrieb geregelt und ist so-mit stufenlos einstellbar.

Die Förderrichtung ist durch Um-kehr der Drehrichtung reversibel. Ge-gen Ende der Dosierung wird durch

TechnoPharm 4, Nr. 3, 162–164 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 163Wimmer . Dispensing im Bereich der Pharmazie und der Biotechnologie

Tabelle 1

Anwendungsmöglichkeiten von mikroverkapseltenSystemen [1]:

Anwendungsgebiet Beispiel

Lebensmitteltechnik Backmischungen, die verkapseltesNatriumcarbonat enthalten

Pharmazie Retardkapseln zur Dosierung und gezieltenFreigabe von Wirkstoffen

Medizin künstliche Nieren auf Kapselbasis

Agrochemie verzögerte Freigabe von Pestiziden,langsame Freigabe von Düngemitteln

Kosmetik Lippenstifte, Deodorants (Freigabe derInhaltsstoffe bei Bedarf)

Technische Anwendungen Kopierpapier, Verkapselung vonWaschmitteladditiven

Abb. 1: Schematische Darstellung des Endlos-kolbenprinzips (Quelle alle: ViscoTec GmbH).

einen kurzen Rückwärtslauf der Do-sierpumpe das Medium in das Füll-organ zurückgezogen. Hierdurchwird ein definierter Abriss des Medi-umfadens erreicht und eine hoch-genaue Produktdosierung erzielt.

In über 95 % der Anwendungenkann sogar auf zusätzliche Ventilevöllig verzichtet werden, da sich zwi-schen Rotor und Stator eine mehr-dimensionale Dichtlinie bildet. Wei-terhin besitzen diese Dispenser einegelenklose und flexible Welle, wäh-rend herkömmliche Pumpen nochmit klassischen Bolzengelenken aus-gestattet sind. Durch diese Umstel-lung wird die Reinigung um ein viel-faches erleichtert. Da sich z.B. in denGelenken bei defekten O-Ringen Pro-duktreste ablagern können, müssendiese dadurch für die Reinigung oftkomplett zerlegt werden. Das Prob-lem des Verschleißes dieser Gelenkewurde durch die Entwicklung der fle-xiblen Welle ebenfalls beseitigt.

Heute sind hochpräzise Dosierun-gen imMikro- bis Milliliterbereich so-wie kleinste Volumenströme Anfor-derungen, die an Pumpen für den Be-reiche Medizin, Biotechnologie oderAnalysetechnik gestellt werden.

Um diesen Anforderungen nochbesser gerecht zu werden und trotz-dem alle bisher genannten Vorteilenutzen zu können, wurde der Phar-ma-Dispenser VPHD (Abb. 2) ent-wickelt, der sich u. a. durch eindurchdachtes pharmagerechtes De-sign auszeichnet.

Alle metallischen Oberflächen,egal ob produktberührend odernicht, sind poliert und weisen eineOberflächenrauheit von Ra < 0,8 aufund besitzen ein 3.1 Werkszeugnis.Dies gewährleistet eine gewisse Si-cherheit gegenüber mikrobiologi-schen Ablagerungen und eine leichteReinigung aller kontaminiertenOberflächen.

Alle nichtmetallischen produkt-berührenden Teile wie z.B. die einge-setzten Elastomere sind FDA kon-form, für den Pharmabereich zuge-lassen und gemäß EG VerordnungNr. 1935/2004 (Materialien mit Kon-takt zu Lebensmitteln) bescheinigt.

Mit den bisherigen Pumpentypenund –größen lag die Untergrenze derzu dosierenden Menge bei ca. 2 ml.Mit dem Pharma-Dispenser VPHDkann nun der Bereich bis 0,2 ml –mit der gewohnten Dosiergenau-igkeit von ±1 % und dem Komfortder ventillosen Dosierung – abge-deckt werden.

Des Weiteren sind die Pharma-Dispenser totraumoptimiert, besit-zen eine Sperrkammer mit Luer-Lock-Anschlüssen und ein speziellfür den Pharmabereich entwickeltesDichtungspaket.

Der Edelstahlantrieb (inkl. Ge-triebe) ist hygienisch gekapselt, füreine Nassreinigung geeignet und istauch in einer Ein-Kabel-Lösung er-hältlich. Weiterhin lässt sich derPharma-Dispenser in wenigen Mi-nuten werkzeuglos komplett zerle-gen und zusammenbauen. Die pro-duktberührten Teile lassen sichnach der Reinigung einfach im Au-toklaven sterilisieren. Als Pumpen-ausgang stehen wahlweise ein End-stutzen mit PharmCom Clamp oderein neuentwickelter Adapter zur ge-winde- und dichtungslosen Auf-nahme von unterschiedlichen Füll-

düsengeometrien oder eines Luer-Adapters für Standard-Füllnadeln(Abb. 3) zur Auswahl. Mit diesemPharma-Dispenser können Medienz.B. mit den eingangs erwähntenMikrokapseln und Bakteriensus-pensionen prozesssicher, zerstö-rungsfrei und hochpräzise dosierenwerden. Weitere Anwendungsmög-lichkeiten sind hochgenaue Vor-dosierungen von Compounds, prä-zise Abfüllungen von (hochpreisi-gen) Pharmazeutika, Einsatz in2-K-Systemen oder kontinuierlicheInline-Dosierungen u.v.m. in denBereichen Pharmazie, Biotechnolo-gie, Medizin oder auch in der Le-bensmittelindustrie.

Zusammenfassung der Eigen-schaften des Pharma-Dispen-sers VPHD. geeignet für mittel- bis hoch-viskose, schersensible und ge-füllte Medien

. pulsationsfrei

. druckstabil

. dosierte Menge und Drehzahlsind zueinander proportional

. es kann ohne Ventile gearbei-tet werden

. besonders produktschonend

. Förderung und Dosierungschwierigster Produkte

. leichte, schnelle und werk-zeuglose Demontage undMontage

. pharmageeignet

. 3.1 Werkszeugnis

. ideal für Dosiermengen von0,2 bis 5 ml

Fachliteratur[1] Anja Walter, Rheologische Methoden zur

Bestimmung der mechanischen Eigen-schaften von Polyamidmikrokapseln,Dissertation, Universität GH Essen, 1999

[2] P. Jaouen, L. Vandanjon, F. Quéméneur,The shear stress of microalgal cell sus-pensions (Tetraselmis suecica) in tan-gential flow filtration systems: the role ofpumps, Bioresource Technology, Volume68, Issue 2, May 1999, Seiten 149 – 154,Institut des Substances et Organismes dela Mer, Centre de Recherche et deTransfert de Technologie, Laboratoire deGénie des Procédés


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Abb. 2: Pharma-Dispenser VPHD.

Abb. 3: Verschiedene Fülldüsengeometrien undAdapter.

Wichtige Entwicklungen im Umfeldder Security in der industriellenAutomatisierungAnna Palmin, Dr. Pierre Kobes . Siemens AG, Karlsruhe

Korrespondenz: Anna Palmin, Dr. Pierre Kobes, I IA ATS IM2, Industry Sector, Industry Automation Division, Siemens AG76187 Karlsruhe; e-Mail: [email protected]

ZusammenfassungZu den wichtigsten aktuellen Entwicklungen im Umfeld der Security in der industriellenAutomatisierung, insbesondere im Pharma-Umfeld, zählen das Security-Management undzunehmende Bestrebungen, die Security-Transparenz zu erhöhen [1]. Das Security-Management im Kontext einer Automatisierungslösung (z. B. einer Anlage oder einer Teil-anlage) dient der Erreichung und Aufrechterhaltung eines angemessenen Schutzniveausund bildet einen wesentlichen Bestandteil des auf die Automatisierungslösung zuge-schnittenen Security-Konzepts.Aufgrund der vielfältigen Security-Lösungen, die zur Abdeckung eines bestimmtenSchutzbedarfs eingesetzt werden können, entstanden die Bestrebungen, das Schutz-niveau einer Anlage transparenter darzustellen. So wurde im Rahmen der Norm IEC62443 (vgl. [3], [4], [5]) ähnlich dem Konzept der Safety Integrated Levels (SIL) für diefunktionale Sicherheit das Konzept der sogenannten Security Levels (SL) beschrieben.Der vorliegende Beitrag gibt nach einer einführenden Begriffserläuterung und der Auf-listung der Schutzziele hinsichtlich Security sowie deren typische Priorisierung imPharma-Umfeld einen Einblick in ausgewählte aktuelle – sowohl die Technik als auch dieStandardisierung betreffende – Entwicklungen im Bereich der industriellen Automa-tisierung (→ Abschnitt 1). Nach einer Übersicht der wesentlichen Aspekte des Security-Managements (→ Abschnitt 2) sowie einer Vorstellung des Konzepts der sogenanntenSecurity Levels nach der Norm IEC 62443 (→ Abschnitt 3) schließt der Beitrag mit einerZusammenfassung und einem Ausblick auf die aus heutiger Sicht besonders wichtigenEntwicklungen der nächsten Jahre (→ Abschnitt 4).

1 Einleitung

1.1 Begriffserläuterung undSchutzzieleIm Umfeld der industriellen Auto-matisierung wird unter dem Begriff„Security“ der Schutz der Automati-sierungsanlagen vor unberechtigtenZugriffen von außen wie von innenverstanden. Synonym zu diesem Be-griff wird in der deutschsprachigenDiskussion der Begriff „IT-Sicherheit“verwendet.

Die Schutzziele für Systeme derAutomatisierungstechnik sind grund-sätzlich die gleichen, wie sie auch für

die klassischen IT-Systeme gelten. ImEinzelnen sind das die Folgenden:. Verfügbarkeit: Daten und Funktio-nen des Systems können zum de-finierten Zeitpunkt genutzt wer-den

. Vertraulichkeit: Unberechtigtekönnen nicht auf Daten undFunktionen des Systems lesendzugreifen

. Integrität: Daten und Funktionendes Systems können nicht unbe-merkt durch Unberechtigte mani-puliert werden

. Authentizität: Sicherstellung dereindeutigen Identifizierbarkeit von

Personen und Systemen sowie derHerkunft der übertragenen Daten(die dabei immer die Integritätvoraussetzt)

. Nicht-Abstreitbarkeit: Beweisbar-keit, dass die Erzeugung bzw. derErhalt von Informationen (undAuslösung einer Aktion) durcheine bestimmte Instanz (z.B. einePerson) erfolgte

. Überprüfbarkeit: Eindeutige Nach-vollziehbarkeit der Aktionen bis zuihrem Ursprung

Für die meisten Systeme der indus-triellen Automatisierung stehen Ver-fügbarkeit und Integrität normaler-

Automation

TechnoPharm 4, Nr. 3, 165–169 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 165Palmin und Kobes . Wichtige Entwicklungen im Umfeld der Security

weise an erster Stelle,während bei den klassi-schen IT-Systemen inder Regel die Vertraulich-keit die höchste Prioritäthat. Im Pharma-Umfeldwird neben der Verfüg-barkeit auch das Schutz-ziel Vertraulichkeit – u. a.aufgrund der Anforde-rung nach Geheimhal-tung der Daten (z.B. Re-zepte) – sehr hoch prio-risiert. Außerdem können auchNicht-Abstreitbarkeit, Authentizitätund Überprüfbarkeit eine wichtigeRolle in diesem Umfeld spielen.

1.3 Standardisierungsaktivi-tätenDie Schaffung international einheit-lich anwendbarer Standards reprä-sentiert einen wichtigen Bestandteilder auf die Sicherstellung eines ganz-heitlichen Schutzes von Automati-sierungskomponenten, -systemenund -anlagen gegen unberechtigteZugriffe gerichteten Zusammen-arbeit von Produktherstellern, Sys-temintegratoren und Betreibern.Die Standards bilden eine Basis fürzukunftsträchtige Security-Strate-gien und -Techniken, die insbeson-dere im Pharma-Umfeld Anwendungfinden sollen.

Eine besondere Beachtung in derinternationalen Öffentlichkeit findenderzeit die Entwürfe der Norm ISA-99 / IEC 62443 „Security for Indus-trial Process Measurement and Con-trol – Network and System Security“(vgl. [3], [4], [5]). In dem Entwurf derinternationalen Norm IEC 62443,wurden ausgewählte WIB- sowieNERC-CIP-Anforderungen (siehedazu [9] und [8]) übernommen.

Die Norm ISA99/IEC 62443 decktalle wesentlichen Bestandteile einergesamtheitlichen Betrachtung derSecurity ab:. Organisatorische Maßnahmen desBetreibers

. Organisatorische Maßnahmen desSystemintegrators

. Entwicklungsprozess des Produkt-herstellers

. Funktionale Anforderungen anSysteme und Systemkomponenten

Eine gute Hilfestellung zur systemati-schen Ermittlung des Schutzbedarfsund zur Bestimmung einer speziellauf den Schutzbedarf zugeschnitte-nen Security-Lösung für industrielleAutomatisierungskomponenten, -Sys-teme und -Anlagen gibt die RichtlinieVDI/VDE 2182 [11]. Sie entstand imVDI/VDE GMA Fachausschuss 5.22„Security“ und stellt – genauso wieo.g. Standards – ein Ergebnis einererfolgreichen konstruktiven Zusam-menarbeit von Produktherstellern,Systemintegratoren und Betreibern(u. a. aus dem Pharma-Umfeld) sowieVertretern von Forschungseinrichtun-gen dar.

2 Security-Management

2.1 Security-Management alsBestandteil eines ganzheit-lichen Security-KonzeptsAlle organisatorischen und tech-nischen Maßnahmen, die zur Errei-chung und Aufrechterhaltung einesangemessenen Schutzniveaus im ge-samten Lebenszyklus von Automati-sierungskomponenten, -systemenund -anlagen notwendig sind, wer-den unter dem Oberbegriff Security-Management zusammengefasst. DasSecurity-Management ist ein unab-dingbarer Bestandteil eines ganzheit-lichen, auf die speziellen Anforderun-gen der industriellen Automatisie-rung zugeschnittenen Security-Kon-zepts [10].

Der auf den relevanten Normenund Richtlinien basierende Security-

Management-Prozess umfasst eineRisikoanalyse zur Ermittlung desSchutzbedarfs, die darauf basierendeFestlegung abgestimmter organisa-torischer und technischer Maßnah-men zur Reduktion des Risikos aufein akzeptables Maß sowie die Vali-dierung und ggf. Verbesserung dieserMaßnahmen. Dabei werden organi-satorische und technische Maßnah-men zur Risikoreduktion in folgendedrei Kategorien unterteilt [10]:1. Die Anlagensicherheit, die u. a. die

Etablierung von Security in derOrganisation und entsprechendenProzessen sowie den physika-lischen Schutz kritischer Produk-tionsbereiche umfasst;

2. Die Netzwerksicherheit, die u. a.die Netzwerksegmentierung, dieBildung der sog. DemilitarisiertenZone (DMZ) sowie die Verwen-dung von Firewalls und VPN um-fasst;

3. Die Systemintegrität, die u. a. denZugriffsschutz, die System-Här-tung sowie das Patchmanagementund den Schutz gegen die Schad-software umfasst.

Der Security-Management-Prozesswird regelmäßig und/oder ereignis-gesteuert wiederholt, wie in Abb. 1veranschaulicht. Eine erfolgreicheEtablierung des Security-Manage-ments in der industriellen Automati-sierung erfordert abgestimmte Maß-nahmen und Funktionen bei denProduktherstellern, Systemintegrato-ren und Betreibern. Produkte, Anla-gen und Prozesse müssen dazu allengeltenden Sorgfaltsmaßstäben ent-sprechen, basierend auf Gesetzen,Normen, internen Richtlinien unddem Stand der Technik.

Während die Realisierung einesSecurity-Managements im Produkti-onsumfeld vorwiegend in der Verant-wortung des technischen Anlagen-betreibers liegt, müssen, um einenwirklich durchgängigen Schutz zugewährleisten, die entsprechendenAnforderungen bezüglich eines Secu-rity-Managements auch im Büroum-feld erfüllt werden. Dort wird dessenRealisierung bereits durch die Nor-menreihe IEC/ISO 27000 geregelt.

Automation

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Abb. 1: Security-Management-Prozess (Quelle: [10]).

Damit die entsprechenden Prozesseund Richtlinien im Produktions- undim Büroumfeld auf die gleiche Basisgestellt werden können, wurde vomzuständigen Normungsgremium eineHarmonisierung der Norm IEC 62443mit der Norm ISO/IEC 27001/27002[6] [7] vorgenommen. Der Teil IEC62443-2-1 [4], der sich vorwiegendmit dem Security-Management inder industriellen Automatisierungbefasst, wurde in einen Profil derISO/IEC 27001/27002 übernommen.

2.3 Automatisierte Unter-stützung des Security-ManagementsDurch die Automatisierung von diver-sen Aufgaben im Rahmen eines ganz-heitlichen Security-Managementskann dieses effizienter gestaltet wer-den [1]. Ferner machen auch einigeAnforderungen – aus den oben ge-nannten Standards – den Einsatzvon adäquaten Werkzeugen für dieautomatisierte Unterstützung des Se-curity-Managements erforderlich.

Ein repräsentatives Beispiel ist der so-genannte Industrial Security Informa-tion Event Manager (Industrial SIEM).Das Generieren und die Auswertungvon sogenannten Auditable Eventswird insbesondere in der Norm IEC62443-3-3 [5] gefordert.

Ein sogenannter Industrial SIEM isteine zentrale Sammelstelle für Securi-ty-relevante Ereignisse (SecurityEvents) in einer industriellen Anlage.Ein Beispiel eines Security Events istein Ereignis, das als Reaktion auf einenfehlgeschlagenen Anmeldeversuch ineine Logdatei (z.B. in das sog. Wind-ows Event Log) geschrieben wird.

Ein Industrial SIEM vereint fol-gende grundlegende SIEM-Funktio-nalitäten [2]:. das Security Event Management(SEM) als Funktionalität, SecurityEvents einzusammeln und unterVerwendung der sog. Korrelatio-nen auszuwerten und in einemDashboard strukturiert darzustel-len. Das Ziel besteht darin, auseinzelnen Security Events oder ei-ner Zusammensetzung mehrererSecurity Events zu erkennen, obein Hinweis auf einen Angriff bzw.eine Verletzung der in einer Anlageumgesetzten Policies tatsächlichvorliegt und diesen an die geeig-nete Stelle (z.B. an eine OperatorStation) zu melden;

. das Security Information Manage-ment (SIM) als Funktionalität zurRealisierung einer (durch die o. g.Standards geforderten) Langzeit-

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Die Anzahl der durch ein IndustrialSIEM zu überwachenden Anlagen-komponenten und somit auch die An-zahl der zu erfassenden Events fällt inder Regel deutlich geringer aus als beieinem im Büro-Umfeld eingesetztenSIEM (welches nicht selten die Secu-rity Events einiger tausend Kom-ponenten umfasst). Auch die Höhedes Datenaufkommens ist in einer in-dustriellen Anlage deutlich genauervorhersagbar als im Büro-Umfeld.

An dieser Stelle sei betont, dassdie Fähigkeit der in den industriellenAnlagen eingesetzten Komponentenund Systemen, diverse SecurityEvents zu erfassen, eine wichtige Vo-raussetzung für einen nutz- und er-folgsbringenden Einsatz einesIndustrial SIEM darstellt. Eine wei-tere wichtige Voraussetzung bildetdas Vorhandensein von durchdach-ten, auf die jeweilige Anlage zuge-schnittenen Korrelationsregeln zurErkennung von Hinweisen auf rele-vante Angriffsszenarien und Verlet-zungen von obligatorischen Richt-linien.

Repräsentative Beispiele für Se-curity Events, die auf der Be-triebssystemebene gängig sindund mittelfristig auch von Auto-matisierungskomponenten ge-neriert werden sollten, sind dieEvents „Erfolgreiche Anmel-dung“, „Fehlgeschlagener An-meldeversuch“, „Benutzerwech-sel“, „Änderung der Security-Einstellungen“. Die Fähigkeit,Security-Events zu erfassen, solldabei nicht nur vorhanden sein,sondern auch aktiv genutzt wer-den. Bei der Konfiguration vonAnlagenkomponenten (z.B. in-dustriellen Firewalls und Swit-ches) soll dazu die Option „Log-ging“ aktiviert werden.Ein repräsentatives Beispiel fürein gängiges, für die meisten An-lagen relevantes und durch eineIndustrial SIEM-Lösung einfach

zu erkennendes Angriffsszena-rio ist das sogenannte Pass-word-Guessing, welches sichdurch wiederholte fehlgeschla-gene Anmeldeversuche inner-halb einer bestimmten Zeit-spanne kennzeichnet. Die füreine Anlage definierten, obliga-torischen Richtlinien könnenz.B. die sogenannten Complian-ce-Regeln (zur Sicherstellungder Konformität mit den rele-vanten Richtlinien und Stan-dards) und die anlagenspezi-fischen Regeln (z.B. „Nach17 Uhr dürfen in der Anlagekeine Anmelde- und Ladevor-gänge durchgeführt werden.“)umfassen.

3 Security Levels

3.1 Motivation zur TransparenzDie Bestrebungen, das Schutzniveaueiner Anlage transparenter darzustel-len, sind u. a. auf die Tatsache zurück-zuführen, dass zur Abdeckung einesbestimmten Schutzbedarfs vielfältigeSecurity-Lösungen eingesetzt werdenkönnen. Im Gegensatz zu der im Sa-fety-Bereich etablierten quantitativenRisikobewertung auf der Basis vonKonsequenzen, die zur sogenanntenRestfehlerwahrscheinlichkeit führt,ist es eher unmöglich, das Schutz-niveau eines Automatisierungssys-tems im Hinblick auf Security durcheine einzige Zahl zu beschreiben. Diesliegt unter anderem daran, dass dieSpannweite der möglichen Kon-sequenzen im Hinblick auf Securityviel breiter ist als bei Safety, genausowie das Spektrum der möglichen Um-stände, die zu einem Security-Vorfallführen können. Außerdem sind die imSafety-Umfeld etablierten Rechenmo-delle (z.B. Failure Mode, Effects andDiagnostic Analysis, kurz: FMEDA)im Security-Umfeld nach dem heuti-gen Kenntnisstand nicht anwendbar.

3.2 Definition nach IEC 62443Motiviert durch die o. g. Bestrebun-gen wurde in der Norm IEC 62443das Konzept der sogenannten Secu-

rity Levels (SL, ursprünglich: SecurityAssurance Levels, SAL) als Vorschlagfür eine qualitative Bewertung desSchutzniveaus eines industriellenAutomatisierungssystems (engl. Au-tomation Industrial Control Systembzw. kurz IACS) eingeführt.

Bei diesem Konzept werden fol-gende vier Security Levels (SL) defi-niert, die den Schutz gegen Miss-brauch bzw. Angriffe unterschiedli-cher „Härte“ darstellen:. SL 1: Schutz gegen ungewolltenoder zufälligen Missbrauch

. SL 2: Schutz gegen gewolltenMissbrauch unter Verwendungeinfacher Mittel mit niedrigenRessourcen, allgemeinen Kennt-nissen und niedriger Motivation.

. SL 3: Schutz gegen gewolltenMissbrauch unter Verwendunghoch entwickelter Mittel mit mä-ßigen Ressourcen, IACS spezi-fischen Kenntnissen und mäßigerMotivation.

. SL 4: Schutz gegen gewolltenMissbrauch unter Verwendunghoch entwickelter Mittel mit hohenRessourcen, IACS spezifischenKenntnissen und hoher Motivation.

Somit decken die vielen oben ge-nannten Security Levels unterschied-lichen Schutzbedarf ab (von einemganz niedrigen bei SL 1 bis zu einemsehr hohen bei SL 4).

Um die Lebenszyklusphasen imKonzept der Security Levels besserzu spiegeln, wurden im Normenent-wurf IEC 62443-3-3 [3] folgende Ty-pen von Security Levels eingeführt:. Target SLs (SL-T) repräsentierendas geforderte Schutzniveau einesspezifischen Systems. Dieses wirdin der Regel durch eine Risiko-bewertung beim Entwurf einerAutomatisierungslösung (d.h. inder Design-Phase) festgelegt, umdas geeignete Niveau für die Si-cherstellung des im Hinblick aufSecurity einwandfreien Betriebs zudefinieren.

. Capability SLs (SL-C) repräsen-tieren das Schutzniveau, das durchdie Funktionalitäten eines Systemsoder von Komponenten eines Sys-tems erreicht werden kann, wenn

Automation

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diese richtig konfiguriert und ein-gesetzt werden.

. Achieved SLs (SL-A) repräsentie-ren das erreichte Schutzniveau ei-nes spezifischen Systems und die-nen zur Kontrolle, ob die entspre-chenden gesetzten Target SLs er-reicht sind. Das erreichte Schutz-niveau wird entweder unmittelbarim Anschluss an die Design-Phaseoder nachdem das System als Lö-sung im Rahmen eines Automati-sierungsprojekts ausgelegt undkonfiguriert wurde, ermittelt.

4 Zusammenfassung undAusblick

4.1 ZusammenfassungIm vorliegenden Beitrag wurden derBegriff „Security“ und die grund-legenden Schutzziele hinsichtlich Se-curity erläutert, sowie einige Trendsund Entwicklungen im Bereich derindustriellen Automatisierung ge-nannt (→ Abschnitt 1). Anschließendwurden wichtige Aspekte des Securi-ty-Managements genannt (→ Ab-schnitt 2) und das Konzept der soge-nannten Security Levels nach IEC62443 vorgestellt (→ Abschnitt 3).

4.2 AusblickNeue spannende Herausforderungenim Hinblick auf Security in der indus-triellen Automatisierung bringt als Zu-kunftsprojekt die sogenannte „Indus-trie 4.0“ als eine aktuell bedeutendeevolutionäre Entwicklung mit sich,die sich durch die Megatrends wie De-zentralisierung, Big Data, Cloud Com-puting und das „Internet der Dinge und

Dienste“ auszeichnet. In der Vision vonIndustrie 4.0 interagieren sogenannteCyberphysical Produktionssysteme(CPPS) in komplexen vernetzten Sys-temstrukturen mit einer Vielzahlunterschiedlicher Teilnehmer. Der ho-he, oft zeitkritische Informations- undDatenaustausch zwischen den teil-weise autonom agierenden System-komponenten setzt insbesondere vo-raus, dass die Authentizität der Teil-nehmer als Kombination aus deren In-tegrität und deren eindeutigen Identi-fizierbarkeit sichergestellt ist. Dazusind integrierte Sicherheitskonzepte, -architekturen und -standards für einensicheren Informationsaustausch ent-lang des gesamten Produktionsprozes-ses erforderlich.

Zum einen ist ein eindeutiger undsicherer Identitätsnachweis sowohlder Produkte als auch der Produk-tionseinrichtungen zwingend. Dieserumfasst auch die Daten, die Prozessesowie die beteiligten organisatori-schen Einheiten. Insbesondere sindNicht-Abstreitbarkeit und Vertrau-lichkeit der virtuellen Darstellungensowie deren eindeutige Zuordnungzu den realen Produkten und Ein-richtung sicherzustellen. Zum ande-ren ist die Verfügbarkeit und Integri-tät der CPPS durch angepasste Si-cherheitskonzepte für Safety und Se-curity sicherzustellen. Der Sicher-heitszustand muss während des ge-samten Lebenszyklus von Systemenaufrecht erhalten bleiben.

Neue durchdachte Security-Konzep-te, -Mechanismen und -Maßnahmenstellen eine essentielle Voraussetzungfür den Erfolg der Industrie 4.0 dar.

Fachliteratur[1] Palmin, A.; Runde, S.; Kobes, P.: Security in

der Prozessautomatisierung – Trendsund Entwicklungen aus dem Fokus derVorfeldentwicklung, In: Tagungsband der„Automation 2012“, Baden-Baden 2012

[2] Palmin, A.; Runde, S.; Kobes, P.: Ganz-heitliches anlagenweites Security Ma-nagement – Werkzeuge für die auto-matisierte Unterstützung, In: atp, März2012

[3] IEC-62443-1-1 (ISA99.01.01): Security forindustrial automation and control sys-tems. Terminology, Concepts and Models,Draft 1, Edit 7, August 2012

[4] IEC-62443-2-1 (ISA99.02.01) Security forindustrial automation and control sys-tems, Part 2-1: Industrial automation andcontrol system security managementsystem Draft 6, Edit 4, September 2012

[5] IEC-62443-3-3 Industrial communicationnetworks – Network and system security– Part 3-3: System security requirementsand security levels, Edition 1.0, August2013

[6] ISO/IEC 27001 Information technology –Security techniques – Information secu-rity management systems – Require-ments, Oktober 2013

[7] ISO/IEC 27002 Information technology –Security techniques – Code of practice forinformation security management, 2005

[8] Standard CIP-007-3 – Cyber Security –Systems Security Management, NERC,2009

[9] WIB Report M-2784-X-10, Process ControlDomain – Security Requirements forVendors, Version 2.0, 2010

[10] Siemens AG: Operational Guidelines fürIndustrial Security, 2013. Verfügbar unter:http://www.industry.siemens.com/topics/global/en/industrial-security/Documents/operational_guidelines_industrial_security_de.pdf

[11] VDI/VDE 2182: Informationssicherheit inder industriellen Automatisierung. Beuth,2008

[12] International Electrotechnical Commis-sion (IEC) Glossary, http://std.iec.ch/glossary.

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Schubert und IPS vereinenPharma-KompetenzenPharmazeutische Verpackung: Strategie, Lösung, Umsetzung

Die Gerhard Schubert GmbH* undIPS International Packaging Sys-tems* bündeln ihr Know-how fürdie pharmazeutische Endver-packung. Gemeinsam haben siezum 01. Januar 2014 das Kompetenz-team „Schubert-Pharma“ gestartet.Mit dem disziplinübergreifendenTeam gewährleistet Schubert-Pharma einen umfassenden Blickauf den Kundenauftrag, und das be-deutet letztlich ein Plus an Sicherheitfür die anspruchsvolle Pharma-Bran-che. Mit dem Know-how der TLM-Technologie von Schubert kannSchubert-Pharma Ziele realisieren,die bisher als große Herausforderunggalten. Das betrifft zum Beispiel dieSerialisierung.

Insgesamt 20 Pharmaexperten ausVertrieb, Einkauf, Projektmanage-ment, Validierung und Service arbei-ten künftig gemeinsam an den Kun-denaufgaben. Schubert bringt seinKnow-how zu hochflexiblen TLM-Verpackungsmaschinen sowie seinejahrelangen Geschäftsbeziehungenzu pharmazeutischen Unternehmenein. IPS trägt umfassende Erfahrun-gen im Projektmanagement und derBeratung von komplexen Ver-packungsanlagen bei.

Ganzheitliche Beratungund Umsetzung

Während viele Anbieter auf demMarkt einen Ausschnitt aus demLeistungsspektrum bieten, ist Schu-bert-Pharma in der Lage, Pharma-hersteller auf Wunsch von der Stra-tegie über die Erarbeitung der kon-kreten Lösung bis zur Umsetzung

ganzheitlich zu unterstützen. DieKunden profitieren von einem zen-tralen Ansprechpartner für alle Fra-gestellungen rund um die pharma-zeutische Verpackung.

Schubert-Pharma zeichnet sichals Consulting-Partner aus, der überein fundiertes Wissen zur Arzneimit-telhandhabung in der Produktionund speziell zu den sekundären Ab-packprozessen verfügt.

Als Engineering Dienstleister ent-wickelt und plant Schubert-Pharmazum Beispiel neue Produktionslinien,konzipiert für bestehende Anlagendie Upgrades im Hinblick auf zukünf-tige Anforderungen, optimiert beste-hende Verpackungslösungen, unter-stützt Projekte mit zertifizierten Pro-jektmanagern und entwickelt Pack-mittelkonzepte.

Bei der Realisierung von Anlagengreift Schubert-Pharma auf mehrereJahrzehnte Erfahrung im Pharma-Sektor zurück. Als Generalunterneh-mer und Engineering-Dienstleisterbietet IPS bereits seit über 40 Jahrenindividuelle und maßgeschneiderteVerpackungslösungen aus einerHand. Schubert-Pharma kann aufWunsch Einzelkomponenten und-maschinen optimal aufeinander ab-stimmen und sie zu einer reibungslosfunktionierenden Verpackungs-anlage integrieren.

Erfahrene Partner

Schubert-Pharma hat Verpackungs-linien für verschiedenste Produkteprojektiert, umgesetzt und qualifi-ziert. Dazu gehören z.B. Spritzen, Vi-

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Transmodul für Vials (Quelle: Gerhard Schubert GmbH).

als, Ampullen, Karpulen und Hospi-tal-Care-Produkte. Das Team hatGMP-/FDA-gerechte Anlagenkon-zepte für alle Prozessschritte, vonder Übernahme der Primärver-packung bis zur versandfertigen Pa-lette, erstellt.

Für das Sekundärverpacken vonBlow-Fill-Seal-Packungen hat Schu-bert-Parma zu Beginn des Jahresmehrere Aufträge erhalten. Bei die-sen Darreichungsformen bewährtsich eine der Systemkomponentender TLM-Technologie von Schubert:das Transmodul.

Track & Trace mit der TLM-Technologie

Der schienenbasierte, autonomeTransportroboter von Schubert eröff-net für „Track & Trace“- bzw. Seriali-sierungsaufgaben neue Perspektiven,weil das Transmodul zu jeder Zeit

nachverfolgbar ist. Folglich gilt dasauch für die Produkte, die es trägt.

Schubert-Pharma startete im Jahr2005 mit den ersten Anlagenkonzep-ten für Verpackungslinien mit „Track& Trace“-Funktionalität. Einer derersten Kunden war Solvay, heute Ab-bott (USA). Die Verpackungslinie fürSpritzen realisiert die Produktverfol-gung mit Verwaltung der Daten nachMaßgabe der italienischen Vignetten(Bollini).

Es folgten viele weitere Projektemit individualisierter Datenverfol-gung und Kennzeichnung für ver-schiedene Pharmahersteller sowieunterschiedlichste Produkte undVerpackungsformate.

Welches Leistungsniveau für dieRückverfolgung sich mit der TLM-Technologie realisieren lässt, zeigteine Verpackungsanlage für klinischeStudien, die Hoffman-La Roche inBetrieb genommen hat. Die Anlage

stellt personalisierte Patientenkitsher. Das zu leistende Datenmanage-ment einer personalisierten Seriali-sierung geht weit über „Track & Tra-ce“ hinaus. Um die Patientenkits her-zustellen, genügt es nicht zu pro-tokollieren, in welcher Verpackungsich ein bestimmtes Produkt befin-det. Die Anlage steuert patientenge-nau, in welche Schachtel ein Produktverpackt wird. Mehr Informationenunter www.schubert-pharma.com

Schubert-PharmaWerner-von-Siemens-Str. 1274564 Crailsheim, GermanyTel. + 49 7951 494-0Fax + 49 7951 494-94www.schubert-pharma.comGerhard Schubert GmbH:www.gerhard-schubert.deIPS International PackagingSystems GmbH:www.ips-packaging.com

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Lounges 2014 – Besuchen Sie uns

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Tue Gutes und sprich darüberUnlängst verschlug es mich ins tiefsteOberschwaben zu „ProMediPac Me-dical Packaging Technology“ in Men-gen. Ich hatte über die Fachhoch-schule Sigmaringen vernommen,dass hier eine Firma ansässig sei,die einen Reinraum betreibe, dieMenschen mit Hand Cap beschäftige.Strukturiert, reguliert und qualifiziertwie die Pharmawelt ist, war das einespannende, wenn auch etwas be-fremdliche Information, der es aufden Grund zu gehen galt. Ein paarWochen später stehe ich nach knappdreistündiger Fahrt im Mengener Ge-werbegebiet und werde von MarkusBix zu einer Firmenführung begrüßt.Der 48-Jährige hat das Projekt mit aufdie Beine gestellt und ist zugleich Lei-ter der Qualitätskontrolle.

Keine zwei Minuten nach meinerAnkunft betreten wir die hellen Ein-gangsräume und wechseln – wieauch bei den Pharma-Giganten üb-lich – erst einmal den Dress Code.Reinraumtauglich verpackt und be-mützt führt mich Bix erzählenddurch die hellen und klimatisiertenRäume innerhalb des Flachbaus. Vol-ler Leidenschaft berichtet er mir vondem „neuen Projekt“. „Die ProMedi-Pac gehört zur OberschwäbischeWerkstätten gem. GmbH (OWB), diebereits 1970 gegründet wurde. Men-schen mit Handicap haben hier dieChance eigenverantwortlich zu le-ben, selbständig zu wohnen und wer-den zudem fit für das Berufsleben ge-macht.“ Er berichtet, dass neben ei-ner Kaffeerösterei auch eine Metall-und Holzverarbeitung, eine Montage,einen CAP-Markt (Supermarkt), ei-nen Bereich Landschafts- und Gar-tenbau und Hauswirtschaft zurOWB gehören. Doch die Verantwort-lichen spürten in den vergangenenJahren – wie andere Unternehmenauch – wie rückläufig sich der Auto-motive-Markt entwickelte. „Daswirkte sich natürlich auch negativauf das Geschäftsfeld „Montage“ aus.So suchten die Verantwortlichen der

OWB nach Alternativen, um für dieMitarbeiter auch weiterhin attraktiveund dem „Freien Arbeitsmarkt“gleichwertige Arbeitsplätze zu schaf-fen. „Da haben wir zum ersten Malüber die Pharmaindustrie gespro-chen und dass wir auch in der Lagewären, in einem Reinraum Monta-gearbeiten durchzuführen“, lässt Bixseine Gedanken zum Tag der Idee zu-rückschweifen. Der Gedanke wurdeschnell zum Projekt und knapp zweiJahre später waren Reinräume pro-jektiert und gebaut, die Abteilung„ProMediPac“ gegründet und zertifi-ziert. Bis September 2014 soll auchnach DIN 13485 zertifiziert sein unddie GMP Herstellerlaubnis erteiltsein.

Die Mengener verfügen über Rein-räume der Klasse D und C und bietetvon der Montage, Lohnverpackungüber Umverpackung, Logistik undBeratung ein breites Spektrum anDienstleistungen. Eingebettet in dieOWB sieht es die Pro-MediPac – alsihre Aufgabe qualifizierte Unterstüt-zung für behinderte Menschen undihre Angehörigen zu bieten. „Und da-zu“, betont Markus Bix, „gehört auchjedem Einzelnen neue gangbareWege und interessante Zukunftsper-spektiven zu eröffnen“. Nach seinenAussagen sei dies nicht nur Kern ei-ner möglichst individuellen Lebens-gestaltung, sondern auch Schlüssel-element zur gesellschaftlichen Teil-habe und Inklusion. Es ginge darum,Menschen mit Behinderung eine Tä-tigkeit bieten, die ihnen Freude be-reite und ideal für sie geeignet sei.Oberstes Ziel sei, die Gesamtpersön-lichkeit nachhaltig zu fördern und –das stellt Bix als weiteren Schwer-punkt heraus – die Angestellten un-ter realen Arbeitsbedingungen an dienormale Arbeits- und Alltagswelt he-ranzuführen. Sofort drängt sich mirdie Frage auf, von welchen Behin-derungen wir denn hier sprechen.Ich merke während wir uns auf denWeg zu den Reinräumen machen,

dass es mir an Vorstellungskraft fürdie Menschen und ihre Jobs mangelt.Bevor wir alles anschauen, möchteich mental gewappnet sein. „Wasmeint denn Behinderung ganz kon-kret?“, sprudelt die Frage aus mir he-raus. „Körperlich? Geistig? Menschenmit Spastiken?“ Die journalistischeNeugier ist größer als die Fähigkeitmanch bittere Wahrheit durch bunteVerpackung süßer zu machen. Der48-Jährige löst dieses Rätsel und un-termauert es mit wissenschaftlichenErkenntnissen: „Die Pränatal-Diag-nostik und die gesellschaftliche Ent-wicklung haben es mit sich gebracht,dass wir in Zukunft weniger geistigBehinderte im klassischen Sinne ha-ben werden. Dafür aber viel mehrMenschen mit so genannten Verhal-tensauffälligkeiten.“ Wir erreichenden Reinraum und ich schaue michum. Seltsam unauffällig. Keine Behin-derten, wie ich Sie mir vorstelle. Indem knapp 300 Quadratmeter gro-ßen Bereich, arbeiten Mitarbeiter aneiner Spezialmaschine der Firma„HPT Pharma Packaging“. „Was siehier sehen ist eine Komplettier- Ma-schine, die uns HPT für die Monta-geaufgaben zur Verfügung stellt.„HPT, ein alteingesessene Unterneh-men aus Neuhaus am Rennweg, istunser strategischer Kunde und wirhoffen sehr, das weitere folgen wer-den“, so Bix, während er mich um dieMaschine führt.

Karl-Heinz Sladek, Geschäftsfüh-rer der Firma HPT hat die Aufträgegern an die OWB vergeben: „Wirselbst hatten weder die zeitlichennoch die räumlichen Kapazitäten,um diesen Auftrag zu erledigen.Nachdem wir uns auch sehr im sozia-len Bereich engagieren, war es eigent-lich keine Frage, den Auftrag an einUnternehmen zu vergeben, das un-sere Ansichten vertritt und auchlebt.“ HPT und OWB wurden sichschnell einig und dem Erstkontaktfolgte in Bälde ein Montageauftrag,der beiden Seiten dienlich ist.

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Während wir weiter durch denReinraumbereich gehen, verrichtendie Mitarbeiter konzentriert undganz in Weiß gekleidet ihre Arbeit.Hinter den Mundschutz erahne ichmehr, als ich sehe Junge und Ältere.Männer und Frauen. Nicht anderskenne ich das auch von Pharma-Gi-ganten in den späten 1980ern, als dieAutomatisierung noch in den Kinder-schuhen steckte und vieles noch vonHand erledigt wurde.

Ein Angestellter lächelt zu mir he-rüber. Die kleinen Fältchen um seineAugen kräuseln sich, bestimmt grinster unter seinem Mundschutz nochbreiter. Ich schmunzle zurück. Undstelle fest: Ich fühle mich nicht un-wohl. Mental hatte ich mich auf einespezialisierte Behindertenwerkstatteingerichtet. Aber hier ist alles völlignormal.

Ein typisches Pharmaunterneh-men im kleineren Maßstab. DieselbeOptik, die gleichen Abläufe. Nur an-dere Menschen. Zumindest auf demPapier. „Hier arbeiten Menschen, beidenen man irgendwann festgestellthat, dass sie auf irgendeine Art undWeise anders sind. Die man dann aufdie Sonderschule geschoben hat, weilman nicht wusste wohin. Oder auchAutisten und Leute mit Down Syn-drom.“ Wort- und Gestenreich zeigtmir die Gruppenleiterin der Abtei-lung auf, dass ihre Mitarbeiter, etwaskönnen, was andere nicht vermögen.„Monoton medizinische oder phar-mazeutische Produkte verpacken.Tagein, tagaus, Jahrein, Jahraus undmanchmal auch Jahrzehnte densel-ben Job, die immer gleiche Bewe-gung.“

Ich weiß, dass es diese Arbeits-abläufe sind, die einer Vielzahl vonuns „Anderen“ beruflich den Garausmachen würden. Weil Monotonieeben auch krank machen kann. „Fürso etwas sind diese Menschen perfektgeeignet und das Beste daran: Esmacht ihnen Spaß und sie sind glück-lich.“ „Es ist gesetzlich vorgeschrie-ben, dassMenschenmit Behinderungin den Arbeitsmarkt integriert wer-den“, erklärt mir Bix. Das gelänge al-lerdings nur in weniger als 1 Prozentaller Fälle.

„Glück im Beruf“, wie selten dasheute geworden ist, denke ich imStillen, während wir Schritt fürSchritt den knapp 300 Quadratmetergroßen Reinraum erkunden. Bix be-richtet mir von seinen Erfahrungenseit Bestehen der ProMediPac. „Ins-gesamt arbeiten im Moment fünfMenschen mit Handicap in unserenReinraum und zudem haben wirsechs Montagehelfer eingestellt.“Die Mitarbeiter verstünden sichprima und Vorbehalte gäbe es keine.„Nicht von der einen und nicht vonder anderen Seite“, freut sich der Lei-ter der Qualitätskontrolle über dieseTatsache. Meine Neugier lässt nichtnach, vor allem weil ich mit anderenFormen der Behinderung gerechnethabe.

„Es gibt beispielsweise Mitarbeitermit Down Syndrom, was nicht immeroffensichtlich ist. Gerade solcheMen-schen, haben eine schnelle Auffas-sungsgabe. Sie müssten zwar auchfür einfache Prozesse länger unter-wiesen werden, zeigen aber im An-schluss bei gleichbleibenden mono-tonen Prozessen eine extrem hoheund ausdauernde Leistungsfähig-keit“, klärt Bix mich weiter auf.

Das erscheint mir plausibel, weißich doch, dass selbst in einer hoch-technologischen Gesellschaft nichtjeder Prozess automatisiert werdenkann.

Meine Frage nach einem Wunsch –wäre ich die gute Fee – beantwortet ernicht etwamit „Subventionen und För-dergeldern“. Sein Statement ist so ein-fach, seinWunsch so klein und soleicht umzusetzen. „Jedes Unterneh-men sollte eine Menge mehr von Mit-arbeitern wie unseren einstellen. Weiles die ehrlichsten und offensten Men-schen sind, die es gibt. Sie können garnicht lügen.“ Ich pflichte ihm bei, derGedanke gefällt mir. „Die Leute hierbei uns, die tragen zum richtigen Zeit-punkt das Herz auf der Zunge. Es ver-geht kein Tag an dem nicht gelachtwird.“ Und trotz allem hochkonzen-triert und effektiv gearbeitet wird.„Hier menschelt es.“ Als ich mich Stun-den später auf den Heimweg mache,lasse ich den Tag Revue passierenund denke an die Kernaussage desMarkus Bix: „Weder meine Aufgabe,noch all die guten Gefühle möchteich missen. Für mich ist meine Arbeitviel mehr, als einfach nur meinen Le-bensunterhalt zu verdienen.“ Chapeau!Kerstin Jarosch

ProMediPac Medical Packaging TechnologyOWB Group –Oberschwäbische Werkstätten gem. GmbHSaarstraße 188512 MengenTelefon: 07572 761730E-Mail: [email protected]

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APVNEWS 03 • 2014

Nachrichten und Mitteilungen

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V.

MAKING SCIENCE WORK

Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.Gemeinnütziger wissenschaftlicher VereinInternational Association for Pharmaceutical Technology

APV NEWS 03_2014_APVnews TP 07.05.2014 17:45 Seite 1

APV NEWS 3-2014

APV NEWS – Aus der Geschäftsstelle

Vom 30. September bis 2. Oktober 2014 lädt die TechnoPharmFachmesse wieder Tausende Life Science Experten nach Nürn-berg. Führende Unternehmen der Branche wie Bosch Packaging,Fette, GEA, SKAN oder Weiss Klimatechnik sind bereits angemel-det.

„Reinraumtechnologie spielt nicht nur, aber besonders in derPharmaindustrie eine entscheidende Rolle. Ein guter Grund, demThema Cleanroom wieder einen Schwerpunkt auf der Techno-Pharm einzuräumen“, so Willy Viethen, Veranstaltungsleiter beider NürnbergMesse. Im vergangenen Jahr präsentierten auf derTechnoPharm rund 100 Aussteller Produkte und Services für diePlanung, den Bau und den Betrieb reiner und reinster Räume inFertigung, Forschung und Labor. Begleitet wird das Messeange-bot auch in diesem Jahr durch ein Expertenforum mit speziellenVorträgen zum Thema Reinraum. Mehr Informationen gibt esunter: www.technopharm.de/reinraum

Highlights des Fachprogramms:

• Serialisierung für Pharmahersteller(Vortragsreihe des Hüthig Verlag)

• Vergleich von RABS und Isolatoren(Vortrag von Boehringer Ingelheim)

• Aktuelle behördliche Anforderungen an Reinräume• Qualitätssicherung und Monitoring• Explosionsschutz (Fachvorträge,

Podiumsdiskussion und Liveexplosionen)• Orodispersible Arzneiformen

(Vortrag der Universität Düsseldorf)• Raman Spektroskopie beim Filmcoating• Anwenderbericht zur „Hot Melt Extrusion“

(Vortrag von BASF SE)• Sichere und effiziente Förderung anspruchsvoller

Feststoffe (Vortragsreihe des Konradin Verlag)

Ansprechpartner für AusstellerPhillip BlassTel +49 (0) 9 11. 86 06-82 [email protected]

Ansprechpartner für Referenten im FachforumDr. Martin BornhöftTel +49 (0) 61 31. 9769 [email protected]

TechnoPharm 2014 wieder mitSchwerpunkt Cleanroom

Wieder ein Schwerpunkt auf der TechnoPharm 2014: Produkteund Services für die Planung, den Bau und den Betrieb reinerund reinster Räume in Fertigung, Forschung und Labor.

Termin jetzt schon vormerken: Nirgendwo sonst in Europa fin-den Experten aus der Pharmaproduktion eine solche Vielfalt anAusstellern und wissenschaftlichen Vorträgen – auch für dasThema Reinraum.


APV NEWS – Aus dem Vereinsleben

APV NEWS 6-2013

Lokale Gruppen

Mittwoch, 28. Mai 2014

Lokale APV-Gruppe Nord ab 18:30 Uhr im Hofbräuhaus (Esplanade 6, 20354 Hamburg)

Anmeldung erforderlich bis zum 15. Mai 2014 bei Birgit Mootz.

Montag, 02. Juni 2014

Lokale APV-Gruppe Westfalen ab 19:30 Uhr in der Hövels-Hausbrauerei(Hoher Wall 5, 44137 Dortmund).

Anmeldung erforderlich bis zum 28. Mai 2014 bei Dr. Kathrin Bartscher.

Mittwoch, 23. Juli 2014

Lokale APV-Gruppe Rhein-Main ab 19:30 Uhr. Ort wird noch bekanntgegeben.

Weitere Informationen erhalten Sie bei Cathrin Pauly.

Donnerstag, 24. Juli 2014

Lokale APV-Gruppe Oberbayern ab 19:30 Uhr im Restaurant Pardi, Volkartstr. 24, 80634 München,Telefon 089-131850 mit dem Themenschwerpunkt Südosteuropa.

Anmeldung erforderlich bis zum 15. Juli 2014 bei Dr. (USA) Julia Schulze-Nahrup.

Dienstag, 2. September 2014

Lokale APV-Gruppe Berlin um 19:00 Uhr, Treffpunkt wird noch bekanntgegeben.

Weitere Informationen erhalten Sie bei Dr. Andreas Sachse.

Liebe APV-Mitglieder, nach der erfolgreichen Gründung mehrerer lokaler Gruppen würden wir das Konzept der lokalenAPV-Gruppen gerne auch in weiteren Regionen etablieren. Bitte sprechen Sie uns an, wenn SieInteresse an einer Teilnahme an einer lokalen Gruppe in Ihrer Region haben oder als Ansprechpartner, unterstützt durch die APV-Geschäftsstelle, für eine neue lokale Gruppe zur Verfügung stehen würden.

Wir freuen uns auf Ihre Rückmeldung!

Ansprechpartner: Dr. Martin Bornhöft, Email: [email protected], Tel: + 49 6131 9769-30


APV NEWS 3-2014

APVnews – Infos aus der Hochschule

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics86 (2014) 200–211Production of dissolvable microneedles using an ato-mised spray process: Effect of microneedle compositi-on on skin penetrationMarie G. McGrath, Sonja Vucena, Anto Vrdoljak, Abina M.Crean, Anne Moore

abs t rac tDissolvable microneedles offer an attractive delivery systemfor transdermal drug and vaccine delivery. They are mostcommonly formed by filling a microneedle mold with liquidformulation using vacuum or centrifugation to overcome theconstraints of surface tension and solution viscosity. Here, wedemonstrate a novel microneedle fabrication methodemploying an atomised spray technique that minimises theeffects of the liquid surface tension and viscosity when fillingmolds. This spray method was successfully used to fabricatedissolvable microneedles (DMN) from a wide range of sugars(trehalose, fructose and raffinose) and polymeric materials(polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellu-lose, hydroxypropylmethylcellulose and sodium alginate).Fabrication by spraying produced microneedles with amor-phous content using single sugar compositions. These micro-needles displayed sharp tips and had complete fidelity to themaster silicon template. Using a method to quantify the con-sistency of DMN penetration into different skin layers, wedemonstrate that the material of construction significantlyinfluenced the extent of skin penetration. We demonstratethat this spraying method can be adapted to produce novellaminate-layered as well as horizontally-layered DMN arrays.To our knowledge, this is the first report documenting theuse of an atomising spray, at ambient, mild processing condi-tions, to create dissolvable microneedle arrays that can pos-sess novel, laminate layering.

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics86 (2014) 324–331Controlled polymorphic transformation of continu-ously crystallized solid lipid nanoparticles in a micro-structured device: A feasibility studyM. Schoenitz, S. Joseph, A. Nitz, H. Bunjes, S. Scholl

abs t rac tThe contribution describes the transfer from a batch to amicro-continuous process for the production of stable solidlipid nanoparticles as drug carrier systems. Solid lipid nanop-articles are commonly prepared batch-wise often resulting inpoorly defined product qualities with regard to the polymor-phic state of their lipid matrix. In order to obtain solid lipidnanoparticle dispersions that meet the requirements for an

acceptable pharmaceutical product, the manufacture ofreproducible product qualities preferably containing the sta-ble crystal form of the respective matrix lipid is necessary.These requests are addressed by the continuous preparationprocess of solid lipid nanoparticles. A four step feasibilitystudy for the standardized evaluation whether or not a colloi-dal lipid dispersion is suitable for continuous crystallization ofthe particles resulting in stable crystal forms is presented. Theprocess is based on the continuous crystallization and subse-quent thermal treatment of differently stabilized, tripalmitin-based nanoparticle formulations in microstructured devices.The successful production of the stable crystal form by meansof a continuous process chain is shown for a dispersion stabi-lized with a blend of hydrogenated soybean lecithin andsodium glycocholate.

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics86 (2014) 544–551The role of citric acid in oral peptide and protein for-mulations: Relationship between calcium chelationand proteolysis inhibitionSøren H. Welling, František Hubálek, Jette Jacobsen, DavidJ. Brayden, Ulrik L. Rahbek, Stephen T. Buckley

abs t rac tThe excipient citric acid (CA) has been reported to improveoral absorption of peptides by different mechanisms. Thebalance between its related properties of calcium chelationand permeation enhancement compared to a proteolysisinhibition was examined. A predictive model of CA’s calciumchelation activity was developed and verified experimentallyusing an ion-selective electrode. The effects of CA, its salt(citrate, Cit) and the established permeation enhancer, lau-royl carnitine chloride (LCC) were compared by measuringtransepithelial electrical resistance (TEER) and permeability ofinsulin and FD4 across Caco-2 monolayers and rat small inte-stinal mucosae mounted in Ussing chambers. Proteolyticdegradation of insulin was determined in rat luminal extractsacross a range of pH values in the presence of CA. CA’s capa-city to chelate calcium decreased 10-fold for each pH unitmoving from pH 6 to pH 3. CA was an inferior weak permea-tion enhancer compared to LCC in both in vitro models usingphysiological buffers. At pH 4.5 however, degradation ofinsulin in rat luminal extracts was significantly inhibited in thepresence of 10 mM CA. The capacity of CA to chelate lumi-nal calcium does not occur significantly at the acidic pH valu-es where it effectively inhibits proteolysis, which is its domi-nant action in oral peptide formulations. On account of insu-lin’s low basal permeability, inclusion of alternative permeati-on enhancers is likely to be necessary to achieve sufficientoral bioavailability since this is a weak property of CA.

What’s hot in European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics? Stefanie Funke, Ludwig-Maximilians-Universität, D-München


APV NEWS – Positionspapier der APV Fachgruppe Analytik & QS

APV NEWS 2-2012

Impressum:

Redaktion

Prof. Dr. Jörg Breitkreutz (Präsident)Dr. Martin Bornhöft (Leiter Geschäftsstelle)

Vorstand der APV

Dr. Rainer Alex · Dr. Hermann Allgaier ·Prof. Dr. Jörg Breitkreutz · Dr. HubertusFolttmann · Prof. Dr. Achim Göpferich · Prof. Dr. Heribert Häusler · Dr. Hermann P.Osterwald · Dr. Andreas Rummelt

Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeu tischeVerfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 5955118 Mainz (Germany)Telefon +49 6131 9769-0Telefax +49 6131 9769-69e-mail: [email protected]://www.apv-mainz.de

Verlag

ECV · Editio Cantor Verlag für Medizinund Naturwissenschaften GmbHBaendelstockweg 2088326 Aulendorf, Germany

Telefon +49 7525 940-0Telefax +49 7525 940-180

e-mail: [email protected]://www.ecv.de

Alle Rechte bei APV e. V.All rights reservedPrinted in GermanyJede Form des Nachdrucks verboten

Druck

Holzmann Druck GmbH & Co. KGGewerbestr. 286825 Bad Wörishofen, Germany

Satz

Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeu tischeVerfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 5955118 Mainz (Germany)

M. Limbergera, 1, J. Ermerb, 1, K. Lisa, T. Faustd, I. Astnere, D.Behrensf, H. Höwer-Fritzeng and H. Wätzigc

1 The authors contributed equally to this worka Phast GmbH, Homburg/Saar, Germanyb Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt, Germanyc University of Braunschweig, Germanyd Actavis Deutschland GmbH, München-Riem, Germanye Gewerbeaufsichtsamt Braunschweig, Germanyf Piramal Enterprises, Eckenförde, Germanyg Dr. Wilmar Schwabe GmbH & Co. KG, Ettlingen, Germany

abstractAnalytical method transfers are certainly among the mostdiscussed topics in the GMP regulated sector. However,they are surprisingly little regulated in detail. General infor-mation is provided by USP, WHO and ISPE in particular.Most recently, the EU emphasised the importance of ana-lytical transfer by including it in their draft of the revisedGMP guideline. In this position paper further direction isgiven in order to facilitate individual transfer projects.

The key to success for method transfers is the excellentcommunication between sending and receiving unit. Inorder to facilitate this communication, procedures, flowcharts and checklists for responsebilities, success factors,transfer categories, the transfer plan and report, strategiesin case of failed transfers, tables with acceptance limits areprovided here together with a comprehensive glossary. Po-tential pitfalls are described such that they can be avoided.

In order to assure an efficent and sustainable transfer ofanalytical procedures, a practially relevant and scientificallysound evaluation with corresponding acceptance criteria iscrucial. Various strategies and statistical tools such as signi-ficance tests, absolute acceptance criteria and equivalencetests are thoroughly described and compared in detail gi-ving examples. Significance tests should be avoided. Thesuccess criterion is not statistical significance, but ratheranalytical relevance. Depending on a risk assessment of theanalytical procedure in question, statistical equivalence testsare recommended, because they iclude both, a practicallyrelevant acceptance limit and a direct control of the stati-stical risks. However, for lower risk procedures, a simplecomparison of the transfer performance parameters to ab-solute limits is also regarded as sufficient.

Den kompletten Beitrag können Sie aufhttp://www.apv-mainz.de/pharma-verfahrenstechnik/der-verein/netzwerk/fachgruppen/analytik-und-qualitaetssicherung/ lesen.

Transfer of Analytical Procedures: Position Paper


Hersteller/Typ Listenpreis mtl. Rate

Alfa Romeo Giulietta Turismo 1.4 TB 16V 88kW/120PS inkl. Klimaautomatik, Radio Uconnect-Infotainment, LM-Felgen, Cruise control etc. 16.175,00 € 269,00 €

Audi Q3 1.4 TFSI 6-Gang 110kW/150PS inkl. Radio/CD, Klimaanlage, Leichtmetall-Räder 7-Arm, Lederlenkrad im 4-Speichen-Design etc. 24.285,00 € 335,00 €

Audi A5 Cabrio 2.0 TDI clean diesel 6-Gang 110kW/150PS inkl. Klima- automatik, Radio/CD, Sitzheizung, Alu-Felgen 6-Arm, Tempomat etc. 34.790,00 € 399,00 €

BMW X1 sDrive16d 85kW/116PS inkl. Klimaanlage, Radio Professional mit CD-Laufwerk, Scheibenwaschdüsen beheizt, Lederlenkrad etc. 24.705,00 € 259,00 €

BMW 518d Touring 105kW/143PS inkl. 17" LM-Räder, Klimaautomatik, Servotronic, Xenon-Licht, Radio Professional CD, Bluetooth etc. 35.630,00 € 399,00 €

BMW X5 sDrive 25d 160kW/218PS inkl. 8-Gang Automatik, Klimaautomatik, 18" LM-Räder, Lederlenkrad mit Multifunktion, Tempomat etc. 43.781,00 € 559,00 €

Fiat 500 1.2 8V S 51kW/69PS inkl. Metallic-Lackierung, Klimaanlage, Radio/CD, Blue&Me Funkfreisprechanlage Bluetooth, ESP etc. 10.577,00 € 199,00 €

Jaguar XF Sportbrake "Vfw" 2.2 L Diesel 147kW/200PS inkl. Automatik, Leder, Navigation, Einparkhilfe mit Rückfahrkamera, Sitzheizung etc. 47.789,00 € 369,00 €

Jaguar F-Type "Vfw" 3.0 Liter V6 Kompressor S 280kW/381PS inkl. Metallic, Automatik, Navi, Bi-Xenon, Ledersportsitze Memory, 20"-Felgen, etc. 85.714,00 € 1079,00 €

Jeep Cherokee Limited 2,0l MultiJet 4WD Diesel 103kW/140PS inkl. Metallic, Navi, Klimaautomatik, Bi-Xenon, Rückfahrkamera, etc. 36.647,00 € 399,00 €

MINI Cooper 100kW/136PS inkl. Leichtmetallräder, Klimaanlage, Radio MINI Visual Boost, MINI Connected, Reifendruckkontrolle etc. 16.975,00 € 199,00 €

Seat Ibiza ST Style 4YOU 51kW/70PS inkl. Navigations- und Entertainment-System, Klimaautomatik, LM-Räder, ESP, Dachreling etc. 13.420,00 € 119,00 €

Seat Alhambra 4YOU 2.0 TDI 103kW/140PS DSG inkl. Climatronic, LM-Felgen, Einparkhilfe mit Rückfahrkamera, Sitzheizung vorne etc. 29.987,00 € 269,00 €

Skoda Octavia Combi 2.0 TDI DSG Elegance 110kW/150PS inkl. Climatronic, Alu-Felgen, Sitzheizung vorne, Parksensoren, Navi Columbus, etc. 27.017,00 € 249,00 €

Skoda Yeti Outdoor 2.0 TDI DSG 4x4 Elegance 103kW/140PS inkl. Bi-Xenon, Climatronic, 17" LM-Felgen, Parksensoren hinten, Tempomat etc. 27.546,00 € 255,00 €

VW Golf Sportsvan Comfortline BMT 1,2l TSI 63kW/85PS inkl. Climatronic, Radio/CD, ParkPilot, Leichtmetallräder "Dover", Regensensor etc. 19.290,00 € 249,00 €

VW Passat Variant Business Edition 6-Gang 103kW/140PS inkl. Navi, Xenon, Metallic, Climatronic, LM-Räder, Sitzheizung, ParkPilot etc. 29.550,00 € 259,00 €

Kfz-Leasing: Vorteile für APV-MitgliederDie APV hat für ihre Mitglieder einen Rahmenvertrag mit einem bekannten Leasing-Unternehmen geschlossen. Als Koopera-tionspartner der APV bietet das Unternehmen Leasing von Neu- und Gebrauchtfahrzeugen zu Sonderkonditionen. Alle Markenund Modelle sind lieferbar. Die nachfolgende Tabelle gibt nur wenige aktuelle Beispiele möglicher Modelle und Marken wieder.NEU: Vorführwagen (VFW) aus dem Leasing-Pool zu attraktiven Konditionen erhältlich.

Alle Preise in Euro zuzüglich gesetzlicher Mehrwertsteuer. Beschaffung durch die Leasing-Gesellschaft. 36 Monate Laufzeit,15.000 km pro Jahr, ohne Anzahlung, Angebote freibleibend. Der Nachlass auf den Listenpreis ist in die ermäßigte Rate einkalkuliert.

Anfragen bitte an [email protected], das Leasing-Unternehmen wird sich dann mit Ihnen in Verbindung setzen.

Leasing und Finanzierung zu günstigen Konditionen sind auch für Investitionsgüter wie Walzenpressen,Verpackungsmaschinen, Laboreinrichtungen etc. über die APV möglich. Sprechen Sie uns an.

JETZT NEU: Leasing auch für andere Investitionsgüter

APV NEWS – Leasing-Highlights zu Sonderkonditionen


Hersteller/Typ Listenpreis mtl. Rate

Alfa Romeo Giulietta Turismo 1.4 TB 16V 88kW/120PS inkl. Klimaautomatik, Radio Uconnect-Infotainment, LM-Felgen, Cruise control etc. 16.175,00 € 269,00 €

Audi Q3 1.4 TFSI 6-Gang 110kW/150PS inkl. Radio/CD, Klimaanlage, Leichtmetall-Räder 7-Arm, Lederlenkrad im 4-Speichen-Design etc. 24.285,00 € 335,00 €

Audi A5 Cabrio 2.0 TDI clean diesel 6-Gang 110kW/150PS inkl. Klima- automatik, Radio/CD, Sitzheizung, Alu-Felgen 6-Arm, Tempomat etc. 34.790,00 € 399,00 €

BMW X1 sDrive16d 85kW/116PS inkl. Klimaanlage, Radio Professional mit CD-Laufwerk, Scheibenwaschdüsen beheizt, Lederlenkrad etc. 24.705,00 € 259,00 €

BMW 518d Touring 105kW/143PS inkl. 17" LM-Räder, Klimaautomatik, Servotronic, Xenon-Licht, Radio Professional CD, Bluetooth etc. 35.630,00 € 399,00 €

BMW X5 sDrive 25d 160kW/218PS inkl. 8-Gang Automatik, Klimaautomatik, 18" LM-Räder, Lederlenkrad mit Multifunktion, Tempomat etc. 43.781,00 € 559,00 €

Fiat 500 1.2 8V S 51kW/69PS inkl. Metallic-Lackierung, Klimaanlage, Radio/CD, Blue&Me Funkfreisprechanlage Bluetooth, ESP etc. 10.577,00 € 199,00 €

Jaguar XF Sportbrake "Vfw" 2.2 L Diesel 147kW/200PS inkl. Automatik, Leder, Navigation, Einparkhilfe mit Rückfahrkamera, Sitzheizung etc. 47.789,00 € 369,00 €

Jaguar F-Type "Vfw" 3.0 Liter V6 Kompressor S 280kW/381PS inkl. Metallic, Automatik, Navi, Bi-Xenon, Ledersportsitze Memory, 20"-Felgen, etc. 85.714,00 € 1079,00 €

Jeep Cherokee Limited 2,0l MultiJet 4WD Diesel 103kW/140PS inkl. Metallic, Navi, Klimaautomatik, Bi-Xenon, Rückfahrkamera, etc. 36.647,00 € 399,00 €

MINI Cooper 100kW/136PS inkl. Leichtmetallräder, Klimaanlage, Radio MINI Visual Boost, MINI Connected, Reifendruckkontrolle etc. 16.975,00 € 199,00 €

Seat Ibiza ST Style 4YOU 51kW/70PS inkl. Navigations- und Entertainment-System, Klimaautomatik, LM-Räder, ESP, Dachreling etc. 13.420,00 € 119,00 €

Seat Alhambra 4YOU 2.0 TDI 103kW/140PS DSG inkl. Climatronic, LM-Felgen, Einparkhilfe mit Rückfahrkamera, Sitzheizung vorne etc. 29.987,00 € 269,00 €

Skoda Octavia Combi 2.0 TDI DSG Elegance 110kW/150PS inkl. Climatronic, Alu-Felgen, Sitzheizung vorne, Parksensoren, Navi Columbus, etc. 27.017,00 € 249,00 €

Skoda Yeti Outdoor 2.0 TDI DSG 4x4 Elegance 103kW/140PS inkl. Bi-Xenon, Climatronic, 17" LM-Felgen, Parksensoren hinten, Tempomat etc. 27.546,00 € 255,00 €

VW Golf Sportsvan Comfortline BMT 1,2l TSI 63kW/85PS inkl. Climatronic, Radio/CD, ParkPilot, Leichtmetallräder "Dover", Regensensor etc. 19.290,00 € 249,00 €

VW Passat Variant Business Edition 6-Gang 103kW/140PS inkl. Navi, Xenon, Metallic, Climatronic, LM-Räder, Sitzheizung, ParkPilot etc. 29.550,00 € 259,00 €

Kfz-Leasing: Vorteile für APV-MitgliederDie APV hat für ihre Mitglieder einen Rahmenvertrag mit einem bekannten Leasing-Unternehmen geschlossen. Als Koopera-tionspartner der APV bietet das Unternehmen Leasing von Neu- und Gebrauchtfahrzeugen zu Sonderkonditionen. Alle Markenund Modelle sind lieferbar. Die nachfolgende Tabelle gibt nur wenige aktuelle Beispiele möglicher Modelle und Marken wieder.NEU: Vorführwagen (VFW) aus dem Leasing-Pool zu attraktiven Konditionen erhältlich.

Alle Preise in Euro zuzüglich gesetzlicher Mehrwertsteuer. Beschaffung durch die Leasing-Gesellschaft. 36 Monate Laufzeit,15.000 km pro Jahr, ohne Anzahlung, Angebote freibleibend. Der Nachlass auf den Listenpreis ist in die ermäßigte Rate einkalkuliert.

Anfragen bitte an [email protected], das Leasing-Unternehmen wird sich dann mit Ihnen in Verbindung setzen.

Leasing und Finanzierung zu günstigen Konditionen sind auch für Investitionsgüter wie Walzenpressen,Verpackungsmaschinen, Laboreinrichtungen etc. über die APV möglich. Sprechen Sie uns an.

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APV NEWS – Leasing-Highlights zu Sonderkonditionen


Abgelegt auf: Vorstufe:GK:ECV:Satz:TechnoPharm:TP_2014-03:Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs:phast-TP-2014-03_216x303.indd Zuletzt gesichert: 15.04.14 (12:19:10 Uhr)

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