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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA
TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA: ESTUDIO EN EL LABORATORIO
CURSO 2008 - 2009 Nº 3
I.S.S.N.- 1988-7469 Título: Taller del Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: Enero 2009
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Enfermedad tromboembólica: estudio en el laboratorio.
Dra. Ana Carrillo Redondo. QIR 3º Año, H.U. La Princesa.
Dra. Natividad Gómez Gómez. FEA. Servicio de Hematología, H.U. La Princesa.
INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................174 DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE ETV .......................................................................................174
DÍMERO-D .........................................................................................................................176 ESTUDIO DE TROMBOFILIAS.............................................................................................177
TROMBOFILIAS PRIMARIAS ...........................................................................................178 ANTITROMBINA III ......................................................................................................179 PROTEÍNA C ..................................................................................................................180 PROTEÍNA S ..................................................................................................................181 RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA Y FACTOR V LEIDEN......................182 MUTACIÓN DEL GEN DE LA PROTROMBINA ...........................................................184 HIPERHOMOCISTEINEMIA .........................................................................................185
TROMBOFILIA ADQUIRIDA ................................................................................................185 SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO .....................................................................................186
PAPEL DEL LABORATORIO EN ETV Y TROMBOFILIAS ..................................................186 CASO CLÍNICO......................................................................................................................187
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INTRODUCCIÓN
La formación de un trombo ocurre como consecuencia de la activación
del mecanismo hemostático que, debido a su tamaño y posición puede llegar a
provocar la oclusión de la luz vascular. En 1856 Virchow describió la triada
implicada en la patogenia de la trombosis, formada por las estructuras
vasculares, el flujo sanguíneo y los factores circulantes. Estos criterios aún
siguen vigentes y son los que condicionan la aparición del trombo (1).
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es la tercera causa de
muerte entre las enfermedades vasculares (después del infarto de miocardio y
la trombosis cerebral). Las manifestaciones más comunes de ETV son la
trombosis venosa profunda de miembros inferiores (TVP) y el tromboembolismo
pulmonar (TEP). Se trata de una enfermedad grave, frecuente y en aumento,
con elevados costes humanos y sanitarios. Además, estos pacientes tienen
elevado riesgo de sufrir episodios trombóticos recurrentes (2).
En un 80% de las personas con ETV se pueden identificar factores de
riesgo que pueden ser congénitos o adquiridos. Las manifestaciones clínicas de
la ETV suelen ser inespecíficas y comunes a otras enfermedades, por lo que un
diagnóstico diferencial es importante para el correcto manejo del paciente y
evitar tratamiento anticoagulante en personas que no lo necesiten. Una vez
diagnosticado, se realiza el estudio de trombofilias hereditarias para intentar
establecer la etiología de la enfermedad (3).
DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE ETV
El diagnóstico debe basarse inicialmente en una alta sospecha tras la
historia clínica y una cuidadosa exploración física, confirmándose con métodos
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objetivos (estudios de imagen y laboratorio). Para estratificar la probabilidad de
sufrir ETV en alta, moderada o baja, los clínicos aplican modelos (Wells o
Constans) basados en factores de riesgo, signos clínicos y posibilidad de
diagnóstico alternativo (tabla 1). La utilización de estos modelos junto con los
resultados de pruebas no invasivas permiten excluir o diagnosticar la
enfermedad sin necesidad de realizar una flebografía o una arteriografía
pulmonar para el diagnóstico de TVP y TEP respectivamente (4,5,6).
Tabla 1. Escala de puntuación de Wells para TVP (4) • Cáncer activo (paciente que recibe tratamiento quimioterápico en los 6 meses previos o en tratamiento paliativo)
1
• Parálisis, paresia o inmovilización con yeso de una extremidad 1 • Reciente encamamiento durante 3 días o más, o cirugía mayor en las 12 semanas previas con anestesia general o regional
1
• Dolor a la presión localizada a lo largo de la distribución del sistema venoso profundo 1 • Tumefacción de toda la extremidad 1 • Aumento del perímetro mayor de 3 cm respecto a la extremidad asintomática, medido 10 cm por debajo de la tuberosidad tibial
1
• Edema de la extremidad sintomática 1 • Presencia de venas superficiales colaterales no varicosas 1 • Antecedente de trombosis venosa profunda 1 • Diagnóstico alternativo al menos tan probable como la trombosis venosa profunda –2 Valores < 1: probabilidad baja; 1-2: probabilidad moderada; ≥ 3: probabilidad alta.
Desde el punto de vista del laboratorio, la evaluación inicial de pacientes
con sospecha de ETV debe incluir un dímero-D, un hemograma, estudios de
coagulación y pruebas bioquímicas que contengan evaluación renal y hepática
(5,6).
La SEMI (Sociedad Española de Medicina Interna) sugiere unos
algoritmos diagnósticos para TVP y TEP que cada hospital debe adaptar según
sus posibilidades (figura 1) (4).
176
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de TVP propuesto por la SEMI (4)
DÍMERO-D
El dímero-D es un producto de degradación de la fibrina que se forma
por acción de la plasmina. Su utilidad diagnóstica tiene un elevado valor
predictivo negativo con una sensibilidad de aproximadamente el 99% para
excluir ETV. Pacientes con ETV presentan siempre valores de dímero-D mayores
de 500 ng/ml. Sin embargo, valores superiores a esta cantidad no implican la
presencia de la enfermedad ya que se trata de una prueba inespecífica que
aumenta en otras enfermedades como sepsis, neoplasia, cirugía reciente,
politraumatismo, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, cirrosis
hepática, insuficiencia renal, gestación, ictus cerebral isquémico, isquemia
arterial periférica, edad avanzada y crisis drepanocíticas. Por tanto, es una
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prueba altamente sensible para excluir la enfermedad pero poco específica para
su diagnóstico (4).
Existe una amplia variedad de métodos para determinar el dímero-D en
el laboratorio. Pueden ser métodos cuantitativos (ELISA o técnicas
turbidimétricas) o semicuantitativos (aglutinación por partículas de látex,
aglutinación de hematíes o inmunofiltración) (4).
La determinación del dímero-D simplifica la estratificación diagnóstica de
ETV y puede evitar la realización de pruebas complementarias. La principal
ventaja resulta en pacientes con baja probabilidad clínica, ya que un valor
normal para el dímero-D (<500 ng/ml) excluye directamente la ETV sin
necesidad de realizar otras pruebas adicionales (figura 1). Sin embargo, en
pacientes con una probabilidad moderada o alta, valores normales para el
dímero-D no evitan la realización de pruebas complementarias.
ESTUDIO DE TROMBOFILIAS
El estado de hipercoagulabilidad, sinónimo del término trombofilia, indica
riesgo aumentado de padecer trombosis. Se trata de un conjunto de
alteraciones heterogéneas que según su etiología se pueden clasificar en
trombofilias primarias o hereditarias y trombofilias secundarias o adquiridas,
asociadas a circunstancias clínico-patológicas que condicionan un mayor riesgo
trombótico (7,8).
Es frecuente la asociación de varios factores en pacientes con ETV.
Además, el riesgo trombótico aumenta cuando estos pacientes se exponen a
situaciones tales como cirugía, traumatismos, inmovilización prolongada,
tratamientos hormonales, embarazo y puerperio u obesidad (3).
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Para el estudio de trombofilias, resulta imprescindible la adecuada
selección de pacientes, qué pruebas deben determinarse, y el tiempo en el que
estas pruebas se deben realizar. Los pacientes que han sufrido ETV<50 años,
trombosis idiopáticas, ETV recurrente, historia familiar documentada o
trombosis de localización atípica (mesentéricas, cerebral, etc) deben ser
estudiados (4).
La identificación de una trombofilia ayuda a conocer la patogenia de la
enfermedad, permitiendo establecer una serie de medidas como prolongar el
tratamiento anticoagulante, realizar profilaxis en situaciones de riesgo y
modificar el estilo de vida en estos pacientes.
El estado de hipercoagulabilidad viene producido por aquellas situaciones
en las que o bien aumenta la coagulación o bien disminuye el mecanismo de
anticoagulación (7,8).
TROMBOFILIAS PRIMARIAS
El término de trombofilia hereditaria ha sido definido por la OMS y la
ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) como una
tendencia genéticamente determinada al tromboembolismo venoso. Como
consecuencia, estos trastornos se pueden manifestar en edades tempranas,
tener recidivas frecuentes o historia familiar de trombosis.
Hasta el año 1965 no se sabía que la trombosis venosa pudiera ser un
rasgo hereditario. Fue entonces cuando se describieron las primeras
trombofilias hereditarias debidas a disfibrinogenemia y al déficit de antitrombina
III. A inicios de los 80 se describieron las deficiencias congénitas de proteína C
(1982) y S (1983). Posteriormente se conoció el fenotipo de resistencia a la
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proteína C activada (1993) y un año más tarde se describe su base genética en
la mutación del factor V (FV Leiden), siendo su prevalencia la mayor de todos
los estados trombofílicos. En 1994 también se relaciona la
hiperhomocisteinemia con trombosis. En 1995 se describe una relación entre
valores elevados del factor VIII y un aumento del riesgo trombótico.
La deficiencia de estas proteínas también puede ser adquirida en
aquellas condiciones fisiopatológicas que a) reduzcan su síntesis: enfermedad
hepática; b) aumenten su consumo: durante el proceso agudo de la trombosis,
en coagulación intravascular diseminada, sepsis; c) aumenten su excreción:
síndrome nefrótico; y d) por consumo de drogas: anticonceptivos orales,
estrógenos con otros propósitos, L-asparraginasa, agente quimioterápico
utilizado en la leucemia linfática.
ANTITROMBINA III
La antitrombina III (ATIII) es el principal inhibidor de la trombina y de
los factores X y IX activados (Xa y IXa). Se trata de una α-2-globulina de
síntesis hepática.
La AT tiene dos dominios funcionales, el centro activo o sitio de unión a
la trombina (Arg393-Arg394) y el sitio de unión a la heparina en el extremo N-
terminal. El complejo formado por la trombina y la AT es rápidamente eliminado
del torrente circulatorio. En presencia de heparina se produce un cambio
conformacional en la AT que acelera este proceso unas 4000 veces, de ahí que
también se le conozca como cofactor I de la heparina.
Se conocen más de 127 mutaciones de la AT y el tipo de herencia es
esencialmente autosómico dominante. Existen dos tipos de déficit de AT:
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- Déficit tipo 1: disminución en la síntesis de la proteína
- Déficit tipo 2: se produce una AT defectuosa cuya actividad funcional
disminuye mientras que la cantidad de la proteína es normal
Existen dos tipos de métodos para medir las concentraciones de AT. Por
un lado, los métodos antigénicos o inmunoensayos que miden cantidad total de
proteína, y por otro lado los ensayos funcionales basados en la capacidad de la
AT de neutralizar la trombina o el FXa en presencia de heparina.
Se han descrito personas resistentes a la heparina con déficit de AT.
Además, la administración de heparina disminuye los niveles plasmáticos de la
AT. Por tanto, es importante que las determinaciones de AT no se realicen en
pacientes con este tratamiento anticoagulante para evitar un resultado erróneo
(9).
PROTEÍNA C
La proteína C (PC) es una glicoproteína vitamina K dependiente y de
síntesis hepática. Circula por el torrente sanguíneo como un precursor inactivo,
que es activado por la trombina sola o más eficientemente unida a la
trombomodulina. Una vez activada (PCa), ejerce propiedades anticoagulantes a
través de la inactivación de los factores Va y VIIIa, necesarios para la formación
de trombina y factor Xa. Esta acción se ve incrementada cuando la PCa se une
a la proteína S. Además, otro efecto anticoagulante de la PCa es su capacidad
de activar la fibrinolisis.
El déficit de PC se hereda de forma autosómica dominante. Como sucede
con la AT, existen dos tipos de déficit de PC:
- Déficit tipo I: disminuye la síntesis de PC. Se da en la mayoría de casos.
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- Déficit tipo II: los individuos con este tipo de déficit presentan valores
antigénicos normales de PC pero una actividad funcional disminuida.
Los portadores de un déficit de PC tienen un fenotipo similar a aquellos
con déficit de AT y proteína S.
Se han desarrollado numerosos ensayos para medir la PC. Los métodos
antigénicos son principalmente ELISAs, electroinmunoensayos o
radioinmunoensayos. Los estudios funcionales se basan en la capacidad de la
trombina o trombina/trombomodulina de activar la PC o también en la
capacidad del veneno de serpiente Agkistrodon contortrix de activar la PC. Los
ensayos funcionales son capaces de detectar los dos tipos de déficit de PC, pero
no de diferenciarlos (10).
PROTEÍNA S
La proteína S (PS) es una glicoproteína vitamina K dependiente que se
sintetiza en los hepatocitos. Circula en el plasma de dos formas, su forma activa
libre, que corresponde a un 40-50% del total de PS, y el resto unida a un
componente del complemento, la proteína C4b-BP. Sólo la forma libre actúa
como cofactor del complejo PCa para inactivar los factores Va y VIIIa.
El déficit de PS se hereda esencialmente de forma autosómica
dominante. Existen tres fenotipos de defecto de PS:
- Tipo I: es la forma clásica de deficiencia de PS. La PS total disminuye
alrededor de un 50%, pero hay una reducción más marcada de PS libre.
- Tipo II: presenta niveles normales de PS total y libre, pero existe una
actividad funcional reducida.
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- Tipo III: presenta niveles normales de PS total pero tanto la PS libre
como la actividad funcional se encuentran por debajo de los niveles
normales.
Las concentraciones de PS total y PS libre se miden por métodos
antigénicos sencillos que utilizan anticuerpos monoclonales específicos
de las dos fracciones sin necesidad de la separación previa.
Los ensayos funcionales o coagulantes se basan en la capacidad de la PS
de servir como cofactor de la PCa. Estos métodos no son específicos, ya que
son sensibles a la resistencia a la PCa por el factor V Leiden, por lo que para
evitar este problema primero tendríamos que descartar esta alteración.
El tratamiento con anticoagulantes orales disminuye los niveles de PS y
PC. Para una correcta medida hay que realizarla al menos dos semanas tras la
interrupción del tratamiento. Si por la gravedad de la enfermedad trombótica
no se puede retirar la anticoagulación, se puede sustituir el anticoagulante oral
por heparina (11).
RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA Y FACTOR V LEIDEN
El factor V Leiden (FV Leiden) es la causa más común de trombofilia
hereditaria, representando el 40-50% de los casos.
El FV circula en el plasma como un cofactor inactivo. Se activa por la
trombina y sirve a su vez como cofactor de la conversión de protrombina a
trombina. Una vez que ejerce su acción, el FVa se inactiva a través de la rotura
de su cadena pesada por el complejo de la PCa en un mecanismo
perfectamente ordenado. Primero sufre la rotura en el aminoácido arginina 506
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(Arg506) que produce un cambio conformacional facilitando una segunda y
tercera roturas en Arg306 y Arg679.
En 1993, se identificó la mutación en una familia con ETV sin causas
aparentes y con resistencia a la PCa (RPCa). Se trata de una transición de una
guanina por una adenina en el nucleótido 1691 que da lugar al cambio de
aminoácido Arg506 por una glutamina. El producto génico es lo que se conoce
como FV Leiden, que es resistente a la acción de la PCa.
El FV Leiden aparece en heterocigosis en un 95% de los casos. La
prevalencia de la mutación es entre un 5 y un 8% en la raza caucásica
(europeos, judíos, israelíes, árabes canadienses e indios). Aparentemente no se
detecta en la raza negra, chinos y japoneses, lo que sugiere un origen genético
único de hace unos 30000 años, que surgió después de la divergencia evolutiva
de las poblaciones caucásica, africana y oriental. Este hecho también ocurre con
la mutación 20210 de la protrombina.
Sólo un 1% de los pacientes presentan la mutación FV Leiden en
homocigosis. Sin embargo este porcentaje no se correlaciona con la
presentación clínica de estos pacientes ya que el riesgo trombótico es mucho
mayor. Ocasionalmente, se han descrito pacientes con FV Leiden y un déficit de
FV tipo I, lo que se traduce en una RPCa severa. Se puede considerar a estos
pacientes como pseudohomocigotos.
El riesgo trombótico aumenta cuando el FV Leiden aparece junto a otras
coagulopatías como el déficit de PS, PC, AT, la mutación de la protrombina o
niveles elevados de FVIII. También aumenta el riesgo cuando se asocia con
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hiperhomocisteinemia y con otras situaciones de riesgo trombótico venoso
como embarazo, anticonceptivos orales y terapia hormonal sustitutoria.
Para medir la RPCa se utilizan ensayos con la tromboplastina parcial
activada (TPPa). La coagulación se desencadena por la adición de cloruro
cálcico en ausencia y presencia de una cantidad estándar de PCa, registrándose
el tiempo de formación del coágulo. Este método requiere una estandarización
cuidadosa en el laboratorio. La dilución de la muestra con un exceso de plasma
deficiente en FV aumenta la sensibilidad y especificidad del test a casi un 100%
y permite realizar esta determinación en pacientes con terapia anticoagulante o
con deficiencias de factores de coagulación.
Por otro lado, la mutación del FV Leiden se puede detectar por análisis
genómico del DNA del paciente a partir de sangre total periférica por la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con cebadores específicos (12).
MUTACIÓN DEL GEN DE LA PROTROMBINA
La protrombina (factor II) es el precursor de la trombina, el producto
final de la cascada de la coagulación. Es vitamina K dependiente y de síntesis
hepática.
En 1996 se identificó una mutación del gen que incrementa el riesgo de
trombosis. Se trata de una transición de una guanosina por una adenina en el
nucleótido 20210 en la región 3’ del gen que no se traduce.
La mutación se detecta mediante PCR a partir de DNA genómico de
sangre total. Además, se han diseñado sistemas para poder detectar la
mutación del FV Leiden y de la protrombina en la misma reacción (13).
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HIPERHOMOCISTEINEMIA
La homocisteína es un aminoácido procedente de la dieta y del
catabolismo de las proteínas. Se asocia la hiperhomocisteinemia con mayor
riesgo trombótico. Ésta puede ser debida a defectos genéticos de enzimas
involucradas en su metabolismo, a deficiencias nutricionales por déficit de
vitamina B6, vitamina B12 o folatos, o por otras circunstancias como daño renal
crónico, tabaco, y factores farmacológicos.
El defecto genético más común en la hiperhomocisteinemia es la
producción de la variante termolábil de la metilentetrahidrofolato reductasa
(MTHFR) en el que hay una sustitución de una alanina por una valina en el
aminoácido 677 (C677T).
Existen numerosos ensayos que cuantifican la concentración plasmática
de homocisteína. La hiperhomocisteinemia se clasifica en moderada (15-30
µmol/l), intermedia (30-100 µmol/l) y severa (>100 µmol/l). La mutación de la
MTHFR se detecta mediante PCR a partir de DNA genómico de sangre total
(14).
TROMBOFILIA ADQUIRIDA
La trombofilia adquirida es un estado de hipercoagulabilidad asociado a
riesgo trombótico. Existen numerosas causas de trombofilia secundaria o
adquirida, siendo la más frecuente el síndrome antifosfolípido. Otras causas son
la hiperhomocisteinemia adquirida, los síndromes mieloproliferativos, las
neoplasias, etc (7,8).
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SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
El síndrome antifosfolípido se caracteriza por presencia de
autoanticuerpos dirigidos contra complejos fosfolípido-proteína. Estos
anticuerpos se asocian con un riesgo aumentado de trombosis,
trombocitopenias y abortos de repetición. Se encuentran en un 3-5% de la
población general. Los anticuerpos antifosfolípidos de mayor relevancia clínica
son el anticoagulante lúpico, las anticardiolipinas y las anti β-2-glicoproteínas.
El diagnóstico de síndrome antifosfolípido requiere de una prueba
positiva (anticoagulante lúpico, anticardolipinas y/o anti-β-2-glicoproteínas) en
dos ocasiones separadas al menos un período de 12 semanas.
PAPEL DEL LABORATORIO EN ETV Y TROMBOFILIAS
Las pruebas a realizar desde el laboratorio consistirán en:
1. Pruebas generales: hemograma completo con frotis, bioquímica sérica
con función renal, hepática y LDH, y orina con sedimento.
2. Pruebas de escrutinio: tiempo de protrombina, tiempo de cefalina
(TPPa), tiempo de trombina y fibrinógeno.
3. Pruebas de estado de hipercoagulabilidad: dímero-D.
4. Pruebas específicas: una vez establecido el diagnóstico de ETV se debe
realizar el estudio de trombofilias a los pacientes que cumplen criterios
(ver apartado estudio de trombofilias), para buscar las posibles causas
que han provocado el estado de hipercoagulabilidad. Las pruebas a
determinar serían:
4.1. AT, PC, PS, test de RPCa-V, protrombina 20210, factor VIII
4.2. Si test de RPCa-V es patológico, se estudia FV Leiden
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4.3. Anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico,
anticardiolipinas y/o anti-β-2-glicoproteínas)
4.4. Otras determinaciones: Niveles de homocisteína, MTHFR C677T,
etc
Para evitar un diagnóstico erróneo, el estudio de trombofilias se debe
llevar a cabo trascurridos un mínimo de tres meses del episodio agudo de
trombosis y al menos dos semanas después de suspender el tratamiento
anticoagulante. Si por la severidad de la trombosis no se puede retirar la
anticoagulación, se realizará:
• Con heparina: PC y PS
• Con sintrom: AT, RPCa-V
• Ambos tratamientos interfieren en la identificación de anticoagulante
lúpico
CASO CLÍNICO
Paciente varón de 28 años que acude a urgencias por inflamación de
miembros inferiores. No refiere traumatismo, ni cirugías ni viaje prolongado
recientemente. No presenta alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos. Como
antecedentes familiares, su padre ha sufrido tromboflebitis de repetición desde
joven.
Exploración física: presenta cordón veno-superficial en pierna izquierda y
cordón venoso en trayecto de safena derecha.
Datos de Laboratorio:
• Hemograma (5.39 mill/mm3 hematíes, Hb 16 g/dl, VCM 82 µm3, leuc
7.83/mm3: N69.8%, L23.5%, M3.8%, E2.8%, B0.1%)
• Bioquímica glu 89 mg/dl, urea 51 mg/dl, cr 1.2 mg/dl, Na 142 mEq/l, K
4.1 mEq/l, GOT 21 U/l, GPT 18 U/l, GGT 15 U/l, PAL 38 U/l
• D-dímero 4.63 µg/dl
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• Coagulación: TP 90.2%, INR 1.1, Tcef 25.6”;
Pruebas complementarias
• EKG: no taquicardia 63 lpm. No bloqueos de rama ni alteraciones
• Rx tórax: sin alteraciones
• Eco-doppler: signos positivos de TVP en vena femoral común y
superficial izquierda y derecha
Juicio clínico: TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA bilateral
Estudio de trombofilia:
Actividad de protrombina: 97%
Tiempo de cefalina: 28”/30”
Plaquetas: 156000/mm3
Fibrinógeno funcional: 223 mg/dl
Tiempo de trombina: 15”/15”
Proteína C (cromogénica): 97%
Proteína S libre antigénica: 15%
Test de resistencia a APC-V (ratio): 2.3
Antitrombina III (cromogénica): 107%
Fc VIII: 103%
Homocisteína: 14 µmol/l
Mutación gen protrombina 20210: normal
Ac. Anticardiolipinas: IgG negativos, IgM positivos (85
U/ml)
Ac. Anti-β-2 glicoproteína (IgG e IgM): negativos
Anticoagulante lúpico: dudoso
En una segunda extracción:
Proteína S libre antigénica: 20%
Ac Anticardiolipinas: positivos (IgG 13 U/ml; IgM 27 U/ml)
Ac. Anti-β-2 glicoproteínas: negativo
Anticoagulante lúpico: dudoso
Conclusión: se detectan anticuerpos antifosfolípido anticardiolipinas IgM
positivos y déficit marcado de PS.
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CON LA COLABORACIÓN DE: