1

Vårdprogram

Svårsepsisochseptiskchock‐

tidigidentifieringochinitialhandläggning

Revideratfeb2012

FörSvenskaInfektionsläkarföreningen

”ProSepsis”ProgramgruppSepsis

MagnusBrink,GöteborgJonasCronqvist,MalmöMiaFurebring,Uppsala

PatrikGille‐Johnson,StockholmBengtGårdlund,StockholmPeterLanbeck,MalmöLarsLjungström,SkövdeChristerMehle,UmeåGiselaOtto,LundJanSjölin,Uppsala

JesperSvefors,JönköpingTomasVikerfors,Västerås

2

Innehåll1. Inledning…………………………………………………………………………………. 32. Viktigauppdateringar2012……………………………………………………. 5

3. Sammanfattning…………………………………………………………………….. 6

4. Definitionavsvårsepsisochseptiskchock……………………………. 19

5. Epidemiologi…………………………………………………………………………… 246. Patofysiologi……………………………………………………………………………. 26

7. Specifikafysiologiskaförändringar

a. Temperatur……………………………………………………………………. 28b. Andningspåverkan………………………………………………………… 28c. Hjärt‐ochkärlpåverkan………………………………………………… 29d. Hypoperfusion……………………………………………………………….. 30e. CNS‐påverkan………………………………………………………………… 31f. Njurpåverkan………………………………………………………………... 32g. Leverpåverkan……………………………………………………………….. 34h. Koagulationspåverkan…………………………………………………… 34i. Metabolaochhormonellaförändringar………………………… 34j. Biokemiskamarkörer……………………………………………………. 35

8. Tidigidentifieringavvuxnapatientermedsvårsepsisochseptiskchock

a. Anamnesochstatus……………………………………………………….. 39b. Triagesystem………………………………………………………………….. 41c. Rutinblodprover……………………………………………………………. 46d. Mikrobiologiskdiagnostik…………………………………………….. 50

9. Tidigbehandling

a. Antibiotikavalvidsvårsepsisochseptiskchock…………… 51b. Vätskebehandling………………………………………………………….. 61c. Syrgasbehandling………………………………………………………….. 63d. Åtgärdandeavinfektionsfokus………………………………………. 63e. Febernedsättande………………………………………………………….. 63f. Övrigt……………………………………………………………………………… 64

10. Behandlingsmålochövervakningdeförsta24timmarna……. 6511. Intensivvårdvidsvårsepsisochseptiskchock……………………… 6712. Diagnossättning……………………………………………………………………… 7113. Kvalitetsmålochkvalitetsregister…………………………………………. 74

14. Referenser……………………………………………………………………………….75

3

1.InledningBakgrundSvårabakteriellainfektioner,inteminstsepsisidessolikaformer,ärvanligtförekommandeinomflertaletmedicinskaspecialiteter.Dessainfektionermedföravsevärdmorbiditet,högmortalitet,långavårdtiderochstorakostnaderförsamhället.Ettpardecenniersforskningförattfinnamedelattmotverkadelivshotandeeffekternaavsvårsepsisochseptiskchockharinteinneburitnågotavgörandegenombrott.Fortfarandeframstårviktenavtidigidentifieringochtidigadekvatantibiotikabehandlingsomdenviktigasteåtgärden,koppladtilltidigochaggressivbehandlingförattupprätthållavävnadsperfusionochsyrgastransport.Samtidigtärdetvälkäntattdessasjukdomstillståndietttidigtstadiumkanvarasvåraattidentifiera.Ävenomdeidentifierastidigt,handläggsdeintealltidoptimalt.Dettaharuppmärksammatssåvälinternationelltsomnationelltsomettområdeinomsjukvårdenmedstorförbättringspotential.UppdragPåuppdragavSvenskaInfektionsläkarföreningenbildadesinovember2005enprogramgruppmeduppdragatttaframettnationelltvårdprogramförtidigidentifieringochinitialhandläggningavsvårsepsisochseptiskchockhosvuxna.Vårdprogrammetriktarsigsåvältillinfektionsläkaresomtillandraläkareochsjuksköterskorsommöterdennakategoriavpatienter.Programgruppenharbeståttavföljandeinfektionsläkare:MagnusBrink,(ävenspecialistianestesi),GöteborgJonasCronqvist,MalmöPerFollin,Göteborg(tillnov2010)MiaFurebring,Uppsala(ordförande/sammankallandefrånnov2010)PatrikGille‐Johnson,StockholmBengtGårdlund,StockholmPeterLanbeck,MalmöLarsLjungström,Skövde(ordförande/sammankallandetillnov2010)ChristerMehle,Umeå(frånnov2010)GiselaOtto,LundJanSjölin,UppsalaJesperSvefors,JönköpingTomasVikerfors,VästeråsAvgränsningBehandlingavmångaspecifikaseptiskatillståndärvälkändainomolikaspecialiteterochmångagångerfinnsdetredanregionala,nationellaellerinternationellavårdprogram.Vihardärförvaltattfokuseraarbetetpåtidigidentifieringochinitialtomhändertagandeavvuxnapatientermedsvårsepsisochseptiskchockpåakutmottagningarochvårdavdelningarinnanspecifikdiagnosharställts.Iflertaletfallgårdetattgenomtidigidentifiering,tidigadekvatbehandlingochriktaduppföljningvändadessasvårasjukdomstillstånd,vilketutöverminskadmortalitetledertillkortarevårdtider,färrekomplikationerochminskatbehovavintensivvård.Förpatientermedintensivvårdskrävandesepsisfinnsredannationellaochinternationella

4

behandlingsriktlinjer,varfördessaområdenendastbelysesöversiktligtidettavårdprogram.

Gruppenharocksåvaltattinulägetutelämnavissaområden,såsompoängsystemförgraderingavsvårighetochprognosbedömning.Iställetharbetoningenlagtspådynamikenochviktenavattföljaförloppenförattidentifierapatientersomförsämrasochkanvaraibehovavmerintensivvård.ProcessLitteratureninomämnesområdet”sepsis”ärmycketomfattandeochbeskrivertillstörstadelenpatienteriintensivvård.Storaprospektivakliniskastudierpåickeintensivvårdspatienterärfå,ochidestudiersomfinnsharsomregelolikadefinitioneranvänts,ochiblandinteihelhetredovisats.Dådetsenastedecennietsframsteginomintensivvårdenvaritstora,harfrämstlitteraturochresultatfrån1990ochsenareanväntssomunderlagförföreligganderekommendationer.

Redantidigtstoddetförarbetsgruppenklartattdetutöverettnationelltvårdprogramfinnsbehovavklaradefinitioner,enhetligariktlinjerfördiagnossättning,kvalitetsmålochkvalitetsregistervarförgruppenarbetatävenmeddessafrågor.

Enförhoppningärattnåuttillallamedicinskaakutspecialitetermedettlättillgängligtkunskapsstöd.DetärvidareangelägetmedhögföljsamhetidiagnossättningsåattomfattningenavsvårsepsisochseptiskchockiSverigekanbeskrivas.GruppenharocksåidentifieratkvalitetsmålsamtmedSvenskaInfektionsläkarföreningensomhuvudmanupprättatettnationelltkvalitetsregistermedkvalitetsindikatorersomkanmöjliggörautvärderingochidentifieraförbättringsområden.BevisgraderingssystemIenlighetmeduppdragetfråninfektionsläkarföreningenhardenamerikanskainfektionsläkarföreningens(IDSA)bevisgraderingssystemvalts.Varjerekommendationbeståravenbokstavsomangerstyrkanirådet.Enromersksiffraangervadrekommendationengrundaspå.Varjerekommendationmedbeviskvalitégesinomparentesefterdetaktuellapåståendettex(AI),(CIII)etc.ilöpandetextpårespektiveavsnitt.Dåunderlagetförbevisgraderingärbristfälligtmenanvändning/åtgärdändåförordasavgruppenmotiverasrekommendationenmed”arbetsgruppensuppfattning”.Dåenrekommendationärstarkmenbeviseniformavunderliggandestudierärsvaga(III)såförekommergraderingenAIII.Bristenpårandomiseradekontrolleradestudiergörattbeviskvaliténvanligtvisblirsvag,II‐III

5

2.Viktigauppdateringavvårdprogrammet2012Detförstavårdprogrammetvarfärdigställtvåren2008ochfinnsisåvältrycktupplagasominätupplaga.Uppdateringen2012föreliggerendastsomnätupplagapåSvenskaInfektionsläkarföreningenshemsidawww.infektion.net.Alltextochallarekommendationerhargranskatsochuppdaterats.

Viktigaförändringar2012gällerfrämstdoseringavvissaantibiotikavidsvårsepsis.Nyarerönharvisatatthöjddistributionsvolymochlågavävnadskoncentrationerförframföralltantibiotikasomfördelarsigextracellulärtgörattdessaantibiotikamåstegesihögainitialadoservidsvårsepsis/septiskchock(Kapitel9a).

AndraviktigaförändringarärdiagnossättningenligtICD‐10försvårsepsisochseptiskchock.IsamarbetemedföreträdareförSFAI,SvenskFöreningförAnestesiochIntensivvård,hargemensammadefinitioneravsvårsepsisochseptiskchocktagitsframochiuppdateringar2007och2010avICD‐10hartillkommittilläggskoderförsvårsepsisrespektiveseptiskchock,vilkettillsammansmedgemensammadefinitionermöjliggörenmerkorrektdiagnossättningavdeolikasvårighetsgradernaavsepsis(kapitel12).SeävenartikeliLäkartidningen(Ljungström2011).

Vidarekonstaterargruppenattanalysavvenöstlaktatochbaseexcess(BE)ärettfullgottalternativtillarterielltlaktatomdetförövrigtinteärindiceratmedenarteriellblodgas.

Nyttärocksåattrubrikernaiinnehållsförteckningärlänkadedirekttillrespektiveavsnittidokumentet.

ProgramgruppenärtacksamförsynpunkterochförslagtillförbättringaravVårdprogrammetochframföralltattbliuppmärksammadpåeventuellafelaktighetersomkanhainsmugitsig.MeddelaiförstahandProgramgruppensordförandeMiaFurebring(mia.furebring@akademiska.se).

Styrka i rekommendationen Definition A Bra bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärd B Måttliga bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärd C Svaga bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärd

Beviskvalitet Definition I Bevis från ≥1 adekvat randomiserad, kontrollerad studie II Bevis från ≥1 väl designad klinisk studie (utan randomisering),

från kohort- eller fall/kontrollstudier (helst från >1 center), från multipla serier av fallbeskrivningar.

III Bevis från åsikter från respekterade auktoriteter, baserade på klinisk erfarenhet, deskriptiva studier eller rapporter från expertkommittéer

6

3.SammanfattningavvårdprogrammetKvalitetssäkringvidvårdavpatientermedsvårsepsisochseptiskchockDetärprogramgruppenserfarenhetattpatientermedsvårsepsisochseptiskchockintealltiduppmärksammasochdiagnostiserasidettidigaförloppet.Ävenidefallnärdiagnosenmisstänkstidigtblirbehandlingeniblandinteoptimal.Programgruppenharformuleratkvalitetsmåli8punkter.Avsiktenärattdettavårdprogramskallvaratillhjälpförattförbättradetprimäraomhändertagandetavpatientermedsvårsepsis/septiskchock.Programgruppensuppfattningärattdessakvalitetsmåläroundgängligaochskalluppmärksammasiallakutsjukvård.Varjelandstingochvarjesjukhusmåstetaansvarförattdessamåluppfyllsochdärmedocksåskapadeförutsättningarsomärnödvändigaförattnåmålen.Kvalitetsmålenkanävenvaraettstödvidexternkvalitetskontroll.

Kvalitetsmålföromhändertagandeavpatientmedsvårsepsis/septiskchock:1.Fysiologiskaparametrarskalldokumenteraspåpatienterunderambulanstransporttillakutmottagning.2.Påakutmottagningenskallblodtryck,hjärtfrekvens,andningsfrekvens,saturation,temperaturochmedvetandegradomedelbartregistreraspåpatientermedmisstänktsvårinfektionochdessapatienterskallsnarastbedömasavläkare.3.Förpatienterinneliggandepåsjukhusskallövervakningenorganiserassåattpatientersomutvecklarsvårsepsisellerseptiskchockidentifierasutanfördröjning.4.Ideninitialabedömningenavpatientmedsvårsepsisingårprovtagningmedblodgasochlaktat.5.Patientermedsvårsepsisskallinom60minuterefterankomsttillakutmottagningelleridentifieringpåvårdavdelninghablododlatsochfåttadekvatempiriskantibiotikaintravenöst.6.Tillpatientermedhypotensionellerhypoperfusionskallkristalloidvätska≥1000ml(alternativtkolloidlösning≥300‐500ml)hagivitsinom60minuterefterankomsttillakutmottagningelleridentifieringpåvårdavdelning.7.Vidterapisviktpåinitialbehandlingskallpatientenbedömasavintensivvårdsläkareavseendefortsattomhändertagandepåintensivvårdsenhet.8.Vidtransportmellanochinomsjukhusskallpatientsomärcirkulatorisktellerrespiratorisktinstabilövervakasavpersonalmedkompetensochmöjlighetattåtgärdaförsämringaritillståndet.

7

DefinitionavsepsisEnligtnuvarandeinternationellkonsensusskallbegreppensepsis,svårsepsisochseptiskchockanvändas.Medsepsisavsesinfektionsorsakadsysteminflammatoriskreaktion(SIRS).SIRShardefinieratssomuppfyllandetavminsttvåavfyrakriterier(1:Feber>38oeller<36oC,2:Hjärtfrekvens>90/min,3:Andningsfrekvens>20/minellerPaCO2<4,3kPa,4:LPK>12x109/l;<4x109/l,eller>10%omognaformer).

Dådetärmycketlättattuppfylladessasepsiskriterierävenvidmåttligtsvårainfektionerochvidmångavirusinfektionerharsepsisbegreppetintekommittillanvändningikliniskpraxismeddennadefinition.

Närvitalaromsepsisavservioftasvårsepsissomdefinierassomsepsismedhypotension,hypoperfusionoch/ellernågonsviktandeorganfunktion.SvårsepsiskandiagnostiserasvidverifieradinfektionävenomSIRSkriteriersaknas.Septiskchocksomärdenmestallvarligautvecklingenavsepsissjukdomendefinierassomsvårsepsismedkvarståendehypotensiontrotsadekvatvätsketillförselsamtenderahypoperfusionellerorgandysfunktion.Nedanståendekriterierförutsätterattförändringenharskettutifrånennågorlundanormalorganfunktion.Omorganpåverkanpågrundavunderliggandesjukdomföreligger,uppfyllsorgandysfunktionförstvidensepsisinduceradförändringsombedömtsvaraavsammastorleksgrad.

Kriterierförhypotension,hypoperfusionochorgandysfunktionvidsvårsepsisochseptiskchockhosvuxnaHypotensionSystolisktblodtryck≤90mmHgHypoperfusionP‐laktat>1mmolöverövrenormalgränsenalternativtBE≤‐5mmol/lOrgandysfunktion

Renal:oliguri<0,5ml/kg/timiminst2timtrotsadekvatvolymtillförselellerökningundervårdtillfälletavP‐kreatinin>45µmol/l

Respiratorisk:PaO2/FiO2<33eller<27omlunganärfokusförinfektionen(motsvararPaO2på7,0kPavidluftandningellercirka86%saturationrespektivePaO2på5,6kPavidluftandningellercirka78%omlunganärfokusförinfektionen)

Hematologisk:trombocyter<100x109/l,INR>1,5ellerAPTT>60sek CNS:akutförändringavmentaltstatus,texkonfusion Hepatisk:S‐bilirubin>45µmol/l

8

EpidemiologiPgavarierandedefinitionavsepsisochosäkerheteridiagnossättningisjukvårdsregistrenäruppgifteromsepsisincidensosäkra.Internationellastudiertyderpåenincidensavsvårsepsisfrån50‐300/100000invånare.Opubliceradesvenskastudierbaseradepådefinitionenidettaprogramvisarenårligincidensavsamhällsförvärvadsvårsepsispå210/100000invånare,vilketförSverigeinnebärcirka19000fallårligen.Antaletmedseptiskchockberäknastill30/100000invånare.Tilldettatillkommerattstortantalpatientermednosokomialsvårsepsisochseptiskchock.Enligtdödsorsaksregistreringenavlidercirka1000personeravsepsisvarjeår.VidökadanvändningavtilläggsdiagnosernaR65.1(svårsepsis)ochR57.2(septiskchock)kommermöjligheternatillincidensskattningavöka.

DevanligastorsakandebakteriernavidsamhällsförvärvadsepsisärE.coli,S.aureusochpneumokocker.Vidvårdrelateradsepsisförekommer,utöverdeovannämndaflertaletenterobacteriacae,enterokockerochPseudomonasaeruginosa.FysiologiskaförändringarTemperaturFörhöjdkroppstemperaturäroftaetttidigtteckenpåettinflammatorisktsvar.Dockförmårinteallaindividerreageralikakraftfulltmedtemperaturstegringvarförävensänktkroppstemperatur(<36oC)kanförekommavidsvårainfektioner.Vanligtförekommandefelkällortillfalsktlågtemperaturpåakutmottagningaräranvändningavörontermometrarsamtintagavfebernedsättandeläkemedelihemmetinnanankomsttillsjukhus.AndningspåverkanFörhöjdandningsfrekvensinträffartidigtiförloppetvidsepsisochbetingasdelsavsepsisinduceradlungfunktionsnedsättningochdelsavrespiratoriskkompensationavdenmetabolaacidossomsysteminflammationenutlöst.Redanenförhöjdfrekvens>20/minärenvarningssignalochenandningsfrekvens>30/minhosenpatientmedsepsisäralltidettallvarligttecken.Hjärt‐ochkärlpåverkanDeninflammatoriskareaktionenvidsvårsepsisledertillomfattandeeffekterpåcirkulationssystemet.Genompåverkanpåglattmuskulaturskerendilatationavsåvälartärersomvener.Denkapillärapermeabilitetenökarvilketmedförförlustavvätskafrånblodbanantillinterstitiet.Dessutomuppståroftastoraexternavätskeförlustergenomökadsvettning,kräkningarochdiarré.Sammantagetuppkommersnabbtetttillståndavabsolutochrelativhypovolemi.Normalellerivissafallförhöjdhjärtvolymkanidentidigafasenändåoftaupprätthållastackvareökadhjärtfrekvensochsänktutflödesmotstånd.Såsmåningomuttömsdockkompensationsmekanismernaochcirkulationssviktenblirklinisktuppenbarmedperiferkyla,blodtrycksfallochsviktandeorganfunktioner.Takycardiäretttidigtteckenvidsepsismedanhypotonikommersenareiförloppet.HypoperfusionochacidosHypovolemiochpåverkadlung‐ochhjärtfunktionledertillförsämradsyrgasleverans,vilketikombinationmedförsämratperifertutnyttjandepågrundavstörd

9

mikrocirkulation,gerupphovtillcellulärhypoxiochanaerobmetabolismmedproduktionavvätejonerochlaktat.FöljdenblirsänktpH,lågbikarbonatkoncentrationochnegativtbasöverskott.DålungornaideflestafallharstorförmågaattvädrautkoldioxidkaninitialapH‐förändringarkompenserasmedökadventilation.

Vidsvåraseptiskatillståndmedhypoperfusionsessomregelenuttaladmetabolacidos(BE≤‐5mmol/l)somitypfalletdelviskompenserasgenomhyperventilationmedökadkoldioxidutvädringochettlågtPaCO2.Förhöjtlaktat(>1mmolöverövrereferensvärdet)ärvidsepsisuttryckförhypoperfusionsbetingadanaerobmetabolism.CNSpåverkanSepsisäroftaförknippatmedolikagraderavdiffuscentralnervöspåverkanutanattnågoninfektionkankonstaterasiCNS,s.k.sepsisassocieradencephalopati(SAE).Detvanligastesymtometärförändradoch/ellerfluktuerandemedvetandegrad.Dettamärkshostidigaresensorisktintaktapersonersomentilltagandeouppmärksamhet,lättsänkningavvakenheten,oförmågaattsvarapåtilltal,desorientering,delirium,ochslutligencoma.Sådanasymtomuppträderoftatidigtiförloppetvidsepsisochkanlättmisstolkas.Förekomstavkranialnervspåverkan,kramperellerhemisymtomtalarförannandiagnosänSAE.

NjurpåverkanSvårsepsisochframföralltseptiskchockärdenvanligasteorsakentillutvecklingavakutnjursviktpåvåraintensivvårdsavdelningar.Avtagandeellerupphördurinproduktionäritidigtskedeavsepsisettteckenpåhypovolemi.Senareisepsisförloppetkanförsämraddiuresvaraettuttryckförischemisknjurskadamedakutnjursvikt.Förminskadurinmängdanvändsterminologin:oliguri(<400ml/dygn)elleranuri(<100ml/dygn).Serumkreatinin(korrigeratföråldermuskelmassaochkön)speglarganskaväldenförsämradenjurfunktionen.DockstigerS‐kreatininmedenpåfallandeeftersläpningvidakutnjursviktvarföranalyseninteärspecielltinformativvidsvårsepsismedoliguri/anuri.Cystatin‐Cärheltberoendeavdenglomerulärafiltrationen(GFR)menärsommarkörförGFRvidakutnjurinsufficiensotillräckligtvaliderad.LeverpåverkanDeinflammatoriskamekanismernavidsepsispåverkarlevernpåmångasätt,varförförändringaravleverfunktionochleverproverärvanligavidsepsis.KoagulationspåverkanSvårainfektionerkangeavanceradstörningavkoagulationssystemet,såkalladdissemineradintravasalkoagulation(DIC)ellerseptiskkoagulopati.Konsumtionavkoagulationsfaktorerochtrombocyterkanutvecklastillettklinisktproblemmedökanderiskförblödningarochmedenförsämradprognos.DetfinnsingenenhetligdefinitionavDICeftersomdetärenglidandeskalafrånenobetydligavvikelseikänsligalaboratorieprovertillettlivshotandetillståndmedorgansviktochblödning.

10

BiokemiskamarkörervidsepsisLeukocyterVidsepsissesiregelleukocytospgamobiliseringenavneutrofilerfrånbenmärgochfrånmarginalpoolen.Uteblivenleukocytosochsärskiltleukopeniärförenatmedsämreprognos.C‐reaktivtprotein(CRP)CRP‐stegringsesvidsepsis–dockärtidsfaktornmycketviktigförvärderingenavCRP‐nivån.CRPproducerasilevernefterIL‐6stimulering,mendettarfleratimmarinnanCRPuppnårförhöjdanivåer.DärefterfortsätterstegringenavCRPtilletttoppvärdesomoftastnåsförstefterettpardygn,ävenefterpåbörjadadekvatbehandling.Procalcitonin(PCT)PCTproducerasideflestaorganavparenkymcellersomaktiveratsavbakterietoxinerellerproinflammatoriskacytokiner.PCTharvisatsstigapåtagligthospatientermedsvårbakteriellinfektion,mestvidseptiskchock.Trauma,kirurgi,tarmischemiochkardiogenchockkanocksågeförhöjdanivåeravPCT.HögaPCTnivåerärsåledesintespecifikaförsvårinfektion.TidigidentifieringavpatientermedsvårsepsisochseptiskchockAnamnesochstatusEnbraanamnesärväsentligföratttänkarättimötetmedensvårtsjukpatient.Viktigadetaljerisjukhistorienkanvaraomständigheternakringinsjuknandet,uppgifteromfeberellerfrossasamtunderliggandesjukdomar.Viktigtärocksåuppgifteromvårdkontakter,antibiotikabehandlingsamteventuellutlandsresaundertidenföreinsjuknandet.

Istatusingårenkomplettkroppsundersökning.Manbedömerspecielltcerebralpåverkan,perifergenomblödningochhudförändringarsommarmorering,septiskaembolier,petechiermm.Vitalparametrarsåsomsaturation,blodtryckochhjärtfrekvensregistrerasochdetärsärskiltviktigtattinteglömmaandningsfrekvensochmedvetandegrad.TriageochMIGStruktureradkontrollavvitalparametrarharundersenareårblivitvanligareinomslutenvården.Angivnagränsvärdenochsjukhistoriaanvändsförattprioriterapatienter,definieraövervakningsnivåellerlarmaattallvarligsjukdomföreligger.ExempelpåanvändningavsådanasystemärolikaformeravtriagepåakutintagenochscoringsystemförkontaktmedMobilaintensivvårdsgrupper(MIG).

Deparametrarochgränsvärdensomanvändsiovannämndasystemärdockdåligtutvärderadevadgällerförmåganattidentifierapatientermedsepsis.Ändåkommerenstordelavdepatientersomidentifierassomsvårtsjukaidessasystemattvarasepsispatienter.

11

Programgruppensbedömningavfysiologiskateckensomkantalaförutvecklingmotsvårsepsis/septiskchock

Varningstecken Allvarligttecken MycketallvarligtteckenAndning(luftandning)Saturation <95% <90% <87%

<90%medsyrgasPaO2 <10kPa <8kPa <7kPaAndningsfrekvens >20/min >25/min >30/minBlodtryck/pulsSystoliskt <100mmHg <90mmHg <90mmHgtrotsvätskebolusSinusrytm >90/min >110/min >130/minCNSMedvetandenivå Desorientering Motoriskoro SänktmedvetandeGCS 14 ≤13RLS‐85 2 ≥3Temperatur <36ºCUrinproduktion <0,5ml/kg/h <0,5ml/kg/htrotsvätskebolus

Observera:Feberförekommerintealltidochörontermometraräropålitliga.Diarréochkräkningarärvanligasymtomvidsepsissomkanmisstolkas.Diffusaellerlokalasmärttillstånd,texbuksmärtor,ärvanliga.Fallskador,eller”funnenpågolvet”ärmångagångersekundärttillsepsis,särskilthosäldre.Konfusionvidsepsismisstolkasoftasomstroke.

RutinblodproverVidmisstankeomsvårsepsis/septiskchockskallomedelbarkliniskbedömninggörasochproverförkemiskanalysochmikrobiologiskdiagnostiktas.Församtligakemiskaanalyssvargällerattdemåstebedömassomdeliettfysiologiskt/patofysiologisktskeende,därförloppochdynamikmåstevärderasochdärindividuellaskillnaderpåverkaranalysnivåerna.

Arteriellellervenösblodgassamtlaktatskalltasfrikostigtvidteckenpårespiratoriskellercirkulatoriskpåverkan.Vidsvårsepsis/septiskchockochpåpatientsomförsämrasärprovetobligat.

BlodprovförakutanalysblodgasmedlaktatHb,EVF,LPK,CRPNa,K,kreatininPK/INR,APTT,TPKbilirubin,ALP,ALATP‐glukos

12

MikrobiologiskdiagnostikTvåomgångarblododlingaromenaerobochenanaerobblododlingsflaskavarderatasomedelbart.Odlingarnatasdirekteftervarandrautanmellanliggandetidsintervallmenfrånolikainsticksställen.

Urinodlingentasförattpåvisaeventuellpatogeniurinvägarnaochkaniblandindirektavslöjapatogeniblodet.Övrigmikrobiologiskprovtagningtasberoendepåkliniskmisstankeomfokusförinfektionen.Detärenfördelomävendessaprovertasföreinsattantibiotika,menintenödvändigt‐odlingarfårintepåtagligtfördröjainsättandetavantibiotika.

CRP har ett högt diagnostiskt värde för patienter som inte utsatts för kirurgi eller annat trauma. CRP <20mg/l efter <24 timmars anamnes på svår sjukdom ger ingen information om en

bakteriell infektion föreligger eller inte. CRP <20mg/l efter mer än 36-48 timmars anamnes på svår sjukdom talar mot att en svår

generell infektionssjukdom föreligger, bör konfirmeras med ny analys efter 12 timmar. CRP 20-100 mg/l efter <24 timmars anamnes på svår sjukdom kan tala för en lokal eller

generell bakteriell infektion och CRP bör åter analyseras efter 12 timmar. CRP >100 mg/l kan tala för en fokal eller generell bakteriell infektion, fortsatt

provtagning rekommenderas om bilden är oklar. Snabbt stigande värden (>50% inom 12 timmar) kan tala för fokal eller generell bakteriell

infektion. Snabbt sjunkande värden kan tala för terapisvar.

Rekommendation:

CRP bör rutinmässigt analyseras på alla patienter med misstänkt infektion med oklar diagnos.

Vid kort anamnes bör upprepade CRP-analyser utföras. Vid svårt sjuk patient där orsaken är oklar bör upprepade CRP-analyser utföras.

PCT har ett högt diagnostiskt och prognostiskt värde för svår bakteriell infektion hos patienter som inte utsatts för kirurgi eller annat trauma. Ännu oklart om analysen i övrigt har något mervärde.

PCT <0,5 ng/ml efter mer än 12 timmars anamnes på svår sjukdom talar för att svår generell infektionssjukdom inte är sannolik. Fokal infektion kan dock föreligga.

PCT 0,5 – 2 ng/ml kan tala för en generell infektion och fortsatt provtagning kan vara motiverad.

PCT >2 ng/ml kan tala för en svår generell infektion med risk för septisk chock. Snabbt stigande värden kan tala för okontrollerad infektion och risk för dålig prognos. Snabbt sjunkande värden kan tala för terapisvar och god prognos.

Rekommendation:

PCT bör inte rutinmässigt analyseras på patienter med misstänkt infektion. Vid svår bakteriell infektion där diagnosen är uppenbar behöver inte PCT analyseras. Analyser av PCT kan ge vägledning vid bedömning av patient med oklart tillstånd där

man misstänker att en svår bakteriell infektion kan föreligga.

13

Tidigbehandlingavpatientermedsvårsepsisochseptiskchock

AntibiotikaIenradkliniskakohortstudierharmanvisatattadekvatochsnabbtinsattempiriskantibiotikaäravgörandeförutgångenvidsepsis.Fördröjningavadekvatantibiotikaökardödligheteniseptiskchockmed8procentenheterpertimmeunderdeförsta6timmarna!

Antibiotikavalvidsvårsepsismåstegörasindividuelltivarjeenskiltfallbaseratpå:misstänktinfektionsfokus,infektionenssvårighetsgrad,underliggandesjukdomar,tidigareantibiotikaexposition,vårdhistoria,epidemiologiskadataelleruppgiftomkoloniseringavspeciellaproblempatogener.Somstöditankarnakringantibiotikavalvidsvårsepsis/septiskchockkanalgoritmennedananvändas.

Riskenförfelaktigtempirisktantibiotikavalärstörstvidnosokomialainfektioner,hostidigareantibiotikabehandladepatienterochhosbakteriemiskapatientermedhögAPACHEIIscoredvsdesjukastepatienterna.Speciellthosdessaärindividualiseradochbredinitialempiriskantibiotikanödvändig.

Vidsvårsepsisärdistributionsvolymenförextracelluläsrtfördeladeantibiotika(främstbetalaktamantibiotika)2‐3gångerstörreännormaltochdeninitialadoseringenbörvaratillräckligthögförattgebakterieavdödandekoncentrationeriblodochimisstänktinfektionsfokus.

Avgörandeförutgångenärometteventuelltunderliggandefokuskanåtgärdast.ex.,dräneringavabscess,åtgärdandeavtarmanastomosläckage,åtgärdandeavavstängdpyelit,borttagandeavinfekteradCVKmm,varfördettabörgörassåfortsommöjligtochsenastinom6timmar.

Septisk chock är ett medicinskt katastroftillstånd som har högsta prioritet i omhändertagandet. Insättning av antibiotika får inte fördröjas av logistiska skäl. För septiska patienter som kommer in via akutmottagningen får inte antibiotikabehandlingen fördröjas av prover och undersökningar som inte påverkar beslut om behandling. Adekvata odlingar ska ha tagits och behandling skall ha påbörjats senast inom en timme från ankomsten till akutmottagningen.

MikrobiologiskdiagnostikBlododlingOdlafrånblod(aerobt+anaerobt)x2föreförstaantibiotikadosÖvrigaodlingarOBS!Fårintefördröjainsättandeavantibiotika!Odlafrånurin+taurinstickaOdlafrånmisstänktfokus

t.ex.luftvägar;sputum,svalg,nasofarynx,sår,abscess,likvor,ledvätska,ascites,pleura

Övervägvissriktadvirusdiagnostikmedakutsvar t.ex.influensasnabbtest/PCRÖvervägpneumokock‐ochlegionellaantigeniurin

14

Algoritmförantibiotikabehandling

15

VätskebehandlingVidsvårsepsisochseptiskchockföreliggerbåderelativochabsoluthypovolemi.Dennahypovolemimedförotillräckligtmikrocirkulatorisktflödeochärhärigenomenavgörandefaktorförutvecklingavorgandysfunktionochmultiorgansvikt.Adekvattidigvätskebehandlingärdärföravstörstavikt.Eninitialvätskebolusskallgesutandröjsmålochgesitillräckligmängdochtillräckligtsnabbt:(500‐)1000ml/30minavkristalloidvätska.Väljermaniställetkolloidlösningblirmotsvarandeinfusionsmängder300‐500ml/30min.Vätskedeficitkanoftauppgåtillfleralitermenärsomregelsvårattbedömautifrånstatusfyndochakutalaboratorievärden.Iställetärdetpatientensresponspåvätsketillförselsomblirvägledandeförhurmycketochhursnabbtvätskanskalltillföras.Upprepadevätskebolusgestilldesscirkulationsmålenäruppfyllda.Utantillgångtillinvasivmonitoreringinnefattarcirkulationsmålen;adekvatblodtryck(systolisktBT>90mmHg),normaliseraddiures(>0,5ml/kg/tim)samtgodperifercirkulationmednormalhudfärg,hudtemperaturochkapilläråterfyllnad.UtvärderingenbörävenomfattaförnyadmätningavP‐laktatdäreffektmåletutgörsavnormaliseringavetttidigareförhöjtvärde.

Patientermedseptiskhypotonisomförbättrasefterinitialvätskebehandlingkanideflestafallvårdaspåvanligvårdavdelning.Patienternaskallävenfortsättningsvisföljasmedtätapuls‐ochblodtryckskontrollerochdiuresmätningdådetkankrävasupprepadevätskebolusunderdetförstavårddygnet.SyrgasbehandlingVidmåttlighypoxi,SpO291‐95%,inledsbehandlingenmed2‐3lO2vianäsgrimmamedanuttaladhypoxi,SpO2≤90%,behandlasmed5‐15lO2viaansiktsmask.Måletförsyrgasbehandlingenskallvaraennormaliseradsaturationellerminst≥93%.LägrevärdenfåroftaaccepterashospatientermedKOLpågrundavriskenförkoldioxidretention.

DensyrgaskrävandepatientenskallregelbundetkontrollerasavseendeSpO2ochandningsfrekvens.FebernedsättandeläkemedelDetfinnsskälattifrågasättadengenerellaordinationenavfebernedsättandeläkemedeltillfebrilapatienter.Flerastudier,bådekliniskaochexperimentella,harvisatpositivaeffekterpåimmunförsvaretavförhöjdkroppstemperatur.Febernedsättandeläkemedelbörendastordinerasdåpatientenärkliniskpåverkadavsintemperatur.AcidosbehandlingmedbuffertlösningarEttviktigtbehandlingsmålvidsvårsepsisärattsåsnabbtsommöjligtkorrigerapatientenslaktacidos.Kliniskastudiertalarförattdetärdenbakomliggandehypoperfusionensommåsteangripasvidacidos–en”kosmetisk”korrektionmedbuffertlösningarförbättrarinteutfallet.BufferttillförselvidpH>7,15börintegesvidsvårsepsisochseptiskchock.Förbehandlingvidänmeruttaladacidossaknasevidens.DiuretikaDetsaknasevidensförattökadiuresenmeddiuretikahospatientermedseptisknjurpåverkan.

16

SteroiderDetfinnsidettidigaskedetingenindikationförsteroidertillpatientermedsvårsepsis/septiskchockmedundantagavpatientermedkändbinjurebarksinsufficiensochsteroidbehandladepatienter(>5mgprednisolon)vilkakanbehövaenökningavsteroiddosenisambandmedallvarligainfektioner.Grundregelärattdubblerapatientensdosvidfeber>38Cochtredubbladosenvid>39C.Viddennaindikationanvändshydrokortison,Solu‐Cortef(20mgmotsvarar5mgprednisolon).Oftages50‐100mgsominitialdos.

Enligtgällandekonsensusgeshydrokortisontillpatientermedseptiskchocksomharfortsatthypotensiontrotsadekvatvätskesubstitutionochvasopressorbehandling,dennabehandlingärsåledesendastaktuellpåintensivvårdsavdelning.Behandlingsmålochövervakningavpatientmedsvårsepsis/septiskchockefterdetinitialaomhändertagandetHandläggningskalltidigtdiskuterasmedinfektions‐ochintensivvårdsläkare.Syftenmedövervakningenärattkontrolleraattmannåruppsattabehandlingsmål,atthittadepatientersomförsämrasochatttidigtidentifieradepatientersomkanbliibehovavintensivvård.Detärviktigtattobserveratrenderimätvärdensnarareänettenskiltmätvärde.Patientermedsamhällsförvärvadsepsiskanutvecklaseptiskchockefterankomstentillsjukhus,somregelinom24timmar,ochoftastredaninom6timmar.Andningsfrekvens>30/minutärentidigmarkörförsvårsepsisochkorrelerartillökadmortalitet.Blodgasmedlaktatskallföljas.Eftersomurinproduktionenärencentralparameterförbedömningavpatientensvolymstatusskallallapatientermedseptiskcirkulationspåverkantidigt,helstredanpåakutmottagningen,försesmedurinkateterochuppsamlingsaggregatförmätningavtimdiures.Ansvarigläkareordinerarhuroftakontrollerskallskeochvilkamålvärdensomgäller.Detärstörstriskförförsämringunderdetförstadygnetvarförmanbörgöratätarekontrollerunderdeförsta24timmarna,initialtengång/timmeunderdeförsta3(‐6)timmarna.DepatientersomäririskzonförIVA‐vårdbörinitialtövervakasoftare.

Följandevitalparametrarskallövervakas: Andningsfrekvens Saturation Systolisktochdiastolisktblodtryck Hjärtfrekvens Medvetandegrad Urinproduktion

17

Utvärdering3‐6timmarefterstabiliseringSenast6timmarefteridentifieringochstabiliseringbörpatientenutvärderas.Blodgasmedlaktatkontrollerasomdenvidförstaprovtagningenvisatpatologiskavärden.Vidbehovkontrollerasövrigaproverom.Bedömombehandlingsmålenenligtovanäruppfyllda.Särskildviktfästesvidmåletförurinproduktion.Ombehandlingsmåleninteharuppfylltsellerpatientenförsämratsskallmanåterdiskuterafortsatthandläggningmedintensivvårdsläkare.Desomuppfylltbehandlingsmålenochärstabilaskallfortsattövervakasvarannantillvar4:etimmeförstadygnet.Vidförsämringgörskontrollertätare.Urinproduktionmätskumulativtöverdygnet.Vidförsämringkontaktasansvarigläkare.IndikationerförintensivvårdSepsispatientersomeftervätsketillförselfortfarandeuppvisarhypotensionoch/ellerteckenpåhypoperfusioniformavuttaladperiferkylaellerkvarståendelaboratoriemässigateckenpåvävnadshypoxiiformavlaktacidos(BE≤‐5mmol/lellerP‐laktat>1mmolöverövrereferensvärdet)harencirkulatorisksviktsommotiverarofördröjdIVA‐kontaktochideflestafallinläggningpåIVA.Respiratorisksviktutgörenannanviktigintensivvårdsindikationförsepsispatienter.SyrgasrefraktärhypoxikansesvidsamtidigpneumonimenkanocksåvarauttryckförARDS(AcuteRespiratoryDistressSyndrome).Uttaladtakypné(AF>30/min)kanorsakasavnedsattlungfunktionmenkanocksåvaraettuttryckförrespiratoriskkompensationavmetabolacidos.RespiratoriskintensivvårdsindikationföreliggervidSpO2<90%och/ellerandningsfrekvens>30/mintrots15lO2viaansiktsmask.Anuri/oliguriärtidigtisepsisförloppetettuttryckförhypovolemimednedsattnjurgenomblödning.Nedsatturinproduktionsomkvarstårefterattpatientenscirkulationstabiliseratskaniställetberopåsepsisinduceradnjurskada.Oavsettgenesäroligurisomkvarstårefterinitialrehydreringettviktigtobservandumsommotiverarintensivvårdskontakt.

Rekommenderade behandlingsmål över tid: Behandlingsmål inom 1 timme efter påbörjad behandling:

Systoliskt blodtryck >90 mmHg Saturation (pulsoximetri) >93 % Andningsfrekvens <30/min

Behandlingsmål inom 6 timmar efter påbörjad behandling:

Urinproduktion >0,5 ml/kg/h (utan diuretika) Laktatnivå Sjunkande

18

Medvetandesänkningochmotoriskorohosyngretidigarefriskaindividerärettallvarligtteckenmedanåldringarochpersonermedredantidigarenedsattkognitivförmågakanuppvisacerebralpåverkanävenvidförhållandevislindrigainfektionstillstånd.Imångafallavallvarligainfektionerärdenkliniskabildeninteheltentydigochställningstagandettillintensivvårdmåstedågrundasigpåenkomplexvärderingsomutöverdirektasepsissymtomocksåinnefattarenbedömningavinfektionsfokusochhänsynstagandetillunderliggandesjukdomar.BedömningenmåsteocksåtahänsyntillkvaliténpådenvårdsomkanerbjudaspatientenutanförIVA.Grundregelnärattmanpåakutintagochvårdavdelningarbörvaraliberalmedatttidigtkontaktaintensivvårdsläkarefördiskussionkringvårdinsatserochvårdnivåförpatientermedmisstänktellersäkerställdsvårsepsis/septiskchock.EvidensgraderingförgruppensrekommendationerAntibiotikabehandling

Efteradekvataodlingarskallantibiotikabehandlinggesinomhögstentimmefrånankomstentillakutmottagningenellerfrånidentifieringpåvårdavdelning.(AII)

Principenförsepsisbehandlinginnebärbredinitialantibiotikaoftamedtvåellerflerpreparatförattsäkerställatäckningavpotentiellapatogener.(AII)

Antibiotikaordinationvidsvårsepsis/septiskchockäravavgörandebetydelse(AII)ochförrättordinationbehövsblandannatkunskapomresistensläge,antibiotikasegenskaper,troligaagensocheffektberoendepåinfektionsfokus.Kontaktmedinfektionsläkareskalldärföralltidövervägasochskefrikostigt.(AII)

Kontaktmedinfektionsläkareskallalltidskevidseptiskchockochvidtyp1allergimotbetalaktamantibiotika.(AIII)

Vätskebehandling Intravenösvätsketillförselskallpåbörjasredanpåakutmottagningeller

vårdavdelningsåsnartsvårsepsis/septiskchockkonstaterats.(AII) Vidhypotensionellerteckenpåhypoperfusiongenomförsvätskebehandlingeni

formavbolusdosermedtätakontrolleravbehandlingseffekt.(AI) Koncentreradebuffertlösningar(bikarbonat,Tribonat®)börintegesvidseptisk

laktacidosmedpH≥7,15.(AII) Patientersomstabiliserasunderdenförstatimmensvätskebehandlingkan

vårdaspåvanligvårdavdelningmedanpatientersomuppvisarfortsattcirkulatoriskinstabilitettidigtskallövervägasförintensivvård.(AI)

Syrgasbehandling MåletförsyrgasbehandlingenärSpO2>93%.(AIII) Vidsyrgasbehandlingavpatientermedkroniskobstruktivlungsjukdommåste

riskenförkoldioxidretentionvägasinochmanfåriblandaccepteralägresyrgassaturationänhostidigarelungfriskapatienter.(AIII)

Åtgärdandeavinfektionsfokus Såsnartsommöjligtböreventuelltinfektionsfokusdränerasförattminska

bakteriebördanochförbättraförutsättningarnaförantibiotikapenetration.(AIII)

19

Övervakning Systolisktochdiastolisktblodtryck,hjärtfrekvens,andningsfrekvens,saturation,

medvetandegradsamturinproduktionskallföljasdeförsta24timmarna.(AII) Initialtskallkontrollernaskeminstengångpertimme.(BII) Patientiriskzonförintensivvårdskallinitialtövervakasminsten

gång/halvtimme.(BII)Upprepadprovtagning

Blodgasinklusivelaktat.(AIII) Koagulationsparametrar,ävenvidinitialtnormalaprover.(AIII)

Behandlingsmålinom1timmeefterpåbörjadbehandling: Systolisktblodtryck>90mmHg(BII) Saturation>93%(AIII)

Behandlingsmålinom6timmarefterpåbörjadbehandling: Urinproduktion>0,5ml/kg/h(utandiuretika)(AII) Laktatnivåsjunkande(AII)

Indikationerförintensivvårdskontakt Cirkulatoriskindikation:

Kvarståendehypotension(systolisktBT<90mmHg)eftervätskebolus(AI) Metabolindikation:

Oförändradellerförvärradlaktacidos(P‐Laktat>1mmolöverövrereferensvärdetellerBE≤‐5mmol/l)eftervätskebolus(AI)

Respiratoriskindikation:SpO2<90%och/ellerandningsfrekvens>30/minvid15lO2(AII)

Annanorgandysfunktionsommotiverarintensivvårdskontakt:Medvetandepåverkan,minskadurinproduktionochkoagulopati(BIII)

4.DefinitionavsvårsepsisochseptiskchockDenkliniskabildenvidallvarligainfektionerbestämsdelsavallmännasymtomorsakadeavdetsysteminflammatoriskasvaretdelsavspecifikasymtomsomberorpåtypenavmikroorganismsamtprimärtinfektionsfokus.Deförstnämndaindikerarinfektionenssvårighetsgradmedandesistnämndakangeossenuppfattningomvilketspecifiktagensdetärfrågaomidetaktuellafallet.Allmännasysteminflammatoriskasymtomochfyndutgörsavfeber,förhöjdhjärtfrekvens,andningspåverkan,hypotensionocholikamanifestationeravhypoperfusionochorgandysfunktion.DessutomsesstegringavinflammatoriskabiomarkörersomCRPochleukocyter.Septikemi,sepsisochseptisktsyndromFleratermersom”sepsis”,”septikemi”och”septisktsyndrom”harframtillbörjanav90‐taletanväntsförattklassificeraallvarligainfektionstillstånd.”Septikemi”innebarförekomstavbakteriemiochdärmedsammanhängandekliniskasymtom.Begreppet”sepsis”användesavmångasynonymtmedseptikemimedanandraanvändedetförattbeskrivaenallvarliginfektionmedallmänpåverkanutankravpåpositivblododling.Islutetav80‐taletlanseradeskonceptet”septisktsyndrom”förpatientersomuppvisadevissasymtomochlaboratoriefyndtydandepåenkraftfullsysteminflammatoriskreaktion.

20

Diagnosenseptisktsyndromhadefördelenavattkunnaställasdirektutanattvaraberoendeavblododlingssvar.Begreppetblevsnabbtpopulärtochfickenstorinternationellspridning.Bedömningsgrundernaförseptisktsyndromvalideradesdockaldriginågonstörrestudieochnackdelarnakomrelativtsnartattvisasig.Dessabestodfrämstiattenväsentligandelavpatienternamedallvarligainfektionerinteinrymdesideuppställdakriteriernasamtidigtsomendellindrigareinfektionerochandratillståndutaninfektiongjordedet.SIRSochsepsis,svårsepsisochseptiskchockMotbakgrundavovanståendebegränsningarlanseradesdärföribörjanav90‐taletettnyttbegrepp"SystemicInflammatoryResponseSyndrome"eller“SIRS”förpatientermedsystempåverkanavsininflammatoriskareaktion(TheACCP/SCCMConsensusConferenceCommittee,1992).KravenvarnulägreänförseptisktsyndromochdefinitionenavSIRSframgåravTabell1.Tabell1DefinitionavSIRS(SystemicInflammatoryResponseSyndrome)__________________________________________________________Tvåellerfleravnedanståendekriterierskallvarauppfyllda:1. Feber>38oeller<36oC2. Hjärtfrekvens>90/min3. Andningsfrekvens>20/minellerPaCO2<4,3kPa4. B‐LPK>12x109/l,<4x109/l,eller>10%omognaformer___________________________________________________________

FörattskiljainfektionsorsakadfrånickeinfektionsorsakadSIRSåteranvändesochnydefinieradesbegreppetsepsis.OmpatientensSIRSbedömdesorsakadavinfektionförelågsepsismedanbenämningenSIRSbehöllsomtillståndetorsakadesavicke‐infektiösatillståndsomtextrauma,storoperation,pankreatitellerbrännskada.

EftersomkravenförSIRSochsepsisnuvarrelativtlågtsatta,blevdetnödvändigtattdefinieraenpatientgruppmedmerpåtagligriskförutvecklingavseptiskchock.Avdettaskälföreslogsennynivå,"svårsepsis",vilkenföreliggerompatientenharteckenpåenderahypoperfusion,organdysfunktionellerhypotension.Hypotensiondefinieradessomettsystolisktblodtryckunder90mmHgellerbehovavvasopressorbehandlingförattupprätthållaettblodtrycköverdennanivå.Hypoperfusionochorgandysfunktionhardäremotiolikastudierhaftmervarierandedefinitioner.Metabolacidosochförhöjdalaktatvärdenutgörteckenpåhypoperfusionmedanakutförändringavmentaltstatus,reduktionavPaO2ellerPaO2/FiO2,oliguri,patologiskaleverproverochreduktionavantalettrombocyterellerandrakoagulationsfaktorerutgörexempelpåorgandysfunktion.

Kriteriernaförseptiskchockuppfyllsompatientenshypotensionintesnabbtkanhävasmedadekvatvätsketillförselsamtidigtsomteckenpåenderaorgandysfunktionellerhypoperfusionföreligger.Innebördenavbegreppet”adekvatvätsketillförsel”harvaritföremålföromfattandediskussionermenhariflertaletkliniskaprövningar,därmananväntsigavdessadefinitioner,angettstillminst500mlgivenpå30minuterävenombehovetideflestafalläravsevärtstörre.

Ovanståendebegreppharvalideratsiflerastudierochidenstörstapåöver2500inneliggandesjukhuspatientermedSIRSellersepsisfannmanatt

21

totalmortalitetenvar16%förpatientermedsepsis,20%vidsvårsepsisoch46%förpatientermedseptiskchock(Rangel‐Frausto1995).Mortalitetenvarierarmenärgenerelltavsevärtlägrehospatientersomuppfyllerkriteriernaförsvårsepsisochseptiskchockpåenakutmottagning(Shapiro2006)

UnderdrygtettdecenniumharSIRS,svårsepsisochseptiskchockfåttenutbreddanvändningvidkategoriseringavpatientermedallvarliginfektionivetenskapligastudierochkliniskaprövningar.Ikliniskpraxisharbegreppendäremotinteblivitlikatillämpade.Medbenämningensepsisharmångamenatsvårsepsisochdiagnosenseptiskchockharanväntsävenomrehydrerings‐ochorgandysfuktions/hypoperfusionskraveninteblivituppfyllda.Ävenomproblemenmeddessabegreppnuärmindreändevarför”septisktsyndrom”,finnsdetfortfarandepatientermedallvarligainfektionersominteinkluderasochpåintensivvårdsavdelningarnauppfyllsSIRS‐ochsepsiskriteriernaavsåstorandelpatienterattspecificitetenblirmycketlågochbegreppenmedovanståendedefinitioneroanvändbara(Vincent1997).Dockgerdessaenmatrisförviktigaochenklakliniskaparametrarsomsammantagnaärkoppladetillprognosochsomkanföljaspåpatienter,däransvarigläkareäroroligförettogynnsamtförlopp.Valideringsstudiernaharvisatattomprogresssker,inträffardenoftastunderdeförstatimmarnaochresursoptimerandestrategibördärmedvarainitialttätakontroller,vilkaglesasutnärtillståndetstabiliseras.Genomattvidförstamisstankeomallvarliginfektionliberalttautgångsvärdenpådeparametrarsompåverkasaveventuelltunderliggandesjukdomarkanföljandemätningarställasmotdessa,vilketavsevärtunderlättarochförbättrarbedömningenavförloppet.IenuppföljandekonsensusrapportmedföresatsattreviderasepsisdefinitionernablevslutsatsenattbegreppenSIRS,sepsis,svårsepsisochseptiskchockbordebevarasmenattsjälvakriteriernakundediskuteras(Levy2003).Vidareföreslogsattmaniframtidenskullesträvaefterattutvecklaettgraderingssystemsombaseradespåpredisponerandefaktorer,typavinfektion,inflammatorisktsvarochorgandysfunktion(PIRO;predisposition,infektion,respons,organdysfunktion).FörsökattformuleraPIROiklinisktanvändbarakriterierhargjortsochmanharfunnitenviktningavparametrarnasomkorrelerarmedprognos(Howell2011).Kriteriernaärdockdikotomaochkomplexaochharikliniskpraxisännuintevisatsvarabättreännedanståendekriterierförsvårsepsisochseptiskchock.BegreppensanvändbarhetpåIVAPåenintensivvårdsavdelningkandetvarasvårtavgöraomfeberochCRP‐stegringhosenpatientsomutsattsförtraumaellersomgenomgåttstörreoperationenbartärsymtompåickeinfektionsutlöstSIRSelleromdetkanvaraenuppblossandeantibiotikakrävandesepsisreaktion.ÄvenomSIRS‐symtomochCRP‐stegringgivetviskorrelerartillstorlekenpåtraumaochoperationgerdeabsolutamätvärdenapågrundavdenstorainterindividuellavariationenendastlitenvägledning.Detmaniställetharnyttaavärattstuderaförloppet.Entrauma‐elleroperationsutlöstSIRS‐reaktionmedfeberochleukocytossomfrämstasymtomärmestuttaladunderförstadygnet,varfördessasymtomideflestafallärpånedgångefter24timmar.MotsvarandeCRP‐stegringnåroftastsitthögstavärdeefter48‐72timmarförattdäreftersjunka.Omdettaförloppbryts,texmedstigandefeberunderandraellertredjedygnetellerenCRP‐stegringeftertredygn,kandettainteförklarasavenpostoperativellerposttraumatiskSIRS‐reaktionutanandraorsaker,främsteninfektion,måstedåmisstänkas.Infektionerkannaturligtvisdebuterainomettdygneftertraumaelleroperationmendesomgördetorsakasoftastavmycketaggressivabakterier,vilketihögutsträckningdåledertillcirkulationssviktmedhypotensionochhypoperfusion.Dettafårtillföljdattmanvid

22

postoperativochposttraumatiskcirkulationssviktblandövrigaorsakerocksåharattövervägaenuppblossandeinfektionsamtidigtsommanhosenpatientmedfeberochleukocytosunderförstadygnetsomgrundregelkanavvaktamedinfektionsutredningochempiriskbehandlingomcirkulationenärstabil.

ÄvenomSIRSintekananvändasförprognosbedömningpåintensivvårdsavdelningarkanbegreppetanvändasikommunikationenmellaninfektionskonsultochläkarefrånandraspecialiteterförbenämningavinflammatoriskatillståndorsakadeavtraumaochoperationerochsomsåledesinteäribehovavantibiotikabehandling.

ProgramgruppensslutsatserSammanfattningsvisanserprogramgruppenattdetfinnsanledningattbevarabegreppensepsis,svårsepsisochseptiskchock.Förutomattprognostisktviktigavariablerblirkändaochkommertillanvändningikliniskpraxiserhållsenstrategiförgraderingavallvarligainfektioner.Främstärdetpatientermedsvårsepsisochseptiskchocksomäribehovavattidentifieras.Ennationelltgemensamdiagnossättningavsvårsepsisochseptiskchockärdärutöveravstortvärdenärinfektionsverksamhetenskabeskrivasochresursåtgångenbestämmas.Ensådanförutsätterdocknågorlundaenhetligakriterierförkomponenternahypotension,hypoperfusionochorgandysfunktion.Idenursprungligadefinitionenfrån1992angavskriterierendastförhypotension(TheACCP/SSCM1992).IdekliniskaprövningarsomutförtssedandessharmedsmåvariationerolikakriterierförhypoperfusionochorgandysfunktionanväntspådeparametrarsomangesiTabell2.Vidrevisionen2001föreslogsytterligareettantalparametrarsomödem,ileus,minskadkapilläråterfyllnad,marmoreradhud,hyperglykemisamtstegradevärdenavCRPochprocalcitoninmeningenansatsgjordesattutifråndessaförsökaangediagnostiskakriterier.

Detmestevidensbaseradetillvägagångssättetattställadiagnosernasvårsepsisochseptiskchocktordesåledesvaraattanvändaursprungsdefinitionenförsepsisochattsvårsepsisföreliggerompatientendärutöveruppfyllerettavkriteriernaförenderahypotension,hypoperfusionellerorgandysfunktion.Iavsaknadavinternationelltöverenskomnaochvedertagnakriterierförhypotension,hypoperfusionochorgandysfunktionhararbetsgruppenkommitöverensomsådanamedansvarigafördiagnossättningvidSvenskaintensivvårdsregistret,somärenassocieradföreningtillSvenskföreningföranestesiochintensivvård.ÖverenskomnakriterierframgåravTabell2.Dessaäriförstahandbaseradepådemsomangesiläkemedelsverketsrekommendationer(Behandlingavsvårsepsisochseptiskchock,Läkemedelsverket,2004)menharmodifieratsnågotefterettantalkliniskastudierochöversiktsartiklar(Bernard2001,vanGestel2004).Förpatientermedunderliggandesjukdomarfårenindividuelluppskattningavdensepsisinduceradeorganskadangöraspåbasenavaktuellaanalyserställdairelationtilltidigareuppmättavärdenellerpåförändringenavorgandysfunktionsparameternunderdetseptiskaförloppet.EftersomdetförekommerpatientermedallvarligainfektionersominteuppfyllertvåSIRS‐kriterier(Sands1997)kandiagnosernasvårsepsisochseptiskchockställasävenifrånvaroavdessaidefallpatientenbedömshaenverifieradinfektion.Fördiagnosenseptiskchockkrävs,förutomhypotensionsomintereverserasavadekvatmängdvätska,attettavkriteriernaförenderahypoperfusionellerorgandysfunktionäruppfyllt(Figur1).

23

Figur1

DefinitionavsvårsepsisochseptiskchockSvårsepsisSannolikinfektion+SIRS=Sepsisalternativt +enderahypotension,hypoperfusionellerorgandysfunktionVerifieradinfektionSeptiskchockSvårsepsismedhypotension,somintesvararpåadekvatmängd+enderahypoperfusionellerorgandysfunktionvätskaTabell2Kriterierförhypotension,hypoperfusionochorgandysfunktionviddiagnossättningavsvårsepsisochseptiskchockhosvuxna>18år

HypotensionSystolisktblodtryck<90mmHgHypoperfusionP‐laktat>1mmol/löverövrenormalgränsen,alternativtBE≤‐5mmol/lOrgandysfunktion

Renal:oliguri<0,5ml/kg/timiminst2timtrotsadekvatvolymtillförsel Respiratorisk:PaO2/FiO2<33eller<27omlunganärfokusförinfektionen

(motsvararPaO2på7,0kPavidluftandningellercirka86%saturationrespektive5,6kPavidluftandningellercirka78%saturationomlunganärfokusförinfektionen).

Hematologisk:trombocyter<100x109/l,PK/INR>1,5ellerAPTT>60sek CNS:akutförändringavmentaltstatus,texkonfusion Hepatisk:S‐bilirubin>45µmol/l

Ovannämndakriterierförutsätterattförändringenharskettutifrånennågorlundanormalorganfunktionochattdenintebedömshaandraorsakerändensysteminflammatoriskareaktionen

24

BeräkningavlungdysfunktionförenligmedsvårsepsisvidolikaformeravsyrgasadministrationOmuppgiftomPaO2saknaskanPaO2skattasutifrånuppgifteromO2saturationochO2tillförselenligtnedanståendetabell.ModifieradutifrånSvenskaIntensivvårdsregistret:”SIR:sriktlinjeförAPACHE‐kodninginomIntensivvårdiSverige”070216.OBSattdenfaktiskaFiO2varierar.Patientensminutvolym(andningsfrekvensochvolymperandetag)haravgörandebetydelse!Tabellenblirdärförendastapproximativ.FörkorrektavärdenbordeFiO2mätaspåinandningsluftenochPaO2viablodgas.UppskattatFiO2vidolikavolymersyrgasochadministrationssätt

EjpneumoniSvårsepsisföreliggervid

PaO2/FiO2<33

kPasaturation

PneumoniSvårsepsis

FöreliggervidPaO2/FiO2<27

kPasaturationLuftandningNäsgrimma:1lO22lO23lO24lO2Mask:

0.20

UppskattatFiO2

0.220.240.260.28

7.0

BeräknatkPa7.37.98.69.2

≤86%

≤87%≤89%≤91%≤93%

5.6

BeräknatkPa5.96.57.07.6

≤78%

≤80%≤84%≤86%≤88%

5lO2 0.35 11.6 9.5 6lO2 0.37 12.2 10 7lO2 0.40 13.2 10.8 10lO2 0.60 19.8 16.2 15lO2 0.80 26.4 21.6

5.EpidemiologiHurvanligtärsepsis?Detärsvårtattsvarapådennafrågadåsepsisiolikastudierdefinieraspåolikasätt.Urvaletavstuderadepatientervarierarockså.

IenoftaciteradstudiefrånUSAundersöktes750miljonervårdtillfällenutifrånutskrivningsdiagnos.ICD‐9koderförsepsis,septikemi,bakteriemi,svampsepsis,candidasepsisochsvampendokarditutvaldes(Martin2003).Merän10miljonerfallavsepsisidentifierades.Incidensenförår2000beräknadestill240/100000invånare.Cirkaentredjedelavpatienternahadesviktiettorganellerfleradvsenincidensavsvårsepsispå80/100000invånare.Istudienangavssensitivitetochspecificitetförsepsisdiagnosenienvalideringskohortbådavaraca90%.IensenareartikelharmanmedsammametodikutvärderatincidensenavsepsispåakutmottagningariUSA.Sammadiagnoserundersöktesmennuiendatabasmeddiagnosersattapåakutmottagningen.Incidensenförsepsisochsvårsepsisvar140/100000invånarerespektive10/100000invånare(Strehlow2006).

25

IenannanstudiefrånUSA(Angus2001)användesettlikartatmaterialfrånsjustater.Urvaletavdiagnoservarbetydligtstörre,innefattandeflertaletavinfektionsdiagnoser,såledesmotsvarandedefinitionenfrånSIRS‐systemetattsepsis=SIRS+infektion.Utifrånorgansviktsdiagnoserkundeincidensensvårsepsisberäknastill300/100000invånare.Drygthälftenavdessapatientervårdadespåintensivvårdsavdelning.

Iennorskstudiestuderademanantaletpatientervårdade1999utskrivnamedICD‐10koderförsepsis,svampsepsisochinfektionerefterkirurgiskaingrepp(Flaatten2004).Incidensenförsepsisbefannsvara149/100000invånare,31,8%avdessahadesvårsepsismotsvarandeenincidenspåca50/100000invånare.Iniorespektivetreavettusensjukhusinläggningarvardiagnosensepsisochsvårsepsis.UrvaletavdiagnoseridennastudieavvikernågotfråndeamerikanskastudiernamenomsammaurvalgörsiSverigefinnermanca12000patienterunder2005(Socialstyrelsensslutenvårdsregister),dvsenincidensklartöverstigande100/100000invånare.

EnannaninfallsvinkelharstuderatsiEngland,WalesochNordirlanddärantaletpatientersomvårdatsmedsvårsepsispåenintensivvårdsavdelningberäknadestill66/100000invånare.Mortalitetenhosdessapatientervar48,3%(Harrison2006).Enspanskstudieavslutenvårdsfallvisadeenincidensförsepsispå200/100000vuxnainvånare,försvårsepsiscirka100ochseptiskchockcirka50/100000invånare(Esteban2007).

LiknandestudierfrånSverigeharintepubliceratsitidskriftermedpeer‐review;ienläkemedelsbolagssponsradartikelitidskriftenMedikamentangavsincidensenförsvårsepsistill15/100000under1999(Nordling2003).Författarnakommenterarattantaletsannoliktärunderskattatpgametodologiskaproblemframföralltrörandediagnossättningavorgansvikt.

IenopubliceradstudiefrånMalmö2006,medsammakriteriersomanvändesavAngusetal(2001),studerades1000konsekutivapatientersjournalpåakutmottagningen.Incidensenavsamhällsförvärvadsvårsepsisvar210/100000invånare.IJönköpingharincidensenavseptiskchockvisatsigvaradrygt30/100000invånare(opubliceradedata).

EnligtSocialstyrelsensslutenvårdsregistervårdadesunder20058679patientermedhuvuddiagnosA39‐A41enligtICD10(huvuddelenavsepsismedkonstateratagens).Antalet1998var5332.ÖkningenberorsannolikttillendelpåattdiagnossättningenförbättratsisambandmedövergångtillDRG‐baseradeersättningssystemmenocksåpåenreellökning,vilketsettsiandrasepsisstudier(Martin2003).

Ettavgörandeproblemmedatttolkadessasiffrorärattdiagnossättningvarierarintebarafrånlandtilllandutanocksåmellanregioner,sjukhusochkliniker.VidarepåverkarekonomiskaersättningssystemvilkahuvuddiagnosersomsättsochmankanförmodaattendelavdenökningavsepsisincidensensomnoteratsiUSAkanberopåersättningssystemensutformning.UtifrånovanståendestudierharantaletdödsfallberoendepåsepsisiUSAberäknatstill215000årligen,vilketkanjämförasmedantaletdödsfallihjärtinfarktiUSA,180000(Hotchkiss2003).Enligtdetsvenskadödsorsaksregistretavliderca1000personeravsepsisochnära20000avischemiskhjärtsjukdom.Ienamerikanskstudiefannmanatt6%avalladödsfallvarsepsis‐associeradeividbemärkelse(Melamed2009).

Sammanfattningsvisärincidensenförsepsis,svårsepsisochseptiskchockofullständigtkändiSverige.Incidensenavsvårsepsiskanantasvaraminst200/100000invånareochavseptiskchocköver30/100000invånare.Minst10/100000

26

invånaredöravsepsis.Dennasiffraärtroligenbetydligthögreeftersomdödligheteniseptiskchockbrukarangestill45%ochisvårsepsistill20%(Wenzel2002).Idenovanrefereradespanskastudien(Esteban2007)befannsmortalitetenvara13,21och46%försepsis,svårsepsisochseptiskchock.Dödlighetenvarierarkraftigtiolikastudierpågrundavattolikapopulationerstuderats.Vemfårsepsis?Svårainfektionerkandrabbaallamänniskor.Mångariskfaktorerhardockidentifierats.Högålderärenmycketviktigriskfaktorförsepsis.Incidensenförsvårsepsisöver80årvar2000/100000invånareistudienavAngusochmedarbetarevilketinnebarenca6ggrökadrisk(Angus2001).Iderefereradeamerikanskastudierna(Martin2003,Angus2001)hardiabetes,hjärtsvikt,KOL,cancerochHIVvaritvanligcomorbiditetvidsepsis.Neoplastisksjukdom,KOLochHIVpredisponeradeförsvårsepsis.

Högremortalitetsågsvidrespiratorisktellerokäntinfektionsfokusochlägremortalitetvidurinvägs,bukellerkateterfokus.Mortalitetvarhögrevidunderliggandecancer,leversjukdomochHIVochlägreviddiabetesochautoimmunsjukdom.

Mänharhögreincidensförsepsisänkvinnorochvissadatatyderpåattmortalitetenvidsepsisärhögrehosäldrekvinnor(Fowler2009).Ävenomdetfinnstänkbarabiologiskaförklaringarärdetinteklarlagtivilkengradbristandelikabehandlingellerkönensolikautsatthetförvåldsammahändelserpåverkarskillnaderna.

StudierfrånUSAharocksåvisatattdetföreliggerolikariskförsepsisberoendepåetnisktursprung(Melamed2009).ManharocksåvisatattmortalitetenvidsepsisiUSAvarierarkraftigtmellandelstatermedhögstmortalitetisydöstraUSAochlägstinordvästra(Wang2010).

Endelpublikationerharpåsenareårkunnatpåvisaenassociationmellanenskildagenetiskafaktorerochriskenförsepsis.Sådanastudierharoftaenalltförheterogenpopulationförattresultatenskallbligeneraliserbara.Vadorsakarsepsis?DevanligasteorsakandebakteriernavidsamhällsförvärvadsepsisärEcoli,Staphaureusochpneumokocker.AndraviktigapatogenervidsamhällsförvärvadsepsisärgruppAstreptokocker,meningokockerochHaemophilusinfluenzae.Vidvårdrelateradsepsisärbetydligtflerpatogeneraktuellat.ex.flertaletenterobacteriacae,enterokockerochPseudomonasaeruginosa(Arpi1995,Crowe1998,Garnacho‐Montero2003,Javaloyas2002,Lark2001,Pedersen2003,Valles2003).

Vanligastefokusförinfektionidessastudierärrespiratoriskt,urogenitalt,hud‐ochmjukdelarochbuk.Okäntfokusärocksåvanligtförekommande.

Sepsisärvanligarevintertidberoendepåökadförekomstavluftvägsinfektioner(Danai2007).

6.PatofysiologiDeinflammatoriskasystemenharutvecklatsförattbekämpabakterierochfrämmandeagens,somkommitinikroppenviahudellerslemhinna.Isambandmeddettauppkommersåvällokalasomsysteminflammatoriskasymtom.Omdesistnämndablirförkraftigafinnsriskförutvecklingmotsvårsepsisochseptiskchock.Idetövervägande

27

antaletfallärdetbakteriellainfektionersomorsakardessaallvarligaseptiskatillstånd.Devanligasteingångsportarnafördessainfektionerärnedreluftvägar,urinvägar,mag‐tarmkanal,sårochintravaskulärakatetrar.Kunskapenompatofysiologinvidseptiskatillståndharökatavsevärtundersenareårmenbaserasfrämstpåvadmanfunnitvidgramnegativinfektion.

EndotoxinfrångramnegativaochexotoxinerfrångrampositivabakterieraktiverarmakrofagerochiblandandracellertillattproduceraIL‐1(interleukin‐1),TNF(tumornecrosisfactor)ochandracytokiner.Dessa,isintur,samspelarmedvarandra,medytterligareandracytokinerochmedaktiveradekallikrein‐kinin‐,koagulations‐,fibrinolys‐,ochkomplementsystem.Dettalederblandannattillgenerellaktiveringavdeneutrofilagranulocyterna,somadhererartillendoteletikärlväggenimångaorganmedökadkärlpermeabilitetsomföljd.Efterinitialaktiveringavsåvälkoagulations‐somfibrinolyssystemskeridesvårarefallenenhämningavfibrinolyssystemet,vilketmedförökadriskförtrombosbildning.

Förattmotverkaskadligaeffekternedreglerasdeninflammatoriskareaktionenviaenmängdhämmaresomverkarpåolikanivåerideinflammatoriskasystemen.SåkantexIL‐1hämmasavenreceptorantagonist,IL‐1ra,ochTNFavlösligareceptorer,vilkafästertillTNFinnanbindningtillcellbundenreceptorsker.Därtillproduceraskortisonochettflertalcytokinerochandramediatorermedantiinflammatoriskeffekt.Hosvissapatienterbliremellertidaktiveringenavdeproinflammatoriskasystemensåkraftigattdehämmandesystemen,somaktiverasnågotsenare,inteförmårellerhinnerbromsadessaitillräckliggrad.Gradenavaktiveringärintebaraettresultatavinvaderandebakterierutanpåverkasocksåistorutsträckningavandrafaktorer,somgenetiskpredisposition,läkemedelocholikagrundsjukdomar.Avbetydelseförinflammationensaktiveringsgradärocksåomdeantiinflammatoriskamekanismernaredanharaktiveratspågrundavenföregåendeinfektionellerettföregåendetrauma.

VidseptiskchocklederfrisattasubstansersomTNF,PAF(plateletactivatingfactor),bradykinin,prostaglandinerochkväveoxidtillenvasodilatationpåsåvälartär‐somvensida.Generellvasodilatation,mikrotrombotiseringochvävnadsödemledersåsmåningomtillattsyrgasutnyttjandetiorganenförsvåras.Tilldettakommerhypovolemipågrundavökadkärlpermeabilitet,vasodilatationochdehydrering.IdeallvarligarefallenlederdeninflammatoriskareaktionentillförsämratgasutbyteilunganochutvecklingavARDS(acuterespiratorydistresssyndrome),vilketisåfallytterligarebidrartillattförsvåraleveransenavsyrgastillkroppensorgan.Dencellulärahypoxinledertillanaerobmetabolismmedmetabolacidosochlaktatansamlingsomföljd.HypoxiochinflammationsamverkarsedanvidutvecklingavsviktandeorganfunktionochMODS(MultipleOrganDysfunctionSyndrome).

Itidigtskedesesoftaenhyperdynamiskcirkulationmedhöghjärtminutvolymochlågtsystemvaskulärtmotstånd.Omhypovoleminintekorrigerasellerpatientenshjärtainteorkarmedpåfrestningarna,minskarhjärtminutvolymenochcirkulationenövergårienhypodynamiskfasmedpåslagavdetsympatiskanervsystemet.Idettalägeärriskenstoratttillståndetgåröverienirreversibelchock.Avdemsomavlideriseptiskchock,dörcirkahälftenunderdenförstaveckanibildenavenbehandlingsrefraktärchock.Övrigadöroftastinomenmånadibildenavmultipelorgansvikt.

Mångaavdessapatienterharocksåteckenpådissemineradintravasalkoagulation(DIC)medkonsumtionavkoagulationsfaktorerochhämmare.Bristenpåkoagulationsfaktorerkanidesvårastefallenledatillmerellermindrespontanablödningar.Dessasermanoftastförstiområdensomärellerharvaritutsattaför

28

medicinskamanipulationer,texruntkatetrarellertrachealtuber,mendekanocksåskevarsomhelstikroppen.

7.Specifikafysiologiskaförändringar7a.Temperatur(hyper‐/hypotermi)Förhöjdkroppstemperaturäroftaettförstateckenpåettinflammatorisktsvar.Fysiologisktorsakasfeberavattpyrogenasubstanser,huvudsakligenproteiner,såsomcytokiner,ellernedbrytningsprodukterfrånbakterier,justerarkroppens”termostat”ihypotalamustillenhögrenivåännormalt.Kroppensträvardåmycketsnartatthöjatemperaturentilldenförhöjdahypotalamiskanivånvilketskergenomökatmuskelarbete(ofrivilligamuskelskakningar,skfrossa),vasokonstriktionochfrisättandeavkatekolaminer(adrenalin).Sammantagetlederdettatillförhöjdkroppstemperatur,feber,uppmot38–41oC(Guyton2006).Allaindividerförmårintereageralikakraftfulltmedtemperaturstegring,exempelvisimmunsupprimeradeochäldre.Iblandförekommerävensänktkroppstemperatur(hypotermi)vidsvårainfektioner.Iavsaknadavvetenskapligevidensharmaniolikakonsensusbeslutatattlåta36oCvaradengränsvarundersepsiskanmisstänkasvidsänktkroppstemperatur(Levy2003,SocietyofCriticalCareMedicine1999).

7b.AndningspåverkanAndningspåverkaninträffartidigtiförloppetvidsepsisochbetingasdelsavdirektaförändringarisjälvalungan,delsindirektavdemetabolaeffektersomsysteminflammationenutlöser.Resultatetavdennasepsisinduceradelungfunktionsnedsättningärentilltagandehypoxi,vilkenkroppenkompenserarmedettökatandningsarbete.Eftersomkoldioxiddiffusionenpåverkasbetydligtmindreänsyrgasdiffusionenblirresultatetenhypokapni.Hyperkapnividsvårsepsissesfrämsthospatientermedunderliggandekronisklungfunktionsnedsättning,såsomsvårKOL,gravbröstkorgsdeformitetellergravneuromuskulärstörningavandningsfunktionen.Patofysiologinilunganärkomplex.Utvecklingenavsviktandelungfunktionärdåligtstuderadvidsepsis,menförloppetantasvaraenkontinuerligtfortlöpandeprocessfrånlindrigandningspåverkantillsvårakutandningssviktochARDS(AcuteRespiratoryDistressSyndrome).

Denökadekapillärpermeabilitetenmedåtföljandevätskeläckagesomorsakasavdetsysteminflammatoriskasvaretärencentraldelavpatofysiologin.Vätskeutträdeilungparenkymetmedförkraftigtminskatcompliance,nermot25%avdetnormala.Slemhinnaniluftvägarnasvullnar,vilketävenledertillökatandningsmotstånd.Ansamlingavproteinrikvätskaialveolerbidrartillminskatgasutbyteochökadshuntningavblod.Tillshuntningenbidrarävenattlungornaliksomövrigakroppendrabbasavettförändratkapillärtblodflödemedhypoperfusionsamtsepsisinduceradkoagulationsrubbningmedmikrotrombotiseringochparenkymskada.Därutöverkommerattcytokinkaskadenharenhämmandeeffektpåandningsmuskulaturenochatt

29

ökandeandningsfrekvensledertillökaddead‐spaceandning.Alladessafaktorerbidrartillenförsämradandningsfunktionochdärmedförsämradsyresättning(Ince2005,Martin2001,Martin2005).FörhöjdandningsfrekvensvidsepsisFörhöjdandningsfrekvensärentidigochkänsligindikatorpåsepsisinduceradhypoperfusionochlungfunktionsnedsättning.Andningsfrekvensenökarförattventilerautkoldioxidochdärmedkompenseradenmetabolaacidosen.Tilldettakommerattdensysteminflammatoriskareaktionenisigärenergikrävande,vilketledertillökatsyrgasbehovochdärmedökadandningsfrekvens.Slutligenkantemperaturstegringenisigmedföraenvissökningavandningsfrekvensen.Redanenförhöjdfrekvensöver20/minärenvarningssignal(ochettSIRSkriterium)ochenandningsfrekvens>30/minhosenpatientmedsepsisäralltidettallvarligtsjukdomstecken.Vidsamhällsförvärvadpneumoniharandningsfrekvens>30/minutvisatsigvaraenoberoendemarkörförökadmortalitet(Lim2003).Beståendeandningsfrekvens>30/minutvidsvårsepsisansesvaraettteckenpåhotanderespiratoriskkollaps(Wheeler1999)ochkorrelerarmedökadmortalitethosmedicinskaakutpatienteröverhuvudtaget(Buist2004).AndningssviktvidsvårsepsisVidsvårsepsisärandningssviktdettidigasteochvanligastesviktsymtometochsesi25–85%redanvidpatienternasankomsttillsjukhus(Dremsizov2006,Levy2005,Russel2000,Shapiro2006).

7c.Hjärt‐ochkärlpåverkanDehemodynamiskaförändringarnavidsvårsepsisochseptiskchockäromfattandeochkomplexa.Frisattainflammatoriskamediatorerutövarenkärldilaterandeeffektpåsåvälartär‐somvensidan.Tilldettaadderashypovolemipågrundavökadkärlpermeabilitetochdehydreringgenomökadevätskeförluster.Idettidigaskedetavsepsismotverkastendensentillhypotensiongenommassivtstresspåslagmedfrisättningavnoradrenalinfrånsympatiskanerverikärlsystemet,adrenalinfrånbinjurarnaochvasopressinfrånhypofysen.Proinflammatoriskamediatorerpåverkarävenhjärtmuskeln.Kontraktilitetsnedsättninguppträderredantidigtisepsisförloppetmennormalellertillochmedförhöjdhjärtminutvolymkaninitialtändåupprätthållastackvareökadhjärtfrekvensochgenomattarteriellvasodilatationinnebärensänkningavvänsterkammarensutflödesmotstånd.Kompensationsmekanismernaärdockbegränsadeochutanadekvatbehandlingriskerartillståndetattsnabbtprogredieratillcirkulatoriskkollaps(Dellinger2003,Krishnagopalan2002,Young2004).

Envälkändkliniskiakttagelseärattpatientermedsepsisoftadebuterarmedförmaksflimmer.Nyligenharenstudievisatattmortalitetochstrokeriskökarhosdemsomgördetvidsvårsepsis(Walkey2011).

30

7d.HypoperfusionVidsvårsepsisochseptiskchocklederaktiveringavinflammatoriskasystemochkoagulationtillstördmikrocirkulationiformavgenerellvasodilatation,ökadkärlpermeabilitetochideallvarligastefallenmikrotromboser.Tillsammansmedökadperspiratio,minskatvätskeintagocheventuellakräkningarellerdiarréerförorsakardeninflammatoriskareaktionenetthypovolemiskttillstånd,somiprincipalltidföreliggervidtidpunktenfördiagnos.Vidarekansepsisinduceradeinflammatoriskaförändringarilunganorsakaförsämratgasutbyte.Hypovolemi,lungförändringarochförsämradhjärtfunktionledertillförsämradsyrgasleverans,vilketikombinationmedförsämratperifertutnyttjandepågrundavstördmikrocirkulationgerupphovtillcellulärhypoxiochanaerobmetabolism.Cellernablirdåförsinenergiförsörjningberoendeenbartavglykolysen,vilketresulterariproduktionavvätejonerochlaktat.Försämradsyrgasleveranskankroppeninledningsviskompenseramedökadextraktionavsyrefrånblodetunderdesspassagegenomkapillärernamedsänktsyrgashaltpåvenösasidansomföljd.Förändringarnaimikrocirkulationenärsvårareförkroppenattkompenseraochdessaledersnabbttillanaerobmetabolism.Huvuddelenfrisattavätejonerbindstillbikarbonatjonerochbildadkoldioxidvädrasutvialungorna,vilketresulterarisänktpH,lågbikarbonatkoncentrationochnegativtbasöverskott(baseexcess=BE).PågrundavlungornasideflestafallstoraförmågaattvädrautkoldioxidkaninitialapH‐förändringarkompenserasmedökadventilation,varförpHdåliggerinomnormalområdet.EttnegativtvärdepåBEärdärförettbättremåttpåhypoperfusionochettnormaltvärdeäriavsaknadavkräkningarochunderliggandesjukdomaravstortvärde,dådetnärmastutesluterhypoperfusionsorsakadanaerobcellmetabolismavkliniskbetydelse.

Samtidigtsomvätejonerfrisättsfrånglykolysenbildaslaktatavdetpyruvatsomintekanomhändertasviacitronsyracykeln.Bildatlaktatdiffunderaruturcellenochutgördärmedenmätbarindikatorpåanaerobcellmetabolism.Förhöjdlaktatkoncentrationsesdockävenvidandrasituationeränhypoperfusion(Bakker2001).Fysiskaktivitetpåverkarproduktionenochförsämradlever‐ochnjurfunktionreducerareliminationen.Nedbrytningavproteinochtillförselavglukoselleradrenalinkanökaproduktionenochitidigfasavdetseptiskaförloppetharökadlaktatfrisättningpågrundavengenerelltökadmetabolismochglykolysiakttagitsutanatthypoxiförelegat(Hotchkiss1992).Därutöverförekommerförhöjdalaktatvärdenvidendelintoxikationer.MedundantagförfysiskaktivitetärdessaförändringaroftastavsåpassmåttliggradatteventuelltbildadevätejonerbuffrasinomnormalområdetförBE.MankansåledesiklinikensemåttligtförhöjdalaktatvärdenmedellerutansänktBEvidsvårsepsisutanblodtrycksfall(Nguyen2004).Förhöjdavärdenavlaktatindikerarsämreprognosoavsettgradenavhypotension(Howell2007)ochharienstudievisatsigvaraentyngrefaktoränhypotensionisåmottoattpatientermedhypotensionutanförhöjdalaktatvärdenendasthadeenmortalitetpå8%jämförtmed43%hospatientermedlaktatförhöjning(Hernandez2010).

Artärblodärtroligenattföredravidanalysavlaktatmenlaktatbestämningiarterielltochperifertvenöstblodharvisatshaenrelativtgodöverensstämmelse(Gallagher1997).Hurtänkbarafelkällorsomappliceradstasvidprovtagningenpåverkarresultatethosseptiskapatienterhardockintestuderatsnärmare.Detsammagällerhurmycketochhurlängeeneventuellattackavfrossapåverkarvenösalaktatvärden.Ienstudiepåfriskapersonerpåverkadesdockintelaktatkoncentrationen

31

avfemminutersstasmedanförvaringunder15minuterirumstemperaturellerpåisökadelaktatvärdenamed25%respektive10%(Jones2007).

SammanfattningsvissesvidhypoperfusionoftastförhöjdavärdenpålaktatochsänktapåBEinnanpH‐värdetsjunkerundernormalvärdesgränsen.AndratillståndkanpåverkasåvällaktatsomBEmenförhöjdalaktatvärdenikombinationmedsänktBEtalarmycketstarktförhypoperfusion.VidsänktBEochnormalnivåpålaktatbörandraförklaringaränhypoperfusionövervägas.

Motbakgrundavovanståendesamturallmänfysiologisksynvinkelärlaktatochsyra‐basbalansangelägnaparametrarattföljavidmisstänktellerbekräftadhypoperfusion.

7e.CNSpåverkanSepsisäroftaförknippatmedolikagraderavdiffuscentralnervöspåverkan.IdeallraflestafalluppstårdennautanattnågoninfektionkankonstaterasiCNS,varförtillståndetsnarareärenindirekteffektavettseptiskttillståndochdärförbenämnssepsis‐associeradencephalopati(SAE).Vidsvårsepsisförekommerdennaformavencephalopatii9‐70%avfallen(Consales2005,Davies2006,Sharshar2005).

Hjärnbarkenäroftastengageradmenpåverkanpådjuparestrukturerändatillryggmärgsnivåförekommer.PatofysiologinbakomSAEärofullständigtkartlagdmensannoliktärettflertalolikamekanismerinvolveradesamtidigt.Blod‐hjärnbarriärenärnormaltimpermeabelförexo‐/endotoxinermenärdockgenomsläppligfördemediatorer(cytokiner)somfrisläppsviddetinflammatorisksvaret.IdetfortskridandeSAEförloppetskadasblod‐hjärnbarriärenmedökadpermeabilitet,cerebraltödem,försämradsyrgasextraktiontilldencerebralavävnaden,metabolaochcirkulatoriskarubbningarcerebralt(Green2004,Papadopoulos2000).

Detvanligastekliniskasymtometärförändradoch/ellerfluktuerandemedvetandegrad.Dettamärkshostidigaresensorisktintaktapersonersomentilltagandeouppmärksamhet,lättsänkningavvakenhetsgraden,oförmågaattsvarapåtilltal,desorientering,delirium,ochslutligencoma.Ovanligasymtomärtremor,myoklonus,ochkramper.FörekomstavkranialnervspåverkanellerperiferahemisymtomtalarförannandiagnosänSAE.

Dekliniskaencephalopatisymtomendebuteraroftamyckettidigtisepsisförloppetochföregårofta,ilikhetmedandningspåverkan,övrigateckenpåorgansviktvidsvårsepsis.

Rutinmässigalikvoranalyserutfallernormaltmenienstakafallpåvisaslättökadproteinkoncentration.Neurofysiologiskaundersökningarsomstödfördenkliniskabedömningenkangörasmenharsällanrelevansidetakutaskedet.Ävenneuroradiologiskametoderäravbegränsatdiagnostisktvärde.IexperimentellastudierharvisatsstegringiblodetavproteinetS100Bsommarkörförcerebralpåverkan/skada(Lipcsey2010).Ipatientstudierharresultatenvaritmermotsägelsefulla(Nguyen2006,Hamad2011,Piazza2007,Piazza2009).HuruvidaS100Bkananvändasmerrutinmässigtidiagnostikåterstårattvärderaiframtidastudier.

Liksomvidannansviktandeorganfunktionärsvårighetsgradenavbetydelsefördenslutligaöverlevnaden(Eidelman1996,Shapiro2003).EttflertalolikamediatoprerochsignalvägarharföreslagitssommöjligamålförterapitexiNOS,komplementC5a,aquaporin‐4,glutamat‐frisättningmfl(Pytel2009)menidagslägetfinnsdockingenspecifikterapiförSAE.

32

7f.NjurpåverkanSvårsepsisochframföralltseptiskchockärdenvanligasteorsakentillutvecklingavakutnjursviktpåvåraintensivvårdsavdelningar.Incidensenakutnjursviktblandpatientermedsvårsepsisärcirka20%ochstigervidseptiskchocktillkring50%(Schrier2004).Storvariationföreliggerävenavseendemortalitetsomvarierarmellan28och82%beroendepågradavnjursvikt(Hoste2007,Kellum2002).

Detharsaknatskonsensuskringdefinitionenavakutnjursvikt,menettpraktisktförslagfrån”Theacutedialysisqualityinitiative(ADQI)group”ärabrupt(1‐7dagar)ochkvarstående(>24timmar)nedsättningavglomerulärfiltration(GFR),urinproduktionellerbådadessa.Mandefinierarävenakutnjurskadapåolikanivåer(Figur1),”theRisk‐Injury‐Failure‐Loss‐Endstagerenaldisease(RIFLE)classification”utifråntvåkriterier;förändringikreatininellerGFRutifrånettbasvärde,ochurinproduktionmättsomml/kg/tim(Bellomo2004a).

GFRkriterier UrinvolymkriterierRisk S‐Kreatökat1,5gånger <0,5ml/kg/timunder6timmarNjurpåverkan S‐Kreatökat2gånger <0,5ml/kg/timunder12timmarNjursvikt S‐Kreatökat3gånger <0,5ml/kg/timunder24timmar

elleranuri12timmarNjurskada Totalförlustavnjurfunktion underlängretidän4veckorTerminalnjursvikt Terminalnjursviktunder

längretidän3månader

Figur1DefinitionavakutnjursviktenligtRIFLE(Therisk,injury,failure,lossandend‐stagerenalfailure)

AkutnjursviktföreliggernärP‐kreatinintredubblatsellerkreatininclearance

minskatmed75%,ellerP‐kreatininär>350µmol/lmedensamtidigtakut(ejnärmarepreciseratitid)ökningmedminst44µmol/l,elleromurinproduktionenvaritmindreän0,3ml/kg/hunder24timmarelleranuriföreliggersedan12timmar.Enmodifieradversionharföreslagitsav”TheAcuteKidneyInjuryNetwork”(AKIN)(Metha2007).

33

Orsakentillnjurpåverkanvidsepsisärmultifaktoriellochfortfarandedelvisoklarpgafåhumanstudier.Detrenalablodflödet(RBF)utgörsinormalfalletavenfemtedelavhjärtatsslagvolymochärmycketkänsligtförförändringariblodtrycket(Langenberg2005).Utöverdennahemodynamiskapåverkanbidrarsannoliktimmunologiskaochtoxiskafaktorertillutvecklingenavakuttubulärnekros.Dessutomkanfleraläkemedel,somNSAID,ACE‐hämmare,litium,aminoglykosider,sulfaochkontrastmedel,genjurpåverkansombiverkning,enrisksomökarvidtexsepsis,samtidigdiabetesellertidigarenjursjukdom.

Detfinnsdockstudierpåkritisktsjukapatientermedsysteminflammatorisktsvaravolikagenes(trauma,brännskada,sepsis)därmankunnatpåvisaettinitialtökatrenaltclearance(Albanese2004,Conil2007,Fuster‐Lluch2008,Roberts2006).Mångabedömerattclearancedåär>160ml/min/1,73m2hosmänoch>150ml/min/1,73m2hoskvinnor.Mesttroligamekanismerbakomdettaansesvaradetinflammatoriskasvaretviaendogenamediatorerikombinationmedstoramängdervätskasamtbehandlingmedvasoaktivaläkemedel(Redl‐Wenzl1993,Udy2010).Manharframföralltsettdettahosyngrepatienterutanco‐morbiditet,ochförhöjtGFRhariregelkvarståttomkringfemdagar.Ettökatrenaltclearanceharframföralltbetydelsefördoseringenavbetalaktamantibiotikaochglykopeptider,dettadåtidenöverMICfördessaantibiotikaäravgörandefördenantibakteriellaeffekten.Biokemiskamarkörerförnjursviktvidsepsisärdåligtvaliderademenserumkreatininspeglarganskaväldenförsämradenjurfunktionen.Dockpåverkaskreatininvärdetavmuskelmassa,kroppsyta,könochdiet.Medkännedomompatientensålder,vikt,könochaktuelltkreatininvärdekanenungefärligberäkningavglomerulärfiltrationgörasmedhjälpavCockcroftandGaultsekvation: Män:GFR=(1,23x(140‐ålderiår)xviktikg)/S‐Kreatinin Kvinnor:GFR=(1,04x(140‐ålderiår)xviktikg)/S‐KreatininEnenkelgenvägärattanvändadensk.Kreakalkylatornpå:www.infektion.netDennaberäkning,liksomövrigaGFR‐ochkreatinin‐clearenceekvationer,gällerendastomsteady‐stateförhållandeföreliggervilketinteärfalletvidakutnjurinsufficiens(NationalKidneyFoundation2002,Lippi2008).

Ureaärenospecifikmarkörförnjurfunktionochärocksåberoendeavkväveintagochgradavkatabolism.EttalternativtsättattuppskattaGFRärattmätaCystatin‐C,ettproteinsombildasfrånkroppensallacellerochvarsserumkoncentrationärberoendeavGFR(Villa2005).SommarkörförGFRvidakutnjurinsufficiensärdockCystatin‐Cotillräckligtvaliderad.

FörnärvarandepågårettSBUprojektförutvärderingavenklametoderförattbestämmanjurfunktionen,projektetberäknasvaraklartislutetav2011.

ObserveraattförändringaravnjurfunktionenskersnabbtvidakutnjursviktvilketinnebärattuppskattatGFRsällanavspeglardenaktuellanjurfunktionenutansnarareGFRförettdygnsedan.Gruppenrekommenderarregelbundenprovtagningavkreatinin,initialtkandethospatientermedsvårsepsisellerseptiskchockfinnasskälattupprepaprovtagningenfleragångerunderdeinledandevårddygnen.Ettbehandlingsmålvidsvårsepsisochseptiskchock,ochsamtidigtettbramåttpånjurfunktionen,ärentimdiures>0.5ml/kg/tim.

34

7g.LeverpåverkanLevernärettcentraltorganävenvidsepsis.Deinflammatoriskamekanismernavidsepsispåverkarlevernpåmångasätt,varförförändringaravleverfunktionochleverproverärvanligavidsepsis(Geier2006).Sepsisorsakasiblandavenfokalinflammationilevernellergallgångarnaochdettakannaturligtvisspeglasiförhöjningavleverprover.Vanligareärdocksekundäraförändringar.SärskilthospatientermedhjärtsviktkanvidsepsismedcirkulationssviktsesenakuthypoxiskleverskadamedkraftigförhöjningavASATochALAT(10–100ggrnormalvärde)ochsekundärhyperbilirubinemi.Sepsisassocieradkolestasberorpåförsämradfunktionavhepatocelluläratransportsystemorsakadavinflammatoriskamekanismer.ViddettatillståndsesbilirubinförhöjningochnormalaellerförhöjdaALPochGT‐värden.

7h.KoagulationspåverkanKoagulationssystemetärenintegreraddeliinfektionsförsvaret.Flerakoagulationsfaktorerhardubblarolleribådehemostasenochinfektionsförsvaret.Initialtsesvidsepsisettstadiumavkoagulationsaktiveringochantifibrinolytiskaktivitet.Infektionendriverfibrinbildningsomettvapenidetlokalainfektionsförsvaretochsamtidigtbromsasfibrinolysensomgörattdetlokalafibrinnätetpersisterar.Mångabakterierharisinarsenalavvirulensfaktorerolikaplasminogenaktivatorerförattmotverkadennafibrinbildning.Ävenvidmycketbeskedligainfektionerkanpåverkanavkoagulationssystemetsesmedkänsligamätmetoder.Dessaförändringarsaknariallmänhetbetydelseförsjukdomsförloppet.Koagulationsaktiveringeniinfektionsförsvaretstjänstäriförstahandettextravasaltfenomenmenvidsepsiskanaktiveringenävenskeintravasaltmedbildningavfibrin‐ochtrombocytaggregatsombidrartillattförsämramikrocirkulationeniolikaorgan.Dissemineradintravasalkoagulation(DIC)ellerseptiskkoagulopatikallasdennameravanceradestörningikoagulationssystemet.Konsumtionavkoagulationsfaktorerochtrombocyterkanutvecklastillettklinisktproblemmedökanderiskförblödningarochmedenförsämradprognos.DetfinnsingenenhetligdefinitionavDICeftersomdetärenglidandeskalafrånenobetydligavvikelseikänsligalaboratorieprovertillettlivshotandetillståndmedorgansviktochblödning.EttscoringsystemmedTPK,APTT,fibrinogenocht.ex.D‐dimerförattbedömaallvarlighetsgradenvidDICharförslagitsavInternationalSocietyofThrombosisandHemostasis(Taylor2001,Toh2007).MeddessakriteriersesDIChos25–50%avpatientermedsvårsepsisochutgörenstarkriskfaktorfördöd.

7i.MetabolaochhormonellaförändringarVidakutainfektionerskerenökadfrisättningavkatekolaminer,kortikotropin(ACTH),glukagonochinsulin.ACTHpåverkarframföralltbinjurebarkensproduktionavsteroidhormonerochavdessaharkortisolenstimulerandeeffektpåglukoneogenesensomledertillattaminosyroromvandlastillglukos.Katekolaminer,kortisolochglukagonledertillenökadinsulinresistensochökadeinsulinnivåer.

35

Kortisolstimulerarvidarekatabolismenavproteinimuskulaturochandravävnaderförattförseinfektionsförsvaretmednödvändigaaminosyror.Glukagonstimulerarglykogenolysochfrisättningavglukosfrånlevern.Sammantagetgerstresshormonernaenökadplasmaglukosnivå.BinjurebarksinsufficiensAbsolutbinjurebarksinsufficensärsällsyntvidsepsismenpatientersombehandlasmedPrednisolon>5mg/dagellernyligenhartrappatnedsteroiddosenbörhaenökadsteroiddosisambandmedallvarligainfektioner.

Iintensivvårdssammanhangharbegreppetrelativbinjurebarksinsufficensdiskuterats.Meddettamenasattpatienteninteförmårattåstadkommaeftersträvansvärdmaximalproduktionavbinjurebarkshormonvidstress.Andelensepsispatientermedrelativbinjurebarksinsufficiensvarierarstortiolikastudierberoendepåolikadefinitionerocholikaanalysmetoder(Annane2000,Bouachour1995,Soni1995).Detföreliggerenmycketstorinter‐ochintraindividuellvariationisvaretpåenACTH‐stimulering.AvdettaskälrekommenderasinteACTH‐stimulering(Synachtentest)förattidentifieradessapatienter(Dellinger2008).

7j.BiokemiskamarkörerEttstortantalbiokemiskamarkörerförändrasvidsepsis.Gruppenharvaltattpresenteraettliteturvalavdemestanvändaochdiskuterademarkörerna.LeukocytervidsepsisVidakutinfektionellerinflammationmobiliserasneutrofilerfrånbenmärgsreservoirendärdenstoradelenavdemognaneutrofilernafinns.Baraca5%avallaneutrofilerfinnsintravaskulärtellerimarginalpoolen.Detnyproducerasca1011mognaneutrofilerperdygn,medenhalveringstidicirkulationenpå6–8timmar.Deextravaskuläraneutrofilernaharenöverlevnadpåenstakatimmar–någradagar.Tillväxtfaktorerfrånt.ex.monocyter,makrofagerochaktiveradelymfocyteråstadkommerenökadproduktionochdifferentieringavstamcellersamtenökadmobiliseringavneutrofilerfrånbenmärgen.Förutomdenökadestamcellsproduktionen,sesökningavmitoser,aktiveringavlagradecellersomhämmatsimognadensamtförkortadmognadstidibenmärgen.Adrenalin,kortison,IL‐10medfleragerendemarginaliseringavneutrofiler,liksomfysiskansträngningochstress.

Vidsepsissesiregelenleukocytospga.mobiliseringenavneutrofilerfrånbenmärgochfrånmarginalpoolenviastimuleringfrånG‐CSFochandracytokinermm.Uteblivenleukocytosochframföralltleukopeniärettdåligtteckenochförenatmedsämreprognos.VidsepsissesocksåenminskningavNK‐celler,samtvidsvårsepsisävenavCD4+T‐lymfocyterochCD8+T‐lymfocyter.MinskningenavdeCD4+T‐lymfocyterberoråtminstonedelvispåapoptos.B‐lymfocyternaökardäremottrotspåvisadapoptos,ochenTh2‐dominanssesicytokinproduktionen.CRPochPCTCRPharenstarkställningisvenskrutinsjukvårdochharanväntsunderlångtidsomenmarkörförbakteriellinfektion.Procalcitonin(PCT)harinternationelltvärderatsidesammanhangdärCRPoftaanvändsiSverige.Gruppenvilldärförfördjupadiskussionenkringdessatvåbiomarkörer.

36

C‐reaktivtproteiniserumvidsvårinfektion.Bakgrund.CRPärenpolypeptidsomefterstimuleringavblacytokinerproducerasilevernsomenakutfasreaktant.Ienprospektivobservationsstudieavpatienter(70patientermeddokumenteradinfektion,55patientermedSIRS,25medakutinfarkt)inlagdapåenintensivvårdsavdelningfannmansomoptimaltdiagnostisktcutoff80mg/lmedföljandeensensitivitetpå94%ochenspecificitetpå87%vilketgavettPPVpå90%ochettNPVpå92%,förattskiljapatientermedinfektionfråndemsomintehadeeninfektion(Sierra2004).

Ienannanprospektivstudiefrånenintensivvårdsavdelningidentifierades76patientersominfekteradeoch36sominteinfekterade.SamtligaföljdesdagligenmedtemperaturochCRP.BästacutoffförCRPvar87mg/lochdåmedensensitivitetförinfektionpå93%ochenspecificitetpå86%.Förtemperaturvarbästacutoff38,2ochvarassocieratmedensensitivitetförinfektionpå55%ochenspecificitetpå89%.Kombinationengavensensitivitetpå50%ochenspecificitetpå100%.MellanstegenSIRS,severesepsisochseptiskchockförelågsignifikantaskillnaderiCRP‐nivåer.LPKhadehärettlågtdiagnostisktvärde(Pavoa2005).

IytterligareenstudieavIVA‐patienteranalyseradesdetinfektionsdiagnostiskavärdetavenCRP‐analysochdärmanmedettcutoffpå20mg/lfickensensitivitetpå88%ochenspecificitetpå58%vilketgavPPVpå65%ochNPVpå85%(Davis2006).ÄrCRPiserumavvärdevidbedömningavsvårtsjukpatientmedmisstänktinfektion?DetfinnsinteförCRPnågonrandomiseradstudiedesignadförattvisavilketdiagnostiskt/prognostisktmervärdeCRPanalysenharvidakutasvårainfektionstillstånd.

CRPstegringsesvidsepsis–dockärtidsfaktornmycketviktigförvärderingenavCRP‐nivån.CRPfrisättsfrånochproducerasavlevernefterIL‐6stimulering,mendettarfleratimmarinnanCRPuppnårmätbaranivåer.DärefterfortsätterstegringenavCRPtilletttoppvärdesomoftastnåsförstefteretttillettpardygn,ävenefterpåbörjadadekvatbehandling.EnpatientsominkommermedenmycketkortanamnespåfeberkansåledeshanormaltCRPdeförstatimmarnaföljtavsuccessivtstigandeCRP‐nivåerunderetttilltvådygntrotsadekvatterapi.ÄvensänkningenavCRPärsuccessiv.DetfinnsindividuellaskillnaderiCRP‐svar.

EnfördelmedanalysavCRPärdockattdenbrettharanvändspåallaslagsinfektionsdiagnoserochdifferentialdiagnoserochdärmedfinnsenallmäntgodkännedomomhurolikaCRP‐nivåerskatolkasirelationtillklinikenochsjukdomsförloppetslängd.Programgruppensbedömning:VidmisstänktsvårbakteriellinfektionvisarettflertalstudierentydigtattetthögtCRP–värdeharettdiagnostisktvärdeomtraumaelleroperationkanuteslutassomorsak.Detärdockoklartvilketmervärdeanalysenharirelationtillklinikochövrigabiomarkörer.

37

DiagnostisktvärdeavprocalcitoniniserumvidsvårinfektionProcalcitonin(PCT)ärettprohormonavcalcitonin.PCTproducerasideflestaorganavparenkymcellersomaktiveratsavbakterietoxinerellerproinflammatoriskacytokiner.PCTharvisatsstigapåtagligthospatientermedsvårbakteriellinfektion,mestvidseptiskchock.Normala(<0,1ng/ml)ellerlättstegradePCT‐nivåersesvidvirosellerandraicke‐bakteriellainflammatoriskatillstånd.IrelationtillCRPharPCTenfördeldådetreagerarsnabbarepåeninflammatoriskstimuleringochdärmedtidigarekanindikeraensvårinfektion.NärdeninflammatoriskastimuleringenupphöråtergårPCTsnabbttilllåganivåermedanCRPfårenmerlångsamnormalisering.Trauma,kirurgi,tarrmischemiochkardiogenchockkangePCT‐förhöjninginivåmedvadsomsesvidsvårbakteriellinfektion.HögaPCTnivåerärsåledesintespecifikaförsvårinfektion.

Detfinnsettflertalöppna,icke‐randomiseradestudieravdetdiagnostiskavärdetavPCTvidsvårainfektioner,meningenrandomiserad,kontrolleradstudiesomärupplagdföravvisavilketdiagnostiskmervärdeanalyseravPCTkanha.

IenöppenkontrolleradprospektivstudieinkluderadesallapatientersomunderettårstidskrevsinpåenIVA‐avdelningmedkliniskateckenpåchock.62patienteridentifieradessomseptiskchockoch13somkardiogenchock.PCTochCRPanalyseradesdag1,3,7,och10.Videttcutoff‐värdepå1ng/mlhadePCTidennastudiegruppensensitivitetochspecificitetpå95%respektive54%förattidentifieraenseptiskchock.CRPkundeintediskrimineradessagrupper(Clec’h2004).

DetdiagnostiskavärdetavprocalcitoninförkirurgiskarespektivemedicinskapatientermedseptiskchockbeskrevsienytterligarestudieavClec’h2006.PatientersomkominpåenIVA‐avdelningochsomuppfylldedefinitionenförseptiskchockindeladesi”kirurgiska”omdevarpostoperativa(n=27)ochdeövrigasom”medicinska”(n=32).PCTinom48timmarefterankomsttillIVAvisadesigvaraen

CRP<20mg/lefter<24timmarsanamnespåsvårsjukdomgeringeninformationomenbakteriellinfektionföreliggerellerinte.

CRP<20mg/leftermerän36‐48timmarsanamnespåsvårsjukdomtalarmotattensvårgenerellinfektionssjukdomföreligger,börkonfirmerasmednyanalysefter12timmar.

CRP20‐100mg/lefter<24timmarsanamnespåsvårsjukdomkantalaförenlokalellergenerellbakteriellinfektionochCRPböråteranalyserasefter12timmar.

CRP>100mg/lkantalaförenfokalellergenerellbakteriellinfektion,fortsattprovtagningrekommenderas.

Snabbtstigandevärden(>50%inom12h)kantalaförfokalellergenerellbakteriellinfektion.

Snabbtsjunkandevärdenkantalaförterapisvar. ProgramgruppensFörslag:

CRPbörrutinmässigtanalyseraspåallapatientermedmisstänktinfektion. VidkortanamnesbörupprepadeCRP‐analyserutföras. VidsvårtsjukpatientdärorsakenäroklarbörupprepadeCRP‐analyser

utföras.

38

diagnostiskmarkörförseptiskchockförbådekirurgiskaochmedicinskapatienter(Clec’h2006).

MeningokockbakteriemigervanligenmyckethögaPCT‐nivåermentidigtiförloppetkanPCTvaralågttrotsuttaladesymtomochettadekvatomhändertagandekanfördröjasomPCT‐svaretfårråda(Mills2006).

DetdiagnostiskavärdetavPCTochCRPharsammanställtsiflerametanalyser.Simonetal(2004)fannenkänslighetpå88%ochenspecificitetpå81%förPCTattdifferentieramellanbakteriellinfektionochenickeinfektiösinflammation.MotsvarandeförCRPvar75%respektive67%.Förattskiljamellanenbakteriellinfektionochenvirusinfektionvarsiffror92%och73%förPCTrespektive86%och70%förCRP.PCTföreföllnågotbättreänCRPmenbådamedrelativtlågspecificitet(beroendepåvarmanläggercutoff).IenytterligaremetaanalysavTangetal(2007)redovisasresultatfrån18studiermedkritisktsjukapatienterochdärslutsatsenblevattprocalcitoninintepålitligtkanidentifieraeninfektiösorsaktillpatientenstillstånd.PrognostisktvärdeavPCTochvärdetavPCT‐styrdIVA‐vårdIflerakohortstudierharPCTvisatshaprognostisktvärde(Boussekey2006,Clec’h2004,Clec’h2006,Seligman2006,Dahaba2006,Karlsson2010).InågrarandomiseradekontrolleradestudierharvärdetavPCT‐styrdaalgoritmerförinsättningmenframföralltutsättningavantibiotikainomintensivvårdenvisatskunnaminskaantibiotikaanvändningenutanattsignifikantökamorbiditet/mortalitet(Agrawal2011)ävenomdenstatistiskastyrkaninteräckertillförattuteslutaenklinisktbetydandeökningavmortaliteten(Heyland2011).IennyligenpubliceraddanskrandomiseradkontrolleradstudieutvärderadesvärdetavenPCT‐styrdalgoritmförupptrappningavdiagnostikochantibiotikabehandlingvidvissaförutbestämdaPCT‐nivåer.MortalitetenvardensammaiPCT‐gruppenochkontrollgruppenmenförutomökadantibiotikaanvändninguppvisadePCT‐gruppenlängrevårdtidpåIVAochmerorgansvikt(Jensen2011).Ärprocalcitoniniserumavvärdevidbedömningavsvårtsjukpatientmedmisstänktinfektion?Förhögtbevisvärdeförnyttan(mervärdet)avenbiomarkörfördiagnostikvidmisstänktsvårinfektionkrävs:•attmanienprospektivrandomiseradstudiefårtillgångtillinformationomresultatenenbartförhalvastudiepopulationen.•attuppföljningskerpåettnågotslagsblindatsättsåattgranskarenintevetvilkapatientermanbehandlatmedtillgångtilldessabiomarkörsvar.•attmankanvisaensignifikantminskadsjukdomsperiod,IVA‐tidellermortalitetigruppenmedbiomarkörsvar.

DetfinnsingenstudieavPCTpubliceradsommotsvarardessahögtställdakrav.Detfinnsdockettstortantalobservationsstudier(enl.ovan)därmanjämförPCTmedenannanbiomarkörellermedettantalkliniskateckenellerscoresavolikaslagsåsomAPACHEII,SOFA‐score.DetfinnsingaistörrestudierbeskrivnaPCT‐nivåerförolikadiagnosersåsommeningit,pneumoni,febrilUVIellerendokardit.Imindrestudierharmanfunnitstorvariationinomochmellangrupper.Detfinnsalltidriskermednyamarkörer–biasiresultatfråndåligtdesignadestudiergerövertropålabsvaretiställetförattvärderadettillsammansmedennoggrannanamnesochkliniskundersökningochandralämpligaanalyser.DynamikenhosPCTärviktigförtolkningen!

39

Programgruppensbedömning:VidmisstänktsvårbakteriellinfektionvisarettflertalstudierentydigtattetthögtPCT–värdeharettdiagnostisktvärdeomtraumaelleroperationkanuteslutassomorsak.Ännuoklartomanalyseniövrigtharnågotmervärde.

8.Tidigidentifieringavvuxnapatientermedsvårsepsis/septiskchockEnorsaktillsvårigheternamedattdiagnostiserasepsissjukdomenitidigtskedeärdessmångskiftandeskepnader.Tilldettabidrarattdenorsakasavenmängdolikasmittämnen,drabbarolikamänniskorpåolikasättochdessutompåverkarskiftandeorganivarierandeutsträckning.Detärdärförviktigtattanvändaalladeinstrumentsomstårtillbudsförattnåframtillensannolikdiagnosinomrimligtid:anamnes,statusochbiomarkörer.Övrigadiagnostiskametoder,somtexröntgen,ärtillämpligaiförekommandefallmenharintesammagrundläggandebetydelseiakutskedet.

8a.Anamnes,symtomochstatusAnamnes

PCT<0,5ng/mleftermerän12timmarsanamnespåsvårsjukdomtalarförattsvårgenerellinfektionssjukdominteärsannolik.Fokalinfektionkandockföreligga.

PCT0,5–2ng/mlkantalaförengenerellinfektionochfortsattprovtagningrekommenderas.

PCT>2ng/mlkantalaförensvårgenerellinfektionmedriskförseptiskchock.

Snabbtstigandevärdentalarförokontrolleradinfektionochriskfördåligprognos.

Snabbtsjunkandevärdentalarförterapisvarochgodprognos.Programgruppensförslag:

PCTbörinterutinmässigtanalyseraspåpatientermedmisstänktinfektion.

PCTbehöverinteanalyserasvidsvårbakteriellinfektiondärdiagnosenäruppenbar.

AnalyseravPCTkangevägledningvidbedömningavpatientmedoklarttillstånddärmanmisstänkerattensvårbakteriellinfektionkanföreligga.

40

Attallvarligsepsisharettdynamisktochprogressivtförloppärvälkänt(Levy2005,Russel2000).Eftersomdentidpunktdådensjukekontaktarvårdgivareellertillståndetuppmärksammasavomgivningenvarierarkraftigt,terdetsigsjälvklartattävenanamnesenochintebaraaktuelltstatusäravvikt.Symtomsomkanutgöraviktigapusselbitarkantexhagåttiregressvidtidpunktenförläkarbedömning.Anamnesensdiagnostiskaochprognostiskabetydelseperseärdockofullständigtvetenskapligtutvärderadvadgällersepsis.Ienskildastudierharemellertidanamnestiskauppgifterkopplatsmedaktuellafyndochdåhaftsignifikantbetydelseförattställadiagnos(Shapiro2003).Faktaruta1gerförslagtillriktadanamnesvidmisstänktsepsis.

Faktaruta1:Riktadanamnesvidmisstänktsepsis

Hereditet: Patienten bör tillfrågas om nära släktingar haft allvarliga infektioner. (En ökande mängd data talar för att genotyp har stor betydelse för individens svar på en infektion. )

Socialt: Ålder, boende- och familjeförhållanden, rökning,

yrkesexposition, missbruk. Tidigare sjukdomar: Allvarligare infektioner? Upprepade infektioner?

Ingrepp/sjukdomar som påverkat immunförsvaret (t ex splenektomi) eller i övrigt predisponerar för infektion?

Nuvarande sjukdomar: Tillstånd med immunsuppression (t ex sjukdomar som kräver

immunsupprimerande behandling, diabetes, hematologiska åkommor, levercirrhos, HIV, malignitet, medfödd immunbrist) eller som predisponerar för infektion (t ex kateterbärarskap, protesmaterial)? Kronisk organsvikt?

Aktuellt: Feber, frossa, kräkningar, diarréer, smärta,

andningspåverkan, hudförändringar, medvetandepåverkan/orientering, allmän sjukdomskänsla, motorisk oro, urinproduktion? Övriga fokala symtom? Duration och ev. frekvens? Akut insjuknande? ”Funnen på golvet”?

Överkänslighet: Antibiotika (typ av reaktion)? Annat? Aktuella läkemedel: Ev. antibiotikabehandling senaste månaderna?

Immunmodulerande behandling senaste månaderna? Beta-blockad? Febernedsättande?

Epidemiologi: Nyligen sjukhus/institutionsvårdad? Mikrobiologiskt

bärarskap? Utlandsvistelse? Omgivningsfall?

41

StatusEttvälgenomförtstatusmediakttagandeavvitalparametrarkangeossenuppfattningomivilketstadiumavsjukdomenpatientenbefinnersigochvilkeninfektionsomvaritutlösande.Faktaruta2gerförslagtillriktatstatusvidmisstänktsepsis.Faktaruta2:Riktatstatusvidmisstänktsepsis

8b.TriagesystemochMIGKontrollavvitalparametrarharundersenareårblivitvanligareinomsjukvården.Ettexempelpådettaärattalltflersvenskaakutmottagningarharinförts.k.triage.Inomdessasystemanvändermansigavvitalparametrarmedangivnagränsvärdenförattsorterapatienternatillrättprioritetsgrupp.ParallelltmeddettaintroducerasdetsompåsvenskafåttnamnetMIG(MobilIntensivvårdsgrupp)påmångasjukhus.Dessuppgiftärattbedömaochstabiliserainneliggandepatientermedsviktivitalafunktioner.DekriteriersomanvändsförattkontaktaMIG‐teametvarierarnågot,mengemensamtärattfysiologiskaförändringarinomandning,blodtryck,pulsochmedvetandegradtillvissaförutbestämdanivåerkvalificerarförlarm.Ensvenskstudieharpåvisaten

AT: Kroppstemperatur. Ev. påverkan i vila/rörelse? Om påverkan, hur? Motorisk oro? Medvetande/orienteringsgrad. Vid ev. mental påverkan, ange grad enligt lokalt använt klassificeringssystem (GCS el. RLS-85). Andningsfrekvens och saturation. Nackstyvhet?

MoS: Slemhinnor, tandstatus, tonsiller: Infektionstecken?

Intorkning? Lgll: Bör kontrolleras. Cor: Hjärtfrekvens. Rytm. Blåsljud? Blodtryck: Anges. Pulm: Biljud? Karaktär på dessa? Perkussionsdämpning? Buk: Defense? Lokal ömhet? Lever- eller mjältförstoring?

Resistens? Suprapubisk utfyllnad? Tarmljud? Hud: Erytem/exantem? Petechier? Septiska embolier? Stickmärken?

Marmorering? Kapillär återfyllnad? Kall/fuktig? Lokalstatus: Lokala symtom följs upp med riktat status.

42

signifikantminskningavsåvälplötsligahjärtstoppsomtotalsjukhusmortalitetefterinförandetavMIG‐team(Konrad2010).

Fördelenmedsystemsomanvändersigavenkeltmätbarafysiologiskaparametrarförattidentifieraochprioriterasvårtsjukapatienterärattdeärobjektiva,standardiseradeochenklaattregistrera.Möjlighetentillutvärderingblirdärmedgod.Nackdelenkanblienvissstelbenthetochminskatutrymmeförsubjektivbedömningochkliniskerfarenhet.

Ettantalsystemförbedömningavvitalparametraräribruk,någraavdessaredovisasiTabell1.HärkansärskiltnämnasBAS90‐30‐90,ensvenskmodellförattidentifierasvårtsepsissjukapatienterpåakutmottagningarochvårdavdelningar.ModellenharlanseratsfråninfektionsklinikeniSkövdeochfokuserarpåförekomstenavantingensystolisktblodtryck<90mmHg,andningsfrekvens>30/minellersyrgassaturation<90%.BAS90‐30‐90användsivarierandeomfattningävenpåandrasvenskasjukhus.

Preliminärautvärderingaravsvenskapatientmaterialvisarattdettasystemharenrelativtlågprediktivförmågavadgällersvårsepsis(Lanbeck2012,Svefors2012).Vidupprepademätningarunderförstavårddygnetärdäremotsensitivitetengod.Övrigasystemärdåligtutvärderadevadgällerförmåganattupptäckapatientermedsepsis.Ienprospektivstudieavopereradepatienternoteradesdockensignifikantsänkningavantaletfallavallvarligsepsismedblodtrycksfall,medanenannangruppkundekonstateraenkraftigtsänktdödlighetiseptiskchockefterinförandetavMIG(Bellomo2004b,Sebat2007).Enannanstörreprospektivstudieharkoncentreratsigpåpatientermedmisstänktsepsispåakutmottagningenochidentifieratoberoenderiskfaktorerfördödidennapopulation(Shapiro2003).Idennastudieskapadesochvalideradesettpoängsystem,MEDS(MortalityinEmergencyDepartmentSepsisscore),somredovisasiTabell2.Uppföljandestudieravliknandepopulationerharbekräftatresultaten.HosdessapatienterärandningspåverkandefinieradsomAF>20/minellersaturation<90%prognostisktogynnsamt.Eftersomandningspåverkanäretttidigtochvanligtteckenpåsvårsepsisärdetdärförsärskiltangelägetattregistreraandningenvidmisstänktsepsis.ÄvenandravitalparametrarbörnaturligtviskontrollerasochTabell3redovisarprogramgruppensvärderingavvilkasomutgörvarningsteckenförsvårsepsisochseptiskchock.Denäravseddattvaraettstödförvårdpersonalsombedömerpatientermedmisstänktsepsis.Denuppfyller,liksomövrigasystem,intekravenpåfullständigvetenskapligvalideringmenstödförvarjeenskiltgränsvärdehareftersöktsförattistörstamöjligautsträckningundvikagodtycke.

Programgruppensrekommendationärattdessaparametrarmätsochdokumenteraspåallapatientermedmisstänktinfektion,ellerheltenkeltallaakutpatienter,delsvidankomstentillsjukhusochdärtillnågragångerunderdetförstavårddygnet.

43

Tabell1Sammanställningavhurnågraolikavitalparametrarvärderasinomolikabedömningssystem:

MET MEWS ADAPT

BAS 90-30-90

0p 1p 2p 3p Grön Gul Orange Röd

Andning

AF>30 AF<8

AF 9-14 15-20 21-29 <9

≥30 AF 8-25

AF>25

AF>30 AF<8

AF>30

SpO2

<90% m. O2 SpO2

>95% SpO2 <95% SpO2

<90% SpO2

<90% SpO2

<90%

Cirkulation

Syst. BT<90 Puls>130 Puls<40

Syst. BT 101-199

81-100

≥200 71-80

<70

Puls 50-100

Puls >100 <50

Puls >120 <40

RR>130 OR>150

Syst. BT<90

Puls 51-100

41-50 101-110

<40 111-129

≥130

Syst. BT<90

Neurologi

Plötslig oväntad medvetande-förändring (GCS-fall>2)

Alert Reagerar på tal

Reagerar på smärta

Medvetslös Alert Somnolent Akut desorienterad

Medvetslös Kramp- anfall

MET=MedicalEmergencyTeam.Angerkriteriernaföratttillkallaintensivvårdsgruppenförpatientbedömning.Ytterligareettkriterium,

”oroförpatienten”finns.MEWS=ModifiedEarlyWarningScore.Användsförattriskbedömainneliggandepatienterellervidtriage.Finnsiolikamodifikationer,

oftabedömsäventemperatur.ADAPT=Adaptivakutprocesstriage.Ettavdetriagesystemsomharinförtspåflerasvenskaakutsjukhus.Rödangerhögsta

prioritetsgrupp.Förutomvitalparametrartasävenhänsyntillanamnesen,s.k.”vitalhistoria”.BAS90‐30‐90=Blodtryck,andningsfrekvens,saturation.Angerkriteriernaförmisstankeom”Svårbakteriellinfektion”.Detendaavde

redovisadesystemensomärutvecklatföridentifieringavsepsispatienter.

44

Tabell2.MEDS=MortalityinEmergencyDepartmentSepsisscoreValideratpoängsystemförattförutsägariskfördödlighethospatientermedmisstänktsepsispåakutmottagning,baseratpåenstudieiUSA.

MEDS

2p 3p 6pNedre luftvägsinfektion Förändrat mentalt status Från sjukhem

AF>20 el. SpO2 <90% Septisk chock Ålder över 65 år TPK<150 Stavkärniga neutrofiler>5%

Terminal sjukdom

0‐4poäng Mycketlågrisk5‐7poäng Lågrisk8‐12poäng Måttligrisk12‐15poängHögrisk>15poäng Myckethögrisk

45

Tabell3.Följandegraderingarföreslåsförfysiologiskpåverkanvidmisstänktellerverifieradsepsis/svårsepsis: Varningstecken Allvarligttecken MycketallvarligtteckenAndning(luftandning)Saturation <95% <90%(1) <87%

<90%medsyrgasPaO2 <10kPa <8kPa(2) <7kPaAndningsfrekvens >20/min(1,3) >25/min >30/min(4)Blodtryck/pulsSystoliskt <100 <90(2) <90trotsvätskebolus(2)Sinusrytm >90(3) >110 >130(5,6)CNSMedvetandenivå Desorientering

(1)Motoriskoro Sänktmedvetande(5)

GCS 14(7) ≤13(7)RLS‐85 2(7) ≥3(7)Temperatur <36(1,2) Urinproduktion <0,5ml/kg/h(2) <0,5ml/kg/htrots

vätskebolus1. Shapiro 2003, 2. Levy 2005, 3. Rangel-Frausto 1995, 4. Wheeler 1999, 5. Jones 2005, 6. Bellomo 2004b, 7. Eidelman 1996

46

Faktaruta3:Vanligafallgroparvidbedömningavsepsispatienter

8c.Rutinprovervidsvårsepsis/septiskchockVidmisstankeomsvårsepsis/septiskchockskallomedelbarkliniskbedömninggörasochproverförkemiskanalysochmikrobiologiskdiagnostiktasförpåvisandeavteckenpåkoagulationspåverkan,cirkulatoriskpåverkanochorgandysfunktionsamtförsäkerställandeavinfektionsgenes.

Församtligakemiskaanalyssvargällerattdemåstebedömassomdeliettfysiologiskt/patofysiologisktskeende,därförloppochdynamikmåstevärderasochdärindividuellaskillnadergenetisktsåvälsomidenenskildasjukhistorienochidetaktuellasjukförloppetpåverkaranalysnivåerna.Deerhållnasvarenärpusselbitar,varningsteckenochhjälpivårbedömningavpatienten,mendetkliniskaställningstagandetmåstegöraspåbasenavkliniskbedömning.

En otillräcklig anamnes kan leda till felaktig behandling. Andningsfrekvens skall alltid kontrolleras vid misstänkt sepsis även om saturationen är normal! Feber förekommer inte alltid och örontermometrar är opålitliga! Diarré och kräkningar är vanliga symtom vid sepsis och misstolkas lätt som gastroenterit. Diffusa eller lokala smärttillstånd, t ex buksmärtor, är vanliga och kan vara det patienten söker för. Fallskador eller ”funnen på golvet” är många gånger sekundärt till sepsis, särskilt hos äldre. Nytillkommen konfusion/mental påverkan misstolkas ofta som stroke.

Rekommenderade blodprov för akutanalys Blodgas med laktat Hb, EVF, LPK, CRP Na, K, kreatinin PK/INR, APTT, TPK Bil, ALP, ALAT P-glukos

47

Provtagningföranalysavkoagulationspåverkan,cirkulatoriskpåverkanochorgandysfunktionupprepas–tidsintervallavgörsavpatientenstillståndochavsvaretpåinsattbehandling.Ivärderingenavanalyssvarmåsteaktuellttidsförloppochförändringaravsvarenövertideninkluderas.BlodgasochlaktatBlodgasochlaktatskalltasfrikostigtvidteckenpårespiratoriskellercirkulatoriskpåverkan.Vidsvårsepsis/septiskchockochpåpatientsomförsämrasärprovetobligat.Vidallvarligaseptiskatillståndsesoftaenuttaladmetabolacidos(BE≤‐5mmol/l)vilkenitypfalletdelviskompenserasmedökadkoldioxidutvädringochsänktPaCO2.Bestämningavlaktatiartärblodutgörettvärdefulltkomplementtillblodgasanalysochlaktatförändringunderdeförsta6timmarnassepsisbehandlingharvisatsigvaraenstarkprognostiskmarkör(Nguyen2004).

Somscreeningprovpåakutmottagningarharlaktatbestämningiperifertvenblodhögprognostiskkänslighet(Vorwerk2009,Mikkelsen2009).Venösavärdentenderardockattligganågothögreochharenstörrevariabilitetjämförtmedarteriellprovtagningvarförförhöjdavenösalaktatvärdenbörföljasuppmedartärprov(Nascente2011).Programgruppensrekommendationförlaktatbestämningochblodgasiakutfasenavsvårsepsis:‐Vidankomst/identifieringAllapatientermedkonstateradellermisstänktsvårsepsisskalldirektpåakutmottagningenprovtasmedvenösblodgasinklusivelaktat.Patologiskavärdenmedmetabolacidosoch/ellerlaktatstegringföljsuppmedmotsvarandearteriellaprover.Viduttaladmetabolacidos(BE≤‐5mmol/l)ellerP‐laktat>1mmolöverövrereferensvärdetföreliggerdefinitionsmässigthypoperfusionsomskallbehandlasmedvätskebolusenligtrekommendation.‐Efter3‐6timmarOmmetabolacidosoch/ellerhyperlaktatemidiagnostiseratsviddenprimäraprovtagningenskalleffektenavvätskebehandlingföljasuppmednykontrollavblodgasochlaktatefter3‐6timmar.SjunkandelaktatochstigandeBEindikerarettgynnsamtförlopp,medanmanvidoförändradeellerförsämradevärdenbörövervägaintensivvårdskontakt.PaCO2vidsepsisHostidigarelungfriskaindividersesvidsvårsepsissomregelettlågtPaCO2.EttförhöjtPaCO2hostidigarelungfriskaindividerkansesvidsvårsepsismedpneumoniellerARDSochäralltidettallvarligtteckenmedriskförnäraföreståenderespiratoriskkollapsvilketmotiveraromedelbarintensivvårdskontakt.HossepsispatientermedKOLkanenkroniskkoldioxidretentionytterligareförvärrasisambandmedsyrgastillförsel.Tilldessapatientermåstesyrgastillförselndärfördoserasmedstorexakthetochdetärbefogatmedtätareblodgaskontroller.PK/INR,APTT,TPKPåverkanpåPK/INR,APTTochTPKärvanligtvidsvårsepsis.ÄvenlättförhöjtPK/INRochAPTTrespektivelättsänktTPKärklaravarningsteckensomindikerarriskförensvårsepsisunderutveckling.

48

Vidpatologiskakoagulationsprovergörsupprepadeprovtagningar(eventuelltkompletteratmedfibrinogen)underförstadygnen–hurtättdebörtasavgörsavkliniskbildochgradenavpatologiskafynd.Kontaktmedkoagulationslaboratoriumkanrekommenderasvidmeruttaladeförändringar.VidnormalakoagulationsprovermenfortsattmisstankeomsvårsepsisbörPK/INR,APTT,TPKtasomefter4–6timmar.ATIIIochD‐dimerärsvårvärderadeochtillföriregelingetiakutläget,pgakonsumtionochsyntesnedregleringavATIIIvidsepsisochospecifikastegringavD‐dimervidolikaakutatillstånd.LPKDetdiagnostiskavärdetärbegränsat.Dockseshögtantalneutrofilertypisktvidblapneumokockinfektionerellervidfokalainfektionert.ex.abscesser/flegmone.Lågtantalleukocyterärettprognostisktallvarligtteckenvidsepsis(Flaegstad1995).Leukocytantalärensnabbrörligparameterochstegring/sänkningavLPKföregåroftaförändringavCRPochiblandävenfeber.KreatininKreatininstegringsesoftavidsvårsepsis,bådesomteckenpåorganpåverkanmenävenpga.dehydrering.Dehydreringärvanligtvidhögfeberochhosäldrepatienter,framföralltdiuretikabehandlade.BilirubinOspecifikstegringavbilirubinärrelativtvanligtvidsvårsepsis,ävenutanandrateckenpåleverpåverkan.HjärtskademarkörerVissttroponinTläckageärvanligtvidsvårsepsis.Hjärtskademarkörerkanövervägasförattuteslutastörrehjärtinfarkt.CRPVidmisstänktsvårbakteriellinfektionvisarettflertalstudierentydigtattetthögtCRP–värdeharettdiagnostisktvärdeomtraumaelleroperationkanuteslutassomorsak.Detärdockoklartvilketmervärdeanalysenharirelationtillklinikochövrigabiomarkörer.Förslag:

CRPbörrutinmässigtanalyseraspåallapatientermedmisstänktinfektion. VidkortanamnesbörupprepadeCRP‐analyserutföras.VidsvårtsjukpatientdärorsakenäroklarbörupprepadeCRP‐analyserutföras.

Tolkning CRP<20mg/lefter<24timmarsanamnespåsvårsjukdomgeringeninformation

omenbakteriellinfektionföreliggerellerinte. CRP<20mg/leftermerän36‐48timmarsanamnespåsvårsjukdomtalarmotatt

ensvårgenerellinfektionssjukdomföreligger,börkonfirmerasmednyanalysefter12timmar.

CRP20‐100mg/lefter<24timmarsanamnespåsvårsjukdomkantalaförenlokalellergenerellbakteriellinfektionochCRPböråteranalyserasefter12timmar.

CRP>100mg/lkantalaförenfokalellergenerellbakteriellinfektion,fortsattprovtagningrekommenderas.

49

Snabbtstigandevärden(>50%inom12h)kantalaförfokalellergenerellbakteriellinfektion.

Snabbtsjunkandevärdenkantalaförterapisvar. Procalcitonin(PCT)VidmisstänktsvårbakteriellinfektionvisarettflertalstudierentydigtattetthögtPCT–värdeharettdiagnostisktvärdeomtraumaelleroperationkanuteslutassomorsak.Ännuoklartomanalyseniövrigtharnågotmervärde.Förslag:

PCTbörinterutinmässigtanalyseraspåpatientermedmisstänktinfektion. PCTbehöverinteanalyserasvidsvårbakteriellinfektiondärdiagnosenär

uppenbar.AnalyseravPCTkangevägledningvidbedömningavpatientmedoklarttillstånddärmanmisstänkerattensvårbakteriellinfektionkanföreliggaTolkning

PCT<0,5ng/mleftermerän12timmarsanamnespåsvårsjukdomtalarförattsvårgenerellinfektionssjukdominteärsannolik.Fokalinfektionkandockföreligga.

PCT0,5–2ng/mlkantalaförengenerellinfektionochfortsattprovtagningrekommenderas.

PCT>2ng/mlkantalaförensvårgenerellinfektionmedriskförseptiskchock. Snabbtstigandevärdentalarförokontrolleradinfektionochriskfördålig

prognos. Snabbtsjunkandevärdentalarförterapisvarochgodprognos.

CytokinerCytokinnivåericirkulationenharstuderatsvidsepsis,mencytokinanalyseranvändssällanidenakutakliniskasituationen.Ettstortantalcytokinerproducerasochfrisättsfrånettflertalolikacelltypersomsvarpåinfektion,inflammationellertrauma.Detinitialainflammatoriskasvaretärdockospecifikt.Cytokinnivåernaärstarktberoendeavaktuellttidsförlopp,förekommandeantiinflammatorisktsvarsamtvisarstorainterindividuellaskillnader.Immunkemiskametoderanvänds,mendenbiologisktaktivacytokinnivånärsvårvärderadpga.attlösligacytokinreceptorerochcytokinantikroppargrumlarbilden.Höjningenavcytokinnivåernaföregårdetövrigainflammatoriskasvaretiformavfeber,akutafasproteiner,ökningavCRP,PCT,ochleukocytermmochkaniextremttidigaförlopptillförainformation.Njursviktkangesekundärtförhöjdanivåer.Cytokinbestämningariolikakroppsvätskorkanpåvisalokalinflammationdvsbidratillattidentifierainfektionsfokus.TNF,IL‐6,IL‐8,IL‐10ochIL‐1raharpåvisatsvidsepsis,mendessaanalyseranvändsinteirutindiagnostik.

50

Varningstecken som enligt gruppens uppfattning motiverar akut handläggning och övervakning:

Förhöjt PK, förlängd APTT, sänkt TPK Leukopeni eller kraftig leukocytos Kraftigt förhöjt CRP – OBS! tidsförloppet Förhöjt kreatinin Förhöjt bilirubin, påverkat leverstatus Laktat >1 mmol/l över övre normalgränsen, sänkt pH, BE ≤-5 mmol/l

Arteriell hypoxi och/eller hypokapni

8d.MikrobiologiskdiagnostikBlododlingarTvåomgångarblododlingaromenaerobochenanaerobblododlingsflaskavarderatasomedelbart.Odlingsomgångarnatasdirekteftervarandrautanmellanliggandetidsintervallmenfrånolikainsticksställen.Antibiotikasinsättandefårintefördröjas!Blododlingsflaskorfördeflestasystemfyllesmed10mlblodperflaskadvssammanlagdblodvolym40ml.

Deupprepadeblododlingarnarekommenderasfrämstförattökamöjlighetenattfångaaktuellpatogen,menbidrarocksåtillattutvärderaeventuellkontaminant.Dettagällerävenvidredanpågåendeantibiotikabehandling.Manbörundvikaattdrablododlingarenbartfråninneliggandevaskulärakatetraravallatyper,undantagetidirektanslutningtillnyinsättning.

Detäravytterstaviktattblododlingsdiagnostikenoptimerasiallaled,inkluderandeprovtagning,transportorganisation,tidtillvärmeskåpochreaktionstidpåodlingsfyndsåvälsomfortsattdiagnostikavfunnenmikrob.Utvecklingavolikasnabbanalysmetoderpågårbådeförlaboratorie‐ochpatientnäraanalyser.PCR‐baseradeanalyserfinnsredanidagtillgängligaochärunderutvecklingochutvärdering.

UrinodlingUrinodlingentasförattpåvisaeventuellpatogeniurinvägarnaochkaniblandindirektavslöjapatogeniblodet.Attsäkraenurinodlingfårintefördröjainsättandetavantibiotika–vidsvårsepsisellerseptiskchockgesantibiotikadirektävenompatientenintekunnatlämnaurinprovellerommanintefinneruriniblåsanvidkateterisering.ÖvrigaodlingarKliniskbedömninggermisstankeomfokusförinfektionen,vilketstyrfortsattmikrobiologiskprovtagning.Detärenfördelomävendessaprovertasföreinsattantibiotikages,menintenödvändigt.Odlingsförfarandetfårintefördröjaantibiotikainsättandet–vidsvårsepsisellerseptiskchockskallantibiotikagesdirekt!Iabscesserfinnsoftatillräckligthögahalterbakterierförattdessaskakunnatillväxai

51

MikrobiologiskdiagnostikOdlafrånblod(aerobt+anaerobt)x2föreförstaantibiotikadosOdlafrånurin+taurinstickaOdlafrånmisstänktfokus

texluftvägar;sputum,svalg,nasofarynx,sår,abscess,likvor,ledvätska,ascites,pleura

Övervägvissriktadvirusdiagnostikmedakutsvar texinfluensasnabbtest/PCR

Övervägpneumokock‐ochlegionella‐antigeniurin

odlingartagnaävenetttagefterinsattbehandling.InormaltsterilalokalerfinnsmöjlighetenavPCR‐analyserfördiagnostikavpatogenerävenefterattbakteriernaavdödatsavinsattantibiotika.

9.Tidigbehandling 9a.Antibiotikaval ViktigtattdetinitialaantibiotikavaletblirrättIenradkliniskakohortstudierharmanvisatattdetinitialaantibiotikavaletäravgörandeförutgången.Avnaturligaskälfinnsingaprospektivarandomiseradekliniskastudieriämnetmendäremotfinnsmångastoraretrospektivaochprospektivastudierdärdendeletärakonsekvensenavfelantibiotikaframgår.

Ienretrospektivstudieav492IVA‐patientermedbakteriemivisadeIbrahimetal(2000)attfelantibiotika(dvsingetantibiotikummedinvitroeffektmotdeisoleradepatogenernagavsinitialt)medfördeenökadmortalitetfrån28%till62%.IenannanstudieavinfekteradeIVA‐patientervarinadekvatinitialantibiotikadenenskiltviktigasteoberoenderiskfaktornförsjukhusmortalitet(Kollef1999).Ienprospektivcase‐kontrollstudieav119IVA‐patientermednosokomialinfektionvarinadekvatinitialantibiotikaenoberoenderiskfaktorfördödligutgång(Zaidi2002).Någraavdestorarandomiseradekontrolleradestudiernaavadjuvantsepsisterapiharävengenereratkunskapomantibiotikasbetydelse:Harbarthetal(2003)visadeattav904patientermedbakteriologisktdokumenteradsvårsepsisienprospektivsepsisbehandlingsstudiefick23%avpatienternainadekvatantibiotikaunderdeförsta24timmarna.Mortalitetenefter28dvardå39%jämförtmed24%fördemsomfåttadekvatinitialantibiotika(p<0,001).Ävenefterkorrigeringförsamvariationavriskfaktorervarfelantibiotikaensignifikantriskfaktorfördöd(OR1.8,95%CI1.2‐2.6).IenannanprospektivstudieavsamhällsförvärvadsepsisvarinadekvatantibiotikaenstarktsignifikantoberoenderiskfaktorfördödtillsammansmedAPACHEIIscoreochseptiskchock(Valles2003).

Detfinnsnaturligtvisriskförattdepatientkohortersomintefåttadekvatinitialantibiotikabelastasavflernegativafaktorerändesomfickadekvatantibiotika(exunderliggandesjukdomar,infektionmedresistentabakteriermm).Iallaciteradestudier

52

harmansöktminskariskenfördettagenommultivariatanalyserellerkorrektionförkändariskfaktorermentrotsdetharinadekvatempiriskantibiotikaframståttsomentungoberoenderiskfaktorfördöd.

Trotsattdenbehandlandeläkarenärmedvetenomattenpatientärseptiskochbehöveradekvatantibiotikagesinadekvatantibiotikaiupptill20‐30%avpatienterna.Ettsättattförbättradensiffrankanvarabättreutbildningavdemsombedömerpatienternaiförstalinjenvilketillustrerasavenbelgiskstudie(Byl1999).Manhadestuderatvilketempiriskantibiotikumsomgavstill420fallavbakteriemi.Ominfektionsspecialisthadetillfrågatsfick78%adekvatempiriskantibiotikameniannatfallbara58%.Dettatrotsattinfektionsspecialistenanvändemindrebredspektrumantibiotika.Liknanderesultatsågsienitalienskstudie:näreninfektionsspecialistknötstillintensivvårdsavdelningenökadefrekvensenadekvatinitialantibiotikafrån69%till84%ochmansågävenensignifikantökadöverlevnad(Raineri2008).Hurbråttomärdet?EnbetydelsefullstudiesomillustrerarviktenavsnabbadekvatantibiotikavidseptiskchockpubliceradesavKumaretal(2006).Manhadestuderat2154patientermedseptiskchockochkonstateratattdeförstatimmarnaäravgörandeförutgången.Omadekvatantibiotikagavsinom1timmefrånattdenseptiskachockenkonstateratsvaröverlevnaden80%.Fördedärbehandlingendröjdeökademortalitetenmednära8%förvarjetimmeadekvatbehandlingfördröjdesunderdeförsta6timmarna.Tidtilladekvatantibiotikavardenviktigasteprediktornförmortalitet,tillochmedtyngreänAPACHEIIscore.

Septiskchockärsåledesattbetraktasomettmedicinsktkatastroftillståndsomharhögstaprioritetiomhändertagandet.Förseptiskapatientersomkommerinviaakutmottagningenfårinteantibiotikabehandlingenfördröjasavproverochundersökningarsomintepåverkarbeslutombehandling.Adekvataodlingarskahatagitsochbehandlingskallhapåbörjatsinomhögstentimmefrånankomstentillakutmottagningenellerfrånattdetseptiskatillståndetidentifieratspåvårdavdelning.PrincipförantibiotikavalvidmisstänktsepsisAntibiotikavalbörgrundaspådemisstankaromdiagnosochsannoliktinfektionsfokussomframkommitvidanamnesochkliniskundersökningavpatientenochmanhardåatttahänsyntill:Sannoliktfokus.Detkrävskunskapomvilkapatogenermankanräknamedvidolikatyperavinfektionerochderasantibiotikakänslighet.Flerapotentiellainfektionshärdarmåsteoftahaadekvatantibiotikatäckninginitialtinnanresultatavproverochundersökningarochklinisktförloppgörattbildenklarnar.Infektionenssvårighetsgrad.Förpatientmedsvårsepsisellerseptiskchockmåstedetförstaempiriskaantibiotikavaletblirätt.Manmåstedärförtäckaallasannolikapatogeneravbetydelsemedettellerfleraantibiotika.Underliggandesjukdomar.Vissaunderliggandesjukdomarökarriskenförsepsismedvissapatogener.SomexempelharpatienterihemodialysochpatientermedintravenöstmissbrukkraftigtökadriskförsepsismedStaphylococcusaureus.PatientermedunderliggandeurologiskaproblemmedavflödeshinderellerkroniskKAD‐bärarekanfåurinvägsinfektionermedmerresistentaopportunistiskabakterier.VidseptiskchockhospatientmedneutropeniisambandmedcytostatikaellerhematologiskasjukdomarmåsteävenPseudomonastäckasidenempiriskabehandlingen.

53

Nyligengenomgångenantibiotikabehandling.Harpatientennyligenavslutatellerharpågåendeantibiotikabehandlingvidinsjuknandetärdetsomregelkloktattpågrundavriskförresistensordineraantibiotikafrånnågonannanpreparatgruppompatientenblirseptisk.Vårdtidpåsjukhus.Förpatientersomlegatpåsjukhusentidochdärinsjuknarisepsismåstemanräknamedattmerresistentanosokomialapatogenerkanförekommajämförtmedpatienterutansvåraunderliggandesjukdomarsominkommerhemifrånmedsepsis.ExempelpåsådanpatogenerärPseudomonasaeruginosa,Serratia,Acinetobacter,enterokocker,koagulasnegativastafylokockerochjästsvamp.Epidemiologi.Kändaodlingar,detepidemiologiskalägetellernyligvistelseiolikariskmiljöerellerutomlandskangöraattmanmåsteövervägaattäventäckapneumokockermednedsattpenicillinkänslighet,MRSA,multiresistentagramnegativabakterier,Legionellamfl.RationellantibiotikaanvändningochminskadantibiotikaresistensSamtidigtsomsnabbidentifieringochtidigtinsattantibiotikabehandlingkanvaralivsavgörandevidsvårsepsis/septiskchockmåsteviimöjligastemånundvikaonödigantibiotikabehandlingeftersomallantibiotikabehandlingdriveruppkomst,selektionochspridningavresistentaochsvårbehandladepatogener.FörpatientermedoklarfeberellerCRP‐stegringutansviktandeorganfunktionerärdetintelikabråttom–därkandetimångafallvarakloktattavvaktaresultatenfrånprovochundersökningarinnanantibiotikasättsin.Ommanharsattinbredempiriskantibiotikabehandlingpåmisstankeomsvårsepsis,ärdetviktigtattmansåsnartmannåttkliniskellermikrobiologiskdiagnosmodifierarellersmalnaravbehandlingen;ominfektiondäremotharblivitenosannolikdiagnosärdetviktigtattantibiotikabehandlingensättsut.Adekvatmikrobiologiskdiagnostikärdärförenförutsättning.Attordineraantibiotikavidmisstänktsepsisutanattförståtminstoneblododlaärtyvärralltförvanligt.Ompatientenfåradekvatempiriskantibiotikabehandlingmedkorrektdosering,undvikermanmultiplaellerförlängdabehandlingarochdärmedminskasantibiotikaförbrukningen.Behandlingstiderskahållaskorta–vidtexfekalperitonitdärdetunderliggandekirurgiskaproblemetåtgärdatsakutärlängreantibiotikabehandlingän7dagarintemotiverad.Ompatientenstillståndinteärtillfredsställandeviddenplaneradeutsättningenavantibiotika,bördetföranledaendiagnostiskansträngningsnarareänenokritiskförlängningavantibiotikabehandlingen.JämförelsermellanolikaantibiotikaochnyttanavkombinationsbehandlingIjämförandestudieravolikamodernacefalosporiner,karbapenemer,kinoloner,piperacillin‐tazobactamsomsingelbehandlingvidsepsismedinvitrokänsligabakterierharvisatlikvärdigkliniskeffekt.Aminoglykosidsommonoterapihardockvisatshasämreeffekt(Korvick1992,Kreger1980,Leibovici1997).Bensylpenicillin+aminoglykosidsomempiriskbehandlingavsvårbakteriellinfektionmedoklartfokusharröntökandepopularitetiSverige.Programgruppenanserattsingelbehandlingavlivshotandegramnegativsepsismedaminoglykosidsomdettaipraktikeninnebär,sannoliktärotillräckligtutifråndenlitteratursomfinnssamtdenökandefrekvensenavaminoglykosidresistensblandgramnegativabakterier.Förmindresvårtsjukapatienterutansviktandeorganfunktionerkandetdockutgöraettekologisktgynnsamtbehandlingsalternativ.Kinolonsomempiriskmonoterapividsvårsepsisrekommenderasinte.

54

Ienmetaanalysavprospektivarandomiseradekliniskastudieravsepsishosimmunkompetentapatienterdärmanjämförtbetalaktamantibiotikamedellerutantilläggavaminoglykosidvidsepsiskundeintepåvisasnågonfördeliöverlevnad,klinisktellerbakteriologisktsvarmedaminoglykosidkombination.Snararesågsentendenstillsämreeffekt(Paul2006).Idennaöversiktutgörsdockhuvuddelenaväldrestudiermedrelativtlångabehandlingstiderochendastenbråkdelavpatienternahadeseptiskchock.Informationomkoncentrationsanalysersaknasochtillskillnadmotdagensaminoglykosidbehandlingmedendosperdaggavsaminoglykosidernaidetstoraflertaletfallfleragångerperdygn.

Iensenareretrospektivanalysavenstorprospektivtinsamladsepsiskohortsågsenfördeliöverlevnadmedkombinationsterapimedettbetalaktamantibiotikamedtilläggavaminoglykosid,kinolonellermakrolid/klindamycin(Kumar2010a).Förattreduceraproblemetmedbiasidennaretrospektivastudiegjordesenmatchningbaseradpåpropensityanalys.Iennyligenpubliceradmetaanalyspåprospektivastudierharmanmedhjälpavmetaregressionsteknikkunnatvisaattvinstenmedkombinationsbehandlingärstörsthospatientermedseptiskchock(Kumar2010b).Samtidigtfannmanenökadmortalitethoslåg‐riskpatienter,vilketkangeenviktigförklaringtilldevarieranderesultatmansettiolikastudier.Ävenförpatientermedneutropensepsismedseptiskchockfinnsettvisststödfördubbelbehandling(Bodey1985,Korvick1992,Kreger1980,Leibovici1997)menintevidokompliceradneutropenfeber(Schlesinger2003).Sammanfattningsviskanempiriskbehandlingmedtvåantibiotikavidsvårsepsisochseptiskchockharhadubblasyften,delsattsäkraantibiotikatäckningmedåtminstoneetteffektivtpreparat,delsattutnyttjaeventuellsynergistiskeffekt.

VancomycinellerteicoplaninskallinteingådenempiriskabehandlingenvidsvårsepsisomdetintefinnsskälattmisstänkaMRSA‐genes.

Vidmisstankestreptokockfasciitellertoxicshocksyndromefinnsstödfråninvitrostudier,djurförsökochkliniskaobservationsstudierattinkluderaklindamycinidenempiriskaantibiotikaterapin(Kaul1999,Stevens1994,Goscinski2006).Antibiotikavalvidsvårsepsis/septiskchock1)PatientsomkommerhemifrånutankändariskfaktorerenligtovanochmedoklartinfektionsfokusInitialantibiotikabehandlingmåstetäckaSaureus,pneumokocker,beta‐hemolyserandestreptokocker,Ecoli,Klebsiellaochandraenterobacteriacae.Någongångäralfastreptokocker,meningokockerochHinfluenzaeaktuella.2)Patientmednosokomialsvårsepsis/septiskchock.Härärviktigtatttahänsyntillunderliggandesjukdomar(immunosuppression/neutropeni,tidigarekirurgi,respiratorbehandling,intravaskulärakatetrar,KADmm)ochframföralltnyligenavslutadellerpågåendeantibiotikabehandling.Valavantibiotikaberorförståsävenpåkändaodlingsfynd.Härkan,förutomstafylokockerochenterobacteriacaeävenpatogenersomPseudomonas,Stenotrophomonas,multiresistentaEnterobacterochKlebsiella,Acinetobacterochandraopportunistiskagramnegativabakteriervaraaktuellaliksomjästsvamp.

Avgörandeförutgångenärometteventuelltunderliggandefokuskanåtgärdastexdräneringavabscess,åtgärdandeavtarmanastomosläckage,åtgärdandeavavstängdpyelit,borttagandeavinfekteradCVKmm.

55

Antibiotikadoseringvidsvårsepsis/septiskchockUnderdoseringavantibiotikaledertillterapisviktochriskförselektionavresistentapatogenervilketärvisatifleraexperimentellaochkliniskastudier.Förvattenlösligaantibiotikasomgesintravenöstbindersigendeltillplasmaproteinerochdenfriafraktionenfördelarsigidetextravasalaextracellulärainterstitiellavattnetsomnormaltutgörc:a15%avkroppsvikten.Vidsvårsepsisochseptiskchockkanvolymenavdetinterstitiellavattnetmeränfördubblasochgöraattantibiotikakoncentrationernavidnormaldoseringblirförlåga.SomexempelpådettavisasiFigur1distributionsvolymenförpiperacillinvidhälsaochvidsepsisochbukinfektionutifrånnågrapubliceradepatientstudier.Distributionsvolymenär2‐3gångerdetnormalavidsepsisochfördubbladvidbukinfektion.Sammagällerfleraandrabetalaktamantibiotika(Seyler2011).Ökandedistributionsvolymvidsepsisförefallerkorreleratillsjukdomenssvårighetsgrad(Marik1993).

Figur1.Distributionsvolymförpiperacillin(Lperkgkroppsvikt)hosfriska,hospatientermedsepsisellerbukinfektion(frånRoberts2010,Shikuma1990,Bulitta2007,Li2005,Seyler2011)Enytterligarefaktorsomgörattstandarddoseringaravantibiotikakanbliförlågavidsvårsepsisärotillräckligavävnadskoncentrationer.Mycketfåinfektionerägerprimärtrumiblodetutanoftastiettmersvåråtkomligtextravasaltcompartment.Måletmedantibiotikabehandlingärattuppnåtillräckligakoncentrationeravaktivtantibiotikaiinfektionshärden.MedmikrodialystekniksomharutvecklatsundersenareårkanmanmedstorprecisionmätafriafraktionenavextracellulärtaktivtläkemedeliolikavävnaderVävnadskoncentrationernaavpiperacillinimuskelvävnadochsubkutanvävnadhosseptiskapatienterharuppmättstillbarac:a10%avdevärdensom

56

uppmättshosfriska(Joukhadar2001).Dettaärettuttryckdelsförökaddistributionsvolymochdäremedlägreantibiotikakoncentrationeriplasmamenkanskeännumerfördenotillräckligavävnadsgenomblödningenvidseptiskchock.Liknanderesultatharvisatsförblacefpirom(Sauermann2005).Förantibiotikasomävenfördelarsigintracellulärt(exkinoloner,klindamycinochtigecyklin)ochharenskenbardistributionsvolym>1l/kgkroppsviktspelardenökadeextracellulärvolymenmindreroll.Detsammagällervancomycin,linezolidochmetronidazolsomharendistributionsvolymmotsvarandetotalakroppsvattnet(30‐50l)(Karjagin2005,Thallinger2008).Emellertidförefallerproblemetmedförsämradvävnadsperfusionvidsvårsepsisvaradetsamma(Thallinger2008).

Konsekvensenavökaddistributionsvolymochminskadevävnadskoncentrationermåstebliattgehögreinitialadoseråtminstoneavextracellulärtfördeladeantibiotika.Detkanintevaraacceptabeltattdetdröjerfleradagarattuppnåadekvataplasmakoncentrationerochbaktericidavävnadskoncentrationerhosjustdepatientersomhardesvårasteinfektionerna.Iblandfinnsenobefogadoroattgehögainitialadoserhospatientermedsvårsepsisocholiguriochdetfinnsenriskattpatiententomfårenlägreantibiotikadosännormalt.Initialdoseringskaintestyrasavnjurfunktionutaniställetavförmodaddistributionsvolymochinfektionsfocussåattterapeutiskanivåeruppnåssåsnabbtsommöjligt.Fortsattantibiotikadoseringstyrsaveliminationochhelstmedmonitoreringavkoncentrationer.Koncentrationsbestämningävenavandraantibiotikaänaminoglykosiderochvancomycinrekommenderashoskritisktsjukapatienter,specielltdesominteharsvarattillfredsställandepåinsattadekvatterapi.Enytterligarefaktorsomkanledatillunderdoseringärenparadoxaltökadrenalclearanceavantibiotikaidenakutafasenavsvårsepishosframföralltyngrepatienterutanunderliggandekroniskasjukdomar(sekapitel6f).

ITabell1gesförslagtilldoseringavnågraantibiotikavidseptiskchock.Förbetalaktamantibiotikarekommenderarprogramgruppensattmangerenextradosnågratimmarefterdenförstadosen.Förvancomycinrekommenderasifleraguidelinesattmangereninitialdospå25‐30mg/kgochsedandoserar15‐20mg/kgx2‐3(Rybak2009).Eftersomditributionsvolymenävenföraminoglykosidernaärbetydligthögrevidsepsisärriskenstorattmanmednormaldoseringhamnariförlågaserumochvävnadskoncentrationerochdärmedterapisvikt(Moore1987,Rea2008).Ävenaminoglykosidbehandlingenbördärförinledasmedenhögbolusdos(Rea2008,Gálvez2011).

KonsekvensenblirocksåattmanbörtolkarekommendationeromantibiotikadoseringarochförväntadbehandlingsframgångutifrånteoretiskaPK/PDresonemangbaseradepåfriskaförsökspersonermedstorförsiktighetommanintetagithänsyntilldespeciellafarmakokinetiskaförutsättningarsomgällerförsvårtseptiskapatienter.Kontinuerliginfusionavantibiotika?Förvissaantibiotikaäravdödningenavbakterierkoncentrationsberoended.v.s.juhögrekoncentrationavantibiotikadestosnabbareavdödasbakterierna.Typexempelpådennagruppavantibiotikaäraminoglykosiderna.Förbetalaktamantibiotikagällermotsatsen:högrekoncentrationeränMICgerintesnabbareavdödningutaniställetärdettidensombakteriernaexponerasförantibiotikakoncentrationeröverMICsomavgörombakteriernadödas.Konsekvensenavdettaskullevaraattaminoglykosiderbör

57

doserassomenendadygnsdosiställetförupprepadedosermedanbetalaktamantibiotikaskulledoserassomenkontinuerliginfusion.Föraminoglykosiderhardennastrategitillämpatsifleraårmensammanfattningsvisharmanintelyckatsvisapåenbättrekliniskeffektmenharvisatentrendtillmindretoxicitetjämförtmedflerdos(Turnidge2003).Förbetalaktamantibiotikaharflerarandomiseradestudiersomjämförtkontinuerliginfusionochintermittentdoseringgjortsmedvarieranderesultat.Ienomfattandemeta‐analys(Roberts2009)kundedockingenfördelmedkontinuerliginfusionpåvisas.Detfinnsfleraförklaringartillattdenteoretiskamodellenintefungerarsomförväntatidenseptiskapopulationen.EnförklaringkanvaraattmanmedkontinuerliginfusiondärpatogenernasMIC‐värdenärokändafaktisktkanhamnaunderMIC‐värdetheladygnetochattmanmedintermittentdoseringåtminstonetidvisnårbakteriedödandekoncentrationer.Enannanmersannolikförklaringärattmanvisserligenfårenfluktueranderespektivejämnantibiotikakoncentrationiplasmamenimersvåråtkomligainfektionsfociblirskillnadenikoncentrationsfluktuationeripraktikenmycketliten.Vävnadskoncentrationennärmarsigsåsmåningommedelkoncentrationeniplasmaoberoendeavomantibiotikagivitssomkontinuerliginfusionelleruppdeladedoser.Förnärvarandefinnsintestödförattkontinuerliginfusionskullevaraenfördeljämförtmedintermittentainjektionerellerinfusioner.

58

Figur3

Algoritmförantibiotikaval

59

Gäller ej patienter med underliggande immunsuppression. Se fö algoritm fig 3. Kontakta infektionskonsult frikostigt.Samhällsförvärvad utan kända riskfaktorerMisstänkt pneumoni Misstänkt UVI Misstänkt Misstänkt mjukdelsinf Misstänkt bukfokus Oklart fokus

meningitSepsis bensylpenicillin cefotaxim cefotaxim + bensylpenicillin alt cefotaxim+ metronidazol cefuroxim/cefotaxim/

ampicillin isoxazolylpenicillin Vid misstanke gallvägsfocus

alternativt ge istället piperacillin-tazobactam

meropenem eller imipenem/meropenem

Svår sepsis/septisk chock cefuroxim+ cefotaxim + som ovan + klindamycin + aminoglykosid cefepim/imipenem/

makrolid aminoglykosid meropenem/

Vid misstanke pneumkock vid misstanke fasciit/myosit: piperacillin-tazobactam

med nedsatt pc-känsl, ge imipenem+klindamycin +

cefotaxim i st f cefuroxim ev aminoglykosid

Nosokomial eller med komplicerande underliggande faktorerVälj antibiotika efter underliggande sjd, tidigare ab-beh, epid läge (inkl resistensläge och legionellarisk)Misstänkt pneumoni Misstänkt UVI Misstänkt Misstänkt mjukdelsinf Misstänkt bukfokus Oklart fokus

meningitSepsis, svår sepsis/septisk Uppmärksamma ev aspira- Ev underliggande Vid bukfokus med terapisvikt på bred Aggressiv diagnostik

chock tionsproblematik spec vid avflödeshinder antibiotika, åtgärda/uteslut kirurgisk inkl odlingar

terapisvikt åtgärdas akut orsak och överväg Candidasepsis

cefuroxim/cefotaxim/ cefuroxim/ cefotaxim/ meropenem som ovan + aminoglykosid Vid sekundär, nosokomial buksepsis: cefuroxim/cefotaxim/ ceftazidim/imipenem/ ceftazidim/ imipenem/ meropenem/ imipenem/piperacillin- ceftazidim/cefepimmeropenem/kinolon/ meropenem/ kinolon/ tazobactam och ev tillägg av imipenem/meropenem/

piperacillin-tazobactam/ piperacillin-tazobactam svampbehandling kinolon/piperacillin-

trimetoprim-sulfa ev + aminoglykosid tazobactam/

OBS :Vid septisk chock ge initialt tillägg aminoglykosid. Bör även övervägas vid svår sepsis med risk att utveckla septisk chock

OBS: MRSA-koloniserad patient med svår sepsis ska även ha täckning med vancomycin eller linezolid eller annat antibiotikum effetkiv mot MRSA enl resistens

OBS: Neutropen sepsis utan uppenbart focus ska ha: imipenem, meropenem, piperacillin-tazobactam, cefepim eller ceftazidim

OBS: Finns misstanke om protesinfektion eller septisk artrit skall god S aureustäckning ingå i den empiriska behandlingen

OBS: Vid suspekt CVK-portinfektion skall god täckning mot S aureus och även bred gramneg och svamptäckning kan övervägas. Vid svår sepsis, öveväg att ta bort den centrala infarten akut.

OBS: Om pat nyligen beh med antibiotika bör samma preparat eller preparat ur samma grupp undvikas.

60

Tabell1Antibiotikavidsvårsepsisochseptiskchock.Alladoseravserintravenösbehandling.Förstadosengesoberoendeavnjurfunktion–berorpåuppskattaddistributionsvolym.Dosenskallsedananpassaseftervikt,ålder,njurfunktionochiblandleverfunktion. Generiskt namn Preparatnamn Rekommenderad

dosering vid svår sepsis/septisk chock

Initial dos vid septisk chock

Penicilliner Bensylpenicillin Bensylpenicillin 3g x 3-4 Isoxazolylpenicillin Ekvacillin,

Kloxacillin 2g x 3-4

Ampicillin Doktacillin 2g x 3-4 (meningit 3g x 4)

Piperacillin-tazobactam

Tazocin 4g x 3-4

Cefalosporiner En extra dos Cefuroxim Zinacef, Cefuroxim 1,5g x 3 ges efter halva Cefotaxim Claforan, Cefotaxim 1-2g x 3 (meningit 3g

x 4) dosintervallet

mellan första och Ceftazidim Fortum, Ceftazidim 1-2g x 2-3 andra dosen Cefepim Maxipime 2g x 2-3 Karbapenemer Imipenem-cilastatin Tienam 0,5-1g x 3-4 Meropenem Meronem 0,5-2g x 3 (meningit

2g x 3)

Trimetoprim-sulfametoxazol

Eusaprim 10ml x 2

Makrolid Erytromycin Abboticin 1g x 3 Azitromycin Azitromax 0,5g x 1 Klindamycin Dalacin,

Clindamycin 0,6g x 3

Vancomycin Vancomycin, 15-20 mg/kgx2-3 25-30 mg/kg Linezolid Zyvoxid 0,6g x 2 Kinoloner Ciprofloxacin Ciprofloxacin, 0,4g x 2-3 Levofloxacin Tavanic 0,5g x 2 Moxifloxacin Avelox 0,4g x 1 Aminoglykosider Gentamicin Garamycin,

Gentamycin 4,5-6 mg/kg x 1 (5)-7 mg/kg

Netilmicin Netilyn 4,5-6 mg/kg x 1 (5)-7 mg/kg Tobramycin Nebcina 4,5-6 mg/kg x 1 (5)-7 mg/kg Amikacin Biklin 15-30 mg/kg x 1 30 mg/kg Metronidazol Flagyl, Metronidazol 1,5g x 1 d 1,

sen 1g x 1

61

FallgroparPenicillinärförstahandsmedelvidsamhällsförvärvadpneumoni,menvidsvårsepsisellerseptiskchockmedmisstankeompneumonidugerintebensylpenicillinsommonoterapi.ÄvenomdenvanligastemikrobiellagenesenvidsvårpneumoniärpneumokockerförekommeriblandSaureus,Legionellaochgramnegativabakterier.Lunginfiltratkanvaraatelektasellersviktochpatientenkanisjälvaverkethat.ex.Saureus‐sepsisellerurosepsismedgramnegativbakteriemi.(Dessutomskaensådanpatientintebehövagenomgålungröntgeninnanantibiotikages).

Denstörstariskenförattmissaidetempiriskaantibiotikavaletärvidnosokomialainfektioner,tidigareantibiotikabehandladepatienterochbakteriemiskapatientermedhögAPACHEIIscoredvsdesjukastepatienterna(Kollef1999).Speciellthosdessapatienterärindividualiseradochbredinitialempiriskantibiotikanödvändig.

Observeraattupprepaddoseringavaminoglykosidertillpatientmedmåttligtnedsattnjurfunktionkanledatillnjursviktmedbehovavdialysävenmeddoseringsomgerkoncentrationerinomrekommenderatintervall.Eninitialdostolererasdocksomregelavalla.

9b.VätskebehandlingVidsvårsepsisochseptiskchocksesoftahöggradigvätskebristmedåtföljandehypovolemipågrundavsåvälexterna(kräkning,diarréochsvettning)sominterna(ödembildning,peritonit)vätskeförluster.Tilldettaadderasrelativhypovolemipågrundavseptiskvasodilatationmedpoolningavblodiperiferin.Uttaladhypovolemimedförotillräckligtmikrocirkulatorisktflödesomärenavgörandeorsaksfaktorföruppkomstavorgandysfunktionochmultiorgansvikt.Adekvatvätskebehandlingärdärförengrundläggandekomponentidentidigabehandlingenavsvårasepsistillstånd(Dellinger2008).Intravenösvätsketillförselökardetvenösaåterflödettillhjärtatvilketomedelbartledertillökadhjärtminutvolymochförbättradorganperfusion.Teoretisktkandettesigtilltalandeatttillföravätskaiformavkolloidalösningarsomgenomsittinnehållavmakromolekylerharsvårareattpasserakapillärmembranerochhärigenomtenderarattihögregradänkristalloidalösningarstannakvarochutövavolymeffektiblodbanan.Kolloiderskulleenligtdettaresonemangvarafördelaktigtbådegenomattenvissvolymeffektuppnåsmedenmindreinfusionsmängdochattmanhärigenomkanfåensnabbareeffektmenocksågenomattdenövervägandefördelningentillblodbananskullemedföraenmindretendenstillvävnadsödem.Dethardockvaritsvårtattfinnaevidensförattkolloidalalösningarmedförmeningsfullakliniskafördelar.Enaktuellrandomiseradstudiemedjämförelsemellanhumantalbuminochisotonnatriumkloridlösningsomresuciteringsvätskavidsvårsepsisvisadeenlitenöverlevnadsvinstföralbumingruppen(Finfer2011).Dessafyndmotsägsdockavtidigarestudierochmankaninulägetintedranågrasäkraslutsatseromvilkenvätsketypsomärattföredraförbehandlingavseptiskhypovolemi(Vincent2011,Rivers2010).

IakutskedetäroftastmestpraktisktattväljakristalloidavätskordärRinger‐acetatgenomsittbalanseradeelektrolytinnehållochsinasvagtbuffrandeegenskaperärattföredraframförisotonkoksaltsomvidstortillförselkangehyperkloremiskacidos.Renaglukoslösningarharnackdelenattdegenombristenpåelektrolyterfördelarsigjämntihelakroppsvattnetochsåledesgerenmycketlitenvolymeffektiblodbanan.Sockerhaltigalösningarskalldessutomundvikasdåsnabbtillförselkanmedföra

62

hyperglykemi.Blanddekolloidalösningarnafinnsdetingasäkraskillnaderieffektivitetmellandesyntetiskapreparaten(hydroxyetylstärkelse‐,dextran‐ochgelatinprodukter)ochhumantalbumin.Detsenarealternativetäremellertidväsentligtdyrareochärdärmedsämreurkostnadseffektivitetssynpunkt.Ienkontrolleradstudieavvätskebehandlingvidsepsissågsenökadförekomstavnjursviktochökatakutdialysbehovvidtillförselavhydroxyetylstärkelsejämförtmedringerlaktat(Brunkhorst2008).Plasmaskallbetraktassomettkoagulationsläkemedelochharsåledesingenplatsvidrenvolymsubstitution.

Programgruppensrekommendation:Eninitialvätskebolusskallgesutandröjsmål,itillräckligmängdochtillräckligtsnabbt:(500–)1000ml/30minavkristalloidvätska(Vincent2004).Väljermaniställetkolloidlösningblirmotsvarandeinfusionsmängder300–500ml/30min.Vätskedeficitkanoftauppgåtillfleralitermenärsomregelsvårattbedömautifrånstatusfyndviddeninitialakliniskaundersökningenochakutalaboratorievärden.Iställetärdetpatientensresponspåvätsketillförselsomblirvägledandeförhurmycketochhursnabbtvätskanskalltillföras.Upprepadevätskebolusgestilldesscirkulationsmålenäruppfyllda.Utantillgångtillinvasivmonitoreringinnefattarcirkulationsmålen;adekvatblodtryck(systolisktBT>90),normaliseraddiures(>0,5ml/kg/tim.)samtgodperifercirkulationmednormalhudfärg,hudtemperaturochkapilläråterfyllnad.UtvärderingenbörävenomfattaförnyadmätningavP‐Laktatdäreffektmåletutgörsavnormaliseringavett

63

tidigareförhöjtvärde.Kvarståendehypotensionoch/elleroförändradellerförvärraduttaladlaktacidosutgörindikationförintensivvård.Patientermedseptiskhypotonisomförbättrasefterinitialvätskebehandlingkanideflestafallvårdaspåvanligvårdavdelning.Ävenvidstabilcirkulationbörunderhållsbehandlingmedvätskages,dådettotalavätskedeficitsomregelärbetydande,oftafleraliter.Därförskallpatienternaävenfortsättningsvisföljasmedtätapuls‐ochblodtryckskontrollersamtdiuresmätningdådetkankrävasupprepadevätskebolusunderdetförstavårddygnet.

9c.SyrgasbehandlingJämförandestudiersaknasochärknappasthellermotiveradedåsyrgasbehandlingärenkel,billigochmedreservationförpatientermedkroniskrespiratoriskinsufficiensmedhypoventilation,texsvårKOL,utandokumenteratskadligaeffekter.Vidhypoxiskatillståndärdessnyttauppenbarochokontroversiell.Programgruppensrekommendation:Vidmåttlighypoxi,SpO291‐95%,inledsbehandlingenmed2‐3lO2vianäsgrimmamedanuttaladhypoxi,SpO2≤90,behandlasmed5‐15lO2viaansiktsmask.MåletförsyrgasbehandlingenskallvaraennormaliseradsaturationellerminstSpO2≥93%.LägrevärdenfåroftaaccepterashospatientermedKOLpågrundavriskenförkoldioxidretention.PåvårdavdelningenskalldensyrgaskrävandepatientenregelbundetkontrollerasavseendeSpO2ochandningsfrekvens.

9d.ÅtgärdandeavinfektionsfokusSåsnartsommöjligtböreventuelltinfektionsfokusdränerasförattminskabakteriebördanochförbättraförutsättningarnaförantibiotikapenetration.

Vidsårinfektionihudenskalldebrideringskeutanonödigtdröjsmål.Likasåskallytligabscessinciderasochtömmas.Vidmisstankeomdjuptliggandeabscessskapatientenefterinitialtomhändertagandeochstabiliseringundersökasradiologisktochvidfyndavabscessskalldennasnarastdräneras.Dettagällerförabscesserimjukdelar,bukochinreorgan.Likasåskalllungempyemevakuerasochavstängdpyelonefritavlastasmednefropyelostomikateter.

Vidmisstankeomkärlkateterrelateradinfektionsomorsaktillsvårsepsisellerseptiskchockbörkateternavlägsnassåsnartnyinfartharsäkrats(Dellinger2008,Mermel2009).

Finnsmisstankeomnekrotiserandefasciitskallplastikkirurg/kirurg/ortopedomgåendekontaktas.Kirurgiäravstörstaviktochharföreträdeframförradiologiskutredningviddettatillstånd.

9e.FebernedsättandeläkemedelDetfinnsstarkaskälattifrågasättadengenerellaordinationenavfebernedsättandeläkemedelsomblivitvanligpåvårasjukhus.Såvälkliniskasomexperimentellastudierharvisatpositiveffektavförhöjdkroppstemperatur(Greisman2002).Uppfattningenattsänkttemperaturisigupplevspositivtavpatientenharaldrigvisats.Intehellerhar

64

man,hospatientermedsvårinfektion,kunnatvisanågonförbättradöverlevnadommanaktivtgivitfebernedsättande.Datatalarförattdetiställetärtvärtom(Gozzoli2001,Su2005).Ienjämförandestudiepåintensivvårdadetraumapatienterfannsentendenstillhögremortalitetidengruppsomfickaggressivfebernedsättandebehandling(Schulman2005).Hosbarnärdetkäntattfeberärkopplattillförekomstavkramper,mendetäraldrigvisatattantipyretikaförebyggerfeberkramp(vanStuijvenberg1998).

Feber,definieratsomtemperatur≥38.3°C,hämmarmikroorganismerstillväxt,förstärkerantibiotikaseffektochreducerarMIC‐nivåeriexperimentellastudier(Prescott1999,Mackowiak1982).Experimentelladatatalarförattfeberstimulerarimmunologiska,endokrinaochfysiologiskasystemsomisinturaktiverarneutrofilaceller,makrofagerochT‐lymfocytervilkadeltariavdödningenavpatogenamikroorganismer(Hasday2000,Mackowiak2000).

Flertaletfebernedsättandeläkemedelharbiverkningarsomskallbeaktasvidbehandlingavpatientermedsvårsepsisochseptiskchock,dettagällerframföralltNSAIDsomkangegastrointestinalblödningochnjurpåverkan.EnmindrestudiepåpatientermedsvårsamhällsförvärvadlunginflammationtalarförattpatientersomfåttNSAIDhadeenotydligaresjukdomsbildmedflerkomplikationerängruppensomintetagitNSAID.Gruppenhadeävenentrendmotlängrevårdtidochlängretidmedantibiotika(Voiriot2011).

Detfinnsidettasammanhangstarkaskälattpåminnaomdenosäkerhetsomföreliggervidtemperaturmätningmedöron‐,mun‐ochaxilltermometer(Duberg2007,Edling2009,Edling2010).Febernedsättandeläkemedelbörendastordinerasdåpatientenärkliniskpåverkadavsintemperatur,texdåpatientenpgahögfebermedökadmetabolismharlågsaturation.Docktalardataförattfebernedsättandeläkemedelharenpositiveffektvidmisstankepåneurologiskskadasomstroke,traumaellermeningit.

9f.ÖvrigtAcidosbehandlingmedkoncentreradebuffertlösningarEttviktigtbehandlingsmålvidsvårsepsisärattsåsnabbtsommöjligtkorrigerapatientenslaktacidos.DetkandärförförefallarimligtatttillförakoncentreradebuffertlösningarsombikarbonatellerTribonat.KliniskastudierhardockintevisatnågrapositivaeffekteravbufferttillförselvidlaktacidosmedpH>7,15(Cooper1990,Mathieu1991).Förmeruttaladacidosfinnsdetingastudiergenomförda.Studieresultatentalarförattdetärdenbakomliggandehypoperfusionensommåsteangripasvidacidos.Setturdettaperspektivkantillförselavbuffertlösningarsnarastfånegativakonsekvenserdådetriskerarattdöljadenegentligaorsakentillhypoperfusionen.Gruppensrekommendation:BufferttillförselvidpH>7,15börintegesvidsvårsepsisochseptiskchock.DiuretikaDetsaknasevidensförattökadiuresenmeddiuretikahospatientermedseptisknjurpåverkan.

65

SteroiderDetfinnsingenindikationförsteroidertillpatienterpåakutmottagningenellervårdavdelningmedundantagavpatientermedkändbinjurebarksinsufficiensochsteroidbehandladepatientervilkakanbehövaenökningavsteroiddosenisambandmedallvarligainfektioner.Grundregelärattdubblerapatientensdosvidfeber>38°ochtredubbladosenvid>39°.Viddennaindikationanvändshydrokortison,Solu‐Cortef®(20mgmotsvarar5mgPrednisolon).Oftages50–100mgsominitialdos.Enligtgällandekonsensusgeshydrokortisontillpatientermedseptiskchocksomharfortsatthypotensiontrotsadekvatvätskesubstitutionochvasopressorbehandling.Dennabehandlingärsåledesendastaktuellpåintensivvårdsavdelningar(Dellinger2008,Sprung2011).Koagulopati(dissemineradintravasalkoagulatioon,DIC)Denförstaprioriteringenärattsökaundanröjadenutlösandeorsakentillkoagulopatin.Vidpågåendesepsisinduceradblödningbörpatientenintensivvårdas.Behandlingenärsymtomatisk.Heparinellerfibrinolyshämmarerekommenderasinte.Kontaktmedkoagulationslaboratoriumrekommenderas.Principernaförbehandlingfinnssammanfattadei”Behandlingavsvårsepsisochseptiskchock”frånLäkemedelsverket2004.

10.Behandlingsmålochövervakningdeförsta24timmarnaDetmångagångersnabbaochsvårförutsägbarasjukdomsförloppetvidallvarligasepsistillståndnödvändiggörtydligarutinerförövervakningavbetydelsefullafysiologiskaparametrarochbestämdagränsvärdenförläkarkontaktsamtkriterierförintensivvård.Framföralltärdetunderdetförstadygneteftersepsisdebutsompatienternariskerarattförsämrasvilketmotiverarskärptövervakningochhandlingsberedskapunderdeförsta24timmarna(Dellinger2008).Övervakningenmåsteävenfortsättavidlängretransporterochisambandmedeventuellröntgenellerandraundersökningar.

Följandevitalaparametrarskallföljas:

systolisktochdiastolisktblodtryck andningsfrekvens saturation hjärtfrekvens medvetandegrad urinproduktion

66

Andningsfrekvens>30/minutärentidigmarkörförsvårsepsisochkorrelerartillökadmortalitet(Shapiro2003,Wheeler1999).Avtagandeellerupphördurinproduktionäritidigtskedeavsepsisettteckenpåhypovolemiochutgörsåledesindikationförökadvätsketillförsel.Senareisepsisförloppetkanförsämraddiuresvaraettuttryckförischemisknjurskadaochakutnjursvikt.

Eftersomurinproduktionenärencentralparameterförbedömningavpatientensvolymstatusskallallapatientermedseptiskcirkulationspåverkantidigt,helstredanpåakutmottagningen,försesmedurinkateterochuppsamlingsaggregatförmätningavtimdiures.Målvärdetförurinproduktionär>0,5ml/kg/h(Dellinger2008).Trotsnormalavitalaparametrarkanpatientermedsvårsepsisändåhagravhypoperfusionvarförävenblodgasmedlaktatskallföljasförattupptäckasådanockulthypoperfusion(Rady1996,Rivers2005,Trzeciak2005).Manbörocksåkontrolleradessaproverompatientenärkonfusorisk,fårdiures<0,5ml/kg/hellermissfärgningavhudkostymen,tex.marmorering.Huroftaskallkontrollerske?Ansvarigläkareordinerarhuroftakontrollerskallskeochvilkamålvärdensomgäller.Mätvärdenaskallnoteraspåenövervakningslista.Initialtbörkontrollernaskeengångpertimmaochidefalldärmarginalernatillintensivvårdsbehovbedömssomsmåengångperhalvtimma.Ompatiententidigtblirstabilkan,efterförnyadläkarbedömning,intervallenförkontrollerglesasut.

Syftetmedövervakningenärattkontrolleraomuppsattabehandlingsmålnås,atthittadepatientersomförsämrasochatttidigtidentifieradepatientersomkanbliibehovavIVA‐vård.Detärviktigtattobserveratrenderimätvärdensnarareänettenskiltmätvärde.Detskallfinnasentydliginstruktionförhurpersonalenskallageraommålvärdenförövervakningsparametararinteuppfylls.BeroendepålokalarutinerkandetinnebärakontaktmedansvarigläkareelleriförekommandefallkontaktmedMIG‐team.

PatientersominteharuppfylltbehandlingsmåleninnandelämnarakutmottagningenbörövervägasförIVA‐vård.OminläggningpåIVAinteskerskalldevårdaspåavdelningmedkunskaperomocherfarenhetavsvårtsjukainfektionspatienter.

67

Tidigutvärdering3‐6timmarefterstabiliseringFörnyadläkarbedömningmedutvärderingavbehandlingsresultatbörisamtligafallavsvårsepsisgenomförasinom3till6timmarefterbehandlingsstart(Nguyen2004).Isambandmeddennabedömninggörsävenenförnyadlaktatmätningomförstaprovtagningenvisadepatologiskavärden(Dellinger2008).Kontrolleravidbehovövrigaproversåsomkoagulationsprover.Kontrolleravidareatträttodlingarblivittagnasamtattadekvatantibiotikahargivits.Justerafortsattantibiotikaordinationföreventuellnjurpåverkan.Taställningtillomdräneringavinfektionsfokusärindicerat.Bedömombehandlingsmålenenligtovanäruppfyllda.Särskildviktfästesvidmåletförurinproduktionsamtsjunkandelaktatsomärprognostisktgynnsamt(Nguyen2004).Ombehandlingsmåleninteharuppfylltsellerpatientenförsämratsskallmandiskuterafortsatthandläggningmedintensivvårdsläkare.

11.IntensivvårdvidsvårsepsisochseptiskchockIndikationerförintensivvårdFörpatientermedseptiskchockharmanharvisatatttidigtinsattmålstyrdcirkulationsbehandlingmedvätska,vasopressorläkemedelochivissafallinotropaläkemedelgerenavsevärtförbättradchanstillöverlevnad(Rivers2001).Sepsispatientersomeftervätskebolusfortfarandeuppvisarhypotension(SBT≤90

Gruppenrekommenderarföljandemålövertid:

Behandlingsmålinom1timmeefterpåbörjadbehandling:

Systolisktblodtryck >90mmHg(AII)

Saturation >93%(BIII)

Behandlingsmålinom6timmarefterpåbörjadbehandling:

Urinproduktion >0,5ml/kg/h(utandiuretika)(AII)

Laktatnivå Sjunkande(AII)

Behandlingsmålinom24timmarefterpåbörjadbehandling:

Andningsfrekvens Normaliserad(BII)

Hjärtfrekvens Normaliserad(BII)

68

mmHg)och/ellerteckenpåhypoperfusioniformavgravlaktacidosharencirkulatorisksviktsommotiverarofördröjdIVA‐kontaktochideflestafallinläggningpåIVA.

Respiratorisksviktutgörenannanviktigintensivvårdsindikationförsepsispatienter.SyrgasrefraktärhypoxisesoftadålunganärprimärtinfektionsfokusmenkanvidsvårsepsisocksåvarauttryckförARDS(AcuteRespiratoryDistressSyndrome).Uttaladtakypné(AF>30/min)kanorsakasavnedsattlungfunktionmenkanocksåvaraettuttryckförrespiratoriskkompensationavmetabolacidos.RespiratoriskintensivvårdsindikationföreliggervidSpO2<90%och/ellerandningsfrekvens>30/minvid15lO2viaansiktsmask.

Anuri/oliguriärtidigtisepsisförloppetettuttryckförhypovolemimednedsattnjurgenomblödningochskallföljaktligenbehandlasmedvätskesubstitutionochintemeddiuretika.Nedsatturinproduktionsomkvarstårefterattpatientenscirkulationstabiliseratskaniställetberopåsepsisinduceradnjurskada.Oavsettgenesäranuri‐oligurisomkvarstårefterinitialrehydreringettviktigtobservandumsommotiverarintensivvårdskontakt.

Desorienteringochvakenhetssänkningisambandmedsepsisharolikaprognostiskbetydelseberoendepåpatientensgrundförutsättningar.HosyngretidigarefriskaindividerärCNS‐påverkanettallvarligtteckenmedanåldringarochpersonermedredantidigarenedsattkognitivförmågakanuppvisamedvetanderubbningävenvidförhållandevislindrigainfektionstillstånd.

Blödningfrånstickställenochslemhinnorellerlaboratoriemässigkoagulationspåverkanmedlågellersnabbtsjunkandetrombocytkoncentrationoch/ellerförhöjtPK/INRellerAPTTtalarförDIC(dissemineradintravasalkoagulation).Patientermeddessarubbningarärsomregelredantidigareuppenbaraintensivvårdskandidaterutifråncirkulations‐ochrespirationskriterier.

Imångafallavallvarligainfektionerärdenkliniskabildeninteheltentydigochställningstagandettillintensivvårdmåstedågrundasigpåenkomplexvärderingsomutöverdirektasepsissymtomocksåinnefattarenbedömningavinfektionsfokusochhänsynstagandetillkomorbiditetochpatientensimmunologiskastatus.BedömningenmåsteocksåtahänsyntillkvalitetenpådenvårdsomkanerbjudaspatientenutanförIVA.Grundregelnärattmanpåakutintagochvårdavdelningarbörvaraliberalmedatttidigtkontaktaintensivvårdsläkarefördiskussionkringvårdinsatserochvårdnivåförpatientermedmisstänktellersäkerställdsvårsepsis/septiskchock.HandläggningpåIVA–enöversiktVårdenavpatientermedsvårsepsisochseptiskchockutgörenavintensivvårdensstörstautmaningar.Deviktigastemålenunderdentidigaintensivvårdsfasenäroptimeringavpatientenscirkulationochrespiration.CirkulationBasenförcirkulationsbehandlingärfortsattsnabbvätsketillförsel,oftamedbådekristalloidochkolloidvätska.Föratträttbedömavätskebehovetförsespatiententidigtmedcentralvenkateter(CVK)sommöjliggörmätningavcentraltventryck(CVP)ochviablodgasprovcentralvenössyremättnad(ScvO2).CVKärdessutomenförutsättningförattmanskallkunnainfunderavasopressorläkemedelochinotropaläkemedel.Patientenförsesävenmedartärnål,företrädesvisiarteriaradials,vilketmöjliggörkontinuerligochexaktblodtrycksmonitorering.Artärnålenanvändsocksåvidprovtagningförarteriellblodgas.Vidhypotensiongesinfusionavvasopressorläkemedeldärnoradrenalinellerdopaminärdemestanvändasubstanserna.Ettadekvatblodtryck

69

innebärinteperautomatikentillfredsställandesyrgasleveransutikroppensvävnader.Otillräckligkärlfyllnadellersepsisorsakadmyokarddysfunktionkanledatillsänkningavhjärtatsslagvolymochminskadhjärtminutvolym.Manbördärförhatillgångtillnågonformavhjärtminutvolymmätning.Detvartidigarevanligtattmanfördettaändamålförsågpatientenmedens.k.PA‐katetermenpågrundavkomplikationsriskerochtolkningssvårigheteranvändsPA‐kateternalltmindreochharpåmångaintensivvårdavdelningarersattsmedmindreinvasivametoder.Ekokardiografimedslagvolymsberäkningärenteknikpåsnabbframmarsch.Ivanahänderkanmetodengeengoduppfattningomhjärtatsfyllnadsgradochslagvolymmentillnackdelarnahörblandannathögkostnad,högakompetenskravochattmätningarintekangöraskontinuerligt.Detfinnsävenmetoderförhjärtminutvolymbestämningsomgrundarsigpåmatematiskanalysavdenarteriellapulsvågen.DetenklastesättetattavgöraomhjärtminutvolymensvararmotpatientensaktuellametabolakravärattmätasyremättnadeniblodprovdragetfrånCVK(ScvO2).UnderförutsättningattdenarteriellasyremättnadenäradekvatsåärettsänktScvO2(<70%)uttryckförförhöjdsyrgasextraktionivävnadernavilketisinturtalarföratthjärtminutvolymenärotillräcklig.Vidotillräcklighjärtminutvolymfinnsindikationförinotropaläkemedeldärdensyntetiskakatekolaminendobutaminärdetmestanvändapreparatet(Rivers2001).Syrgastransportenärförutomhjärtminutvolymenävenberoendeavblodetssyrgasbärandekapacitet.Patienteridenakutafasenavseptiskchocksomeftermålstyrdvolym‐ochvasopressorbehandlingharettkvarståendelågtScVO2(<70%)skalldärförocksåövervägasförblodtransfusiondärHb>100mg/lharangettssomettlämpligtmålvärde(Rivers2001).(Hb100mg/mlmotsvararungefärligtdenEVFpå30%somanvändessomtransfusionsgränsiRiversstudie(2001).IsenarefaseravsepsisförloppetdådencirkulatoriskachockenärhävdaccepterasoftalägreHb‐värdenochHb70mmol/lärdåenoftatillämpadtransfusionsgräns(Hébert1999).RespirationUttaladandningspåverkanochhypoxiärvanligtvidsvårsepsisochutgörindikationförnoninvasivventilatorstöd(NIV)ellerrespiratorbehandling.Respiratorvårdmöjliggörtillförselavsyrgasupptill100%ochmedförävenavlastningavuttröttadrespirationsmuskulatursamtreducerarstressochsänkerkroppensmetabolakrav.Tillnackdelarnahörriskenförrespiratorrelateradekomplikationersomt.ex.ventilator‐associeradpneumoni(VAP).Utöverdenavgörandeoptimeringenavcirkulationochrespirationfinnsdetettantalbehandlingarochåtgärdersomkankommaifrågavidintensivvårdavsvårtsjukasepsispatienter.GlukoskontrollVidsvårsepsisochseptiskchockkanmanoftaävenhosicke‐diabetikerobserveraförhöjdablodsockernivåer.Upprätthållandeavstriktnormoglykemi(p‐glu4,4‐6,1mmol/l)genomkontinuerliginsulininfusionvisadeienbelgiskstudieförbättradöverlevnadhosintensivvårdspatienter(vandenBerghe2001)menresultatenharintekunnatkonfirmerasisenarestudier(vandenBerghe2006,TheNICE‐SUGARStudyInvestigators2009).Enmetaanalysomfattandesamtligastorastudieriämnetkundehellerintepåvisanågonövergripandepositiveffektavstriktnormoglykemi(Marik2010).Enviktiginvändningmotbehandlingsmåletstriktblodsockerkontrollärriskenförallvarlighypoglykemivilketobserveratsiflerastudierochävenanseshabidragittillnegativautfallibehandlingsgrupperna.Deflestaguidelinesrekommenderarför

70

närvarandeenmedelvägdärmålvärdetförp‐glukossättstill8‐10mmol/l.Dettabehandlingsmålärännusålängeofullständigtutvärderadikliniskastudier.KortisonKortisonsomimmunmodulerandebehandlingvidsepsissaknarstöd.Iställetkankortisonvaraaktuelltsomsubstitutionvidförmodadsepsisutlöstsekundärbinjurebarksviktvidvissafallavseptiskchockiendosmotsvarandedetmaximalaendogenakortisolpåslaget.Enligtgällandekonsensusgeskortisontillpatientermedseptiskchocksomharfortsatthypotensiontrotsadekvatvätskesubstitutionochvasopressorbehandling(Dellinger2008,Sprung2011).Dennabehandlingärsåledesendastaktuellpåintensivvårdsavdelningar.Oftastgesdåhydrocortisonidoserom200mg/dygnfördelatpå4doseringstillfällen.ImmunmodulerandebehandlingDåmångaavdemestdramatiskaskadeeffekternavidsvårsepsisharsittursprungiokontrolleradochickeändamålsenligaktiveringavkroppensinflammatoriskasystemharunderdesenasteårtiondenasatsatsstoraresurserpåattförsökataframeffektivaimmunmodulerandeläkemedel.Trotsdettafinnsännuingetläkemedelregistreratsomkanmodifieradetinflammatriskasvaretvidsvårsepsis/septiskchockochdärmedförbättraöverlevnaden.AktiveratproteinC(Xigris®)somvaritregistreratpådennaindikationharnyligenavregistreratsdåuppföljandekliniskastudierintekunnatreproduceradegodaresultatsomuppnåddesideninitialakliniskaprövningsomlågtillgrundförregistreringen.NjursviktMångasepsispatienterdrabbasavsviktandenjurfunktion.Akutnjursviktärprognostisktogynnsamtochförenatmedhögmortalitetmenfördemsomöverleverärchansengodattåterfånormalnjurfunktion.Deflestaintensivvårdsavdelningarharegenutrustningförkontinuerlighemodialysmenintermittentdialysärettfullgottalternativförallautomdemestcirkulatorisktinstabilapatienterna.Faktaruta

Indikationerförintensivvårdskontakt•Cirkulatoriskindikation:Kvarståendehypotension(systolisktBT<90mmHg)trotsvätskebolus•Metabolindikation:Oförändradellerförvärradlaktacidos(P‐Laktat>1mmolöverövrereferensvärdetellerBE≤‐5mmol/l)trotsvätskebolus•Respiratoriskindikation:SpO2<90%och/ellerandningsfrekvens>30/minvid15lO2•Annanorgandysfunktionsommotiverarintensivvårdskontakt:Medvetandepåverkan,minskadurinproduktionochkoagulopati

71

12.DiagnossättningNydiagnoskodningförsvårsepsis/septiskchockpåverkarDRG‐grupperingenIdenkontinuerligauppdateringenavICD‐10harsedan1jan2007tillkommitentilläggskodför”svårsepsis”R65.1ochsedan1jan2010entilläggskodför”septiskchock”,R57.2.Genomslagetavdessatilläggskoderutanförinfektionsspecialitetenharvaritlitet.

R57.2ochR65.1påverkarDRG‐grupperingen.Från1jan2011föreslårSocialstyrelsenattdeskallanvändasmergenerelltochattefterenövergångsperiodävenersättningenligtDRGskallstyrasmotdessatilläggskoder.VaresigR65.1ellerR57.2ärgodkändasomhuvuddiagnoskoder.

Fördefinitionernaavsvårsepsisochseptiskchockgällandevuxna≥18år,sekapitel3ivårdprogrammet.

R65äretttilläggtillICD10ochgällerfrån1januari2007.

R65.0kodarför”systemisktinflammatorisktsvarssyndrom(SIRS)avinfektiöst

ursprungutanorgansvikt”,dvssepsis.Dennakodbehöveriallmänhetinteanvändasutankanförutsättasingåiorganinfektionersåsompneumoni,pyelonefritocherysipelas.Lokalainfektioner,exv.cellulitifotL03.1somprogredierarmedgeneraliseradorganpåverkan,utanattuppfyllakriteriernaförsvårsepsisellerseptiskchock,kanomsåönskas,tilläggskodasmedR65.0.R65.0kommeremellertidinteattpåverkaDRG‐gruppering.

R65.1ärentilläggskodförsvårsepsisochkodarför”Systemiskt

inflammatorisktsyndrom(SIRS)avinfektiöstursprungmedorgansvikt”.Diagnostextenändrastill”Svårsepsis”.

R57.2ärentilläggskodförseptiskchock.Användsfrånochmed1jan2010.

Användssomtilläggskodtillinfektionsdagnosförattmarkerasvårighetsgraden”septiskchock”.

Från1jan2010togstermen”septiskchock”bortfrånA41.9,”Septikemi,ospecificerad”.TilläggskodenR57.8”Annanchock”somi2008årsvårdprogramföreslogsanvändasförseptiskchockskallintelängreanvändasförattbetecknainfektionsorsakadchock.Principerförkodningavinfektiösaseptiskatillståndsomhuvudsakligorsaktillvård:

1. Huvuddiagnos=Organdiagnos.EndastnärinfektionensursprungiettorganinteärkändanvändsA40‐41ellerandraetiologispecifikasepsisdiagnoser.OBSatthuvuddiagnosenskallkodassomkomplikationmedT80–88+Y‐kodvidvårdrelateradinfektion.

72

Organdiagnosenblirdåbidiagnos.

2. EtiologiskdiagnosOBS!Ingårivissaorgandiagnoser,exv.J13.9Pneumokockpneumoni.Glöminteev.U‐kodU82‐84vidspeciellantibiotikaresistens‐MRSA,ESBL,VRE...

3. Evtilläggskodförsvårighetsgrad–R65.1svårsepsisochR57.2septiskchock.4. Evannantilläggskod,E86.9dehydrering,mm.

5. Övrigasjukdomaravbetydelse,diabetesmellitus,myelomatos….

6. EvZ‐koder,”Faktoreravbetydelseförhälsotillståndet”exempelvisZ95.0

”Förekomstavpacemaker”

7. ÅtgärdskodersåsomIsoleringsvård,LP,TEE,CVK,Respiratorvård,Dialys,operativaingrepp

Seäven:1. Socialstyrelsensinformationsblad”Klassifikationerochkoder”nr27,2010‐12‐162. ”DiagnossättningochICD‐10‐koderförsvårsepsisochseptiskchock”,(Ljungström

2011).3. Socialstyrelsensuppdateradeutgåvaav”Klassifikationeravsjukdomaroch

hälsoproblem1997”ICD‐10SE2011.

73

ExempelpådiagnossättningmedanvändningavtilläggskodernaR65.1respektiveR57.2

Exempel1Bakteriellpneumonimedagensspecifikorgandiagnosochpneumokockerpåvisadeisputumellerblodellerpneumokockantigeniurin:

PneumokockpneumoniJ13.9 PneumokockpneumonimedsvårsepsisJ13.9+R65.1 PneumokockpneumonimedseptiskchockJ13.9+R57.2Observeraattdiagnosenpneumokockpneumonimedseptiskchockkansättasutanattblododlingenärpositiv.NoteraävenattpneumokockpneumonimedpositivblododlingmenutanorgandysfunktionendastfårdiagnosenJ13.9.Positivblododlingisigäralltsåintegrundenföromeninfektionklassassomallvarligellerinte.

Exempel2Bakteriellpneumonidäragensinteärpåvisat:

PneumoniJ15.9 PneumonimedsvårsepsisJ15.9+R65.1 PneumonimedseptiskchockJ15.9+R57.2

Exempel3ColondivertikulitdärEcolipåvisasiblododling:

KolondivertikulitorsakadavE.coliK57.3+B96.2 KolondivertikulitorsakadavE.colimedsvårsepsisK57.3+B96.2+R65.1 KolondivertikulitorsakadavE.colimedseptiskchockK57.3+B96.2+

R57.2

Exempel4PositivblododlingmedE.coliutanorgandiagnos:

SepsisorsakadavEcolimedokäntfokusA41.5 SepsisorsakadavEcolimedokäntfokusochmedsvårsepsisA41.5+

R65.1 SepsisorsakadavEcolimedokäntfokusochseptiskchockA41.5+R57.2

Exempel5Chocksommisstänkshainfektiösorsakmendärvaresigfokuselleragenskanpåvisas:

MisstänktsvårsepsisA41.9+R65.1 MisstänktseptiskchockA41.9+R57.2

ObserveraattA41.9intelängreskallanvändasförattkodaseptiskchockochattendastenavkodernaR65.1ellerR57.2skaanvändas!

74

13.KvalitetsmålochkvalitetsregisterMedutgångspunktfråndeavgörandeelementenidiagnostikochtidigbehandlingavallvarligasepsistillståndharprogramgruppenformuleratåttakvalitetsmål.Avsiktenärattdessamålskallkunnaanvändasvidlokaltkvalitetsarbete.Kvalitetsmålenliggerocksåtillgrundförkvalitetsregistretförsvårsepsisochseptiskchock. Kvalitetsmålföromhändertagandeavpatientmedsvårsepsis/septiskchock:

1. Fysiologiskaparametrarskalldokumenteraspåpatienterunderambulanstransporttillakutmottagning.

2. Påakutmottagningenskallblodtryck,hjärtfrekvens,andningsfrekvens,syrgasmättnad,temperaturochmedvetandegradomedelbartregistreraspåpatientermedmisstänktsvårinfektionochdessapatienterskallsnarastbedömasavläkare.

3. Förpatienterinneliggandepåsjukhusskallövervakningenorganiserassåattpatientersomutvecklarsvårsepsisellerseptiskchockidentifierasutanfördröjning.

4. Ideninitialabedömningenavpatientmedsvårsepsisingårprovtagningmedblodgasochlaktat.

5. Patientermedsvårsepsisskallinom60minuterefterankomsttillakutmottagningelleridentifieringpåvårdavdelninghablododlatsochfåttadekvatempiriskantibiotikaintravenöst.

6. Tillpatientermedhypotensionellerhypoperfusionskallkristalloidvätska≥1000ml(alternativtkolloidlösning≥300‐500ml)hagivitsinom60minuterefterankomsttillakutmottagningelleridentifieringpåvårdavdelning.

7. Vidterapisviktpåinitialbehandlingskallpatientenbedömasavintensivvårdsläkareavseendefortsattomhändertagandepåintensivvårdsenhet.

8. Vidtransportmellanochinomsjukhusskallpatientsomärcirkulatorisktellerrespiratorisktinstabilövervakasavpersonalmedkompetensochmöjlighetattåtgärdaförsämringaritillståndet.

NationelltkvalitetsregisterförpatientermedsvårsepsisochseptiskchockDetwebbaseraderegistretomfattarpatientersomläggsinpåIVAmedsvårsepsis/septiskchockinom24timmarefterankomsttillsjukhus.Syftetmedregistretärattvisaföljsamhetentillnågraavdedeevidensbaseradekvalitetsmålsomangettsovan.Registerdatamöjliggörjämförelsermellanenskildaklinikerochnationellaresultatvilketförhoppningsviskangeinspirationochvägledningförlokaltförbättringsarbete.Registretbidrarocksåmedviktigepidemiologiskkunskapomincidensochmortalitetförintensivvårdskrävandesepsissamtdenprognostiskabetydelsenavolikauppmättaparametrar.Sedan2007ärregistretendelavdetavSKLgodkändaochunderstöddanationellakvalitetsregistretförinfektionssjukdomar.

75

14.Referenser

AgarwalRSchwartzDN.Procalcitonintoguidedurationofantimicrobialtherapyinintensivecareunits:Asystematicreview.ClinInfDis2011;53:379–87AlbanèseJ,LeoneM,GarnierF,etal.Renaleffectsofnorepinephrineinsepticandnonsepticpatients.Chest2004;126:534‐9AngusDC,Linde‐ZwirbleWT,LidickerJetal.EpidemiologyofseveresepsisintheUnitedStates:analysisofincidence,outcome,andassociatedcostsofcare.CritCareMed2001;29:1303‐10AnnaneD,SebilleV,TrocheG,etal.A3‐levelprognosticclassificationinsepticshockbasedoncortisollevelsandcortisolresponsetocorticotropin.JAMA2000;283:1038‐45ArpiM,RennebergJ,AndersenHKetal.BacteraemiaataDanishuniversityhospitalduringatwenty‐five‐yearperiod(1968‐1992).ScandJInfectDis1995;27:245‐51BakkerJ.Lactate:mayIhaveyourvotesplease?IntensiveCareMed2001;27:6‐11Behandlingavsvårsepsisochseptiskchock.InformationfrånLäkemedelsverket2004;15:7‐18BellomoR,RoncoC,KellumJA,etal.Acuterenalfailure–definition,outcomemeasures,animalmodels,fluidtherapyandinformationtechnologyneeds:thesecondinternationalconsensusconferenceoftheacutedialysisqualityinitiative(ADQI)group.CriticalCare.2004a;8:R204‐12BellomoR,GoldsmithD,UchinoS,etal.Prospectivecontrolledtrialofeffectofmedicalemergencyteamonpostoperativemorbidityandmortalityrates.CritCareMed2004b;32:916‐21BernardGR,VincentJL,LaterrePF,etal.EfficacyandsafetyofrecombinanthumanactivatedproteinCforseveresepsis.NEnglJMed.2001;344:699‐709BodeyGP,JadejaL,EltingL.Pseudomonasbacteremia.Retrospectiveanalysisof410episodes.ArchInternMed1985;145:1621‐9BouachourG,TirotP,GouelloJP,etal.Adrenocorticalfunctionduringsepticshock.IntensiveCareMed.1995;21:57‐62BoussekeyN,LeroyO,AlfandariS,etal.Procalcitoninkineticsintheprognosisofseverecommunity‐acquiredpneumonia.IntensiveCareMed2006;32:469‐72BrunkhorstFM,EngelC,BloosF,etal.Intensiveinsulintherapyandpentastarchresuscitationinseveresepsis.NEnglJMed2008,358:125‐39

76

BuistM,BernardS,NguyenTV,etal.Associationbetweenclinicallyabnormalobservationsandsubsequentin‐hospitalmortality:aprospectivestudy.Resucitation2004;62:137‐41BulittaJB,DuffullSB,Kinzig‐SchippersM,etal.Systematiccomparisonofthepopulationpharmacokineticsandpharmacodynamicsofpiperacillinincysticfibrosispatientsandhealthyvolunteers.AntimicrobAgentsChemother2007;51:2497‐507BylB,ClevenberghP,JacobsF,etal.Impactofinfectiousdiseasesspecialistsandmicrobiologicaldataontheappropriatenessofantimicrobialtherapyforbacteremia.ClinInfectDis1999;29:60‐6Clec'hC,FerriereF,KaroubiP,etal.Diagnosticandprognosticvalueofprocalcitonininpatientswithsepticshock.CritCareMed2004;32:1166‐9Clec'hC,FosseJ‐P,KaroubiP,etal.Differentialdiagnosticvalueofprocalcitonininsurgicalandmedicalpatientswithsepticshock.CritCareMed2006;34:102‐7ConilJM,GeorgesB,LavitM,etal.Pharmacokineticsofceftazidimeandcefepimeinburnpatients:theimportanceofageandcreatinineclearance.IntJClinPharmacolTher.2007;45:529‐38ConsalesG,deGaudioAR.Sepsisassociatedencephalopathy.MinervaAnaestesiol2005;71:39‐52CooperDJ,WalleyKR,WiggsBR,etal.Bicarbonatedoesnotimprovehemodynamicsincriticallyillpatientswhohavelacticacidosis.Aprospective,controlledclinicalstudy.AnnInternMed1990;112:492‐8CroweM,IspahaniP,HumphreysHetal.BacteraemiaintheadultintensivecareunitofateachinghospitalinNottingham,UK,1985‐1996.EurJClinMicrobiolInfectDis1998;17:377‐84DahabaAA,HagaraB,FallA,etal.Procalcitoninforearlypredictionofsurvivaloutcomeinpostoperativecriticallyillpatientswithseveresepsis.BrJofAnethesia2006;97:503‐8DanaiPA,SinhaS,MossMetal.Seasonalvariationintheepidemiologyofsepsis.CritCareMed2007;35:410‐5DaviesN,ShariefMK,HowardRS.Infection‐associatedencephalopaties‐theirinvestigation,diagnosisandtreatment.JNeurol2006;253:833‐45DavisB,OlsenSH,AhmadE,etal.NeutrophilCD64isanimprovedindicatorofinfectionorsepsisinemergencydepartmentpatients.ArchPatholLabMed2006;130:654‐61DellingerRP.Cardiovascularmanagementofsepticshock.CritCareMed2003;31:946‐55

77

DellingerRP,LevyMM,CarletJM,etal.Survivingsepsiscampaign:Internaltionalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed2008;36:296‐327DremsizovT,ClermontG,KellumJA,etal.SeveresepsisinCAP:whendoesithappen,anddosystemicinflammatoryresponsesyndromecriteriahelppredictthecourse?Chest2006;129:968‐78DubergT,LundholmC,HolmbergH.Örontermometerintefullgottalternativtillrektaltermometer.Läkartidningen2007;104:1479‐82EdlingL,CarlssonR,MagnussonA,etal.Rektaltermometernfortfarandebästförtemperaturmätning.Läkartidningen2009;106:2680‐3EdlingL,CarlssonR,MagnussonA,etal.Temperaturmätningipannaelleraxillintetillförlitliga.Läkartidningen2010;107:2888‐90EidelmanLA,PuttermanD,PuttermanC,etal.Thespectrumofsepticencephalopathy.Definitions,etiologiesandmortalities.JAMA1996;275:470‐3EstebanA,Frutos‐VivarF,FergusonNDetal.Sepsisincidenceandoutcome:contrastingtheintensivecareunitwiththehospitalward.CritCareMed2007;35:1284‐9FinferS,McEvoyS,BellomoR,etal:Impactofalbumincomparedtosalineonorganfunctionandmortalityofpatientswithseveresepsis.IntensiveCareMed2011,37:86‐96FlaattenH.EpidemiologyofsepsisinNorwayin1999.CritCare2004;8:R180‐4FowlerRA,FilateW,HartleibMetal.Sexandcriticalillness.CurrOpinCritCare2009;5:442‐49Fuster‐LluchO,Gerónimo‐PardoM,Peyró‐GarcíaR,etal.Glomerularhyperfiltrationandalbuminuriaincriticallyillpatients.AnaesthIntensiveCare2008;36:674‐80GallagherEJ,RodriguezK,TougerM.Agreementbetweenperipheralvenousandarteriallactatelevels.AnnEmergMed.1997;29:479‐83GálvezR,LuengoC,CornejoR,etal.Higherthanrecommendedamikacinloadingdosesachievepharmacokinetictargetswithoutassociatedtoxicity.IntJAntimicrobAgents.2011;38:146‐51Garnacho‐MonteroJ,Garcia‐GarmendiaJL,BarreroAlmodovarAetal.Impactofadequateempiricalantibiotictherapyontheoutcomeofpatientsadmittedtotheintensivecareunitwithsepsis.CritCareMed2003;31:2742‐51.GeierA,FickertP,TraunerM.Mechanismsofdisease:mechanismsandclinicalimplicationsofcholestasisinsepsis.NatClinPractGastroenterolHepatol2006;3:574‐85

78

GoscinskiG,TanoE,ThulinP,etal.ReleaseofSpeAfromStreptococcuspyogenesafterexposuretopenicillin:dependencyondoseandinhibitionbyclindamycin.ScandJInfectDis.2006;38:983‐7

GozzoliV,SchottkerP,SuterPM,etal.Isitworthtreatingfeverinintensivecareunitpatients?Preliminaryresultsfromarandomizedtrialoftheeffectofexternalcooling.ArchInternMed2001;161:121‐3

GreenR,ScottLK,MinagarA,etal.Sepsisassociatedencephalopathy(SAE):Areview.FrontiersinBioscience2004;9:1637‐41GreismanLA,MackowiakPA.Fever:beneficialanddetrimentaleffectsofantipyretics.CurrOpininInfectDis2002;15:241‐5GuytonAC,HallJE.InTextbookofMedicalPhysiology.11thedition2006.ElsevierSaunders,Philadelphia,Pennsylvania.Chapter73Bodytemperature,TemperatureandFever.HamadSA,HamedEA,AbdellaMM.Septicencephalopathy:relationshiptoserumandcerebrospinalfluidlevelsofadhesionmolecules,lipidperoxidesandS100Bprotein.Neuropediatrics2011;40:66‐72

HarbarthS,GarbinoJ,PuginJ,etal.Inappropriateinitialantimicrobialtherapyanditseffectonsurvivalinaclinicaltrialofimmunomodulatingtherapyforseveresepsis.AmJMed.2003;115:529‐35

HarrisonDA,WelchCA,EddlestonJM.TheepidemiologyofseveresepsisinEngland,WalesandNorthernIreland,1996to2004:secondaryanalysisofahighqualityclinicaldatabase,theICNARCCaseMixProgrammeDatabase.CritCare2006;10:R42

HasdayJS,SinghIS.Feverandtheheatshockresponse:distinct,partiallyoverlappingprocesses.CellStressChaperones2000;5:471‐80

HébertPC,WellsG,BlajchmanMA,etal.Amulticenter,randomized,controlledclinicaltrialoftransfusionrequirementsincriticalcare.TransfusionRequirementsinCriticalCareInvestigators,CanadianCriticalCareTrialsGroup.NEnglJMed1999;340:409‐17HernandezG,CastroR,RomeroC,etal.Persistentsepsis‐inducedhypotensionwithouthyperlactatemia:Isitreallysepticshock?JCritCare2011;26:435.e9‐14HeylandDK,JohnsonAP,ReynoldsSC,etal.Procalcitoninforreducedantibioticexposureinthecriticalcaresetting:Asystematicreviewandaneconomicevaluation.CritCareMed2011;39:1792–99HosteEA,KellumJA.Incidence,classificationandoutcomesofacutekidneyinjury.ContribNephrol2007,156:32‐8HotchkissRS,KarlIE.Reevaluationoftheroleofcellularhypoxiaandbioenergeticfailureinsepsis.JAMA1992;267:1503‐10HotchkissRS,KarlIE.Thepatophysiologyandtreatmentofsepsis.NEnglJMed2003;348:138‐50

79

HowellMD,DonninoM,ClardyP,etal.Occulthypoperfusionandmortalityinpatientswithsuspectedinfection.IntensiveCareMed2007;33:1892‐9HowellMD,TalmorD,SchuetzP,etal.Proofofprinciple:Thepredisposition,infection,response,organfailuresepsisstagingsystem.CritCareMed2011;39:322‐7IbrahimEH,ShermanG,WardS,etal.TheinfluenceofinadequateantimicrobialtreatmentofbloodstreaminfectionsonpatientoutcomesintheICUsetting.Chest2000;118:146‐55InceC.Themicrocirculationisthemotorinsepsis.CritCare2005;9Suppl4:S13‐9JavaloyasM,Garcia‐SomozaD,GudiolF.Epidemiologyandprognosisofbacteremia:A10‐ystudyinacommunityhospital.ScandJInfectDis2002;34:436‐41JensenJU,HeinL,LundgrenB,etal.Procalcitonin‐guidedinterventionsagainstinfectionstoincreaseearlyappropriateantibioticsandimprovesurvivalintheintensivecareunit:Arandomizedtrial.CritCareMed2011;39:2048–58JonesD,BellomoR,BatesS,etal.Longtermeffectofmedicalemergencyteamoncardiacarrestsinateachinghospital.CritCare2005;9:R808‐15JonesAE,LeonardMM,Hernandez‐NiniJ,etal.Determinationoftheeffectofinvitrotime,temperature,andtorniquetuseonwholebloodvenouspoint‐of‐carelactateconcentrations.AcademicEmergMed2007;14:587‐91JoukhadarC,FrossardM,MayerBX,etal.Impairedtargetsitepenetrationofβ‐lactamsmayaccountfortherapeuticfailureinpatientswithsepticshock.CritCareMed2001:9:385‐91KarjaginJ,PähklaR,KarkiT,etal.DistributionofmetronidazolinmuscletissueofpatientswithsepticshockanditsefficacyagainstBacteroidesfragilisinvitro.JAntimicrobialChemotherapy2005;55:341‐6KarlssonS,HeikkinenM,PettiläV,etal.Predictivevalueofprocalcitonindecreaseinpatientswithseveresepsis:aprospectiveobservationalstudy.CriticalCare2010,14:R205KaulR,McGeerA,Norrby‐TeglundA,etal.Intravenousimmunoglobulintherapyforstreptococcaltoxicshocksyndrome‐acomparativeobservationalstudy.TheCanadianStreptococcalStudyGroup.ClinInfectDis1999;28:800‐7

KellumJA,LevinN,BoumanC,etal.Developingaconsensusclassificationsytemforacuterenalfailure.CurrOpinCritCare2002,8:509‐14KollefMH,ShermanG,WardS,etal.Inadequateantimicrobialtreatmentofinfections:Ariskfactorforhospitalmortalityamongcriticallyillpatients.Chest1999;115:462‐74

80

KonradD,JäderlingG,BellMetal.Reducingin‐hospitalcardiacarrestsandhospitalmortalitybyintroducingamedicalemergencyteam.IntensiveCareMed2010;36:100‐6KorvickJA,BryanCS,FarberB,etal.ProspectiveobservationalstudyofKlebsiellabacteremiain230patients:outcomeforantibioticcombinationsversusmonotherapy.AntimicrobAgentsChemother1992;36:2639‐44KregerBE,CravenDE,McCabeWR.Gram‐negativebacteremia:IV.Re‐evaluationofclinicalfeaturesandtreatmentin612patients.AmJMed1980;68:344‐55KrishnagopalanS,KumarA,ParilloJE,etal.Myocardialdysfunctioninthepatientwithsepsis.CurrOpinCritCare2002;8:376‐88KumarA,RobertsD,WoodKE,etal.Durationofhypotensionbeforeinitiationofeffectiveantimicrobialtherapyisthecriticaldeterminantofsurvivalinhumansepticshock.CritCareMed2006;34:1589‐96KumarA,ZarychanskiR,LightB,etal.Earlycombinationantibiotictherapyyieldsimprovedsurvivalcomparedwithmonotherapyinsepticshock:apropensity‐matchedanalysis.CritCareMed2010a;38:1773‐85KumarA,SafdarN,KethireddyS,etal.Asurvivalbenefitofcombinationantibiotictherapyforseriousinfectionsassociatedwithsepsisandsepticshockiscontingentonlyontheriskofdeath:ameta‐analytic/meta‐regressionstudy.CritCareMed2010b;38:1651‐64LanbeckP.Personligtmeddelande2012LangenbergC,BellomoR,MayC,etal.Renalbloodflowinsepsis.CritCare2005;9:R363‐74LarkRL,SaintS,ChenowethCetal.Four‐yearprospectiveevaluationofcommunity‐acquiredbacteremia:Epidemiology,microbiology,andpatientoutcome.DiagnMicrobiolInfectDis2001;41:15‐22LeiboviciL,PaulM,PoznanskiO,etal.Monotherapyversusbeta‐lactam‐aminoglycosidecombinationtreatmentforgram‐negativebacteremia:aprospective,observationalstudy.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1127‐33LevyMM,FinkMP,MarshallJC,etal.2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SISinternationalsepsisdefinitionsconference.CritCareMed2003;31:1250‐6LevyMM,MaciasWL,VincentJL,etal.Earlychangesinorganfunctionpredicteventualsurvivalinseveresepsis.CritCareMed2005;33:2194‐201LiC,KutiJL,NightingaleCH,etal.Populationpharmacokineticsandpharmacodynamicsofpiperacillin/tazobnactaminpatientswithcomplicatedintra‐abdominalinfection.JAntimicrobChemother2005;56:388‐95

81

LimWS,vanderEerdenMM,LaingR,etal.Definingcommunityacquiredpneumoniaseverityanpresentationtohospital:aninternationalderivationandvalidationstudy.Thorax2003;58:377‐82LipcseyM,OlovssonM,LarssonE,etal.ThebrainisasourceofS100Bincreaseduringendotoxinemia.AnesthAnalg2010;110:174‐80LippiG,GuidiGC.Acutekidneyinjury:timetoshiftfromcreatininetotheestimatedglomerularfiltrationrate?(Letter)CriticalCare.2008,12:423;authorsreply423LjungströmLR,SteinumO,BrinkM,etal.Diagnostikochdiagnoskodningavsvårsepsisochseptiskchock.ICD‐10börkompletterasmedtilläggskoder.Läkartidningen2011;108:276‐8MackowiakPA,Marling‐CasonM,CohenRL.Effectsoftemperatureonantimicrobialsusceptibilityofbacteria.JInfectDis1982;145:550‐3MackowiakPA.Physiologicalrationaleforsuppressionoffever.ClinInfectDis2000;31:(Suppl5);S185‐189MarikPE.Aminoglycosidevolumeofdistributionandillnessseverityincriticallyillsepticpatients.AnaesthIntensiveCare1993;21:172‐3MarikPE,PreiserJC.TowardunderstandingtightglycemiccontrolintheICU:asystematicreviewandmetaanalysis.Chest2010;137:544‐51MartinGS,BernardGR,InternationalSepsisForum.Airwayandlunginsepsis.IntensiveCareMed2001;27Suppl1:S63‐79MartinGS,EatonS,MealerM,et.al.Extravascularlungwaterinpatientswithseveresepsis:aprospectivecohortstudy.CritCare2005;9:R74‐82MartinGS,ManninoDM,EatonSetal.TheepidemiologyofsepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000.NEnglJMed2003;348:1546‐54MathieuD,NeviereR,BillardV,etal.Effectsofbicarbonatetherapyonhemodynamicsandtissueoxygenationinpatientswithlacticacidosis:aprospective,controlledclinicalstudy.CritCareMed1991;19:1352‐6MelamedAandSorvilloFJ.Theburdenofsepsis‐associatedmortalityintheUnitedStatesfrom1999to2005:ananalysisofmultiple‐cause‐of‐deathdata.CritCare2009;13:R28.MermelLA,AllonM,BouzaE,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofintravascularcatheter‐relatedinfection:2009updatebytheInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.ClinInfectDis2009;49:1‐45

82

MethaRL,KellumJA,ShahSV,etal.AcuteKidneyInjuryNetwork:reportofaninitiativetoimproveoutcomeinacutekidneyinjury,CritCare.2007,11:R31MikkelsenME,MiltiadesAN,GaleskiDF,etal.Serumlactateisassociatedwithmortalityinseveresepsisindependentoforganfailureandshock.CritCareMed2009;37:1670‐77MillsGD,LalaHM,OehleyMR,etal.Elevatedprocalcitoninasadiagnosticmarkerinmeningococcaldisease.EurJClinMicrobiolInfectDis2006;25:501‐9MooreJD,LietmanPS,SmithCR.Clinicalresponsetoaminoglycosidetherapy:importanceoftheratioofpeakconcentrationtominimalinhibitoryconcentrationJInfectiousDis1987;155:93‐9NascenteAP,M.AssuncaoM,CoatsTJ,etal.Comparisonoflactatevaluesobtainedfromdifferentsitesandtheirclinicalsignificanceinpatientswithseveresepsis.SaoPauloMedJ2011;129:11‐6NationalKidneyFoundation.K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforchronickidneydiseases:evaluation,classificationandstratification.AmJKidneyDis2002;39(suppl1):S76‐S92NguyenHB,RiversEP,KnoblichBP,etal.Earlylactateclearanceisassociatedwithimprovedoutcomeinseveresepsisandsepticshock.CritCareMed2004;32:1637‐42NguyenDM,SpapenH,FuhongS,etal:ElevatedserumlevelsofS‐100Bproteinandneuron‐specificenolaseareassociatedwithbraininjuryinpatientswithseveresepsisandsepticchock.CritCareMed2006;34:1967‐74NordlingS,PerssonU,WennbergE.VemdrabbasavsvårsepsisiSverige?‐analysavincidence,dödlighetochkostnadertillföljdavsvårsepsis.Medikament2003;8:79‐86.PapadopoulosM,DaviesC,MossR,etal.Pathophysiologyofsepticencephalopathy:Areview.CritCareMed2000;28:3019‐24PaulM,SilbigerI,GrozinskyS,etal.Betalactamantibioticmonotherapyversusbetalactam‐aminoglycosideantibioticcombinationtherapyforsepsis.CochraneDatabaseSystRev2006:CD003344PavoaP,CoelhoL,AlmeidaE,etal.Earlyidentificationofintensivecareunit‐acquiredinfectionswithdailymonitoringofC‐reactiveprotein:aprospectiveobservationalstudy.ClinMicrobiolInfect2005;11:101‐8PedersenG,SchønheyderHC,SørensenHT.Sourceofinfectionandotherfactorsassociatedwithcasefatalityincommunity‐acquiredbacteremia‐aDanishpopulation‐basedcohortstudyfrom1992to1997.ClinMicrobiolInfect2003;9:793‐802PiazzaO,RussoE,CotenaS,etal:ElevatedS100Blevelsdonotcorrelatewiththeseverityofencephalopathyduringsepsis.BrJAnesth2007;99:518‐21

83

PiazzaO,CotenaS,DeRobertisE,etal.SepsisassociatedencephalopathystudiedbyMRIandcerebralspinalfluidS100Bmeasurement.NeurochemRes2009;34:1289‐92PrescottLM.Microbiology.Boston,MA:WCB/McGraw‐Hill;1999PytelP,AlexanderJJ.Pathogenesisofsepticencephalopathy.CurrOpinNeurol2009;22:283‐7RadyMY,RiversEP,NowakRM.ResuscitationofthecriticallyillintheED:responsesofbloodpressure,heartrate,shockindex,centralvenousoxygensaturation,andlactate.AmJEmergMed1996;14:218‐25RaineriE,PanA,MondelloP,etal.Roleoftheinfectiousdiseasesspecialistconsultantontheappropriatenessofantimicrobialtherapyprescriptioninanintensivecareunit.AmJInfectControl2008;36:283‐90Rangel‐FraustoMS,PittetD,CostiganM,etal.Thenaturalhistoryofthesystemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)Aprospectivestudy.JAMA1995;273:117‐23ReaRS,CapitanoB,BiesR,etal.Suboptimalaminoglycosidedosingincriticallyillpatients.TherDrugMonit2008;30:674‐81Redl‐WenzlEM,ArmbrusterC,EdelmannG,etal.Theeffectsofnorepinephrineonhemodynamicsandrenalfunctioninseveresepticshockstates.IntensiveCareMed1993;19:151‐4RiversE,NguyenB,HavstadS,etal.Earlygoal‐directedtherapyinthetreatmentofseveresepsisandsepticshock.NEnglJMed2001;345:1368‐77RiversEP,McIntyreL,MorroDCetal.Earlyandinnovativeinterventionsforseveresepsisandsepticshock:takingadvantageofawindowofopportunity.CMAJ2005;173:1054‐65.RiversEP,JaehneAK,Eichhorn‐WharryL,etal.Fluidtherapyinsepticshock.CurrOpinCritCare2010,16:297‐308RobertsJA,LipmanJ.Antibacterialdosinginintensivecare:pharmacokinetics,degreeofdiseaseandpharmacodynamicsofsepsis.ClinPharmacokinet2006;45:755‐73RobertsJA,WebbS,PatersonD,etal.Asystematicreviewonclinicalbenefitofcontinousadmnistrationofβ‐lactamantibiotics.CritCareMed2009;37:2071‐8RobertsJA,KirkpatrickCM,RobertsMS,etal.First‐doseandsteady‐statepopulationpharmacokineticsandpharmacodynamicsofpiperacillinbycontinuousorintermittentdosingincriticallyillpatientswithsepsis.IntJAntimicrobialAgents2010;35:156‐63RusselJA,SingerJ,WheelerA,etal.Changingpatternoforgandysfunctioninearlyhumansepsisrelatedtomortality.CritCareMed2000;28:3405‐11

84

RybakM,LomaestroB,RotschaferJC,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth‐SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth‐SystPharm2009;66:82‐98SandsKE,BatesDW,LankenPN,etal.Epidemiologyofsepsissyndromein8academicmedicalcentres.JAMA1997;278:234‐40SauermannR,Delle‐KarthG,MarsikC,etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamiicsofcefpiromeinsucutaneousadiposetissueofsepticpatients.AntimicrobAgentsChemother2005;49:650‐5SchlesingerPM,Grozinsky‐GlasbergS,Soares‐WeiserK,etal.Beta‐lactamversusbeta‐lactam‐aminoglycosidecombinationtherapyincancerpatientswithneutropenia.CochraneDatabaseofSystematicReviews2003,CD003038SchrierRW,WangW.Acuterenalfailureandsepsis.NEnglJMed2004;351:159‐69SchulmanCI,NamiasN,DohertyJ,etal.Theeffectofantipyretictherapyuponoutcomesincriticallyillpatients:Arandomized,prospectivestudy.SurgicalInfections2005;4:369‐75SebatF,MusthafaAA,JohnsonD,etal.Effectofarapidresponsesystemforpatientsinshockontimetotreatmentandmortalityduring5years.CritCareMed2007;35:2568‐75SeligmanR,MeisnerM,LisboaTC,etal.DecreasesinprocalcitoninandC‐reactiveproteinarestrongpredictorsofsurvivalinventilator‐associatedpneumonia.CritCare2006;10:R125SeylerL,CottonF,TacconeFS,etal.Recommendedbeta‐lactamregimensareinadequateinsepticpatientstreatedwithcontinuousrenalreplacementtherapy.CriticalCare2011;15:R137ShapiroNI,WolfeRE,MooreRB,etal.Mortalityinemergencydepartmentsepsis(MEDS)score:Aprospectivelyderivedandvalidatedclinicalpredictionrule.CritCareMed2003;31:670‐5ShapiroN,HowellMD,BatesDW,etal.Theassociationofsepsissyndromeandorgandysfunctionwithmortalityinemergencydepartmentpatientswithsuspectedinfection.AnnEmergMed.2006;48:583‐90SharsharT,HopkinsonNS,OrlikowskiD,etal.ScienceReview:Thebraininsepsis–culpritandvictim.CritCare2005;9:37‐44ShikumaLR,AckermanBH,WeaverRH,etal.Effectsoftreatmentandthemetabolicresponsetoinjuryondrugclearance:Aprospectivestudywithpiperacillin.CritCareMed1990;18:37‐41

85

SierraR,RelloJ,BalienMAetal.C‐reactiveproteinusedasanearlyindicatorofinfectioninpatientswithsystemicinflammatoryresponsesyndrome.IntensiveCareMed2004;30:2038‐45.SimonL,GauvinF,AmreDK,etal.SerumprocalcitoninandC‐reactiveproteinlevelsasmarkersofbacterialinfection:asystematicreviewandmeta‐analysis.ClinInfectDis2004;39:206‐17SocietyofCriticalCareMedicine.Practiceparametersforhemodynamicsupportofsepsisinadultpatients.CritCareMed1999;27:639‐60SoniA,PepperGM,WyrwinskiPM,etal.Adrenalinsufficiencyoccurringduringsepticshock:incidence,outcome,andrelationshiptoperipheralcytokinelevels.AmJMed1995;98:266‐71SprungCL,BrezisM,GoodmanS,etal.Corticosteroidtherapyforpatientsinsepticshock:someprogressinadifficultdecision.CritCareMed.2011;39:571‐4StevensDL,BryantAE,YanS.InvasivegroupAstreptococcalinfection:Newconceptsinantibiotictreatment.IntJAntimicrobAgents1994;4:297‐301StrehlowMC,EmondSD,ShapiroNIetal.Nationalstudyofemergencydepartmentvisitsforsepsis,1992to2001.AnnEmergMed2006;48:326‐31SuF,NguyenND,WangZ,etal.Fevercontrolinsepticshock:beneficialorharmful?Shock2005;23:516‐20SveforsJ.Personligtmeddelande2012ThallingerC,BuergerC,PlockN,etal.Effectofseverityofsepsisontissueconcentrationsoflinezolid.JAntimicrobialChemotherapy2008;61:173‐6TangBM,EslickGD,CraigJC,etal.Accuracyofprocalcitoninforsepsisdiagnosisincriticallyillpatients:systematicreviewandmeta‐analysis.LancetInfectDis2007;7:210‐7TaylorFBJr,TohCH,HootsWK,etal.Towardsdefinition,clinicalandlaboratorycriteria,andascoringsystemfordisseminatedintravascularcoagulation.ThrombHaemost2001;86:1327‐30TheACCP/SCCMConsensusConferenceCommittee.Definitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.Chest1992;101:1644‐55TheNICE‐SUGARStudyInvestigators.Intensiveversusconventionalglucosecontrolincriticallyillpatients.NEnglJMed2009;360:1283‐97

86

TohCH,HootsWK,SSConDisseminatedIntravascularCoagulationoftheISTH.Thescoringsystemofthescientificandstandardisationcommitteeondisseminatedintravascularcoagulationoftheinternationalsocietyonthrombosisandhaemostasis:a5‐yearoverview.JThrombHaemost2007;5:604‐6TrzeciakS,RiversEP.Clinicalmanifestationsofdisorderedmicrocirculatoryperfusioninseveresepsis.CritCare2005;9Suppl4:S20‐6.TurnidgeJ.Pharmacodynamicsanddosingofaminoglyosides.InfDisClinNAmer.2003;17:503‐28UdyAA,RobertsJA,BootsRJ,etal.Augmentedrenalclearance.Implicationsforantibacterialdosinginthecriticallyill.ClinPharmacokinet2010;49:1‐16WalkeyAJ,WienerRS,GhobrialJMetal.Incidentstrokeandmortalityassociatedwithnew‐onsetatrialfibrillationinpatientshospitalizedwithseveresepsis.JAMA2011;206:224VallesJ,RelloJ,OchagaviaA,etal.Community‐acquiredbloodstreaminfectionincriticallyilladultpatients:impactofshockandinappropriateantibiotictherapyonsurvival.Chest2003;123:1615‐24vandenBergheG,WoutersP,WeekersF,etal.Intensiveinsulintherapyincriticallyillpatients.NEnglJMed2001;345:1359‐67vandenBergheG,WilmerA,HermansG,etal.IntensiveinsulintherapyinthemedicalICU.NEnglJMed2006;354:449‐61vanGestelA,BakkerJ,VeraartCPWM,etal.PrevalenceandincidenceofseverespesisinDutchintensivecareunits.CriticalCare2004;8:R153‐62vanStuijvenbergM,Derksen‐LubsenG,SteyerbergEW,etal.Randomizedcontrolledtrialofibuprofensyrupadministeredduringfebrileillnessestopreventfebrileseizurerecurrences.Pediatrics1998;102:E51WangHE,DeverauxRS,YealyDMetal.NationalvariationinUnitesStatessepsismortality:adescriptivestudy.IntJHealthGeogr2010;9:9WenzelRP.Treatingsepsis.NEnglJMed2002;347:966‐7.WheelerAP,BernardGR.Treatingpatientswithseveresepsis.NEnglJMed1999;340:207‐14.VillaP,JiménezM,SorianoM‐C,etal.SerumcystatinCconcentrationasamarkerofacuterenaldysfunctionincriticallyillpatients.CriticalCare2005;9:R139‐143VincentJL.DearSIRS,I'msorrytosaythatIdon'tlikeyou...CritCareMed1997;25:372‐4

87

VincentJL,GerlachH.Fluidresuscitationinseveresepsisandsepticshock:anevidence‐basedreview.CritCareMed2004,32:S451‐454VincentJ,GottinL.Typeoffluidinseveresepsisandsepticshock.MinervaAnestesiol2011;77:1190‐6VoiriotG,DuryS,ParrotA,etal.Nonsteroidalantinflammatorydrugsmayaffectthepresentationandcourseofcommunity‐acquiredpneumonia.Chest2011;139:387‐94VorwerkC,LorymanB,CoatsTJ,etal.Predictionofmortalityinadultemergencydepartmentpatientswithsepsis.EmergMedJ2009;26:254‐8YoungJD.Theheartandcirculationinseveresepsis.BrJAnaesth2004;93:114‐20ZaidiM,Sifuentes‐OsornioJ,RolónAL,etal.Inadequatetherapyandantibioticresistance.riskfactorsformortalityintheintensivecareunit.ArchMedRes2002;33:290‐4