SUCUL ORTAMDA ENDOKRİN

BOZUCULAR VE BESİN AĞI

DOÇ. DR. A. ÇAĞLAN KARASU BENLİ

2

11 milyon kimyasal ajan

1000 yeni kimyasal ajan/yıl

70.000 – 100.000 kimyasal ajan yaygın kullanımda

Daha fazla kullanım, daha fazla depolama, daha fazla taşıma

DAHA FAZLA MARUZİYET

TOKSİK KİMYASAL AJANLAR

GÜNÜMÜZDE

UNEP (BM ÇEVRE PROGRAMI)

Dünya kimyasal madde üretimi

• 1950- 7 milyon ton

• 1970- 63 milyon ton

• 1985- 250 milyon ton

• Günümüzde – 400 milyon ton

ENDOKRİN BOZUCU ETKİSİ GÖRÜLEN,

YADA HALA TESPİT EDİLMEMİŞ

HAYATIMIZIN İÇİNDE OLAN MİLYON

TONLUK KİMYASAL MADDE İLE

YAŞAMAKTAYIZ

ENDOKRİN BOZUCULARIN TANIMI

ENDOKRİN BOZUCULAR

Canlılarda vücuttaki homeostaz, üreme ve gelişmenin

sürdürülmesinde görev yapan doğal hormonların sentez, salınım,

taşınma, bağlanma ve yıkım olaylarına etki eden kimyasal maddeler

AB

Hormonal sistemin

işleyişini

değiştirerek

olumsuz etkiye

sebep olan

maddeler

WHOSağlıklı bir

canlıda veya

sonraki

nesillerinde

olumsuz etkiye

sebep olan,

endokrin

sisteminin

işlevini

değiştiren dış

kaynaklı

maddeler veya

bileşikler

US EPA

Endokrin

sistemi ile

etkileşime

geçen, insan

ve yaban

hayatındaki

canlıların

üreme

ve

gelişiminde

problemlere

yol açan

maddeler

ENDOKRİN BOZUCU MADDELER

NELERDİR?

ENDOKRİN BOZUCU MADDELER

ENDOKRİN BOZUCU MADDELERİN

ETKİ MEKANİZMALARI

Direk yada indirekt olarak etki

edebilirler

Direk bozukluk yaratması, hedef

organlar üzerinde hormon agonist ve

antigonistlerine etki etmesi (Colborn,

vom Saal ve Soto, 1993).

İndirekt etki, dolaşımdaki hormon

dinamiklerinde ve hormon

metabolizmasında değişimler ile

hormon regulasyonun normal

seyrinin engellemesi

EDC

EDC

H

H

H

Endokrin bozucu kirleticilerin birçoğu östrojen uyarıcı etki yaparlar. Diğer bir deyişle vücut içerisinde östrojeni taklit ederler. Dolayısı ile bu kirleticiler canlı vücudu içerisindeki hormonaldengeyi bozabilecek etki yaratabilir.

ENDOKRİN BOZUCU MADDELERİN

ETKİ MEKANİZMALARI

Hormonların biyosentezindehızlandırıcı veya yavaşlatıcı etki

Hormonların taşınmasında hızlandırıcı veya yavaşlatıcı etki

Hormonların vücuttaki fonksiyonlarında stimülasyon/aktivasyon veya inhibitörik etki

Hormonların vücuttan atılımı üzerine arttırıcı/hızlandırıcı veya yavaşlatıcı etki

Hormonların hedef hücredeki çalışmasına benzer (agonist) veya ters etki (antagonist)

ENDOKRİN BOZUCULAR İÇİN TARİHÇE

1874 DDT (dikloro difenil trikloroetan) sentezlendi

1881 PCB (poliklorlü bifeniller) sentezlendi

1930-77 PCB transformatörlerde yalıtım sıvısı vb -yaygın kullanımı

1938 DES (dietilstilbestrol) sentezlendi

1942-72 DDT sıtma kontrolü ve tarımsal amaçlı yaygın kullanımı

1941-54 US-FDA: DESin hayvan ve insan kullanımına onay

1959 DES deney hayvanlarında kanser yaratması

1962 Rachel Carsonın sessiz ilkbahar kitabını yazması

1972 EPA nın DDT’yi yasaklaması

ENDOKRİN BOZUCULAR İÇİN TARİHÇE

1977 EPA PCBi yasakladı

1979-95 Çevredeki östrojenlerle ilgili toplantı ve yayınlar

1995 EPA endokrin bozucular çalıştayı

1996 Colborn, Dumanoski & Myers ‘Çalınan geleceğimiz’kitabını yazması;

Gıda Kalitesi Koruma Yönetmeliği geçti ve sağlıklı içmesuyu yönetmeliği değiştirildi

1998 Endokrin Bozucular için Uluslararası Konferansdüzenlendi, Kyoto

1999 Amerikan Ulusal Araştırma Konseyi raporu, Çevredehormonal aktif ajanlar

ENDOKRİN BOZUCU MADDELER

Bir maddenin Endokrin Bozucu etkisinin değerlendirilmesindeki aşamalar

(Schug et al. 2013)

Atmosfere

Salınım

Tüketici

Ürünlerine katkı

Akarsu, göl ve

okyanuslara salınım

Atmosfere

Salınım

Kimyasal

Üretimi

Endüstriyel

atık

İşlenmem

iş atık su İşlenmiş

Atık su

Biyokatı

uygulama

ları

Kanalizasyon

suyu işleme tesisi

EDC’ler KOK (kalıcı organik kirleticiler), pestisit, metal, ilaçlar, katkı maddeleri, kişisel bakım

ürünleri, kozmetikler, plastik ve tekstil ürünleri ve daha pek çok ürün içerisinde bulunmaktadır.

Bunlar bir kez çevreye salındıktan sonra hava, su ve besin ağı yoluyla oldukça uzak mesafelere

kadar taşınabilirler.

ENDOKRİN BOZUCU MADDELER SU

ORTAMİNA NASİL BULAŞİR?

ENDOKRİN BOZUCULARIN

KAYNAKLARI

Atmosferik olaylar

Nokta kaynaklardan direkt emisyon

Evsel ve endüstriyel atıklar

Tarımsal atıklar

Yağmur ve drenaj suları, yüzey akışları

Su ortamı haricinde su bitkileri

veya dip çamurları tarafından

da tutulabilmektedirler

ENDOKRİN BOZUCULARIN

ÖZELLİKLERİ

Çevresel yayılımları geniş

Kalıcılıkları uzun zaman boyunca devam eder

Bazılarının evrensel yayılımı hava ile taşınması ile

gerçekleşir

Degradasyona dayanıklı

Uzun mesafelere taşınabilir

Lipofilik- yağda çözünür, dolayısıyla yağ dokuda birikir ve

hücre membranları boyunca hızlı absorbe olur

Biyokonsantrasyon

Biomagnifikasyon

ENDOKRİN BOZUCULAR VE

SUCUL ORTAM

Su canlılarında endokrin bozucuların tarihçesi 1940’larda

DDT’nin kullanılmasıyla başlar

İlk defa balıklar ve yaban hayatında ölümler

1960larda kamuoyu ilgisi kazandı, akut toksisiteye ilaveten

kalıcı pestisitlerde düşük seviyeli maruz kalma ,birikme ile

sonuçlandığı için kronik toksisiteye önem

Bu çalışmalar sırasında hassas türler belirlenmesi ve

türler arasındaki farklar ortaya çıkması

Ayrıca bir canlıdaki biyoakümülasyon, besin zincirindeki

biyomagnifikasyon ortaya çıkması

ENDOKRİN BOZUCULAR VE BESİN

AĞI İLE İLGİLİ ÖNEMLİ TERİMLER

Kalıcılık

Biyokonsantrasyon

Biyoakümülasyon

Biyomagnifikasyon

KALICILIKKimyasallar için oldukça stabil olduğunu ve doğal süreçlerle

parçalanması yılların sürdüğü karakteristik bir durum.

• Örneğin

• Sentetik kimyasallar (doğada bulunmayan)

• DDT vb.

Doğal ayrıştırıcılar (bakteriler)

parçalamak için bir yol bulamaz

ÖNEMLİ TANIMLAR

BİYOAKÜMÜLASYONKalıcı toksik maddenin başta yağ dokusu olmak üzere

organizmada birikimi

• Sentetik kimyasallar iyi metabolize olmazlar

• Uzun süre vücutta kalırlar

BİYOKONSANTRASYON

Maddenin organizmadaki konsantrasyonu/Maddenin sudaki konsantrasyonu’dur.

Örneğin PCB’ler çok lipofiliktir

Sudaki konsantrasyonlarının 105 katı kadar canlıda biyokonsantre olabilirler

Bazı kimyasallar da sedimentte birikmelerine rağmen yine canlıdaki biyokonsantrasyonları yüksektir

PCB’lerle Mollusca’da yapılan çalışmalarda sedimentten9 kat fazla PCB’nin canlı dokularda biriktiği tespit edilmiş

DDT sedimente göre 22 kat fazla çıkmıştır

BİYOKONSANTRASYON

Biyokonsantrasyon faktörü: Organizmanın bütününde veyabir dokusunda ölçülen toksik madde konsantrasyonu, yadaölçülen bu konsantrasyonun organizmanın içinde yaşadığısudaki toksik madde konsantrasyonuna oranıdır. Kısacakonsantrasyon faktörü de denir.

CF: sucul organizmadaki (balık, midye, su piresi,alg vb.) kimyasal konsantrasyonu

CW: suda serbest çözünmüş konsantrasyon

BİYOMAGNİFİKASYON

Kontamine besin maddelerinin ve

organizmaların predatörler

tarafından tüketilmesi hem maruz

kalmayı hem birikimi artırır

Besin zincirinde üst kademelere

çıkıldıkça kirletici yükleri artar (DDT

gibi).

Sadece dokularda birikmekle

kalmayıp yüksek canlılarda üreme

başarısını da önemli derecede

azalır.

Besin zincirinin birbirini takip eden halkaları boyunca,

organizma türlerinde bir maddenin konsantrasyonunun

artması

BİYOMAGNİFİKASYON

Kriter Sınır Değer

Kalıcılık (P)

Deniz suyunda yarılanma ömrü > 60 gün

Tatlı su/geçiş suyunda yarılanma ömrü > 40 gün

Deniz sediman tabakasında yarılanma ömrü > 180 gün

Tatlı su/geçiş suyu sediman tabakasında yarılanma ömrü > 120

gün

Topraktaki yarılanma ömrü yarılanma ömrü > 120 gün

Biyobirikim (B) BCF > 2000 (sucul canlılarda)

Toksisite (T)

NOEC/EC10 < 0,01 mg/L (tatlı ve tuzlu su canlıları için)

Kanserojen (kategori 1A yada 1B), mutajen (kategori 1A yada 1B)

ya da üreme üzerinde toksik etkiler (kategori 1A, 1B yada 2)

(1272/2008 No’lu Tüzük)

Toksisiteye ilişkin diğer bulgular (STOT RE kategori 1 yada 2,

1272/2008 No’lu Tüzük)

Çok kalıcı (vP)

Tatlı su, geçiş suyu ya da deniz suyunda yarılanma ömrü > 60 gün

Tatlı su, geçiş suyu ya da deniz suyu sediman tabakasında

yarılanma ömrü > 180 gün

Topraktaki yarılanma ömrü yarılanma ömrü > 180 gün

Çok biyoakumülatif (vB) BCF > 5000 (sucul canlılarda)

AB REACH TÜZÜĞÜ

A.Biyotik Faktörler

(1) Tür(2) Soy(3) Cinsiyet (erkek/dişi)(4) Genetik geçmişi(5) Gelişim evresia) göz lekeli yumurtab)kuluçkac)yavrud)genç bireye)erişkin

(6) Vücut kompozisyonu(7) Vücut ağırlığı(8) Vücut uzunluğu(9) Yaş (genç/erişkin)(10) Yumurta bırakma(11) Sağlık durumu

a)hastalıkb)parazitizm vb.

(12) Hormonal duruma)L- thyroxin (T4)b)L- 3,5,3ʹ-triiodothy-

ronine (T3)c) testosterone v.s

(13) Ara metabolizma(14) Metabolizma oranı(15) Eleminasyon oranı (k2)(16) Kimyasalın yarı ömrü(17) Toksik etkiler(18) Karaciğer fonksiyonları(19) Sucul organizmalarda ‘büyüme kaybı’(20) Test vs.sırasında organizmanın yağ hacminin değişimi

Organizmanın

lipid içeriği

(miktarı daha

uygun olabilir)

B.Abiyotik Faktörler

(1)Diyet kompozisyonu (yağ,protein,karbonhidrat içeriği)

(2) Besin yetersizliği,kötü beslenme ve açlık

(3) a) anabolik steroid

b) thyroxine

c)diyet v.s ile bazı aylarda, büyümekte olan organizmanın vücut kompozisyonundaki manipülasyon

(4) Test, doğal ortamdan alınan balık ile yürütüldüğünde mevsimler (yaz,sonbahar,kış,ilkbahar)

(5) Su sıcaklığı

(6) Su kalitesi

a)pH (iyonize olabilen organik kimyasalların BCF’si için önemli)

b)Oksijen

c)Sertlik

d) Tuzluluk

e) Klor konsantrasyonu

f) Total organik karbon, hümik asit yoğunluğu, askıda katı maddeler v.s.

(7) Sudaki biomas oranı (balık(g)/su(L))

(8) Statik ya da akar test sistemi

(9)Kavrama fazında sudaki test kimyasalının konsantrasyonundaki değişim

(10) Test kimyasalının konsantrasyonu

(11) Kimyasalın saflığı (14C)

(12) Biyobulunurluk v.s

Balıklar ve diğer sucul organizmalarda,kimyasalların

biyomagnifikasyonunu ve/ veya biyoakümülasyonunu, biyokonsantrasyonunu

etkileyebilen biyotik ve abiyotik faktörler .

Organizmaların yağ içeriğini etkileyebilen biyotik faktörler A(1)-A(13) ve abiyotik faktörler B(1) – B(4).

ENDOKRİN BOZUCULARİN

SUCUL ORGANİZMALARA

GİRİŞ YOLLARİ

Solungaçlar – membranlardan kana geçiş

Deri – Kana geçiş

Kontamine su içimi

Sediment yenmesi

Besin ağı

ENDOKRİN BOZUCULAR VE SUCUL

BESİN AĞI İLE İLGİLİ ÇALİŞMALAR

ORGANİK KALICI KİRLETİCİLER

Dioksin, Furan ve PCB’ler, aldrin, dieldrin, endrin, DDT, klordan, HCB (hekzaklorobenzen), mireks, toksafen, heptaklor(Stockholm sözleşmesi, 2001)

Degregasyona dayanıklı

Toprak, sediment ve organizmaların yağ dokusunda kalıcı

Yüksek biyomagnifikasyon

PCB (POLİKLORLU BİFENİLLER)İnsanların beslenmesinde PCB kontaminasyonunda en önemli rol oynayan besin maddesi BALIK (Berglund- Hammond,1972;WHO, 1992).

Balığın çok tüketildiği Japonya’da gıda yoluyla günlük olarak tüketilen en yüksek PCB miktarının 48 g/gün (Kobayashi, 1972; WHO, 1992).

Gıdaların poliklorlu bifenillerle kontamine olması için üç ana yol

a. çevreden balık, çiftlik hayvanları (besin zincirleri yoluyla) ve ürünleri ile alım

b. ambalaj materyallerinden gıdaya migrasyon yoluyla geçiş

c. endüstriyel bir kaza sonucu gıdaların

veya hayvan yemlerinin direkt

kontaminasyonu (WHO, 1992)

Bir erişkinin haftalık besin yoluyla

poliklorlu bifenil alımının maksimum 100

µg’a kadar çıkabildiği ve bir günde yine

besin yoluyla poliklorlu bifenil alımının yaklaşık

olarak 14 µg olduğu tespit edilmiştir

PCB (POLİKLORLU BİFENİLLER)

Zitko (1974) juvenil Atlantik salmonlarını (Salmo salar) 10 ve

100 mg/kg konsantrasyonunda Aroclor 1254 içeren rasyonla

beslemiş

SONUÇ OLARAK birikim düzeyinin dengeye 10 mg/kg’da, 30

günde ulaştığını ve vücuttaki kalıntı miktarının ise 3.8 mg/kg

olduğunu bulmuştur.

181 günde tespit edilen vücuttaki kalıntı miktarı ise 30 mg/kg

olarak bulunmuştur (WHO, 1993).

PCB (POLİKLORLU BİFENİLLER)

Gökkuşağı alabalığı 330 gün süre ile 1, 5 ve 20 mg/L Arochlor 1260’e maruz bırakılmış

1 ve 20 mg/L’ye maruz kalan hayvanlar aynı miktarda PCBs akümüle etmişler (~ 2.1 to 2.5 μg/g doku).

Dişilerde gonad anomalileri görülmüş

Dokudaki PCB miktarları 10 μg/g dokuya çıkmış

DDT-PCB

Doğu Asya, Kuzey Pasifik, Hint ve Güney Atlantik Okyanuslarında

Ton balıklarında PCB ve DDT, DDE ve DDD konsantrasyonlarının

coğrafi dağılımı (ng/g) (Ueno et al., 2003) *DOĞU ASYA*

DDT-PCB

Yunuslarda farklı bölgelerde ortalama PCB ve DDT konsantrasyonları

(Houde et al., 2005)

PCB=GÜNEY AVRUPA; DDT=KUZEY AMERİKA

PCB

DDT-PCB

Kuzey kutbunda besin zincirinde DDT-PCB, lindane ve

chlordane’da biyoakümülasyon

HER DÖRT MADDEDE DE BESİN ZİNCİRİNİN ÜST

HALKASINA GİDİLDİKÇE BİRİKİM ARTMAKTADIR

PCB

Balık tüketen

deniz

memelilerinde

(yunus ve balina)

Toplam PCB

miktarları (mg/kg

yağ)

BİSFENOL-A (BPA)

Konserve ve plastik ürünlerde bulunan, epoksi ve

polistiren reçine üretiminde ve polikarbonat plastiklerinde kullanılır.

Plasenta ve anne sütüne geçer

Sucul ekosistemlere direkt ve indirekt olarak bulaşır

Renz et al. (2013) yüzey suyunda 0.6-15.4 ppt BPA olan suda yaşayan balıkların beyin dokusunda 120 pg/g BPA saptamıştır

BPA

BPA’nın sucul organizmalarda biyokonsantrasyon faktörleri

BPA

Güney, Güneydoğu Asya ve Tokyo Körfezinde Midyelerde BPA’nın yağ

dokudaki konsantrasyonları

BPA biyoakümüle olduğu saptanmış, biyomagnifikasyona

uğradığına ilişkin çalışmaya rastlanmamıştır

FİTALATLARSucul ve karasal besin ağında fitalat esterlerinin bioakümülasyonu

biotransformasyonları ile sınırlıdır ve trofik seviye arttıkça artar

(Staples ve ark., 1997)

Hollanda’da yürütülen bir çalışmada tatlı su, sediment, balık, deniz

suyundan örneklerde DEHP (bis(2-ethylhexyl) phtalate) ve DBP

düzeyleri tespit edilmiştir: balıkta ortalama 1.8 g/kg kalıntı

bulunmuştur (Peijnenburg ve Struijs, 2006).

Nijerya Ketu’da, Lagos Ogun

nehri havzasında sediment

ve balıklarda DEP, DBP ve

DEHP sırasıyla Tilapia sp.’de

320.0–810.0, 380.0–1,080.0,

ve 40.0–150.0 g/kg;

Chrysichthys sp.’de 310.0–

860.0, 400.0–1,170.0, ve

40.0–110.0 g/kg;

Synodontis sp.’de (DEHP)

320.0–810.0, 400.0–3,970.0,

ve 30.0–300.0 g/kg olarak

tespit edilmiştir

FİTALATLAR

Fitalatlar özellikle endüstriyel polimerlerde

plastikleştirmeyi arttırmada kullanılan fitalat esterler

Dünyada her yıl 11 milyar pound (1 pound=0.45 kg)

civarında fitalat

Alkil zincir uzunluğu C6’nın altında olan fitalat esterleri

suda çözünürlüklerinin yüksek olması sebebiyle sucul

ortamda akut ve kronik toksik (Mankidy ve ark. 2013)

Su-sediment-besin zinciri ile bulaşır

FİTALATLAR

Fitalatlar yağ dokuda birikir

Ama besin ağında

BİYOMAGNİFİYE olmazlar

Antifouling boya

ABD’de 1980’de yasaklanmış

İmmunbaskılayıcı

Küçük balinalarda yüksek akümülasyon

TRİBUTYLTIN (TBT)

TRIBUTYLTIN (TBT)

• Gastropodlarda imposex

Midyelerde

biyoakümülasyon görülür

CİVA

Metil civa formu

Klor alkali ve kağıt endüstrisi

Elektrik cihazları

Boyalar

Fungusit

Amalgam yapımı

Karadenizde avlanan

kefal, istavrit, kılıç ve

minekop balıklarına ait

taze nümuneler % 37

oranında civa ile

kirlenmiş ve bunların %

12.7’sinde 1.2 ppm’den

daha fazla düzeylerde

organik civa (Sungur

(1973)

Minamata Hastalığı(1953-1960)– JAPONYA

CİVA

CHİSSO FİRMASI’NIN FABRİKA

ATIĞINDA

METİL CİVA

BALIK VE KABUKLU SU

ÜRÜNLERİNDE BİYOMAGNİFİKASYON

2265 KİŞİ ETKİLENDİ-1784 KİŞİ ÖLDÜ

86 MİLYON DOLAR TAZMİNAT

CİVA

Farklı trofik düzeylerde canlılarda

ortalama toplam civa (ng/g)

ENDOKRİN BOZUCULAR

Kimya

Organ sistemiOrganDokuHücre

OrganelBiyomolekül

Birey

Populasyon

Komunite

Evre ilişkisi

Mikrohabitat

Habitat

Ekosistem

Karasal bölge

Biyosfer

ENDOKRİN BOZUCULAR

EDC aktivitenin belirlenmesinde vitellogenin tayini iyi bir

biyobelirteç

Diğer çevresel kirleticilerin biyobelirteci olarak kullanılan sitokrom

P4501A indüksiyonu, DNA hasarı, asetilkolinesteraz aktivitesi ve

metalotiyonein indüksiyonu ile birlikte kullanılır

Patolojik ve histolojik değerlendirmelerde çok önemli

Memeli ve balıklarda benzer bulgular elde edildiğine ilişkin

araştırmalar mevcut

SONUÇ OLARAK

Kimyasalların (endokrin bozucular) büyük bir kısmı sucul besin ağında

biyomagnifiye olmazlar

DDT, DDE, Toxaphene ve metil civa sucul ekosistemde biyomagnifikasyon

potansiyeline sahiptir

Predatörün lipid içeriği lipofilik kimyasalın biyokimyasal potansiyelini direkt

etkiler

Biyomagnifikasyon potansiyeli yüksek kimyasallar, sucul ekosistemlerde

bulunmasına göre biyomagnifikasyonda besin ağında değişkenlik gösterir

Hiçbir kimyasal madde tamamen güvenilir ve hiçbir kimyasal madde tamamen

zararlı değildir

“Endokrin Bozucu Kimyasallar” ÇEVRE TOKSİKOLOJİSİ

02.12.2015

ENDOKRİN BOZUCULAR HER

YERDE!!!!!

Zararı kanıtlanmış

Kısmen kanıtlanmış

Henüz farkedilmemiş

Hiçbir zaman fark edilemeyecek

(UNEP, 2012)

REFERENCES1. Schug TT, et al. Designing endocrine disruption out of the next generation of chemicals. Green Chem 15:181–198 (2013); http://dx.doi.org/10.1039/C2GC35055F.

2. Ankley, G. T., Bencic, D. C., Breen, M. S., Collette, T. W., Conolly, R. B., Denslow, N. D., Edwards, S. W., Ekman, D. R., Garcia-Reyero, N., Jensen, K. M., Lazorchak, J. M., Martinovi´c, D., Miller, D. H., Perkins, E. J., Orlando, E. F., Villeneuve, D. L., Wang, R. and Watanabe, K. H., (2009). Endocrine disrupting chemicals in fish: Developing exposure indicators and predictive models of effects based on mechanism of action. Aquatic Toxicology, 92(3), 168–178.

3. Colborn, T., vom Saal, F. S. and Soto, A. M., (1993). Developmental Effects of Endocrine-Disrupting Chemicals in Wildlife and Humans. 101(5), 378-384.

4. Jobling, S., Nolan, M., Tyler, C. R., Brighty, G. and Sumpter, J. P., (1998). Widespread Sexual Disruption in Wild Fish. Environmental. Science and Technology, 32, 2498-2506.

5. LaBlanc, G. A., (2007). Crustacean endocrine toxicology: a review. Ecotoxicology, 16(1), 61-81.

6. Puy-Azurmendi, E., Ortiz-Zarragoitia, M., Villagrasa, M., Kuster, M., Aragón, P., Atienza, J., Puchades, R., Maquieira, A., Domínguez, C., López de Alda, M., Fernandes, D., Porte, C., Bayona, J. M., Barceló, D. and Cajaraville, M. P., (2013). Endocrine disruption in thicklip grey mullet (Chelon labrosus) from the UrdaibaiBiosphere Reserve (Bay of Biscay, Southwestern Europe). The Science of the total environment, 233-244.

7. Tyler, C. R., van der Eerden, B., Jobling, S., Panter, G. and Sumpter, J. P., (1996). Measurement of vitellogenin, a biomarker for exposure to oestrogenic chemicals, in a wide variety of cyprinid fish. Journal of Comparative Physiology B,166, 418-426.

8. United States Environmental Protection Agency (US EPA), (2002). National Recommended Water Quality Criteria EPA-822-R-02-047

9. Vural, N., (2005). Toksikoloji.Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Yayınları. Ankara.

10. World Health Organization (WHO), (1996) Guides for drinking water quality (2nd ed.), Vol. 2, Australia. Geneva: World Health Organization.

11. Yeşilkaya, E., (2008). Endokrin bozucular. Güncel Pediatri, 76-82

12. Çek, Ş. ve Sarıhan, F., (2010). Endokrin Sistemi Bozan Kimyasallardan Cinsiyet Steroidlerinin Balıklardaki Etkileri. Ege Üniversitesi Su Ürünleri Dergisi, 27(1), 41-46.

13. Çetinkaya, S., (2009). Endokrin çevre bozucular ve ergenlik üzerine etkileri. Dicle Tıp Dergisi, 1, 59-66.

14. Endocrin Disrupting Screening Program (EDSP), U.S. Environmental Protection Agency, http://www.epa.gov/endo/pubs/prioritysetting /finallist.html (Aralık, 2013).

15. Huang, P.C., Tien, C.J., Sun, Y.M., Hsieh, C.Y., Lee, C.C., Occurrence of phthalates in sediment and biota: relationship to aquatic factors and the biota-sediment accumulation factor, Chemosphere, 73, 539–44, 2008.

16. Staples, C.A.S., Dams, W.J.A., Arkerton, T.F.P., Orsuch, J.W.G., Iddinger, G.R.B., Einert, K.H.R., Aquatic toxicity of eighteen phthalate esters, Environmental Toxicology Reviews, 16, 875–891, 1997. ]

17. Adeniyi, A.A., Okedeyi, O.O., Yusuf, K.A., Flame ionization gas chromatographic determination of phthalate esters in water, surface sediments and fish species in the Ogun river catchments, Ketu, Lagos, Nigeria, Environmental Monitoring and Assessment, 172, 561–569, 2011.