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Strategie terapeutiche nello scenario attuale
31/03/2014
Adriano Lazzarin
Ospedale San Raffaele – Dipartimento di Malattie Infettive
IRCCS Ospedale San Raffaele, Università Vita e Salute, Milano
Le Linee guida per il trattamento di HIV
1) Revisal of diagnosis and treatment of Primary HIV Infections;
2) Re-examine the best time to initiate cART;
3) Revise the long-term cART treatment plan;
4) Take shock of semplification RX;
5) Management of virological failure.
Ospedale San Raffaele – Dipartimento di Malattie Infettive
INFEZIONE ACUTA/PRIMARIA1. La definizione di infezione di infezione primaria da HIV-1 si riferisce al periodo compreso tra l’infezione e la positivizzazione del test anticorpale, cioè la piena sieroconversione confermata mediante Western blot. La sintomatologia da infezione primaria da HIV ha una insorgenza acuta da 4 giorni a 4 settimane dopo l’esposizione. La durata dei sintomi è variabile ma solitamente compresa tra 1 e 3 settimane. La sindrome clinica da infezione acuta da HIV (acute retroviral syndrome, ARS), presente dal 40 al 90% dei casi, è contemporanea all’insorgenza della risposta immunitaria da parte dell’ospite e concomitante alla comparsa di una elevata carica virale a livello plasmatico. Le caratteristiche più comuni e più importanti includono piressia, rash, malessere, stanchezza, artralgie, faringite, cefalea e linfoadenopatia. Diagnosi. La comparsa sequenziale di markers virali e anticorpali nel sangue, consente di suddividere questa fase della malattia da HIV in sei stadi (Fiebig EW et al. AIDS 2003) definiti da caratteristici riscontri laboratoristici:
1. stadio I è presente unicamente l’RNA virale; 2. stadio II si positivizza l’antigene p24; 3. stadio III compaiono gli anticorpi IgM anti_HIV (picco di viremia); 4. stadio IV il Western blot risulta indeterminato, cioè non raggiunge i criteri necessari per la
conferma della diagnosi; 5. stadio IV si ha un Western blot reattivo, con assenza però della reattività per p31 (pol); 6. stadio VI positivizzazione p31.
La durata dei singoli stadi è variabile, e lo stadio di duratamaggiore è lo stadio V (circa 70 giorni).
Primary HIV Infections1
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1 Direzione Generale Salute. Regione Lombardia
Drug Free Individual:
the hope
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NEXT POSSIBLE
Drug FREE generation
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Post-Treatment controllers:
conclusions
EARLY start in PHI (High CD4/CD8 ratio!)
Prolonged treatment with HIV RNA < 50 copies/mL (52m)
Median HIV RNA <50 post HAART interruption (75m)
HIV DNA <2 log10 copies/106PBMC
5/32 (PTC 15.6% vs EC <0.5%)
ANRS HIV RESERVOIR WORKING GROP. AIDS 2010 – research letter
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cART could set-up a selected number
of post treatment èlite controller?
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50% under HAART long term non progressor
10% potential post-HAART elite controller
> 60% CD4>500 cell/mmc
> 80% with control of HIV replication
2 anedoctical
cases showing
a post HAART eradication
Millions of patients under HAART
HAART and CURE paradigm
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Could an elite controller phenotype be
therapeutically inducible in a larger
number of patients?
Walker BD & Yu XG. Nat Rev Immunol, 2013
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Early Treatment of Pts With Acute
HIV Infection Restricts Seeding of
Reservoirs
RV254/SEARCH 010: ongoing, prospective, open-label study of subjects seeking voluntary HIV testing (n = 75 with Fiebig stage I-III acute infection)
• Before ART, HIV reservoir seeding limited
– Integrated HIV-1 DNA undetectable in PBMCs (92%) and sigmoid colon (88%) of most Fiebig I pts
– Lower infection frequencies of central memory CD4+ T cells vs other memory cells
• After ART, decline in HIV reservoir size
– Integrated HIV-1 DNA undetectable in PBMCs in 90% of pts at 1 yr
– Reservoir primarily in transitional and effector memory CD4+ T cells
Suggests very early ART may prevent seeding of reservoirs
Fiebig Stages
Fiebig I: RNA+, p24̶ neg, 3rd-gen ELISA neg
– Would not be detected by 4th-gen ELISA
Fiebig II: RNA+, p24+, 3rd-gen ELISA neg
Fiebig III: 3rd-gen ELISA+, WB neg
Ananworanich J, et al. CROI 2013. Abstract 47. Ospedale San Raffaele – Dipartimento di Malattie Infettive
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Macrophage
Cell death
(>95-99%)
Latently infected,
resting CD4+ T
cell (<1-5%) HIV infection in
lymphoid tissue
Resting CD4+ T cell
Activated CD4+ T
cell
Productive
HIV
infection
Chun et al., Nature Medicine, 1:1284, 1995
Chun et al., Nature, 387:183, 1997
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Limited
amount of cells
with long-life (sanctuary)
106 infected resting cells
Viral burden 109 of HIV productively activated infected cells
Viral load Billions of HIV virions
Tim
e o
n H
AA
RT
Evolution of HIV infection under HAART
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Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20
HIV DNA higher and more stable in patients
treated at chronic compared to acute phase
Chronic infection
Primary infection
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Intensificatio
n
of ART with
raltegravir
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TTM
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Activation of the Latent Viral Reservoir
“Shock and Kill”
Key steps and assumptions of the induction and clearance approach:
Activate viral replication by reversing latency,
HIV RNA synthesis viral protein production release of HIV
particles,
Killing of the infected cell by the virus cytopathic effect or the
patient’s immune system or both,
Inhibition of released infectious virus by ART.
Deeks SG. Nature 2012;487:439-40.
HAART must block majority of new infection
events. Are ARVs available in all the
compartments where they are needed?
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HIV free subjects: the wish
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1) Revisal of diagnosis and treatment of Primary HIV Infections;
2) Re-examine the best time to initiate cART;
3) Revise the long-term cART treatment plan;
4) Take shock of semplification RX;
5) Management of virological failure.
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1) Revisal of diagnosis and treatment of Primary HIV Infections;
2) Re-examine the best time to initiate cART;
3) Revise the long-term cART treatment plan;
4) Take shock of semplification RX;
5) Management of virological failure.
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2 NRTI backbone in HIV long-term
therapy
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PI/r backbone in HIV long-term therapy
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INSTI backbone in HIV long-term
therapy
1) Revisal of diagnosis and treatment of Primary HIV Infections;
2) Re-examine the best time to initiate cART;
3) Revise the long-term cART treatment plan;
4) Take shock of semplification RX;
5) Management of virological failure.
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Incidenza deterioramento funzionalità
renale (eGFR<90) su 10 anni (Quebec
cohort)
Laprise et al. Clinical Infectious Diseases 2013;56(4):567–75
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Goicoechea M. WAIDS 2010. Vienna. WEAB0305
ACTG 5142: GFR
Andamento BMD in regimi contenti o
meno tenofovir: ACTG a5224s Trial
McComsey, et al. J Infect Dis. (2011) 203 (12): 1791-1801. doi: 10.1093/infdis/jir188
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Andamento BMD in regimi contenti o
meno tenofovir: ACTG a5224s Trial
McComsey, et al. J Infect Dis. (2011) 203 (12): 1791-1801. doi: 10.1093/infdis/jir188
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EuroSIDA:
TDF, PI/r and Risk for CKD
Analysis of patients with ≥3 creatinine measurements + body weight (2004)
6,842 patients with 21,482 person-years of follow-up
Definition of CKD (eGFR by Cockcroft-Gault)
If baseline eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2, fall to <60
If baseline eGFR <60 mL/min/1.73 m2, fall by 25%
225 (3.3%) progressed to CKD
Risk factors for CKD on TDF: age, HTN, HCV, lower eGFR, lower CD4+ count
Mocroft A et al., AIDS. 2010;24:1667-78.
Univariable Multivariable
IRR/year 95% CI P-value IRR/year 95% CI P-value
Tenofovir 1.32 1.21-1.41 <0.0001 1.16 1.06-1.25 <0.0001
Indinavir 1.18 1.13-1.24 <0.0001 1.12 1.06-1.18 <0.0001
Atazanavir 1.48 1.35-1.62 <0.0001 1.21 1.09-1.34 0.0003
Lopinavir/r 1.15 1.07-1.23 <0.0001 1.08 1.01-1.16 0.030
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ATLAS Monocentrico: outcome
viroimmunologico a 144 settimane
ns ns ns
+55
cell/mm3
p =0.012
ns
+ 129
cell/mm3
p = 0.002 + 94
cell/mm3
p = 0.008
0
20
40
60
80
100
120
140
W4 W12 W24 W36 W48 W96 W144
Lin
foci
ti T
CD
4+
cel
l/m
m3
Linfociti T CD4+100% 100% 97.5% 95%
87.5% 85% 80% 77.5%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
BL W4 W12 W24 W36 W48 W96 W144
% p
azi
enti
co
n V
L<
50
cp/m
L
VL
•Settimana 96: 7/40 (17.5%) pazienti usciti dallo studio. 1 (2.5%) per fallimento virologico (w48). • Settimana 144: 9/40 pazienti (22.5%) usciti dallo studio. 2 (5%) per fallimento virologico (w48, w116)
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ATLAS-M: Risultati 24 settimane Fallimento terapeutico
98% 96% 92% 90%
100% 96%
92% 88%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
BL w4 w12 w24
% p
azie
nti
lib
eri
da
falli
me
nto
te
rap
eu
tico
braccio 1
braccio 2
51/52 49/49 50/52 47/49 48/52 47/52 45/49 43/49
At w24 Mean Diff= -2.6%, 95% CI -3.8 to -1.4
P=1.000
P=1.000 P=1.000
P=0.756
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ATLAS-M: Risultati 24 settimane Conta linfocitaria
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ATLAS-M: Conclusioni
I risultati dell’analisi ad interim a 24 settimane:
•suggeriscono una potenziale non-inferiorità di ATV/r + 3TC rispetto a ATV/r+2NRTI
•Mostrano migliore impatto della duplice terapia sul recupero immunologico e sulla funzionalità renale rispetto alla triplice terapia
•Simile safety della duplice terapia nei confronti della triplice .
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1) Revisal of diagnosis and treatment of Primary HIV Infections;
2) Re-examine the best time to initiate cART;
3) Revise the long-term cART treatment plan;
4) Take shock of semplification RX;
5) Management of virological failure.
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