stamceltransplantatie voor aangeboren stofwisselingsziekten

28 Winchester B, Bali D, Bodamer OA, et al.; PompeDisease Diagnostic Working Group. Methods for aprompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe

disease: report from an international consensusmeeting. Mol Genet Metab. 2008;93:275-81.

Stamceltransplantatie voor aangeborenstofwisselingsziekten

M. Aldenhoven, P.M. van Hasselt, J.J. Boelens

InleidingEen stamceltransplantatie (SCT) is een curatievebehandeloptie voor uiteenlopende aandoenin-gen, waaronder hematologische maligniteiten,beenmergfalen, hemoglobinopathieen en pri-maire immuundeficienties. Ook bij een geselec-teerde groep aangeboren stofwisselingsziekten(ASZ), specifieke lysosomale stapelingsziektenen peroxisomale stoornissen, kan een allogene(transplantaat afkomstig van een donor) SCTziekteprogressie voorkomen. Bij het merendeelvan deze aandoeningen leidt het genetische de-fect tot een enzymdeficientie met als gevolg eenstapeling van toxische metabolieten of een te-kort aan een essentieel metabool product. Uit-eindelijk leidt dit tot progressieve schade aan

multipele organen.1 Bij sommige aandoeningenis tevens het centrale zenuwstelsel (CZS) betrok-ken met als gevolg een ernstige en progressievepsychomotore retardatie.Hoewel er tot voor enkele jaren geen behandeling,anders dan symptomatisch, voor deze aandoenin-gen bestond, is er de laatste jaren toenemend erva-ring opgedaan met SCT bij ASZ. Wereldwijd heb-ben inmiddels ongeveer 1000 patienten met eenASZ een allogene SCT ondergaan (figuur 1).De basis voor SCT bij ASZ werd gelegd door

SamenvattingVoor een geselecteerde groep aangeboren stofwisselingsziekten(ASZ) kan een stamceltransplantatie (SCT) de progressie vanklinische verschijnselen voorkomen. Dit geldt met name voorspecifieke lysosomale stapelingsziekten en peroxisomale stoor-nissen en alleen indien de SCT vroeg in het leven wordt uitge-voerd, voordat hersenschade is opgetreden. Voor de ziekte vanHurler, X-gebonden adrenoleukodystrofie en de ziekte vanKrabbe zijn inmiddels veelbelovende resultaten gepubliceerd.Echter, het succes van SCT bij ASZ werd in belangrijke matebeperkt door zowel hoge percentages donorafstoting en morta-liteit gerelateerd aan de procedure alsook het tijdsinterval tussendiagnose en behandeling door moeilijkheden bij het vinden vaneen geschikte stamceldonor. Een verbetering van de transplan-tatietechnieken, het gebruik van onverwant navelstrengbloed alsstamcelbron en de mogelijkheid tot gebruik van adjuvante in-traveneuze enzymvervangingstherapie kunnen het succesper-centage van de procedure, en daarmee ook de prognose van dezeernstig aangedane kinderen, verbeteren. Een goed functione-rende wereldwijde registratie, waarbij de uitkomst (op langeretermijn) van SCT bij ASZ nauwkeurig wordt vastgelegd is daarbijvan essentieel belang.

Figuur 1: Frequentie van stamceltransplantatie bijde verschillende aangeboren stofwisselingsziek-ten vanaf 1980 (n = 1000; gebaseerd op EBMT- enCIBMTR-databases).

MPS: mucopolysacharidose; X-ALD: X-gebondenadrenoleukodystrofie; MLD: metachromatischeleukodystrofie; GLD: globoid-cell leukodystrofie(inclusief de ziekte van Krabbe); overige bestaatuit wel 15 verschillende aandoeningen, o.a. a-mannosidose, de ziekte van Wolman, GM1-gangliosidose en de ziekte van Niemann-Pick.

88 T i j d s ch r K inde rgeneeskd 2010 - 78 - nr 2

Frantantoni en Neufeld.2 Zij toonden aan dat ly-sosomale enzymen kunnen worden uitgeschei-den door gezonde cellen en vervolgens kunnenworden opgenomen door cellen, deficient vooreen bepaald lysosomaal enzym. Het principevan een SCT is daarmee eenvoudig; door deSCT worden hematopoietische stamcellen meteen normale enzymactiviteit in het lichaam ge-introduceerd. Deze donorcellen, vooral de mo-nocyten en macrofagen, vermenigvuldigen enverspreiden zich en scheiden vervolgens het en-zym uit binnen en buiten de bloedbaan. Op dezemanier worden enzymdeficiente cellen in het li-chaam van enzym voorzien, zo ook in het CZS.Hierin onderscheidt een SCT zich van een an-dere therapie, recent beschikbaar gekomen voorenkele zeldzame ASZ, de intraveneuze enzym-vervangingstherapie (EVT). De wekelijks toege-diende enzymen in de bloedbaan zijn niet instaat de bloed-hersenbarriere te passeren endaarom ontoereikend voor de preventie of be-handeling van verschijnselen in het CZS. EVTis daarom alleen geındiceerd wanneer het CZSniet betrokken is. Daarnaast kan deze behande-ling in sommige gevallen worden ingezet incombinatie met SCT.De eerste SCT voor een ASZ vond plaats in1980.3 Hobbs et al. demonstreerden een drasti-sche verbetering van het klinische fenotype naallogene SCT bij een patient met de ziekte vanHurler, een ernstige en progressieve multisys-teemaandoening met een vroegtijdig verliesvan cognitieve functies. Dit succes resulteerdein een uitbreiding van de indicaties voor SCT’snaar patienten met vergelijkbare aandoeningen.Voor verschillende ASZ zijn inmiddels veelbelo-vende resultaten na SCT gepubliceerd.4-7 Echter,het succes van deze behandeling werd in be-langrijke mate beperkt door hoge percentagesdonorafstoting en aan de procedure gerela-teerde mortaliteit.4,6,8-10 Bovendien was er vaakgeen familiedonor beschikbaar waardoor erprogressie van de schade aan het CZS optrad ge-durende het tijdsinterval dat nodig was om eengeschikte onverwante donor te vinden.In dit overzichtsartikel zullen achtereenvolgensde nieuwe ontwikkelingen met betrekking totSCT voor ASZ, waaronder het gebruik van navel-strengbloed en combinatie met EVT, alsook debehaalde klinische resultaten bij de diverse indi-caties worden besproken.

Nieuwe ontwikkelingen met betrekking totSCT voor ASZ

Optimalisatie van SCT-techniekenZoals hierboven al kort is besproken, limiteer-den hoge frequenties van donorafstoting (‘graftfailure’, 25-75%) en aan transplantatie gerela-teerde morbiditeit en mortaliteit (15-50%) detoepassing van SCT voor ASZ.4,8-10 Aangeziende ziekte van Hurler de meest bestudeerdeASZ is met betrekking tot behandeling metSCT, diende deze aandoening in een recenteEBMT (European Blood and Marrow Transplan-tation)-studie als model voor een risicoanalysenaar het falen van een SCT bij ASZ.11 In dezestudie werd aangetoond dat bepaalde SCT-tech-nieken, zoals het gebruik van T-celdepletie (hetvernietigen van T-cellen in het transplantaat) eneen minder intensieve (ofwel niet-myeloabla-tieve) conditionering, risicofactoren zijn voorhet falen van een SCT. Het monitoren van bu-sulfanconcentraties (type chemotherapie) gedu-rende de SCT-procedure, met eventuele aanpas-sing van de dosis, had juist een positief effect opdeze uitkomst. Aan de hand van de resultatenvan deze studie zijn de richtlijnen voor SCT bijASZ recent aangepast.

Navelstrengbloed als stamcelbronNaast beenmerg en perifeer bloed, blijkt ook na-velstrengbloed van niet-verwante donoren eengeschikte stamcelbron bij ASZ.12 De toepassingvan navelstrengbloed als stamcelbron is nietnieuw; de eerste succesvolle navelstrengbloed-transplantatie werd al in 1988 verricht bij eenpatient met Fanconi-anemie en sindsdien ishet aantal toepassingen fors toegenomen.13

Met name voor ASZ belangrijke voordelen zijnde volgende.– Door het vooraf bepalen van het humaan leu-

kocytenantigeen (HLA)-type en de bloedgroep,en het ingevroren opslaan in navelstreng-bloedbanken is deze bron snel beschikbaar.Binnen een maand na het stellen van de diag-nose kan er een SCT met onverwant navel-strengbloed plaatsvinden,14 een groot voordeelvoor snel progressieve aandoeningen van hetCZS, zoals de ziekte van Krabbe. Een zeer re-cente studie, ontstaan uit samenwerking tus-sen Eurocord (de donorbank voor navelstreng-bloed in Europa) en Duke University (een voor-aanstaand Amerikaans transplantatiecen-trum), demonstreerde dat een korter tijdsinter-val tussen diagnose en transplantatie geassoci-

T i j d s ch r K inde r geneeskd 2010 - 78 - nr 2 89

eerd is met hogere percentages overleving metsuccesvolle innesteling van donorcellen (82%indien korter dan 4,6 maanden versus 57% in-dien langer dan 4,6 maanden).15

– Indien gebruik wordt gemaakt van navel-strengbloed gelden minder strikte eisen watbetreft verenigbaarheid tussen de patient ende donor. Hierdoor neemt de kans op het vin-den van een geschikte donor exponentieel toein vergelijking met het gebruik van de klassie-ke donorbronnen.

– Het gebruik van navelstrengbloed is geassoci-eerd met een lagere kans op transplantatie-ziekte (graft-versus-hostziekte), zelfs bij gro-tere HLA-verschillen tussen de donor en ont-vanger.5,7-9,11,16

– De procedure vormt geen risico voor de do-nor.

– Er is een verminderde kans op transmissievan infecties, met name viraal.

– Er bestaan suggesties van een mogelijkheidtot transdifferentiatie, naar bijvoorbeeld eenastrocyt of een osteoblast, door de primitie-vere stamcelpopulatie in het navelstreng-bloed.17,18

Daarnaast zijn recent in diverse studies belangrij-ke additionele effecten beschreven van het ge-bruik van navelstrengbloed. In de al eerder ge-noemde EBMT-studie werd opgemerkt dat pa-tienten bij wie gebruik werd gemaakt vanonverwant navelstrengbloed, significant vakervolledig donorchimerisme bereikten in vergelij-king met patienten die beenmerg of perifeerbloed als stamcelbron ontvingen.11 Volledig do-norchimerisme betekent dat meer dan 95% vande cellen in het perifere bloed afkomstig is vande donor. Bovendien bereikten alle patienten nanavelstrengbloed-SCT een normale enzymcon-centratie in het bloed versus 60% in de groep pa-tienten bij wie gebruik werd gemaakt van been-merg of perifeer bloed.11 Ook andere studies metonverwant navelstrengbloed laten vergelijkbareresultaten zien met hoge percentages volledigdonorchimerisme en een normale enzym-activiteit na SCT.5,7,16 Gemengd chimerisme (zo-wel de aanwezigheid van cellen afkomstig van dedonor als cellen afkomstig van de patient zelf inhet perifere bloed) en het gebruik van een hete-rozygote donor (drager van het defect) zijn geas-socieerd met lagere enzymconcentraties en lijkengeassocieerd met een slechtere neurocognitieveuitkomst, maar hebben mogelijk ook effect optal van andere klinische uitkomsten.19-21 Hogere

enzymconcentraties, zoals die worden bereikt nagebruik van navelstrengbloed als stamcelbron,lijken dus van groot belang voor de uiteindelijkeprognose van de patient.Door een groter aanbod van donoren van navel-strengbloed (niet te verwarren met de commer-ciele opslag van navelstrengbloed voor eigen ge-bruik) maar met name ook door de hierbovenbeschreven gunstige resultaten na gebruik vannavelstrengbloed, groeit het aantal navelstreng-bloedtransplantaties explosief, vooral in de Ver-enigde Staten.

Nieuwe richtlijnen voor SCT bij patienten met eenASZOp basis van de hierboven genoemde resultatenuit de EBMT-studie met betrekking tot SCT-technieken en de positieve resultaten geboektmet navelstrengbloed als stamcelbron zijn danook recent de EBMT-richtlijnen voor SCT’s bijAZS aangepast (www.ebmt.org): er wordt bijdeze richtlijn een standaard conditionerings-schema voorgeschreven en navelstrengbloed isna een niet-dragende sibling de te verkiezenstamcelbron. Deze richtlijnen hebben inmiddelsgeleid tot een aanzienlijke verbetering van deSCT-uitkomsten.15 De huidige percentages do-norafstoting en mortaliteit liggen op 10% en5%, respectievelijk, voor SCT bij patienten metde ziekte van Hurler (figuur 2). Ook in het UMCUtrecht, waar op dit moment vrijwel alle SCT’svoor ASZ in Nederland plaatsvinden, wordt intoenemende mate gebruikgemaakt van onver-want navelstrengbloed. Sinds 1 januari 2004 zijner in het UMCU 60 (van de in totaal 150) patien-ten met navelstrengbloed getransplanteerd,waarvan 20 voor een ASZ.

Enzymvervangingstherapie in combinatie met SCTZoals hierboven beschreven is enzymvervan-gingstherapie (EVT) voor patienten met eenASZ, waarbij ook het CZS betrokken is, geen pri-maire behandeloptie. Echter, EVT zou een pati-ent met een indicatie voor een SCT mogelijk ineen betere klinische conditie kunnen brengenvoorafgaand aan de SCT. Hierdoor zou de fre-quentie van SCT-geassocieerde complicatieskunnen worden verminderd. Bovendien zouEVT gegeven voorafgaand aan een SCT de stape-ling van glycosaminoglycanen (GAG’s), het sta-pelingsproduct bij de ziekte van Hurler, in hetbeenmerg kunnen verminderen waardoor de in-nesteling van donorcellen (‘engraftment’) zoukunnen worden verbeterd.22 In een studie naar


het effect van EVT gegeven voorafgaand aan eenSCT bij patienten met de ziekte van Hurler werdde uitkomst van 22 patienten met een gecombi-neerde behandeling (SCT + EVT) vergelekenmet 142 historische controles bij wie alleeneen SCT werd toegepast.23 EVT bleek noch in-vloed te hebben op het primaire eindpunt ‘in le-ven en succesvol getransplanteerd’, noch op heteindpunt morbiditeit (ofwel SCT-geassocieerdecomplicaties).Wel werd beschreven dat voor en-kele patienten in een slechte klinische conditiedoor het geven van EVT de klinische situatiedusdanig was verbeterd dat een SCT mogelijkwerd. Belangrijk is te vermelden dat EVT het

starten van de SCT-procedure niet mag vertra-gen, tenzij sprake is van een slechte klinischeconditie.

Behaalde klinische resultaten bij de diverseindicatiesIn Nederland gelden voor de indicatiestellingvan SCT’s de richtlijnen van de EBMT. HetUMC Utrecht is actief betrokken bij het samen-stellen van deze richtlijnen, die jaarlijks en zonodig vaker worden herzien. Op dit momentzijn onder andere de ziekte van Hurler, specifie-ke klinische fenotypen van X-gebonden adreno-leukodystrofie (X-ALD), de ziekte van Krabbe en

Figuur 2: Toename van succesvolle stamceltransplantaties en overleving bij patienten met de ziekte van Hurler.

De ‘event free survival’ (EFS) wordt gedefinieerd als ‘in leven en succesvolle innesteling van donorcellen in het beenmerg’. DeEFS is weergegeven door middel van de Kaplan-Meier-curve met op de horizontale as de periode na transplantatie inmaanden.De groep Hurler-patienten getransplanteerd in de periode 1994-2004 (n = 146) is afgezet tegen de groep patientengetransplanteerd tussen 2005 en januari 2008 (n = 44). De laatste groep, patienten getransplanteerd volgens de nieuwsteEBMT-richtlijnen, laat een significant hogere EFS zien (90% versus 57%).


laat ontstane (‘late onset’) metachromatischeleukodystrofie (MLD) geaccepteerde indicatiesvoor een SCT, alsook enkele zeer sporadischvoorkomende aandoeningen (tabel 1).24,25 Metname vanwege de cerebrale betrokkenheid isbij deze aandoeningen een SCT geındiceerd.

De ziekte van HurlerWereldwijd hebben inmiddels ongeveer 500 pa-tienten voor de ziekte van Hurler (mucopolysa-charidose type IH), een autosomaal recessiefoverervende lysosomale aandoening, een SCTondergaan. Deze aandoening is dan ook demeest bestudeerde ASZ ten aanzien van de uit-komst na SCT.Onbehandeld overlijden patienten met de ziektevan Hurler op jonge leeftijd, lijdend aan een zeerinvaliderende multisysteemaandoening inclu-sief een ernstige psychomotore retardatie. Eensuccesvolle SCT leidt bij deze patienten tot eensnelle afname van zowel de obstructieve lucht-wegsymptomen als de hepatosplenomegalie.1

Een hydrocephalus wordt voorkomen (indiennog niet aanwezig) of stabiliseert en ook het ge-hoor en zicht verbetert in de meeste getrans-planteerde Hurler-patienten. Daarnaast verbe-tert de groei aanzienlijk en wordt vroegtijdigoverlijden door cardiale of pulmonale complica-ties voorkomen. Hoewel is gebleken dat neuro-logische schade voorafgaand aan de SCT niet re-versibel is, stopt een succesvolle SCT de psycho-motore achteruitgang.1 De problemen dieondanks een succesvolle SCT bij patienten metde ziekte van Hurler gezien worden, zijn voor-namelijk van orthopedische aard (odontoıdedysplasie, thoracolumbale kyfose, heupdyspla-sie, carpaletunnelsyndroom).1,26 Hierdoor zijnaanvullende orthopedische interventies ook naSCT vaak nog geındiceerd. In vergelijking metonbehandelde patienten lijkt het beloop van deorthopedische complicaties bij getransplan-teerde patienten minder progressief.Om de SCT-richtlijnen verder te verfijnen is re-cent een tweede EBMT-studie van start gegaan,opnieuw gecoordineerd vanuit het UMCUtrecht. Zeer nauwkeurig zal de uitkomst oplangere termijn van alle succesvol getransplan-teerde Hurler-patienten in Europa en ook pa-tienten getransplanteerd in de meest vooraan-staande Amerikaanse centra door een speciaalgetraind onderzoeksteam in kaart worden ge-bracht. De eerste resultaten van deze studie wor-den in de loop van 2010 verwacht.

Globoid-cell leukodystrofie en de ziekte van KrabbeGloboid-cell leukodystrofie (GLD) is een auto-somaal recessief overervende lysosomale stape-lingsziekte, gekarakteriseerd door periventricu-laire demyelinisatie resulterend in spasticiteit enmentale retardatie. Binnen deze aandoeningkunnen twee klinische fenotypen worden on-derscheiden:– de infantiele vorm, ook wel bekend als deziekte van Krabbe;

– de late (juveniele/volwassen) vorm.

Voor de late vorm was eerder al aangetoond datvroegtijdige SCT progressie van de aandoeningkan doen stoppen.27 Recentelijk is daarnaast ineen relatief grote serie aangetoond dat ook bijde infantiele vorm van de aandoening het ont-staan van een deel van de verschijnselen kanworden voorkomen indien een SCT wordt ver-richt in de vroege neonatale periode. Escolaret al. beschreven een groep van 25 patientendie, in verband met de ziekte van Krabbe, eenSCT met onverwant navelstrengbloed onder-ging.5 De groep presymptomatische patientenwerd getransplanteerd op een mediane leeftijdvan 22 dagen (varierend van 12 tot 44 dagen).De mediane leeftijd van transplantatie van de ge-includeerde symptomatische patienten was 226dagen (varierend van 142 tot 352). Na een me-diane follow-up van drie jaar lieten de presymp-tomatisch getransplanteerde patienten (n = 11;100% overleving) een normale visus, normaalgehoor en een continuerende ontwikkeling zienzonder klinische insulten. Daarnaast werd bij demeeste patienten een normale cognitieve ont-wikkeling gezien voor de leeftijd. Ook liet deMRI van de hersenen in alle patienten een nor-male myelinisatie met leeftijdsadequate veran-deringen in signaalintensiteit zien in diversewittestofgebieden. De grofmotorische ontwik-keling bleef echter bij alle patienten achter, hoe-wel zeer variabel van ernstig gehandicapt tot bij-na normaal. De symptomatisch getransplan-teerde patienten (n = 14; < 40% overleving)vertoonden allen uitgebreide spasticiteit, afwij-kende visuele en gehoorsfunctie, klinische in-sulten en een zeer ernstige psychomotore retar-datie met een gemiddeld ontwikkelingsniveauvan een maand.5 Deze studie toont aan datook bij snel progressieve neurodegeneratieveaandoeningen zoals de ziekte van Krabbe eenSCT, indien zeer vroegtijdig en presymptoma-tisch uitgevoerd, het natuurlijk beloop signifi-cant kan beınvloeden.


Tabel 1: Richtlijn – Indicaties voor stamceltransplantatie bij aangeboren stofwisselingsziekten.24,25 Deze richtlijn geldt voorkinderen die neurocognitief nog presymptomatisch zijn of zeer mild zijn aangedaan. Een vergevorderd stadium is in principeeen contra-indicatie voor een stamceltransplantatie. Aangezien intraveneus toegediende enzymen de bloed-hersenbarriereniet kunnen passeren, is enzymvervangingstherapie niet geschikt voor die ziektebeelden waarbij het centrale zenuwstelsel isaangedaan. Gezien het feit dat donormonocyten de bloed-hersenbarriere wel kunnen passeren, is voor deze ziektebeeldenprimair een stamceltransplantatie geındiceerd. Deze lijst is voornamelijk gebaseerd op resultaten behaald met beenmerg ofperifeer bloed als stamcelbron. Nieuwe ontwikkelingen (o.a. het gebruik van navelstrengbloed) kunnen de lijst in de toe-komst mogelijk uitbreiden met aandoeningen waarvoor aanvankelijk geen indicatie leek te zijn.

Ziektebeeld Mogelijkheid tot SCTmucopolysacharidosen (MPS)� MPS I– Hurler ja– Hurler-Scheie nee/ja (gezien EVT)*– Scheie nee (gezien EVT)**

� MPS II; Hunter in ontwikkeling***� MPS III; Sanfilippo in ontwikkeling***� MPS VI; Maroteaux-Lamy– ernstig subtype nee/ja (gezien EVT)*

� MPS VII; Sly jaleukodystrofien� X-gebonden adrenoleukodystrofie– cerebraal ja

� metachromatische leukodystrofie– juveniele subtype in ontwikkeling***– ‘late subtype’ ja

� globoid-cell leukodystrofie– vroeg infantiele subtype (ziekte van Krabbe) ja– laat infantiele subtype ja

overige aangeboren stofwisselingsziekten� fucosidose in ontwikkeling***� a-mannosidose ja� aspartylglucosaminurie in ontwikkeling***� lipogranulomatose van Farber in ontwikkeling***� gangliosidose– GM1 in ontwikkeling***– GM2 nee

� Gaucher– type I nee (gezien EVT)**– type III nee/ja (gezien EVT)*

� mucolipidose I in ontwikkeling***� neuronale ceroıdlipofuscinose (NCL)– CLN 1 nee– CLN 2 nee

� Niemann-Pick– type B ja– type A en C in ontwikkeling***

� osteopetrose– maligne infantiele subtype ja– carbonische anhydrase II-deficientie (CAD) in ontwikkeling***

� ziekte van Wolman ja� adenosinedeaminasedeficientie ja� purinenucleosidefosforylasedeficientie ja

EVT: enzymvervangingstherapie; MPS: mucopolysacharidose; SCT: stamceltransplantatie.* Nee/ja: mogelijkheid tot EVT of eventueel SCT, afhankelijk van de ernst van het fenotype.** Nee: SCT is niet geındiceerd aangezien EVT de voorkeur geniet.*** In ontwikkeling: SCT is nog niet geregistreerd als behandeling maar wordt onderzocht in klinische studies of preklinische


X-gebonden adrenoleukodystrofieX-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) iseen peroxisomale stoornis die resulteert in eenverstoorde b-oxidatie van de zeerlangeketenvet-zuren. Zes klinische fenotypen zijn beschreven,varierend van de meest milde vorm ‘addison on-ly’ tot de snel progressieve ‘childhood cerebralX-ALD’.28 Alleen deze laatste vorm komt in aan-merking voor een allogene SCT. Hoewel be-trouwbaar gebruik van ‘Lorenzo’s olie’ het risicoop het ontwikkelen van de ‘childhood cerebralX-ALD’ reduceert, kan het de aandoening zekerniet elimineren.29 Ten aanzien van X-ALD speeltook het remmen van inflammatie-geassocieerdeschade mogelijk een rol bij het effect van eenbehandeling door middel van SCT. Terwijl deeerste SCT voor X-ALD werd beschreven in1984,30 werd de eerste succesvolle SCT pas in1990 gerapporteerd door Aubourg et al.31 Re-centelijk beschreven Peters et al. 94 van de 126X-ALD-patienten die wereldwijd getransplan-teerd zijn tussen 1982 en 1999.6 Uit deze studiebleek dat alleen in de groep patienten die kli-nisch presymptomatisch waren voorafgaandaan de SCT, maar die wel aanwijzingen haddenvoor cerebrale betrokkenheid van de aandoe-ning op basis van MRI-afwijkingen, een deelvan de patienten gevrijwaard bleef van ziekte-progressie. Toch liet ook in deze presymptoma-tische groep 46% ziekteprogressie zien ondankssuccesvolle innesteling van donorcellen.6 Dezeresultaten, samen met vergelijkbare bevindin-gen uit een andere studie, laten zien dat SCTvoor X-ALD alleen geındiceerd is bij zorgvuldiggeselecteerde patienten.6,32 De afwezigheid vanenige correlatie tussen de ALD-mutaties en hetklinische fenotype en het feit dat een SCT alleeneffectief is in een zeer vroeg stadium maakt deselectie van patienten erg lastig. Om deze redenzijn internationale richtlijnen opgesteld: allejongens, biochemisch en/of genetisch geıdenti-ficeerd met X-ALD, dienen frequent neuropsy-chologisch te worden getest en tevens MRI’s(met magnetische spectroscopie) te ondergaan.Diegenen die MRI-veranderingen laten zien vol-gens de classificatie van Loes et al.,33 zonder dater al sprake is van neuropsychologische defec-ten, komen in aanmerking voor een behande-ling door middel van SCT. Daarnaast moetmen zich realiseren dat ondanks een succesvolleSCT toch ziekteprogressie kan optreden.

Andere stapelingsziektenOver SCT bij andere lysosomale stapelingsziek-ten en peroxismale stoornissen zijn slechts zeergelimiteerd data beschikbaar. Voor enkele indi-caties is ondanks kleine gepubliceerde serieswel duidelijk bewijs dat een SCT het natuurlijkebeloop beınvloedt, zoals a-mannosidose en me-tachromatische leukodystrofie (MLD).34 Ookvoor deze aandoeningen geldt dat alleen succesis gerapporteerd indien de SCT plaatsvond bijeen neurologisch presymptomatische patient.Voor andere aandoeningen, zoals de ziekte vanHunter (mucopolysacharidose type II), en deziekte van Sanfilippo (mucopolysacharidose ty-pe III), lijkt op basis van de beschikbare data hetnatuurlijke beloop, ondanks succesvolle SCT,niet beınvloed.35,36 Daarom bestaat er voor dezeaandoeningen geen strikte SCT-indicatie. Hier-bij speelt zeer waarschijnlijk het primair aange-dane orgaan een belangrijke rol.Voor bijvoorbeeld de ziekte van Sanfilippo is hetprimair aangedane orgaan het CZS. Op het mo-ment van diagnose is er hierdoor vaak al sprakevan mentale retardatie. Aan de hand van de be-schreven resultaten van SCT’s voor Hurler, GLD,X-ALD en MLD hebben we geleerd dat aanwezigeneurologische schade niet reversibel is. Dit iswaarschijnlijk ook van toepassing op andereASZ. Dit gegeven zou mogelijk kunnen betekenendat een SCT in een presymptomatische fase ookvoor patienten met aandoeningen zoals de ziektevan Hunter en de ziekte van Sanfilippo hoopbiedt. Dit geldt bijvoorbeeld voor patienten ge-identificeerd door een indexcasus in het gezinof – in de toekomst – door neonatale hielprik-screening. Recent hebben de Nederlandse enBritse transplantatiecentra afgesproken patientenmet aandoeningen zoals de ziekte van Hunter ende ziekte van Sanfilippo, mits er sprake is van eenpresymptomatisch stadium, voor SCT aan te bie-den. Dit beleid wordt ook door andere Europesecentra gevolgd. Deze afspraak is mede ontstaandoordat de SCT-procedure de laatste jaren aan-zienlijk veiliger is geworden en er mogelijk eengunstig effect uitgaat van het gebruik van onver-want navelstrengbloed. Indien de met SCT-geas-socieerde mortaliteit en morbiditeit in de ko-mende jaren nog verder afnemen, zullen ook pa-tienten met een milder fenotype, waaronder deziekte van Hurler-Scheie, in aanmerking komenvoor een behandeling door middel van SCT. Uiter-aard zullen al deze patienten internationaal wor-den geregistreerd en nauwgezet worden vervolgdom uitkomsten op lange termijn te beoordelen.


ConclusieSCT is voor enkele geselecteerde ASZ een zeereffectieve behandeloptie gebleken. De SCT-tech-nieken zijn de afgelopen jaren sterk verbeterd,wat de procedure aanzienlijk veiliger en effectie-ver heeft gemaakt. Hierbij worden aan de handvan internationale multicentre studies een over-leving tot boven de 90% gerapporteerd. Dezeverbeteringen zijn voornamelijk het gevolg vanhet gebruik van gestandaardiseerde internatio-nale SCT-protocollen, het gebruik van onver-want navelstrengbloed als stamcelbron, alsookde mogelijkheid van het geven van EVT vooraf-gaand aan de SCT-procedure, indien sprake isvan een patient in een slechte klinische conditie.Dit geeft hoop op een verbetering van de prog-nose van deze zeer ernstig aangedane kinderen.Indien verbeteringen van de SCT-technieken inde komende jaren leiden tot een verdere afnamevan de SCT-geassocieerde mortaliteit en morbi-diteit ontstaat ruimte om de indicatiestelling teverbreden naar patienten met een milder feno-type. Een goed functionerende wereldwijderegistratie is nodig om de effecten op langeretermijn van SCT voor de diverse aandoeningenin detail te kunnen bestuderen.

AuteursMw. drs. M. Aldenhoven, afdeling Hematologie,Immunologie en Stamceltransplantaties, afdelingMetabole Ziekten, dhr. dr. P.M. van Hasselt, afdelingMetabole Ziekten, dhr. dr. J.J. Boelens, afdeling

Hematologie, Immunologie en Stamceltrans-plantaties, Wilhelmina Kinderziekenhuis, UMCUtrecht.Correspondentieadres: JaapJan Boelens, afdelingImmunologie en Stamceltransplantaties, Huis-post KC.03.063.0, UMC Utrecht, Postbus 85090,3508 AB Utrecht, [email protected].

Literatuur1 Aldenhoven M, Boelens JJ, Koning TJ de. The cli-

nical outcome of Hurler syndrome after stem celltransplantation. Biol Blood Marrow Transplant.2008;14:485-98.

2 Fratantoni JC, Hall CW, Neufeld EF. The defect inHurler and Hunter syndromes. II. Deficiency ofspecific factors involved in mucopolysaccharidedegradation. Proc Natl Acad Sci USA. 1969;64:360-6.

3 Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, et al. Reversalof clinical features of Hurler’s disease and bio-chemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation. Lancet. 1981;2:709-12.

4 Souillet G, Guffon N, Maire I, et al. Outcome of 27patients with Hurler’s syndrome transplantedfrom either related or unrelated haematopoieticstem cell sources. Bone Marrow Transplant. 2003;31:1105-17.

5 Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, et al. Trans-plantation of umbilical-cord blood in babies withinfantile Krabbe’s disease. N Engl J Med. 2005;352:2069-81.

6 Peters C, Charnas LR, Tan Y, et al. Cerebral X-lin-ked adrenoleukodystrophy: the international he-matopoietic cell transplantation experience from1982 to 1999. Blood. 2004;104:881-8.

7 Staba SL, Escolar ML, Poe M, et al. Cord-bloodtransplants from unrelated donors in patients withHurler’s syndrome. N Engl J Med. 2004;350:1960-9.

8 Peters C, Balthazor M, Shapiro EG, et al. Outcomeof unrelated donor bone marrow transplantationin 40 children with Hurler syndrome. Blood. 1996;87:4894-902.

9 Peters C, Shapiro EG, Anderson J, et al.; The Sto-rage Disease Collaborative Study Group. Hurlersyndrome: II. Outcome of HLA-genotypicallyidentical sibling and HLA-haploidentical relateddonor bone marrow transplantation in fifty-fourchildren. Blood. 1998;91:2601-8.

10 Vellodi A, Young EP, Cooper A, et al. Bone marrowtransplantation for mucopolysaccharidosis type I:experience of two British centres. Arch Dis Child.1997;76:92-9.

11 Boelens JJ, Wynn RF, O’Meara A, et al. Outcomesof hematopoietic stem cell transplantation for

SummaryFor a selected group of inborn errors of metabolism (IEM), stemcell transplantation (SCT) is able to prevent disease progression.This applies mainly to specific lysosomal storage disorders andperoxisomal disorders and only when the SCT is performed earlyin life and before cerebral involvement has occurred. In Hurlersyndrome, X-linked adrenoleukodystrophy and Krabbe disease,promising results have been reported. The success of SCT in IEMhas, however, been limited by high graft failure and transplan-tation-related mortality rates as well as the long interval betweendiagnosis and SCT due to difficulties finding a suitable stem celldonor. Due to the improved transplantation techniques, the useof unrelated cord blood as a stem cell source and the possibilityof using adjuvant intravenous enzyme replacement therapy, thesuccess rate of the procedure can be significantly improved,subsequently considerably improving the prognosis of these se-verely affected children. Furthermore, a worldwide registry da-tabase, for the accurate registration of the (long term) outcome ofSCT in IEM, is of utmost importance.


Hurler’s syndrome in Europe: a risk factor analysisfor graft failure. Bone Marrow Transplant. 2007;40:225-33.

12 Aldenhoven M, Boelens JJ, Wulffraat NM, KoningTJ de. Navelstrengbloed van een onverwante do-nor als bron voor stamceltransplantaties bij aan-geboren stofwisselingsziekten. Ned TijdschrGeneeskd. 2008;152:1719-24.

13 Gluckman E, Devergie A, Bourdeau-Esperou H, etal. Transplantation of umbilical cord blood inFanconi’s anemia. Nouv Rev Fr Hematol. 1990;32:423-5.

14 Chao NJ, Emerson SG,Weinberg KI. Stem celltransplantation (cord blood transplants). Hemato-logy Am Soc Hematol Educ Program. 2004;354-71.

15 Boelens JJ, Rocha V, Aldenhoven M, et al. Riskfactor analysis of outcomes after unrelated cordblood transplantation in patients with hurler syn-drome. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:618-25.

16 Martin PL, Carter SL, Kernan NA, et al. Results ofthe cord blood transplantation study (COBLT):outcomes of unrelated donor umbilical cord bloodtransplantation in pediatric patients with lysoso-mal and peroxisomal storage diseases. Biol BloodMarrow Transplant. 2006;12:184-94.

17 Kogler G, Sensken S, Airey JA, et al. A new humansomatic stem cell from placental cord blood withintrinsic pluripotent differentiation potential. JExp Med. 2004;200:123-35.

18 Chen N, Hudson JE, Walczak P, et al. Humanumbilical cord blood progenitors: the potential ofthese hematopoietic cells to become neural. StemCells. 2005;23:1560-70.

19 Guffon N, Souillet G, Maire I, et al. Follow-up ofnine patients with Hurler syndrome after bonemarrow transplantation. J Pediatr. 1998;133:119-25.

20 Peters C, Shapiro EG, Krivit W. Hurler syndrome:past, present, and future. J Pediatr. 1998;133:7-9.

21 Wynn RF, Wraith JE, Mercer J, et al. Improvedmetabolic correction in patients with lysosomalstorage disease treated with hematopoietic stemcell transplant compared with enzyme replace-ment therapy. J Pediatr. 2009;154:609-11.

22 Baxter MA,Wynn RF, Schyma L, et al. Marrowstromal cells from patients affected by MPS I diffe-rentially support haematopoietic progenitor celldevelopment. J Inherit Metab Dis. 2005;28:1045-53.

23 Cox-Brinkman J, Boelens JJ, Wraith JE, et al.Haematopoietic cell transplantation (HCT) incombination with enzyme replacement therapy

(ERT) in patients with Hurler syndrome. BoneMarrow Transplant. 2006;38:17-21.

24 Boelens JJ. Trends in haematopoietic cell trans-plantation for inborn errors of metabolism. J In-herit Metab Dis. 2006;29:413-20.

25 Peters C, Steward CG. Hematopoietic cell trans-plantation for inherited metabolic diseases: anoverview of outcomes and practice guidelines.Bone Marrow Transplant. 2003;31:229-39.

26 Aldenhoven M, Sakkers R, Boelens J, et al. Themusculoskeletal manifestations of lysosomal sto-rage disorders. Ann Rheum Dis. 2009;68:1659-65.

27 Krivit W, Shapiro EG, Peters C, et al. Hemato-poietic stem-cell transplantation in globoid-cellleukodystrophy. N Engl J Med. 1998;338:1119-26.

28 Moser HW. Adrenoleukodystrophy: phenotype,genetics, pathogenesis and therapy. Brain. 1997;120(Pt 8):1485-508.

29 Moser HW, Raymond GV, Koehler W, et al. Eva-luation of the preventive effect of glyceryl trioleate-trierucate (‘Lorenzo’s oil’) therapy in X-linkedadrenoleukodystrophy: results of two concurrenttrials. Adv Exp Med Biol. 2003;544:369-87.

30 Moser HW, Tutschka PJ, Brown FR III, et al. Bonemarrow transplant in adrenoleukodystrophy.Neurology. 1984;34:1410-7.

31 Aubourg P, Blanche S, Jambaque I, et al. Reversalof early neurologic and neuroradiologic manife-stations of X-linked adrenoleukodystrophy by bo-ne marrow transplantation. N Engl J Med. 1990;322:1860-6.

32 Beam D, Poe MD, Provenzale JM, et al. Outcomesof unrelated umbilical cord blood transplantationfor X-linked adrenoleukodystrophy. Biol BloodMarrow Transplant. 2007;13:665-74.

33 Loes DJ, Hite S, Moser H, et al. Adrenoleukody-strophy: a scoring method for brain MR observa-tions. AJNR Am J Neuroradiol. 1994;15:1761-6.

34 Malm G, Ringden O, Winiarski J, et al. Clinicaloutcome in four children with metachromaticleukodystrophy treated by bone marrow trans-plantation. Bone Marrow Transplant. 1996;17:1003-8.

35 Klein K, Krivit W, Whitley C. Poor cognitive out-come of eleven children with Sanfilippo syndromeafter bone marrow transplantation and successfulengraftment. Bone Marrow Transplant. 1995;15:S176.

36 Vellodi A, Young E, New M, et al. Bone marrowtransplantation for Sanfilippo disease type B. JInherit Metab Dis. 1992;15:911-8.


stamceltransplantatie voor aangeboren stofwisselingsziekten

Documents