Spasmes infantiles syndrome de WEST

M. HARIDIPédiatrie A CHU de Béni Messous

Béjaia 30/3/13

Introduction

• Décrit la 1ère fois par Dr West (Lancet 1841)• 100 ans plus tard, Gibbs et Gibbs : tracé d’hypsarythmie• Rare: 2,5 à 6/10000 naissances • Epilepsie du nourrisson ‘’ Age dépendant’’: cerveau en plein développement Découvert depuis plus de 170 ans Nombreux travaux publiés Et pourtant……

• Nombreuses inconnues

• Peu de progrès dans la connaissance de sa pathogénie

• Son traitement largement empirique

• Nombreux travaux publiés : peu d’études randomisées, contrôlées

• Plusieurs protocoles thérapeutiques

• Absence de consensus international

Quelques rappels..

• Triade caractéristique spasmes axiaux : en flexion++, en

extension, mixtesRégression psychomotrice ou retardEEG: Hypsarythmie

Tracé EEG Hypsarythmie

Tracé EEG : Hypsarythmie

West idiopathique

West crypto génique

West symptomatique

• West symptomatique=existence d’une cause Soit étiologie d’emblée identifiée: EAI,

Trisomie,

Soit étiologie identifiée après exploration (IRM, :Sclérose tubéreuse de Bourneville, anomalies de la gyration, dysplasie corticale…

Traitement

Objectifs

Arrêt rapide des spasmes Éviter répercussion sur le développement

psychomoteur (SI idiopathiques) Correction de l’activité anormale du cerveau

qui persiste entre les crises

Buts du traitement

• Contrôle prolongé des spasmes • Disparition de l’hypsarythmie

Illustration par les résultats d’une étude multicentrique faite à Alger, Blida en 2011

Matériel et Méthodes

• Étude rétrospective sur une période de 5ans• 108 enfants hospitalisés pour syndrome de

West( idiopathique, crypto génique ou symptomatique)

• Fiche préétablie: éléments nécessaires à l’étude

• Etude multicentrique au niveau de 5 services de pédiatrie

Matériel et Méthodes

Service de pédiatrie CHU N.Hamoud: 45 cas Service de pédiatrie A CHU B.Messous: 25 cas Service de pédiatrie B // // // // //: 20 casService de pédiatrie CHU de Blida: 10 casService de pédiatrie CHU Bab el Oued: O8 cas

Total de 108 malades

Résultats

Prédominance masculine: Sex ratio 1,6

SEXE

GarçonsFilles

63% G37%

F

Age de début des spasmes infantiles< 6 mois 63% Age moyen 4mois 1/2

Colonne1

inf à 3mois

3 à 9 mois

sup à 9 mois

17%

75%

Diagnostic de Syndrome de West

SW idiopathique16%

SW crypto génique21%

SW symptomatique63%

Etiologies du SW symptomatique n=68

• 1) Encéphalopathie anoxo ischémique : 29 • 2) Malformations cérébrales : 10• 3) Maladies génétiques (T21++) : 07• 4) Maladie de Bourneville : 07• 5) Séquelles de Méningite : 04 • 6) Syndrome d’Aicardi : 03 • 7) Leucodystrophie 02

• 7) Ictère nucléaire : 02• 9) Mal. Métaboliques: 02• 10) Autres 02

Traitement de 1ère intention

Médicament Nombre %

Hydrocortisone 77 71

ACTH 05 04

Prednisone 02 02

Vigabatrin 05 04

Valproate de NA 17 17

Carbamazépine 01 01

Clonazepam 01 01

Total 108 100%

Posologie et voie d’administration

• Hydrocortisone : traitement en 1ère intention dans majorité des cas n=77 (71%)

• Posologie variable selon service d’origine : • de 10mg/Kg (Pédiatrie A Béni Messous); • 12,5 mg/Kg (Parnet) • à 20mg/Kg (BEO)

Posologie et voie d’administration

12,5mg/Kg : 51% cas 15mg/kg: 29% 10mg/Kg: 18%20mg/Kg: 02%

Voie orale pour tous les malades traités ( HC, VGB, DPK) sauf les 5 traités par ACTH par voie intramusculaire

Durée du traitement

• Variable selon le traitement prescrit • ACTH : 5/5 → 1 mois • VGB: 3/5 → Sup à 6 mois; 2 PDV• Hydrocortisone : 68% → 1 à 3 mois 17% → > à 3 mois 15%→ < à 1 mois

Age de début du traitement Supérieur à 6 mois dans 79% des cas

Age Nombre %

Inf 3 mois 02 02

3- 6 mois 21 19

6-9 mois 47 44

9-12 mois 27 25

Sup 12 mois 11 10

Total 108 100

Retard au traitement/Début des SISupérieur à 2 mois dans 80% des cas!

Retard au TTT en mois Nombre %

Inf à 1mois 10 09

1 à 2 mois 23 21

2 à 5 mois 65 71

Sup à 5 mois 10 09

Total 108 100

Evolution défavorable Absence de réponse au 1er TTT n = 11

• Traitement de 2ème intentionVigabatrin : 4 cas Hydrocortisone : 4 cas ( de 15 à 20mg/Kg )ACTH : 3 cas

Traitement associé

Valproate de sodium:76

Clonazepam: 17Diazepam:02

Lamotrigine:O4

Phénobarbital:02

Carbamazépine: O3

Topiramate: O1

Traitement associé

1antiépileptique:69%

2 antiépileptiques: 25%

≥3antiépileptiques:06%

Effets secondaires du traitement

• Complications non rapportées par tous les services étudiés

• Pédiatrie A Béni Messous : n=25HTA 10 cas ± Prise de Poids excessive Hyperglycémie 02 cas; oesophagite 01cas,Troubles du comportement 03 cas • Autres services n=83 1cas de varicelle et 1 cytolyse hépatique !!

Evolution à long terme

Décès0%

Perdus de vue 25 soit 23%

Suivis 83 soit 77%

Evolution à long terme n=83durée min de 11mois , max 5ans

Défavorable

• 53 cas 72%

Favorable

• 30 cas 28%

Evolution défavorable et diagnostic initial n=53

S.West symptomatique 75%

S.West crypto génique 25%

S.West idiopathique 0%

Syndrome de West et devenir

Epilepsie 75%

Anomalies neurodev. 76%

Commentaires

Choix des médicaments• Plus de 30 médicaments utilisés • Absence de traitement standard universel• Pas de consensus sur la dose définitive, l’efficacité ou la

durée de tel ou tel médicament • Corticothérapie et / ou Vigabatrin : traitements de choix

selon les pays • Notre étude : hydrocortisone en 1ère intention dans

majorité des cas (77%)• Etude comparative impossible car VGB (5%) non

disponible et ACTH peu utilisé

Les questions…

• Quel médicament utiliser ?• Risques à peser pour chaque traitement• A quelle dose?• Quelle durée?

Corticoïdes

• Diversité dans modalités thérapeutiquesChoix du produit: ACTH de synthèse, ACTH

naturelle, hydrocortisone, prednisone..Dose du médicamentDurée du traitement

Corticoïdes

• Absence de consensus sur le protocole

Notre étude : variabilité dans la dose d’HC : plus de rechutes dans services où utilisée à + faibles doses:

10mg/Kg → 35% de rechutes 12,5 à 15mg/kg → 11% // // // • Efficacité fonction de durée du TTT: de 32% pour une

durée inf. à 1mois ; à 87% pour une durée > 5mois Notre étude , efficacité à court terme dans 88% des

cas et durée du TTT>1mois dans 85% des cas

ACTH

• Protocole américain :utilisée à fortes doses 100 à 150 unités/m2 serait plus efficace?

• Faible ou fortes doses ?• Etude prospective en double aveugle : pas de

différence dans TTT courte durée SI entre • ACTH à 150UI/m2 pendant 3 semaines et• ACTH à 2O à 50UIpendant 2 à 6 semaines

ACTH• Conclusion de l’Académie américaine de

neurologie et de la société de neurologie infantile:

• ACTH efficace dans traitement de courte durée des SI et de l’hypsarythmie

• Pas de conclusion sur la posologie et durée du traitement

Mac Kay and al in Neurology 2004; 62: 1668-81

Vigabatrin

• Non utilisé en 1ère intention dans notre étude • Traitement de choix en Europe depuis années 80,et au Canada

depuis 1994• Efficacité démontrée dans plusieurs publications, surtout dans la STB

et dans la dysplasie corticale focale• 12 études(4 randomisées et contrôlées entre 1990 et 2005)

Efficacité entre 12et 78% selon étiologie : STB ++ 1) Chiron and al in Epilepsy Res.1997;26: 389-95 2) Ibrahim S. and al in BMC Pediatrics 2010;10:1-9

Vigabatrin

• Efficacité démontrée en double aveugle contre placebo quelle que soit étiologie des SI

• Contrôle des SI par VGT en 1ère intention dépend de étiologie : meilleure efficacité dans maladie de Bourneville

• Supériorité des corticoïdes/VGT,au 14ème j démontrée pour les SI quel que soit l’étiologie, maladie de Bourneville exclue

Lux L. and al UKIS study Lancet 2004 ;364: 1773-78

Vigabatrin

• Autorisé par la USFDA depuis aout 2009 dans cadre des épilepsies réfractaires avec avertissement sur le risque de rétrécissement du champ visuel

• Risque démontré dans études chez adultes et enfants traités par du VGT à fortes doses (cumulatives) et sur une longue durée

• Surveillance ophtalmo recommandée (ERG pour dépister précocement l’atteinte rétinienne )

Corticoïdes / Vigabatrin ?

• Absence d’étude comparative dans notre étude : VGB non disponible

• Etude comparative au royaume uni en 2004(1) ACTH: absence de SI à J13, J14 dans 73% cas VGB: // // // // // // dans 54% cas• AA de neurologie 2004 : ‘’ efficacité probable du

VGB sur SI et certaine sur la STB ‘’(2) 1)Lux L. and al in Lancet 2004; 364: 1773-78 2)Mac Kay and al in Neurology 2004; 62: 1668-81

• Complications du TTT non négligeables avec les corticoïdes ACTH ++(1)

• Vigabatrin : surveillance ophtalmo étroite recommandée par l’AA de Neurologie

• Réponse au traitement • Favorable avec corticoïdes (88%) à doses supérieures à

10mg/Kg (HC)• Mais étude clinique sans évaluation EEG • Retard au TTT (67%) ++ de 2 à12 mois

1) Partikian and al in J.Chiild Neurol.2007; 22: 1360-6

Traitement proposé

En 1ère intention• 1- SI idiopathiques • Hydrocortisone 12,5mg/kg PO

• 2- SI symptomatiques, cryptogéniques • Hydrocortisone 15mg/kg PO ou

• STB: Vigabatrin 100m/Kg PO

• Durée du traitement proposé• SI idiopathiques : cures courtes de 4à6

semaines • SI symptomatiques ou cryptogèniques : cures

plus longues sup à 1mois avec dégression très progressive

• STB : plusieurs mois voire années car risque de rechutes (surveillance ophtalmo +++)

Critères de guérison et d’arrêt du traitement

• Arrêt des spasmes infantiles • Normalisation du tracé EEG• Si arrêt des SI avec persistance d’un tracé

anormal → risque de rechutes

Conclusion

• Pathologie grave du nourrisson (25% des épilepsies de moins d’1 an )

• Traitement souvent efficace à court terme mais effets secondaires lourds !

• West symptomatique le plus souvent en cause • Etiologie dominée par EAI évitable ++ Sa prévention diminuerait le nombre de West Devenir à long terme péjoratif avec les conséquences

dramatiques du handicap !

Devenir à long terme

Évolution à court terme

FavorableN=95

DéfavorableN=11

Diminution SI 34%Arrêt SI 54%

Total évolution clinique favorable :

88%

Physiopathologie inconnue! Mécanismes certainement multiples• Plusieurs hypothèses • Rôle du CRH: neurotransmetteur qui augmente sécrétion de

l’ACTH• ACTH, glucocorticoïdes inhibent métabolisme et la sécrétion

de CRH par feedback• Le nombre de récepteurs au CRH est maximal chez

nourrisson et diminue avec l’âge ce qui pourrait expliquer l’arrêt spontané des SI avec l’âge

• Augmentation synthèse et activité de CRH responsable de hyperexcitabilité neuronale et de crises

Clinical Question 3• Is ACTH more effective than vigabatrin for short-

term treatment of infantile spasms?

UPDATE:MEDICAL TREATMENT OF INFANTILE SPASMSReport of the Guideline Development

Subcommitteeof the American Academy of Neurology and the

Practice Committee of the Child Neurology Society

Clinical Context, cont.• Although concerns persist regarding visual field

constriction and retinal toxicity with VGB use, the risk appears to be lower with short-term use.

• In a study of 92 adult patients taking VGB,13 the cumulative VGB dose contributed significantly (p = 0.001) to the extent of visual field loss.

Other Agents: Conclusion

• Data from previously reviewed and updated evidence are insufficient to determine whether valproic acid (VPA), vitamin B6, nitrazepam (NZP), levetiracetam (LEV), zonisamide (ZNS), topiramate (TPM), the ketogenic diet, sulthiame, or other novel therapies (e.g., IV immunoglobulin, thyrotropin-releasing hormone) are effective in the treatment of infantile spasms (Class III and IV evidence). A single Class III study showed better outcome for combination therapy with ACTH and magnesium sulfate.

Low-dose ACTH: Conclusion and Recommendation

• A Class I study showed similar efficacy between low-dose (20–30 IU) and high-dose (150 IU/m2) natural ACTH, and a Class II study using the same low-dose natural ACTH showed clinical and EEG response rates of 40%. The evidence suggests that low-dose ACTH is probably as effective as high-dose ACTH for short-term treatment of infantile spasms (Class I and II evidence).

• Low-dose ACTH should be considered as an alternative to high-dose ACTH for treatment of infantile spasms (Level B).

Other Corticosteroids: Conclusion and Recommendation

• Only one Class III study showed similar efficacy between ACTH and oral prednisolone.10 Data are insufficient regarding the equivalence of other corticosteroids to ACTH (Class III and IV evidence).

• The evidence is insufficient to recommend the use of prednisolone, dexamethasone, and methylprednisolone as being as effective as ACTH for short-term treatment of infantile spasms (Level U).

ACTH vs. vigabatrin: Conclusion and Recommendations

• Two Class III studies (1 from the 2004 parameter and a later study) demonstrated that ACTH is more effective than VGB for short-term treatment of children with infantile spasms (excluding those with TSC). A small Class III study and a Class IV study found no difference in short-term outcome between ACTH and VGB.

• Previous practice parameter recommendation remained unchanged: ACTH (Level B) or VGB (Level C) may be offered for short-term treatment of infantile spasms. Evidence suggests that ACTH may be offered over VGB (Level C).

Other Agents: Conclusion

• Data from previously reviewed and updated evidence are insufficient to determine whether valproic acid (VPA), vitamin B6, nitrazepam (NZP), levetiracetam (LEV), zonisamide (ZNS), topiramate (TPM), the ketogenic diet, sulthiame, or other novel therapies (e.g., IV immunoglobulin, thyrotropin-releasing hormone) are effective in the treatment of infantile spasms (Class III and IV evidence). A single Class III study showed better outcome for combination therapy with ACTH and magnesium sulfate.

Clinical Question 4• What other agents are as effective as ACTH for

treatment of infantile spasms?

Intermediate to Long-term Outcomes: Recommendations

• Hormonal therapy (ACTH or prednisolone) may be considered for use in preference to VGB in infants with cryptogenic infantile spasms, to possibly improve developmental outcome (Level C).

• A shorter lag time to treatment of infantile spasms with either hormonal therapy or VGB may be considered to improve long-term cognitive outcomes (Level C).

Intermediate to Long-term Outcomes: Conclusions

• A Class II study showed that hormonal therapy (ACTH or prednisolone) relative to VGB therapy leads to better neurodevelopmental outcome in children with cryptogenic spasms.

• One previous Class III study and 1 newer Class II study showed that shorter lag time to treatment improves long-term cognitive outcomes.

Clinical Context, cont.• VGB has been used in Europe since the late 1980s

and in Canada since 1994. • In August 2009, the US FDA approved VGB for use

in infantile spasms and as add-on therapy for refractory seizures,12 with a black box warning for potential permanent visual impairment; the drug is available only through the Lundbeck Inc. restricted Support, Help and Resources for Epilepsy (SHARE) program.

Clinical Question 5• Does successful early treatment of infantile

spasms lead to long-term improvement of neurodevelopmental outcomes or decreased incidence of epilepsy?