soluseinämää heikentävät bakteerilääkkeet

803

51. Soluseinämää heikentävät bakteerilääkkeet

Soluseinämää heikentävätbakteerilääkkeet

Penisilliinit (penaamit)

Historia

Penisilliinin kehittäminen on mielenkiintoisimpia lukuja lääkeaineiden historiassa. Se onmyös parhaiten tunnettuja, koska työhön osallistuneet päähenkilöt ovat julkaisseet siitäkansantajuisia kirjoja ja artikkeleita. Alkunsa keksintö sai 1928 lontoolaisen bakteriologinAlexander Flemingin havainnoista, että hävittämättä jääneissä stafylokokkiviljelmissä olituhoutunut bakteereita alueilta, joilla kasvoi epäpuhtautena hometta. Fleming totesi ho-meen Penicillium notatumiksi ja teki sen viljelmillä alustavia kokeita. Hän nimitti homeentuottaman ja kasvualustaansa erittämän aineen penisilliiniksi ja yritti jopa käyttää sitäinfektoituneiden haavojen hoitoon. Käytännön tuloksiin ei kuitenkaan päästy, koska ai-netta ei pystytty eristämään ja puhdistamaan. Vasta 1939 alkoivat Oxfordissa tutkimukset,jotka johtivat ensin penisilliinin kemiallisten ominaisuuksien luonnehtimiseen ja bakteri-sidisten ominaisuuksien kartoittamiseen, seuraavana vuonna tehon osoittamiseeneläinten kokeellisten bakteeri-infektioiden hoidossa ja vihdoin 1941 ensimmäisten klii-nisten kokeiden suorittamiseen. Tämän vaiheen avainhenkilöt olivat patologi Florey jahänen työryhmänsä kemisti Chain. Vaikka eristetyt penisilliinimäärät olivat jälkeen päinajatellen erittäin pieniä, saavutettiin lupaavia tuloksia ja suurimittaiset tutkimukset peni-silliinin valmistamiseksi ja eristämiseksi teollisesti aloitettiin Yhdysvalloissa, jonne Floreysiirtyi sodan tehtyä suurimittaiset tutkimukset Englannissa mahdottomiksi. Vuoteen 1945mennessä aineen käänteentekevät ominaisuudet olivat täysin ilmeiset, ja Fleming,Florey ja Chain jakoivat lääketieteen Nobelin palkinnon keksinnöstään. Myöhempi työ onollut systemaattista johdosten etsimistä ja tutkimusta erityisesti siten, että homesienenmuodostamasta penisilliinistä on pilkottu 6-aminopenisillaanihappo, jota on sitten käytet-ty lähtöaineena puolisynteettisiä penisilliinejä valmistettaessa.

Penisilliinien rakenne ja valmistus

Penisilliinien perusrunkona on erikoisrakenteinen neli- ja viisi-renkaan muodostama 6-aminopenisillaanihappo. Sen 6-aminoryh-mään liittyy amidisidoksella aromaattisia happoja, bentsyylipenisil-liinissä fenyylietikkahappo (kuva 51-1). Erikoinen perusrakennesyntyy kahdesta aminohaposta, alaniinista ja β-dimetyylikysteii-nistä. Penaamien lähisukulaisia ovat peneemit, mm. imipeneemi.Penisilliinien jaottelu eri ryhmiin on esitetty taulukossa 51-1.

Penisilliiniä pystytään laboratoriossa syntetisoimaan kemiallisesti, mutta mene-telmä on liian työläs teolliseen käyttöön. Suuria määriä penisilliinejä voidaan valmistaavain viljelemällä homeita, joista Penicillium chrysogenum on tuottoisin. Kun homeenkasvuliemeen lisätään fenyylietikkahappoa, saadaan bentsyylipenisilliiniä. Se on erit-täin herkästi hajoava happo, joka on stabiilimpi vesiliukoisina natrium- tai kaliumsuo-loinaan. Muita penisilliinejä valmistetaan puolisynteettisesti. Tavallisin tapa on ensinpilkkoa amidaasin avulla erityyppisten ei-toivottujen penisilliinien sivuketjut pois ja

Taulukko 51-1. Penisilliinien luokittelu.

Kapeakirjoinen bentsyylipenisilliini(= G-penisilliini)– ruiskutettava K-suola– G-penisilliinin pitkävaikutteiset, parenteraaliset muodot: prokaiinipenisilliini bentsatiinipenisilliini

Suun kautta annettava,kapeakirjoinen penisilliini– fenoksimetyylipenisilliini (= V-penisilliini)

Kapeakirjoinen virtsateidensauvabakteereihin tehoava penisilliini– pivmesillinaami (imeytyvä esteri)

Penisillinaasia kestävät penisilliinit(= stafylokokkipenisilliinit)– metisilliini (historiallinen, parenteraa- linen, laboratoriostandardi)– kloksasilliini– dikloksasilliini

Laajakirjoiset penisilliinit(= aminopenisilliinit)– ampisilliini– bakampisilliini– pivampisilliini– amoksisilliini

Pseudomonaspenisilliinit– piperasilliini

804

Antimikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet

Kuva 51-1. Eräiden penaamien raken-teet.

805

liittää sitten saatuun 6-aminopenisillaanihappoon haluttuja ryhmiä synteettisesti.Näistä on useita esimerkkejä kuvassa 51-1.

Nelirengas, ns. beetalaktaamirengas, on olennainen sekä peni-silliinien että kefalosporiinien teholle. Näiden yhteisnimitys onkinbeetalaktaamiantibiootit. Eräät bakteerit pystyvät muodostamaanbeetalaktamaasientsyymejä (esim. penisillinaasi), jotka pilkkovatlaktaamirenkaan (kuva 51-1) ja tekevät siten penisilliinin tehotto-maksi (ks. beetalaktamaasit ja beetalaktamaasin estäjät tässä luvus-sa).

Penisilliinejä sitovat proteiinit (PBP)

Penisilliinien antibakteerista vaikutusmekanismia on kuvattuedellä (luku 50; tietoruutu L51). Penisilliinien keskeinen vaikutuskohdistuu bakteeriseinämän peptidoglykaaniketjujen yhteensitomi-seen. Bakteerien seinämässä sijaitsevat penisilliiniä sitovat valkuais-aineet (penicillin binding proteins, PBP). Useimmat PBP:t ovat vält-tämättömiä bakteerien hyvinvoinnille. Luonteeltaan PBP:t ovatproteolyyttisiä entsyymejä, esim. transpeptidaaseja, karboksipepti-daaseja ja endopeptidaaseja. Tällaista entsyymitoimintaa bakteerittarvitsevat organisoidessaan monimutkaista soluseinämäänsä voi-makkaassa kasvuvaiheessa ollessaan. PBP:t on tapana numeroida1:stä alkaen pienenevän molekyylipainon mukaan. Karboksipepti-daasien molekyylipaino on pieni, transpeptidaasien suuri.

Yhden bakteerin seinämässä voi olla seitsemänkin erikokoistaPBP-proteiinia, joista vain yksi, transpeptidaasi, vastaa peptidogly-kaaniketjujen ristiinsidonnasta. Juuri ja vain tässä kohdassa perintei-nen beetalaktaamien vaikutusmekanismi ja beetalaktaamien sitoutu-minen PBP:iin yhdistyvät, sillä muiden PBP-proteiinien ja beeta-laktaamien interaktiot eivät muuta ristiinsidontaa.

PBP:t muodostavat beetalaktaamien kanssa pysyviä komplekseja(kuva 51-2), jolloin entsyymien toiminta lamaantuu ja beetalaktaa-mien bakteereita tappava ominaisuus ilmentyy. Mutaatiot PBP-proteiinien rakenteessa ovat yksi merkittävä mekanismi, jolla bak-teerit voivat tulla resistenteiksi beetalaktaameille. Muuttunut PBP eisido beetalaktaamia, joten se kykenee toimimaan normaalisti eikähoito tehoa.

Bentsyylipenisilliini (G-penisilliini)

Vaikutus bakteereihin

Jo erittäin pieni bentsyylipenisilliinipitoisuus (0,006–0,1 g/ml)estää bakteerien lisääntymisen (bakteriostaasi), ja 5–10 kertaa suu-

• beetalaktaamiantibiootit

806


Bakteerin soluseinämän rakentaminen on monimut-kaista, koska se täytyy rakentaa solukalvon ulkopuo-lelle, ja kaikki entsyymit ovat solussa. Soluseinänpeptidoglykaanin rakenneosat ovat kaksi aminosoke-ria, N-asetyylimuramiinihappo (M) ja N-asetyyligluko-samiini (G), sekä aminohapot. Koska kaikki rakenne-osat ovat polaarisia, tarvitaan lipidikantaja, joka hinaavesiliukoiset komponentit solukalvon ulkopinnalle. Tä-mä on 55-hiilinen rasvahappo (C55).

Solun sisällä muodostunut N-asetyylimuramiini-happopeptidikompleksi liittyy C55-kantajaan UDP:navulla fosfaattisillan (P) välityksellä. Seuraavassa vai-heessa tähän kompleksiin liittyy N-asetyyliglukosa-miini myös UDP:n avulla, sitten glysiinipentapeptidi.Tässä kompleksissa on nyt kaikki peptidoglykaanin ra-kenneosat.

Solun ulkopinnalla tämä rakennuselementti liittyyrakenteilla olevaan peptidoglykaanimolekyyliin kah-dessa vaiheessa. Ensin N-asetyyliglukosamiini liittyypeptidoglykaanin reunimmaiseen N-asetyylimuramiini-happoon. Sitten tapahtuu aminosokeriketjujen ristiinsi-donta aminohappojen välityksellä. N-asetyylimuramii-nihapossa oleva kaksi D-alaniinia sisältävä peptidiketju

TIETORUUTU L51

liittyy seuraavan aminosokeriketjun glysiiniin glykopep-tiditranspeptidaasin avulla. Tämä reaktio on merkittävinantibioottien vaikutuskohta: reaktiota estävät kaikkibeetalaktaamiantibiootit kuten penisilliinit ja kefalospo-riinit.

Penisilliinien ja muiden beetalaktaamien laktaa-mirengas muistuttaa D-alaniinipeptidiä. Peptidoglykaa-nin ristiinsidonnassa transpeptidaasi sitoutuu lyhyt-aikaisesti kovalenttisidoksella toiseksi viimeiseen D-alaniiniin. Sidos lohkeaa glysiinin liittyessä D-alaniiniin.Penisilliinin beetalaktaamirengas sitoutuu transpepti-daasiin D-alaniinin sijasta, mutta tämä sidos onkinpysyvä, ja entsyymistä tulee toimintakyvytön ja pepti-doglykaanin ristiinsidonta pysähtyy (kuva 51-2).

Useat muut antibiootit vaikuttavat peptidoglykaa-nin synteesiin eri vaiheissa. Myös sykloseriini muis-tuttaa D-alaniinia ja se kilpailee D-alaniinin kanssasitoutumisesta aivan synteesin alussa. Vankomysiiniestää elementtien irtoamista kantajasta ja basitrasiinikantajan palautumista lähtöruutuun estämällä defos-forylaation

Jouko Tuomisto

ANTIBIOOTTIEN VAIKUTUS SOLUSEINÄÄN

807

rempi pitoisuus aiheuttaa optimaalisesti n. 4 tunnissa herkkien, kas-vavien bakteerien kuoleman (bakterisidinen vaikutus). Pitoisuudensuurentaminen lisää tehoa vain erikoistapauksissa. Penisilliini eivaikuta levossa oleviin bakteereihin. Kaikki penisilliinit (ja kefalo-sporiinit) estävät bakteerin seinämää koossapitävän verkkomaisenpeptidoglykaanin molekyyliketjujen sitoutumisen yhteen, jolloinseinämästä tulee löyhä ja bakteeri hajoaa, koska sen osmoottinenpaine on suurempi kuin ympäristön.

Farmakokinetiikka

Bentsyylipenisilliini imeytyy lihakseen annettuna erittäin nope-asti ja täydellisesti. Huippupitoisuus saavutetaan 30 minuutissa. Ai-ne myös erittyy heti ja virtsaan siirtyy 60–80 % annoksesta. Lyhytpuoliintumisaika (vähän yli puoli tuntia) johtuu siitä, että penisilliinierittyy aktiivisesti munuaistiehyissä. Erittymistä voidaan estää or-gaanisilla hapoilla kuten probenesidilla, koska penisilliini kilpaileeniiden kanssa samasta kuljetusmekanismista. Jos munuaiseritystä eiolisi, riittäisi aikuiselle ihmiselle 2 000 KY:n vuorokausiannos.Anuurisilla potilailla puoliintumisaika on pidentynyt noin 10 tuntiin.Jos halutaan taata plasmaan esim. pitoisuus 0,16 KY/ml koko hoidonajan, annosta on antovälin pidetessä lisättävä eksponentiaalisesti(taulukko 51-2) eli se on kaksinkertaistettava aina, kun aika piteneeyhden puoliintumisajan verran.

Vaikutusaikaa voidaan pidentää paitsi probenesidilla myös hidas-tamalla imeytymistä vaikealiukoisilla penisilliinisuoloilla. Näistäovat Suomessa käytössä (lähinnä sairaala-apteekeista saatavana)bentsyylipenisilliiniprokaiini ja -bentsatiini. Näin vaikutusaika saa-daan pitenemään 12–24 tuntiin (prokaiini) tai useisiin vuorokausiin(bentsatiini). Penisilliinien nopean erityksen huomioon ottaen onensiarvoista, että eloonjääneet bakteerit ovat lisääntymiskykyisiävasta 3–4 tunnin kuluttua MIC-arvon alittamisen jälkeen, joten pitoi-suus voi annosten välillä laskea jopa nollaan hoitotuloksen silti vaa-rantumatta.

Suun kautta nautittaessa imeytyminen on heikko, koska bentsyy-lipenisilliini hajoaa suolahapon vaikutuksesta, happona se imeytyylähes pelkästään pohjukaissuolesta ja paksusuolen bakteerit hajotta-vat sinne saakka ehtineen bentsyylipenisilliinin.

Bentsyylipenisilliinistä sitoutuu plasman valkuaiseen 40–50 %terapeuttisesta pitoisuudesta. Useimpiin kudoksiin penetraatio ontyydyttävä (pitoisuudet 10–30 % seerumissa vallitsevasta). Sen si-jaan märkään, nivelonteloihin, silmään sekä sydän- ja keuhkopussiinkehittyy niukka pitoisuus, vatsaonteloon hiukan isompi. Veri-aivo-esteen bentsyylipenisilliini läpäisee huonosti; normaalisti pitoisuuslikvorissa on vain 1–10 % plasman pitoisuudesta, tosin meningiit-tipotilailla suurempi. Kaikkein huonoimmin bentsyylipenisilliinipääsee hermokudokseen, eräisiin rauhasiin ja poikkijuovaiseen li-

Taulukko 51-2. Bentsyylipenisilliinian-nos, joka tarvitaan takaamaan pitoisuus0,16 KY/ml seerumissa antovälin vaih-dellessa (1 KY bentsyylipenisilliiniä =0,6 µg).

Antoväli (h) Annos (KY)

123468

• vaikutusajan pidentäminen

• imeytyminen per os


Kuva 51-2. Penisilliini liittyy kova-lenttisesti transpeptidaasiin ja estääentsyymin toiminnan.

20 00050 000

140 000235 000600 000

1 400 000

808

hakseen. Sikiöön penisilliiniä siirtyy riittävästi (20–30 %). Äidin-maidossa pitoisuudesta on 5–10 % plasman pitoisuudesta. Pieniämääriä bentsyylipenisilliiniä erittyy myös sylkeen.

Osa bentsyylipenisilliinistä hajoaa elimistössä (20–40 %), mutta tapahtuman luon-netta ei ole tarkoin selvitetty. Tuhoutuminen tapahtunee pääosin maksassa, osin myössuolessa, jonne vähäisiä määriä ainetta erittyy sapen mukana. Maksan osuus elimi-noitumisessa on merkittävä lähinnä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Heillämaksa kykenee hajottamaan tunnissa 7–10 % annetusta bentsyylipenisilliinistä. Kon-jugaatioreaktioita ei maksassa tapahdu.

Vaikutuskirjo

Beetahemolyyttiset streptokokit, pneumokokit ja meningokokitovat lähes aina erittäin herkkiä bentsyylipenisilliinille ja melko hy-vin myös syfilistä aiheuttava Treponema pallidum. Monet anaero-biset bakteerit ovat myös herkkiä, Bacteroides fragilis on kuitenkinresistentti. Penisillinaasia tuottavat stafylokokit ja hemofilukset ei-

Taulukko 51-3. Eri penisilliiniryhmien antibakteerinen vaikutuskirjo.

Bakteeri Bentsyyli- Penisillinaasia Ampisilliiniryhmä Pseudomonasryhmäpenisilliini kestävät (esim. amoksisilliini) (esim. piperasilliini)

penisilliinit(esim. kloksasilliini)

Staph. aureus– ei tuota penisillinaasia +++ ++ +++ +++– tuottaa penisillinaasia 0 ++ 0 0

S. pneumoniae +++ ++ +++ +++

S. pyogenes +++ ++ +++ +++

Enterococcus faecalis + 0 +++ +++

N. gonorrhoeae +/0 - +/0 +/0

N. meningitidis +++ + +++ +++

H. influenzae + 0 +++/++ +++/++

E. coli 0 0 ++ ++

P. mirabilis 0 0 ++ ++

Klebsiella 0 0 0 +/0

Enterobacter 0 0 0 ++

Ps. aeruginosa 0 0 0 ++

B. fragilis 0 0 0 +/0

+++ 90 % kannoista hyvin herkkiä ++ kannat kohtalaisen herkkiä + herkkyys huono tavanomaisilla annoksilla 0 ei lainkaan hyötyä


809

vät ole herkkiä bentsyylipenisilliinille. Myös useimmat gramnega-tiiviset sauvat ovat resistenttejä bentsyylipenisilliinin normaalian-noksille. Penisilliiniä voidaan pitää tyypillisenä kapeaspektrisenäantibioottina, jolla voidaan toteuttaa suunnattua hoitoa (taulukko 51-3).

Haittavaikutukset

Bentsyylipenisilliini on lähes myrkytön ainutlaatuisen vaikutus-mekanisminsa takia. Hyvin suuria annoksia käytettäessä on kuvattukehittyneen munuaistubulusten kuolioita (nefriittejä) ja hemolyyt-tistä anemiaa. Jättiannokset tai intratekaalinen anto voivat provosoi-da keskushermostoärsytystä: kouristuksia, tajuttomuutta ja hallu-sinaatioita. Bentsyylipenisilliinin suolojen aiheuttamat toksiset oi-reet johtunevat pikemminkin käytetyistä kationeista (Na+, K+, pro-kaiini) kuin itse penisilliiniosasta. Ruoansulatuskanavan ärsytysoi-reita, mm. ripulia, esiintyy 1–3 %:lla potilaista. Varsinainen super-infektio on erittäin harvinainen. Ns. Herxheimerin reaktio johtuubentsyylipenisilliinin nopeasta tehosta: kuolleiden bakteerien hajo-tessa vapautuvat toksiinit aiheuttavat kuumereaktion.

Penisilliinien vakavimmat komplikaatiot liittyvät sen aiheutta-miin allergisiin reaktioihin. Allergian aiheuttaja ei ole itse penisil-liini, vaan sen saavat aikaan eräät penisilliinin hajoamistuotteet kutenpenisilleenihappo johdoksineen. Osa yliherkkyysreaktioista johtuuvalmisteiden epäpuhtauksista tai prokaiinista. Jokainen penisilliini-reaktion saanut on aiemmin ainakin kerran joutunut tekemisiin ai-neen kanssa joko hoitotilanteessa tai esim. juomalla penisilliinillälääkityn lehmän maitoa. Kaikkiaan allergisia reaktioita on eri aineis-toissa esiintynyt 0,7–10 %:lla. Vaikuttaa siltä, etteivät reaktiot olevuosien kuluessa yleistyneet. Herkistymistä tapahtuu helpoimmin,jos penisilliiniä käytetään paikallisesti. Siksi paikallinen käyttöesim. voiteissa on vasta-aiheinen.

Yliherkkyysreaktion puhkeaminen ei ole riippuvainen annoksesta.Kaikilla penisilliineillä on täydellinen ristiallergia: jos henkilö onallerginen jollekin penisilliinijohdokselle, hän ei voi käyttää mitäänpenisilliiniä. Henkilöt, joilla on allergista taipumusta (maitorupi,astma), saavat muita useammin reaktioita. Allergisen reaktion kuvavoi olla erittäin monimuotoinen.

Penisilliinin sivuvaikutuksina on ilmennyt kaikentyyppisiä ihottu-mia. Nokkosrokon, tulirokon, vesirokon tai tuhkarokon näköisetihottumat ovat yleisempiä kuin selvä purppura. Kontaktidermatiittiaesiintyy yleensä vain hoitohenkilökunnalla. Stevens–Johnsonin oi-reyhtymä on harvinainen. Suun limakalvovauriot ovat yleisiä paikal-lisen käytön yhteydessä. Kuume liittyy useisiin muihin yliherk-kyyden oireisiin, mutta saattaa olla ainoakin oire. Verivirtsaisuus jaalbuminuria saattavat myös liittyä yliherkkyyden kuvaan.

• toksisuus

• allergia

m ihottuma


ValmisteitaBenzylpenicillinum natricum,bentsyylipenisilliininatrium (Geepenil®)Benzylpenicillinum procainum,bentsyylipenisilliiniprokaiini (ProcainePenicillin G®)

810

m angioneuroottinenturvotus

m seerumitauti

m anafylaktinen sokki

Vakavimmat penisilliinin aiheuttamat yliherkkyysmuodot ovatangioneuroottinen edeema, seerumitauti ja anafylaktinen sokki. An-gioedeemassa huulet, kieli ja kasvot turpoavat ja keuhkoputket supis-tuvat. Seurauksena voi olla tukehtuminen. Seerumitaudin oireet il-maantuvat vasta, kun on kulunut vähintään viikko hoidon aloittami-sesta. Taudinkuva on hyvin vaihteleva, lievästä kuumeesta ja ihottu-masta mahtaviin turvotuksiin ja sydänmuutoksiin. Myös sidekudos-tauteja muistuttava taudinkuva on mahdollinen. Penisilliinin aiheut-tamissa äkkikuolemissa (0,002 %) on yleensä kyseessä anafylak-tinen reaktio; niitä esiintyy 0,015–0,04 %:lla potilaista. Reaktioonkuolleista 15 %:lla oli erään tutkimuksen mukaan allergiaa jollekinmuullekin aineelle ja 70 % oli todistetusti nauttinut aiemmin peni-silliiniä lääkintätarkoituksessa. Suurimmat mahdollisuudet anafylak-tiseen reaktioon on silloin, kun penisilliiniä annetaan ruiskeena(etenkin suoneen), ja vaara on pienin, kun lääke nautitaan suun kautta.Jopa ihonsisäisen testauksen yhteydessä on sattunut äkkikuolemia.Dramaattisin reaktio on äkillinen verenpaineen lasku ja tajuttomuus,joka johtaa nopeasti kuolemaan. Muut oireet vaihtelevat keuhkoput-kien supistumisesta mahakipuihin ja laajoihin ihoverenvuotoihin(purppura).

Penisilliiniallergiaa ei voida täysin varmasti todeta millään tes-tauksella, vaikka sellaisia on ahkerasti pyritty kehittämään. Varmintapa välttyä tällaiselta reaktiolta on ehdoton penisilliinin välttämi-nen, jos on vähäisinkin tieto aiemmasta (lievästäkin) reaktiosta. Pe-nisilliiniallergiasta on siis aina kysyttävä jokaiselta potilaalta. Erityi-nen varovaisuus on tarpeen, kun hoidetaan allergiaan taipuvaisia poti-laita. Penisilliini-injektioita on syytä välttää, ja ne tulee aina antaalääkärin valvonnassa, ja tällöin on käden ulottuvilla oltava ensiapu-tarjotin, jossa on tarvittavat välineet ja lääkeaineet anafylaktisen re-aktion välittömään hoitoon.

Muut penisilliinit

Ns. puolisynteettisiä penisilliinejä kehitettäessä on pyritty seu-raaviin päämääriin: 1) haponkestävyyteen, joka mahdollistaa riittävänimeytymisen suolistosta, 2) penisillinaasin sietoon, jolloin myösresistenttejä stafylokokkeja voidaan tuhota, 3) vaikutuskirjon laajen-tamiseen myös gramnegatiivisiin bakteereihin ja 4) vaikutuksen kes-ton pidentämiseen. Tavoitteisiin on päästy varsin hyvin, mutta yhdel-läkään penisilliinillä ei ole näitä kaikkia ominaisuuksia. Lisäksi bent-syylipenisilliini tehoaa edelleen paremmin kuin uudet johdokset senherkkyysalueella oleviin bakteereihin. Puolisynteettisten penisillii-nien ryhmittely on esitetty taulukossa 51-1.


811


• kinetiikkam imeytyminen

m eliminaatio

• vaikutuskirjo

• mesillinaami

• pivmesillinaami

• mekanismi

• imeytyminen

• eliminaatio

Fenoksimetyylipenisilliini (V-penisilliini)

Fenoksimetyylipenisilliini kestää mahahappoa hyvin, mutta senimeytyminen ei ole silti täydellistä. Vain 20–30 % annoksesta erit-tyy virtsaan. Imeytymisvaihtelut ovat jossain määrin pienempiä kuinbentsyylipenisilliinillä. Seerumin valkuaiseen sitoutuu n. 55 %. Eri-tys on aktiivista ja nopeaa kuten bentsyylipenisilliinillä. Puoliintu-misaika on n. 1 tunti.

Vaikutusaluekin on sama kuin bentsyylipenisilliinillä, mutta te-hossa on eroja. Bentsyylipenisilliini tehoaa jossain määrin parem-min mm. streptokokkeihin ja hemofiluksiin. Fenoksimetyylipenisil-liiniä voidaan pitää edelleen tärkeimpänä antibioottinamme avohoi-dossa. Ongelmana on monien suun α-hemolyyttisten ja mikroae-rofiilisten streptokokkien lisääntyvä resistenssi sekä tärkeimmänanaerobisen bakteerin Bacteroides fragiliksen resistenssi myös V-penisilliinille.

Kapeakirjoiset virtsateiden sauvabakteereihin vaikuttavatpenisilliinit

Mesillinaami on kapeakirjoinen penaami, jonka sivuketjussa onamidinorakenne penisilliinien aminorakenteen sijasta. Vaikutuskirjopainottuu selvästi virtsatieinfektioita aiheuttavien gramnegatiivistensauvabekteerien (mm. E. coli) puolelle, mutta mesillinaami ei tehoahemofiluksiin, Pseudomonas aeruginosaan eikä anaerobisiin bak-teereihin. Teho proteuksiin on vaihteleva. Näin ollen mesillinaaminkäyttö, joka rajoittuu virtsatieinfektioiden hoitoon, edellyttää resis-tenssin määritystä. Mesillinaami ei imeydy suun kautta nautittaessa,mutta sen pivaliinihappojohdos pivmesillinaami sen sijaan imeytyyhyvin ja vapauttaa mesillinaamia elimistössä.

Penisillinaasia kestävät penisilliinit

Penisillinaasin sieto johtunee laajojen substituenttien aiheutta-masta steerisestä esteestä: penisillinaasi ei pääse kiinnittymään pe-nisilliiniin. Penisillinaasia kestävistä penisilliineistä vanhin, metisil-liini, ei ole haponkestävä. Sillä on merkitystä vain laboratoriostan-dardina. Parhaiten imeytyy dikloksasilliini (50–75 % annoksestaerittyy virtsaan), ja sillä on myös paras penisillinaasin sieto. Tehok-kaat kloksa- ja dikloksasilliini ovatkin syrjäyttäneet muut penisilli-naasia kestävät penisilliinit Suomessa.

Näiden penisilliinien puoliintumisajat seerumissa ovat varsin lä-hellä toisiaan (30–60 min). Eliminaation ja hajoamisensa suhteen nemuistuttavat bentsyylipenisilliiniä. Erittyminen sappeen on run-saampaa kuin bentsyylipenisilliinin.

ValmisteitaPhenoxymethylpenicillinum,fenoksimetyylipenisilliini (Medicillin®,Milcopen®, V-Pen®)Pivmesillinamum, pivmesillinaami(Selexid®)

812

Haittavaikutukset ovat muiden penisilliinien tapaan vähäiset.Munuaistoksisuus on yhtä harvinainen kuin bentsyylipenisilliinillä.

Tämän ryhmän aineiden käyttö on rajoitettava penisillinaasia tuot-taviin Stafylococcus aureus -kantoihin. Ryhmässä vallitsee melkotäydellinen ristiresistenssi.

Laajaspektriset penisilliinit (aminopenisilliinit)

Laajakirjoisiin penisilliineihin kuuluvat ampisilliini, sen parem-min imeytyvät esterit pivampisilliini ja bakampisilliini sekä amok-sisilliini, jotka kaikki ovat haponkestäviä. Ne eroavat toisistaan lä-hinnä vain imeytymiseltään. Ampisilliini imeytyy huonosti ja vaihte-levasti. Vain n. 30 % todetaan virtsasta, kun aine on annettu suunkautta (kuva 51-3). Lihakseen annetusta ampisilliinista erittyy virt-saan 60–70 %. Näin paljon erittyy pivampisilliinista, bakampisillii-nista ja amoksisilliinista suunkin kautta otettuna. Kaikkia aineitaerittyy sappeen, jossa pitoisuus on noin kymmenen kertaa niin suurikuin seerumissa. Seerumissa ampisilliinista on vapaana n. 90 %,amoksisilliinista 75–85 %. Puoliintumisaika on ½–1½ tuntia, jakaikki aineet erittyvät nopeasti aktiivisesti virtsaan.

Ampisilliinin ja amoksisilliinin vaikutuskirjoissa on vain vähäisiäeroja. Nämä aineet ovat n. 10 kertaa potentimpia gramnegatiivisiasauvoja ja nimenomaan hemofilusta vastaan kuin bentsyylipenisil-liini. Myös salmonellat, shigellat, E. coli, penisillinaasia muodos-tamattomat proteukset ja listeriat ovat vaikutusalueella. Sen sijaangrampositiivisia bakteereita vastaan ne ovat bentsyylipenisilliiniäheikompia. Mikään näistä aineista ei kestä penisillinaasia. Pseudo-monas, klebsiellat ja useimmat proteukset ovat resistenttejä laaja-kirjoisille penisilliineille (taulukko 51-3).

Laajakirjoisilla penisilliineillä on enemmän haittavaikutuksiakuin bentsyylipenisilliinillä. Allerginen ihoreaktio on ampisilliiniakäytettäessä hyvin yleinen (jopa 10 %:lla potilaista), ja se johtuu ai-nakin osaksi ampisilliinin biologisista epäpuhtauksista. Mononuc-leosis infectiosa -potilaat saavat miltei säännönmukaisesti ampisil-liinistä ja amoksisilliinistä ihottuman. Suoliston bakteeriflooranmuutokset ovat huomattavasti yleisempiä kuin bentsyylipenisilliiniäkäytettäessä, ja superinfektioitakin on todettu.

Pseudomonaspenisilliinit

Ureidopenisilliineihin kuuluva piperasilliini on varsin laajakir-joinen aine, joka tehoaa kohtuullisesti pseudomonakseen, muttamyös E. coliin ja muihin enterobakteereihin ja jossakin määrinklebsiellaan. Aktiivisuus anaerobeihin ja grampositiivisiin kokkei-hin ei ole erityisen hyvä (taulukko 51-3). Piperasilliini ei kestä bee-

• haittavaikutukset

• ampisilliini ja senjohdokset

m kinetiikka

m vaikutuskirjo

m haittavaikutukset


Kuva 51-3. Amoksisilliinin ja ampisilliininpitoisuuksia plasmassa, kun on annettukanta-aineita tai ampisilliinin estereitäsuun kautta.

ValmisteitaCloxacillinum, kloksasilliini (Ekvacillin®,Staflocil®)Dicloxacillinum, (Diclocil®)

813

talaktamaasia, ja siksi sitä myydään vain yhdistettynä tatsobaktaa-miin (ks. jäljempänä).

Piperasilliini on annettava ruiskeena, yleensä suoneen, koska tar-vittavat annokset (jopa yli 20 g/vrk) ovat lihakseen kovin suuria; pai-kallinen ärsyttävyys on myös ongelma. Piperasilliinin eliminaatioriippuu annoksesta, koska sekä aktiivinen munuaiseritys että eritty-minen sappeen ovat saturoituvia. N. 20 % piperasilliinista kulkeutuusappeen. Metaboliitteja ei tunneta.

Piperasilliini soveltuu yhteiskäyttöön aminogykosidien kanssavakavien infektioiden hoidossa. Piperasilliinilla on penisilliinin ta-paan varsin vähäiset haittavaikutukset. Suoria elintoksisia vaikutuksiaei ole todettu suurillakaan annoksilla.

Beetalaktamaasit ja niiden estäjät

Beetalaktamaasit

Beetalaktamaasit ovat bakteerien tuottamia entsyymejä, jotkahydrolysoivat penisilliinien ja kefalosporiinien beetalaktonirenkaanja samalla niiden antimikrobinen teho häviää. Beetalaktamaasejatuottavat bakteerikannat ovat siis resistenttejä tavallisille beeta-laktaamiantibiooteille kuten G- ja V-penisilliinille. Beetalaktamaa-seja on kymmeniä erilaisia, mutta ne voidaan luokitella kahteen pää-luokkaan (I) siirtyvien geenien eli plasmidien ohjaamat beetalak-tamaasit ja (II) kromosomaaliset beetalaktamaasit. Erityisesti bee-talaktamaasituotannon indusointi aiheuttaa vakavia kliinisiä ongel-mia. Beetalaktamaasit voidaan jakaa pääasiallisten tuottajiensa ja toi-mintansa mukaan viiteen ryhmään.

Stafylokokkien tuottama penisillinaasi on plasmidivälitteistä ja se tuhoaa G- ja V-penisilliinin, aminopenisilliinit ja myös piperasilliinin, mutta ei kefalosporiineja. Plas-midit siirtyvät bakteerista toiseen transduktiomekanismilla. Nykyisin lähes kaikki S.aureus -kannat ovat penisilliinille resistenttejä. Nämä beetalaktamaasit ovat indusoi-tuvia, eli mitä enemmän antibioottia sitä enemmän bakteerit erittävät penisillinaasia.Toisaalta tämän penisillinaasin toiminta on hyvin estettävissä kaikilla beetalaktamaasinestäjillä. Gramnegatiivisten bakteerien tuottama kromosomaalinen beetalaktamaasion joissain sauvoissa (esim. Pseudomonas, Proteus vulgaris, Morganella morganii,Citrobacter freundii ja Serratiat) indusoituvaa. Voimakkaimpia induktoreita ovat 3.polven kefalosporiinit ja imipeneemi. Imipeneemi on kuitenkin hyvin resistentti beeta-laktamaasien tuhoavalle vaikutukselle ja itse asiassa resistenssi kehittyy kaikille muillebeetalaktaameille paitsi juuri imipeneemille. Valitettavasti beetalaktamaasin estäjät te-hoavat huonosti näihin beetalaktamaaseihin. Gramnegatiivisten bakteerien tuottamaplasmidivälitteinen beetalaktamaasi on kliinisesti tärkein mm. E. colin, hemofiluksienja gonokokkien resistenssimekanismi. Nämä R-tekijät tuottavat laajakirjoisia beetalak-tamaaseja, joista yleisin on TEM-1, ja tuhoavat paitsi penisilliinejä, myös 1. ja 2. polvenkefalosporiineja mutta eivät imipeneemiä. Kaikki beetalaktamaasin estäjät tehoavathyvin näihin beetalaktamaaseihin. Gramnegatiivisten bakteerien tuottamat erittäinlaajakirjoiset plasmidivälitteiset beetalaktamaasit tuhoavat myös 3. polven kefa-losporiineja mutta eivät imipeneemiä. Yleisimmistä käytetään lyhenteitä TEM-3—TEM-26 ja SHV-2 ja SHV-6. Vaikka nämä ovat Suomessa melko harvinaisia, maailmanlaa-juisesti ne ovat kasvava ongelma. Beetalaktamaasin estäjät tehoavat varsin hyvin


m kinetiikka

m haittavaikutukset

• penisillinaasi

• kromosomaalinen Gram -

• plasmidivälitteinen Gram-

• plasmidivälitteisetlaajakirjoiset

ValmisteitaAmpicillinum, ampisilliini (A-Pen®)Amoxicillinum, amoksisilliini (Amorion®,Amoxicillin Generics®, Amoxin®,Clamox®, Flemoxin Solutab®, Penalta®)amoksisilliini + klavulaanihappo(Augmentin®, Spektramox®)Piperacillinum, piperasilliini +tatsobaktaami (Tazocin®)

814

näihin beetalaktamaaseihin. Metallobeetalaktamaasit ovat pelottavia, sillä kaikkibeetalaktaamit, imipeneemi mukaan lukien, tuhoutuvat. Metallobeetalaktamaasejatuottavia bateereja ovat mm. Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Kleb-siella pneumoniae ja Serratia marcescens. Kaikki beetalaktamaasin estäjät ovat niihintehottomia.

Beetalaktamaasien estäjät

Eräät penisilliinirungosta kehitetyt aineet sitoutuvat bakteerientuottamiin beetalaktamaaseihin ja inaktivoivat ne. Ensimmäisenäkäyttöön tuli klavulaanihappo, joka on rakenteeltaan oksapenaami.Sillä on heikko antibakteerinen vaikutus, mutta lääkeyhdistelmissäesim. amoksisilliinin kanssa se laajentaa vaikutuskirjoa merkittäväs-ti, toki vain silloin jos kirjon kapeus johtuu beetalaktamaaseista.

Klavulaanihappo imeytyy kohtuullisesti suun kautta, sen puoliin-tumisaika on n. 1 tunti. Se pääsee kudoksiin hiukan paremmin kuinbeetalaktaamit ja selkäydinnesteessäkin saavutetaan n. 8 % plasmanpitoisuuksista. Klavulaanihappo metaboloituu ja vain 25–40 % ai-neesta löydetään virtsasta. Suomessa klavulaanihappo on markki-noilla vain yhdistettynä amoksisilliiniin. Yhdistelmän ruoansulatus-kanavaan painottuvat haittavaikutukset ovat yllättävänkin runsaat.

Tatsobaktaami ja sulbaktaami ovat uudempia sukulaisaineita, ra-kenteeltaan penisillaanihapon sulfoneita. Molemmilla on klavulaa-nihappoakin heikompi antibakteerinen vaikutus. Vain tatsobaktaamion Suomessa markkinoilla yhdistettynä piperasilliiniin suhteessa1:8.

Tatsobaktaamin beetalaktamaaseja estävä vaikutus on huomatta-vasti laajempi kuin klavulaanihapon. Siitä huolimatta se ei lisää esim.piperasilliinin aktiivisuutta pseudomonasta vastaan. Tatsobaktaamiei indusoi beetalaktamaasien tuotantoa. Se on farmakokineettisestipaljolti klavulaanihapon kaltainen. Yhdistäminen piperasilliiniinsuurentaa tatsobaktaamin pitoisuudet plasmassa kaksinkertaisiksi.Vaikka munuaispuhdistuma vähenee selvästi, eliminaation puoliintu-misaika ei pitene. Yhdistelmävalmisteen haitat ovat yleensä pipera-silliinin aiheuttamia, ja niitä näyttäisi olevan vähemmän kuin klavu-laanihappoyhdistelmällä. Ripulia, allergisia ihoreaktioita ja maksantoimintahäiriöitä on havaittu.

Muut beetalaktaamit

Eräät alun perin beetalaktamaasin estäjiksi tarkoitetut aineet ovatsittemmin osoittautuneet uudentyyppisiksi tehokkaiksi antibioo-teiksi. Tyyppiesimerkki on imipeneemi, jonka vaikutuskirjo on ehkälaajin kaikista tunnetuista bakteerilääkkeistä. Sitä on annettava yh-dessä silastatiinin kanssa, sillä tämä estää imipeneemin nopeanmetabolian ja munuaistoksisuuden.

• metallobeetalaktamaasit


• kvalulaanihappo

• tatsobaktaami

• imipeneemi

ValmisteitaImipenemum, imipeneemi (Tienam®)Aztreonamum, atstreonaami (Azactam®)

817

Imipeneemin tavoin erittäin laajavaikutteinen meropeneemi onsittemmin saanut enemmän suosiota, sillä sitä voidaan antaa ilmansuoja-aineita. Molempien aineiden käyttö on syytä rajoittaa infek-tiolääkärien ratkaistavaksi ja tilanteisiin, joissa aineiden laaja kirjoon hengen pelastava.

Näyttää siltä, että klassista neli-viisirengasrakennetta voidaanmelkoisesti pienentää tehon kärsimättä. Äärimmillään on päästy ns.monobaktaameihin, joissa on jäljellä enää nelirengas. Tällaisiakinrunkoyhdisteitä tuottavat eräät luonnon bakteerit. Sitä substituoimal-la on kehitetty sarja synteettisiä antibiootteja. Näistä atstreonaami,kefotaksiimin kaltainen johdos, on ensimmäisenä saatu kliiniseenkäyttöön. Aine tehoaa parhaiten gramnegatiivisiin sauvoihin (mm. E.coli) mutta huonosti tai ei lainkaan grampositiivisiin tai anaerobisiinbakteereihin. Atstreonaami on ruiskutettava lääke, joka erittyy muut-tumattomana virtsaan. Ristiallergiaa muiden beetalaktaamien kanssaei näytä esiintyvän. Tämä tarjoaa eräänlaisen ”markkinaraon”, muttamuutoin atstreonaami hakee edelleen paikkaansa. Haittavaikutuksetovat samanlaiset kuin 3. polven kefalosporiineilla.

Kefalosporiinit (kefeemit)

Kefalosporiinit ovat rakenteeltaan penisilliinien lähisukulaisia,mutta ristiallergia on silti harvinaista. 7-aminokefalosporaanihappoeristetään Cephalosporium acremonium -homeesta, johon kemial-lisesti lisätään halutut radikaalit. Kefeemeihin kuuluvat kefalospo-riinien lisäksi kefamysiinit, joissa nelirenkaaseen liittyy metoksi-ryhmä. Kefalosporiinien jaottelu on esitetty taulukossa 51-4.

Vaikutus

Kefalosporiinien vaikutusmekanismi on sama kuin penisilliinien:ne estävät bakteeriseinämän synteesiä ja ovat käyttöpitoisuuksinabakterisidisiä.

Kefalosporiinirunkoa voidaan muunnella ja sivuketjujen rakentei-ta voidaan vaihdella (kuva 51-4). Muutoksella pyritään toisaalta pe-netraatio-ominaisuuksien parantamiseen, beetalaktamaasin estovai-kutukseen ja toisaalta hyvään affiniteettiin penisilliiniä sitoviin


• meropeneemi

• atstreonaami

Taulukko 51-4. Kefalosporiinien luokitte-lu.

I polvi

Suun kautta annettavat– kefaleksiini– kefadroksiili

Ruiskutettavat– kefalotiini

II polvi

Suun kautta annettavat– kefaklori– kefuroksiimiaksetiili– kefprotsiili

Ruiskutettavat– kefuroksiimi– kefamandoli– kefoksitiini

III polvi

Suun kautta annettavat– kefiksiimi– keftibuteeni– kefpodoksiimiproksetiili

Ruiskutettavat– kefotaksiimi– keftriaksoni– keftitsoksiimi– keftatsidiimi

– kefpiromi (ehkä IV polvi)– kefepiimi (ehkä IV polvi)

818

proteiineihin. Kefalosporiineihin kuuluu niin suuri joukko ainei-ta, että niiden ryhmittely on käynyt välttämättömäksi. Perusteena onkäytetty antotapaa, beetalaktamaasin sietoa ja yleensä metabolia-kestävyyttä, antibakteerista kirjoa sekä keksimisajankohtaa. Seuraa-vassa kefalosporiineja käsitellään kolmena sukupolvena.

1. sukupolvi

Ensimmäisen polven kefalosporiineihin kuuluvat vanhimmat ruis-kutettavat kefalosporiinit, kefalotiini ja kefaloridiini (ei kaupan) se-kä useita suun kautta annettavia aineita (kuva 51-5).

Johdosten välillä on vain vähän eroja. Suun kautta otettuina imey-tyvät kefaleksiini ja kefadroksiini. Ruiskutettavista aineista on käy-tössä vain kefalotiini. Kaikkien eliminaation puoliintumisaika on 1tunnin luokkaa. Kefalosporiinit erittyvät aktiivisesti munuaistie-hyissä kuten penisilliinitkin, ja probenesidi estää tätä eritystä.Proteiiniin sitoutuminen vaihtelee aineittain, mutta se ylittää har-voin 50 %. Pääsy likvoriin on huonoa, mikä rajoittaa näiden kefalo-sporiinien käyttöä meningiitissä. Sappeen useimmat tämän ryhmänkefalosporiinit erittyvät hyvin. Uremiassa kefalotiinin eliminaatiohidastuu vähiten, koska siitä metaboloituu jopa 50 %, muut erittyvätsellaisenaan lähes kokonaan virtsaan.

Suun kautta annettavien kefalosporiinien teho on huonompi kuinkefalotiinin, eikä näitä aineita voi suositella vakavien infektioidenhoitoon. Kefaleksiini osin suodattuu glomeruluksista, osin erittyy

• kinetiikka

Kuva 51-4. a) Kefalosporiinirunko. Nuo-lilla on merkitty paikat, joihin on useintehty muutoksia ja liitetty erilaisia lisä-ryhmiä. b) Esimerkkiaine keftatsidiimi,jonka molekyylin eri osien merkitystä onhavainnollistettu.


819

aktiivisesti munuaistiehyissä. Kefadroksiilin etuna on kefaleksiininverrattuna noin kaksinkertainen vaikutusaika.

Ensimmäisen polven kefalosporiinit ovat varsin laajakirjoisia jaerityisen tehokkaita grampositiivisiin bakteereihin, mutta ne eivätkestä riittävästi gramnegatiivisten bakteerien tuottamia beetalak-tamaaseja (taulukko 51-5). Resistenttejä 1. sukupolven kefalospo-riineille ovat pseudomonakset, Bacterioides fragilis, Streptococcusfaecalis ja metisilliinille resistentti stafylokokki. Myös useimmatproteukset (kaikki ns. indolipositiiviset) ja Aerobacter-lajit ovatnäille lääkeaineille resistenttejä.

2. sukupolvi

Suun kautta imeytyvät kefaklori, joka tehoaa hyvin H. influenzae -bakteeriin, myös beetalaktamaasia tuottaviin kantoihin, kefuroksii-miaksetiili (kefuroksiimin esteri) ja uusimpana tulokkaana kefprot-siili luetaan 2. polven kefalosporiineihin. Kefuroksiimiaksetiilin ai-heuttamat ruoansulatuskanavan haittavaikutukset (mm. superinfek-tiot) ovat vähentäneet sen suosiota. Kokemukset kefprotsiilista ovatvähäiset.

Ruiskutettavia 2. polven kefalosporiineja ovat kefuroksiimi jakefamandoli sekä niiden lähisukuinen kefamysiinijohdos kefoksitii-ni, jotka kestävät jo huomattavan hyvin beetalaktamaaseja. Kaikkienmolekyylistä löytyy steerinen este (esim. -OCH

3-ryhmä), joka estää

tai häiritsee beetalaktamaasin kiinnittymistä antibioottiin (kuva 51-

• vaikutuskirjo

• vaikutuskirjo

Kuva 51-5. Ensimmäisen polven kefa-losporiinien rakenteita.


ValmisteitaCefalexinum, kefaleksiini (CefalexinGenerics®, Kefalex®, Kefexin®, Orakef®)Cefadroxilum, kefadroksiili (Duracef®)Cefalotinum, kefalotiini (Keflin®)

820

6). Vaikutuskirjo on näin ollen laajempi kuin 1. polven aineilla (ks.taulukot 51-5 ja 51-6). Indolipositiiviset proteukset, enterobak-teerit ja myös Bacteroides fragilis ovat vaikutusalueella. Kefok-sitiini tehoaa erityisen hyvin Bacteroides fragilikseen, ja Suomessaaineen käyttö on rajattu lähinnä anaerobisten organismien aiheutta-mien vaikeiden infektioiden hoitoon (esim. vatsan ja lantion alueen

Taulukko 51-5. Suun kautta annettavien kefalosporiinien vaikutuskirjon vertailua. Herkkyysluokittelu kuten taulukossa 51-3.

Hemophilus Escherichia coli Streptococcus Staphylococcusinfluenzae pyogenes aureus

KefaleksiiniKefadroksiili

KeprotsiiliKefakloriKefuroksiimiaksetiili

KefiksiimiKefpodoksiimiproksetiiliKeftibuteeni

±±

++++

+++++++++

++

++++

+++++++++

++++++

+++++++++

+++++++++

++++

++++++

0+0

Kuva 51-6. Toisen polven kefalosporii-nien rakenteita.


821

sekainfektiot). Neisseria gonorrhoeae ja H. influenzae ovat varsinherkkiä 2. polven kefalosporiineille. Pseudomonas on resistentti,koska 2. polvenkaan aineet eivät kykene läpäisemään sen solukalvoa.Metisilliinille resistenttiin stafylokokkiin eivät tämänkään ryhmänaineet tehoa.

2. polven kefalosporiinit penetroituvat kudoksiin ja aivoihin ehkähiukan paremmin kuin 1. polven aineet. Kaikkien 2. polven kefa-losporiinien puoliintumisaika plasmassa on lyhyt (0,6–1,7 h), niitäsitoutuu niukasti plasman valkuaiseen ja ne erittyvät pääosin munu-aisten kautta muuttumattomina (taulukko 51-7).

3. sukupolvi

Suun kautta otettuina imeytyviä 3. polven johdoksia on tullutmarkkinoille useita: kefiksiimi, keftibuteeni ja kefpodoksiimiprok-setiili. Niiden tärkein käyttöaihe lienee ruiskutettavilla johdoksillaaloitetun hoidon jatkaminen avohoidossa tai hankalien virtsatie-bakteerien häätö tarkasti valituissa tapauksissa. Kefiksiimiä voi antaakerran vuorokaudessa, muita kahdesti vuorokaudessa. Näiden ainei-den bakteeriflooraa selekoivat vaikutukset ovat ilmeiset, eikä näidentehokkaiden aineiden käytön yleistyminen liene odotettavissa.

Suomessa 3. polven kefalosporiineista ovat markkinoilla ruiskutettavat, pseudo-monaslääkkeiksi nimitetyt keftatsidiimi ja kefepiimi, mm. enterokokkeihin tehoava kefpi-romi, ja yleiskäyttöisemmät kefotaksiimi, keftitsoksiimi ja pitkävaikutteinen keftriaksoni(kuva 51-7). 3. polven kefalosporiinit ovat vielä jonkin verran aktiivisempia gramnega-tiivisia bakteereja vastaan kuin 2. polven aineet. Ne ovat rasvaliukoisia ja penetroituvathyvin sekä bakteereihin – monet pseudomonakseenkin – että kudoksiin, myösaivokalvoihin.

Kineettisesti 3. polven kefalosporiinit eivät paljon poikkea 2. polven aineista, paitsikeftriaksoni, jonka puoliintumisaika on peräti 8–9 tuntia. Kefalosporiinien farmako-kineettisiä tietoja on koottu taulukkoon 51-7. Tietoja muutamien aineiden vaikutus-kirjoista on taulukossa 51-6.

3. polven kefalosporiinien affiniteetti penisilliinejä sitoviin bakteeriproteiineihin onerinomainen. Näiden aineiden teho gramnegatiivisiin bakteereihin on hyvin verratta-vissa aminoglykosidien tehoon. Tämän ohella 3. polven aineilla on hyvinkin yksilöllisiäominaisuuksia ja joukossa on varsin kapeakirjoisiakin aineita. Tyypillistä on myös, ettäteho grampositiivisiin bakteereihin on heikompi kuin 1. ja 2. polven kefalosporiineilla.Kolmannen polven aineiden vaikutus anaerobisiin bakteereihin on yleisesti huonompikuin kefoksitiinin (ks. taulukot 51-5 ja 51-6).

Taulukko 51-6. Ruiskutettavien kefalosporiinien vaikutuskirjon vertailua. Herkkyysluokittelu kuten taulukossa 51-3.

Escherichia coli Enterobakteerien Pseudomonas Enterococcus Staphylococcusderepressiokannat aeruginosa faecalis aureus

Kefalotiini

Kefuroksiimi

KefotaksiimiKeftriaksoniKeftatsidiimi

KefpiromiKefepiimi

+

++

+++++++++

++++++

0

0

000

+++

0

0

00++

+++

0

0

000

+0

+++

++

++±

+++

• kinetiikka

ValmisteitaCefaclorum, kefaklori (Kefolor®)Cefuroximum, kefuroksiimi; aksetiili(Zinnat®); natrium (CefuroximGenerics®, Kefurion®, Lifurox®,Zinacef®)Cefprozilum, kefprotsiili (Procef®)Cefoxitinum, kefoksitiimi (Mefoxin®)

Cefiximum, kefiksiimi (Supracef®)Ceftibutenum, keftibuteeni (Cedax®)Cefotaximum, kefotaksiimi (Claforan®)Ceftriaxonum, keftriaksoni(Rocephalin®)Ceftizoxinum, keftitsoksiimi (Epocelin®)Ceftazidimum, keftatsidiimi (Glazidim®)Cefpiromum, kefpiromi (Cefrom®)Cefepimum, kefepiimi (Maxipime®)


822


Kuva 51-7. Kolmannen polvenkefalosporiinien rakenteita.

823

Taulukko 51-7. Eräiden kefeemien likimääräisiä farmakokineettisiä ominaisuuksia.

T½ (h) Proteiiniin Eritys sellaisenaan Munuaispuhdistuma Näennäinen

sitoutuminen virtsaan (ml/min) jakautumistilavuus (l)(%) (% annoksesta)

1. Polvi

Suun kauttaannettavat:

Kefaleksiini 0,9 10–15 90

Kefadroksiili 1,5–2 15–20 90

Ruiskutettavat:

Kefalotiini 0,5–0,7 70 50 250 10–15

2. Polvi

Suun kautta annettavat:

Kefaklori 0,8 20 60–65

Kefuroksiimi- 1–2 30–35 20–40aksetiili

Ruiskutettavat:

Kefuroksiimi 1–2 30–35 90 130 15

Kefamandoli 0,6–0,8 75 80 250 10–15

Kefoksitiini 0,7–0,9 70 80–90 250 10

3. Polvi

Suun kauttaannettavat:

Kefiksiimi 3–4 70 40

Keftibuteeni 2–4 60–64 70

Kefpodoksiimi-proksetiili 2–3 40 40–50

Ruiskutettavat:

Kefotaksiimi 1,1–1,3 35–40 60–65 150 20–25

Keftatsidiimi 1–2 15–30 80–90 100 15

Keftriaksoni 8–9 95 60 10 10–15

824

• vankomysiini


Kefalosporiinien haittavaikutukset

Kaikkien kefalosporiinien haittavaikutukset ovat vähäisiä. Eräät 1.polven kefalosporiinit voivat aiheuttaa munuaisvaurioita, erityisenherkästi jo käytöstä poistettu kefaloridiini. Superinfektioiden määräjohtuu laajasta vaikutuskirjosta. Allergisia reaktioita esiintyy n. 3%:lla hoidetuista. Penisilliinille yliherkistä potilaista jopa 4–15 %on yliherkkiä myös kefalosporiineille. Jos potilaalla on ollut hyvinvaikea allerginen reaktio penisilliinistä, ei myöskään kefalosporii-neja pidä antaa. Luuydinvaurioita on todettu, mutta harvoin. Kaikkikefalosporiinit saattavat aiheuttaa tromboflebiittejä, kun niitä anne-taan laskimoon.

Muilla sivuvaikutuksilla ei ole suurta kliinistä merkitystä. Niitäovat suoran Coombsin reaktion muuttuminen positiiviseksi, eosino-filia ja maksaentsyymiarvojen ohimenevä kohoaminen. Antabus-reaktio joidenkin uudempien valmisteiden käytön yhteydessä näyttääliittyvän sivuketjussa olevaan N-metyylitiotetratsolirakenteeseen(mm. kefamandoli, moksalaktaami). On arveltu, että veren hyytymis-häiriöt liittyvät samaan kemialliseen rakenteeseen. Muita sivuvaiku-tuksia ovat maha- ja suolisto-oireet ja harvinaisia maksatoksisuus,hermotoksisuus ja ohimenevät hematologiset muutokset.

Käyttöperiaatteet

Ensimmäisen ja toisen polven kefalosporiinit ovat varsin yleises-sä käytössä, mutta ensisijaisantibiootin asema niille ei yleensä kuulu(ks. myös luku 54). Tärkein käyttö on penisilliinille yliherkkien po-tilaiden hoidossa. Herkkyysmääritysten perusteella kefalosporii-neja käytetään monissa hengitysteiden, virtsateiden ja yleisinfek-tioissa. Vakavissa infektioissa niitä käytetään myös ensihoitona en-nen herkkyysmääritystulosten saamista. Kefoksitiinilla on sijansaanaerobisten bakteerien aiheuttamissa infektioissa. 3. polven kefa-losporiinit kuuluvat vain infektioklinikoiden käyttöön.

Muut soluseinämää heikentävätbakteerilääkkeet

Glykopeptidiantibiootit (vankomysiini ja teikoplaniini)

Vankomysiini on systeemivaikutusta haluttaessa annettava suo-neen, koska se ei mainittavasti imeydy suolistosta ja aiheuttaa lihak-seen ruiskutettaessa vahvaa ärsytystä. Aine erittyy pääosin virtsaan,ja siitä metaboloituu vain n. 10 %. Proteiinisidonnaisuus on vähäinenja eliminaation puoliintumisaika vain 2–4 tuntia.

• munuaisvauriot

• superinfektiot• allergia

825

aa, joka ilmenee yleensä kuumereaktioina. Ruiskeet aiheuttavat hel-posti tromboflebiittejä. Vankomysiinin vapauttaa histamiinia, ja tä-män seurauksena on ilmennyt ns. red-man-oireyhtymää.

Teikoplaniini on vankomysiinin sukulaisaine, jonka käyttö onsama kuin vankomysiinin. Teikoplaniini on kuitenkin vankomysiiniäpaljon pitkävaikutteisempi (puoliintumisaika 30–190 h) ja vähem-män maksa- ja munuaistoksinen. Korvatoksisuus on vähäistä eikäteikoplaniini vapauta histamiinia.

Fosfomysiini

Orgaaniset fosfonaatit häiritsevät bakteeriseinämän synteesiävarhaisessa vaiheessa estämällä fosfoenolipyruvaattitransferaasia.Ne pääsevät bakteeriseinämään orgaanisten fosfaattien kuljetusme-kanismilla. Glukoosi-6-fosfaatin paikallaolo tehostaa fosfomy-siinin antibakteerista vaikutusta. Synergiaa on myös beetalak-taamiantibioottien kanssa.

Fosfomysiiniä käytetään trometamolisuolana, joka imeytyy hyvinsuun kautta. Ruoka heikentää imeytymistä. Fosfomysiini ei sitouduplasman valkuaiseen, ei juuri metaboloidu ja jakautuu kohtuullisestikudoksiin. Fosfomysiinin vaikutus on suhteellisen heikko ja suurestiriippuvainen ympäristöstä. Mm. glukoosi, fosfaatit, emäksinen pH jaNaCl heikentävät sen vaikutusta.

Paras teho fosfomysiinillä on virtsatieinfektioita aiheuttaviinsauvabakteereihin, mutta mm. Pseudomonas on yleisesti resistentti.Haittavaikutukset ovat vähäisiä ja tulevat yleensä ruoansulatuskana-vasta. Aineella on käyttöä lievissä virtsatieinfektioissa ja niidenestohoidossa.

Basitrasiini

Basitrasiini on polypeptidiantibiootti: se koostuu useiden ami-nohappojen muodostamista ketjuista tai renkaista, joihin liittyymyös muita rakenneosia. Se estää bakteerin seinämän synteesiävarhaisvaiheessa. Polypeptidinä basitrasiini ei imeydy ruoansulatus-kanavasta. Huomattavan myrkyllisyytensä takia sitä käytetään nyky-ään vain paikallisesti. Paikallishoidon ainoa sivuvaikutus on allergia,jota polypeptidien laajan käytön takia esiintyy usein.


Vankomysiini estää bakteerin soluseinämän muodostumista, eikäresistenssin kehittyminen ole muodostunut ongelmaksi. Vankomy-siinillä on kaksi käyttöaihetta: muulle hoidolle resistentit stafylo-kokit ja Clostridium difficile -superinfektio, johon vankomysiiniäannetaan suun kautta. Systeemisen hoidon aikana pitoisuutta on seu-rattava.

Vankomysiinin sivuvaikutuksina on ilmennyt kuuroutta ja allergi-

ValmisteitaVancomycinum, vankomysiini (Orivan,Vancocin, Vancomycin Abbott,Vancomycin Dumex)Teicoplaninum, teikoplaniini (Targocid)Fosfomycinum, fosfomysiini (Monurol)Polymyxinum B, polymyksiini B(Maxitrol, Polysporin, Terra-Cortril-P)

m vaikutus

m haittavaikutukset

• teikoplaniini

• vaikutus

• kinetiikka

• käyttö

826

Solukalvoa heikentävät bakteerilääkkeet

Polymyksiini

Polypeptidiantibiootit koostuvat useiden aminohappojen muo-dostamista ketjuista tai renkaista, joihin liittyy myös muita rakenne-osia. Kaikkien vaikutusmekanismi on sama: ne estävät bakteerinseinämän synteesiä varhaisvaiheessa. Sitä paitsi aineet lisäävät bak-teerin solukalvon läpäisevyyttä myös muille mikrobilääkkeille.

Suomessa markkinoilla on polymyksiini, joka heikentää solukal-voa tunkeutumalla osittain sen lipidikerrosten sisään. Polypeptiditeivät imeydy ruoansulatuskanavasta. Ennen varsinaisten pseudomo-nasantibioottien kehittämistä polymyksiinejä käytettiin parenteraa-lisesti vakavien pseudomonastulehduksien hoitoon. Huomattavanmyrkyllisyytensä takia polypeptidejä käytetään nykyään lähes yksin-omaan paikallisesti, erityisesti silmätipoissa.

Polymyksiini B tehoaa vain gramnegatiivisiin sauvabakteereihin,ei kuitenkaan proteukseen. Paikallishoidon ainoa sivuvaikutus on al-lergia, jota polypeptidien laajan käytön takia esiintyy usein. Pa-renteraalisesti annettaessa munuaisvaurion syntyminen olisi milteivarma. Maksan toiminnanhäiriöt, neuriitit ja allergiset reaktiot ovatharvinaisempia. Polypeptideille on myös ominaista, että ne salpaavathermo-lihasliitosta kuraren tavoin.

Pekka T. Männistö ja Raimo K. Tuominen.


• polymyksiini

m haittavaikutukset

soluseinämää heikentävät bakteerilääkkeet

Documents