Articulos originales

La menopausia como factor de riesgo cardiovascular :valoracion del tratamiento de sustitucion hormonal

PALMIRA PRAMPAROA, MARIA E . URTHIAGUE, GUSTAVO ROMERA*, MARCELOLAVORATO, ALEJANDRO MENZIO, JUAN MURAL, ENRIQUE BALESTRINI°,MARIO CIRUZZI°, JORGE ROZLOSNIK°, HERMAN SCHARGRODSKY°

Servicios de Cardiologia y Ginecologia, Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas, Haedo,Provincia de Buenos Aires* Para optar a Miembro Titular de la Sociedad Argentina de CardiologiaTrabajo recibido para su publicacion : 7/96 Aceptado: 9/97Direcci6n para separatas: Dra. Palmira Pramparo, Cordoba 2962, 3° "G", (1187) Buenos Aires, ArgentinaMiembro Titular SAC

AntecedentesEn los paises desarrollados, y en el nuestro tambien, la enfermedad cardiovascular es la princi-pal causa de muerte, tanto en hombres como en mujeres . Estas incrementan el riesgo de padecerun evento luego de la menopausia, generalmente 7 a 10 anos mss tarde que los hombres, puesdurante la etapa fertil estan protegidas por los estrogenos . La aparicion de los factores de riesgosuele verse ya en la etapa del climaterio ; por lo tanto, la deteccion precoz de estos en la mujerdeberia efectuarse a temprana edad, sin esperar el comienzo de la menopausia. No obstante, lamujer no esta consciente de ello y el mayor temor de enfermedad y muerte lo asocia al cancer,especialmente al de mama .

Objetivos1) Investigar la presencia de factores de riesgo cardiovasculares y/o patologia cardiovascular enuna poblacion de mujeres en menopausia y la asociacion de estos con la edad y con el tiempo deposmenopausia. 2) Evaluar la correccion de estos por distintas terapeuticas, incluida la sustitu-cion hormonal en un periodo de 4 anos. 3) Analizar la aparicion de factores de riesgo y/o patolo-gias durante el seguimiento y la adhesion de las pacientes a los tratamientos de correccion .

Material y metodoFueron evaluadas 350 mujeres, conjuntamente con ginecologos y cardiologos, durante 4 aflos .Las pacientes ingresaron por el Servicio de Ginecologia, donde concurrieron para tratar su sin-tomatologia climaterica . Se evaluaron, con historia clinica y un cuestionario ad hoc, los factoresde riesgo y la patologia cardiovascular . De ser necesario se realizo tratamiento hormonalsustitutivo o bien correccion y/o tratamiento de los factores de riesgo o de patologias cardiovas-culares preexistentes. Todas fueron ingresadas en un seguimiento epidemiologico, previa in-formacion del mismo .

ResultadosSe demostro la relacion entre la edad y los anos de posmenopausia con algunos de los factoresde riesgo conocidos, como hipertension, dislipidemia, sobrepeso, obesidad, diabetes, etc . En laactualidad se ha tratado de corregir esto con sustitucion hormonal . En nuestra experiencia solopudieron y/o aceptaron cumplir este tipo de tratamiento el 40,3% de la poblacion estudiada,registrandose efectos beneficiosos sobre varios factores de riesgo, y no se presentaron afeccio-nes malignas. El resto de la poblacion no cumplio en forma integral el seguimiento epidemiolo-gico para la deteccion precoz de los factores de riesgo y/o patologia cardiovascular .ConclusionesLa caida hormonal que se produce en la menopausia parece ser el terreno que favorece laexteriorizacion de los factores de riesgo conocidos ; de esto se desprende el valor que represents

76

la menopausia precoz, especialmente la quirurgica . Tal como sucede en otras partes del mundo,la educacion de las mujeres para que conozcan los riesgos de las enfermedades cardiovascula-res, que detecten y controlen tempranamente los factores de riesgo, que acepten un tratamientooportuno no solo de terapia hormonal de reemplazo, se ha convertido en un desafio para unconjunto de especialistas, que debe incluir a los ginecologos, ya que estos son considerados porellas sus medicos de cabecera . REV ARGENT CARDIOL 1998; 66 (1) : 75-85 .

Palabras clave Menopausia - Factores de riesgo cardiovascular en la mujer - Terapia hormonal de reemplazo

La menopausia se produce alrededor de los 50 anos,siendo la expectativa de vida de la mujer de 75 a 80anos, segue el desarrollo socioeconomico y culturaldel pals considerado . Por lo tanto, la mujer vive alre-dedor de de una tercera parte de su vida luego delcese de la funcion ovarica. Estudios americanos su-gieren que para el ano 2000 el 38% de las mujerestendran 45 anos o mas . Cercano al 2015 esta pobla-cion habra aumentado al 45% . (1, 2) Durante este lar-go periodo la mujer se very amenazada por diversaspatologias, siendo las afecciones cardiovasculares lasmas importantes. Ellas son responsables del 53% delas muertes en mujeres mayores de 50 anos . (3) En laRepublica Argentina el an alisis de las causas de muer-tes de la poblaci6n en general establece que el 45,5%de los argentinos fallecen por enfermedades cardio-vasculares, correspondiendo el 35,5% a las cardiacasy el resto a las cerebrovasculares .

Una de las conclusiones del Estudio Framingham,donde 2.873 mujeres fueron seguidas durante 24anos, fue que el riesgo de enfermedad cardiovascu-lar se elevaba cuando entraban en menopausia . (4)La menopausia precoz determina la aparici6n anti-cipada de enfermedad cardiovascular, especialmentela quirurgica. (4, 5)

En el desarrollo de la enfermedad cardiovascularque aqueja a la mujer se debe considerar la accionconjunta de multiples factores de riesgo . (6) La hi-pertension arterial es uno de los principales y estaestrechamente ligado a la edad. La elevacion de lascifras en la tension arterial tambien se observa enpacientes que presentan otros factores de riesgocomo la diabetes, la obesidad y las dislipoproteine-mias. (7)

En lo que respecta a la relacion existente entre lamenopausia y la hipertension attn el debate conti-nua dado por la gran discrepancia de criterios queexiste entre los grupos que trabajan en este tema.Algunos estudios sugieren que la hipertensi6n esmas frecuente en mujeres cuya funcion ovarica hacesado, (8) mientras que en el estudio Framingham,en el de Goteborg o en el de Ede, Holanda, (9) no sehallo una relacion entre estas dos variables .

No se puede afirmar que la menopausia induzca"diabetes", probablemente el deficit estrogenico per-mita la exteriorizaci6n de una diabetes latente . (10)

El habito de fumar triplica el riesgo de infarto de

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, ENERO-FEBRERO 1998, VOL . 66, N° 1

miocardio en la mujer, asociandose el tabaquismocon otros danos en ella tales como la disminuci6nen la edad de la menopausia, etc . El cese de este ha-bito produce una importante reduccion del riesgode enfermedad cardiovascular. (8, 11, 12)

Estudios randomizados cruzados indican quemujeres en la edad media de la vida y que realizanactividad fisica tienen menor presion sistolica y dias-t6lica y mejor perfil lipidico. (13) Uno de los incon-venientes que presenta la indicacion de realizar ac-tividad fisica es la dificultad de ser aceptado pormujeres que han llevado siempre una vida sedenta-ria. Se ha publicado tambien el efecto del ejerciciosobre la regulaci6n homeostatica . (14)

Asimismo se ha observado una relacion favora-ble entre la actividad fisica y el bienestar psicologicode las pacientes que la realizaban regularmente . (15)

Luego de la menopausia se produce una redistri-bucion de la grasa corporal, que pasa de presentaruna configuracion ginecoide a ser androide ; esto traecomo consecuencia un perfil lipidico adverso y unaumento de la insulino-resistencia . (16)

La disminuci6n de los niveles de estradiol puedetambien traer cambios en el perfil lipidico . Nume-rosos estudios muestran que luego de la menopau-sia se produce un aumento del colesterol total y delas LDL-C. Las cifras publicadas son del siguienteorden: un aumento del colesterol total del 6% y delas LDL-C del 10% . Las HDL-C varian en forma masgradual, disminuyendo lentamente luego del cesede la menstruacion. (4, 17)

Se ha demostrado la presencia de receptores deestrogeno y de progesterona en el corazon y en lapared de los vasos sanguineos, ademas de otros or-ganos. Se postula que los estrogenos tendrian unaaccion directa sobre el endotelio, un efecto no geno-mico (en la membrana celular) y ademas un efectogenomico. (18,19)

Los estr6genos no solo poseen una accion favora-ble sobre el perfil lipidico sino que ademas actuanaumentando el gasto cardiaco, disminuyendo la re-sistencia vascular sistemica, aumentando el flujovisceral y reduciendo ligeramente la presion arte-rial media. Tienen un efecto antiaterogenico, puesmantienen la integridad del endotelio, disminuyenla velocidad de deposicion de las LDL en la paredarterial e inhiben la oxidacion de estas, modulan el

LA MENOPAUSIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR / Palmira Pramparo y col .

tono arterial por su accion bloqueadora de los cana-les calcicos en la membrana celular del musculo lisoy de los miocitos cardiacos y tienen, ademas, accionsobre la liberacion de neurotransmisores en la unionpresinaptica . (20)

Conocidos todos estos efectos, se ha preconizadola terapia de reemplazo estrogenico .como modifica-dora de los factores de riesgo cardiovascular y deotras alteraciones que se manifiestan frecuentemen-te en esta etapa . Segun estudios observacionales, eluse de estrogenos se asocia con una disminucion del50% del riesgo de enfermedad coronaria y similardisminucion del accidente cerebrovascular . (21-23)

En apariencia, el beneficio del use de los estroge-nos se extiende a aquellas mujeres que ya han sufri-do un evento cardiovascular, aunque un panoramamas claro lo tendremos cuando, en 1998, se publi-quen los resultados del estudio HERS (Hearst Es-trogen/Progestin Replacement Study) . Otro estudioen curso es el "Women Health Iniciative", que es elmas ambicioso de los estudios en este campo, conun seguimiento por quince anos y, por lo tanto, susconclusiones se esperan para despues del ano 2005 .Dara informacion sobre dieta, habitos, farmacos (in-cluida la terapia de reemplazo hormonal) y la rela-cion de estos con la enfermedad cardiovascular y elcancer.

Cuando se realiza terapia de sustitucion con es-trogenos, en pacientes que tienen utero, se hace ne-cesario agregar gestagenos en forma ciclica o conti-nua para prevenir el cancer de endometrio . (24) Portal razon se denomina a estas terapeuticas terapiahormonal de reemplazo (THR) y no estrogenotera-pia. Se ha hablado de un efecto adverso del agrega-do de gestagenos en la estrogenoterapia, en especialsobre el perfil lipidico . Sin embargo, una revision dela literatura publicada sugiere que este efecto adver-so dependeria de la dosis y del tipo de gestagenoutilizado . (1, 25, 26) No se han encontrado modifi-caciones sobre la resistencia vascular arterial valo-rada por ultrasonido Doppler ni tampoco diferen-cias en el beneficio sobre el riesgo cardiovascular .(27-29)

OBJETIVOSa) Investigar la presencia de factores de riesgo y/

o enfermedad cardiovascular en una poblacion demujeres posmenopausicas, sin evidencias clinicas deenfermedad cardiovascular.

b) Analizar la asociacion de dichos factores con laedad y con los anos de posmenopausia .

c) Estudiar, en funcion del tiempo, la aparicionde los factores de riesgo cardiovascular y/o patolo-gfas que se presentaren .

d) Analizar el posible efecto corrector de los fac-tores de riesgo con la terapia hormonal de reempla-

77

zo y/o de las medidas de prevencion convenciona-les, como cambios de habitos y de estilo de vida,educacion para la salud, regimens higienico-diete-ticos, etc .

e) Evaluar la aceptacion de las mujeres para reali-zar terapia hormonal de reemplazo y/o control epi-demiologico .

MATERIAL Y METODOPara este estudio se consideraron las pacientes que

cumplieron 4 anos de permanencia en nuestros re-gistros de ginecologia y cardiologia . El corte en elseguimiento se efectuo en julio de 1995 . Fueron 350mujeres que se asistieron en el Hospital NacionalProfesor Alejandro Posadas, de Haedo Norte (conur-bano bonaerense) . Todas ellas concurrieron para laatencion ginecologica relacionada con el perfodoclimaterico. Luego de la certificacion, por el Servi-cio de Ginecologfa, de que se hallaban en periodomenopausico, las pacientes fueron remitidas al Ser-vicio de Cardiologia, donde se procedio a la evalua-tion cardiologica de rutina: interrogatorio, examenffsico, presion arterial (promedio de tres medicionesen posicion sentada, en el brazo derecho luego de10 minutos de reposo inicial y con cinco minutos deintervalo entre cada toma) y electrocardiograma . Sise detectaban alteraciones se procedia a indicar exa-menes complementarios no invasivos o invasivos,segun el caso. Para el seguimiento epidemiologicose confecciono un formulario ad hoc, que era com-pletado por el medico tratante y que comprendiodatos personales, socioeconomicos elementales, ni-vel de escolaridad (por ano cursado), tipo de traba-jo, ocupacion o profesion y actividad fisica (n imerode veces por semana). Se efectuo el registro de losfactores de riesgo modificables y no modificables,antecedentes personales, familiares y patologias engeneral. El indice de masa corporal (IMC) se calculopor la formula IMC = peso/talla 2 .

Se efectuaron los siguientes examenes de labora-torio: orina completa, hemograma, eritrosedimenta-cion, glucemia, uremia, acido urico, hepatograma,perfil tiroideo, estradiol y hormona folfculo-estimu-lante .

El perfil lipidico se evaluo por los niveles de : co-lesterol total, trigliceridos y HDL-C con muestra desangre venosa tomada con un ayuno de 12 horascomo minimo. La fraccion LDL-C se calculo por laformula de Friedewald : LDL-C = colesterol total -HDL - (trigliceridos/5) . Estos se efectuaron en labo-ratorio centralizado y con metodo unificado de va-loracion. Las mujeres eran informadas e invitadas aintegrar el grupo de seguimiento epidemiologico conel fin de observar el comportamiento de los factoresde riesgo y/o el desarrollo de patologia cardiovas-cular. Para integrarse al estudio debian aceptar: cum-

78

plir con las visitas programadas y realizar controlesde laboratorio cada 6 meses . En el caso de que elgrupo de ginecologfa indicara efectuar terapia hor-monal de reemplazo las pacientes eran notificadaspor el equipo tratante de los riesgos y beneficios deestos tratamientos .

Los datos recogidos se almacenaron en una basede datos, DBASE IV, y la elaboraci6n estadfstica seefectu6 con los programas Epi5 y CSS . Se realiz6 unanalisis unimultivariado. Algunas variables, comola edad y los anos de posmenopausia, se correlacio-naron en forma bivariada, por varios criterios esta-disticos, para explorar concordancia entre los meto-dos de la variable en estudio, por ejemplo: pruebade Student, regresi6n lineal, coeficiente de correla-ci6n, etc . El analisis multivariado con regresi6n lo-gistica se realiz6 para permitir estimar la probabili-dad de la asociaci6n, en forma independiente, de losotros factores . Se calcul6 tambien los odds ratio paracada variable con el fin de determinar la fuerza in-dependiente de la misma .

RESULTADOSLa muestra estudiada es la tipica poblaci6n hos-

pitalaria del conurbano bonaerense . Esto se puedeobservar en ciertos resultados de las variables enestudio (nivel de educaci6n, ocupaci6n, etc .) . Lascaracteristicas generales de la muestra se observanen la Tabla 1 .

Las hipertensas eran de edad mas avanzada (52versus 50 anos; p = 0,0011), tenian mas anos de pos-menopausia (4,5 versus 5,8; p = 0,018) y un indice demasa corporal (IMC) mayor (27,36 versus 26,22 ; p =0,0078). Las que tenian mas tiempo de padecimien-to de este factor de riesgo mostraron una relaci6nestadisticamente significativa con el tabaco, pasadoo presente (p = 0,046), y con los anos de presentardislipidemia (p = 0,025) .

Las fumadoras actuales eran significativamentemas j6venes (49,31 ± 5,76 anos) que las que nuncafumaron (51,5 ± 5,1 anos) y que las ex fumadoras(54,6 ± 5 anos) (p = 0,0093) .

Las diabeticas eran, como es de esperar, las demayor edad (p = 0,008) y tenian un tiempo mas pro-longado padeciendo hipertensibn que el resto y tam-bien mayor IMC (p = 0,002 y p = 0,006 respectiva-mente) .

La Tabla 2 muestra la correlaci6n entre las variablesedad y anos de posmenopausia con otros factores deriesgo . Hay, en algunos casos, un resultado estadisti-co similar o bien una prevaleciendo sobre la otra .

A la regresi6n lineal, el colesterol y las LDL-Cmostraron relaci6n con la edad cronol6gica, no asfcon los anos de posmenopausia. La fracci6n HDL-Cno present6 modificaci6n con ninguna de estas dosvariables .

RE VISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, ENERO-FEBRERO 1998, VOL . 66, N° 1

IMC: indice de masa corporal .

Los trigliceridos tampoco mostraron incrementoscon la edad o con los anos de posmenopausia perosi se observ6 aumento de los mismos en forma sig-nificativa cuanto mayor fue el IMC (p < 0,001) . Elaumento del IMC se correlacion6 con valores bajosdel HDL-C (p < 0,001) . Tambien se observ6 una co-rrelaci6n inversa entre los anos de escolaridad y elIMC (p < 0,003) .

Se realiz6, para esta muestra, un analisis multiva-riado con el fin de determinar en forma independien-

Tabla 2Correlacibn de la edad y anos de posmenopausia

con otras variables(Prueba de Student)

Para las menores de 51 anos . IMC: indice de masa corporal .

Tabla 1Caracteristicas generales de la poblacion

n (mujeres menopausicas) 350Edad (anos) 50,85 ± 5,57IMC 26,74 ± 4,52Ultima menstruaci6n (anos) 5,1± 4,99Tipo de menopausia :

Natural 83,42% (292)Quirurgica 16,57%(58)

Hipertensi6n 45,71% (160)Dislipidemia 78,31% (272)

Colesterol basal 233,77 ± 40,66 mg/dlHDL-C basal 48,32 ± 9,10 mg/dlLDL-C basal 162,95 ± 38,36 mg/dlTrigliceridos basal 112,51 ± 52,10 mg/dl

Diabetes 5,7%(20)Tabaco :

Actual 20,2%(71)Ex 16,9%(59)Nunca 62,9%(220)

Escolaridad (anos) 6,95 ± 3,06Tipo de trabajo :

Activo 83,42% (292)Sedentario 16,58%(58)

Ocupaci6n:Ama de casa 65,71% (230)Operaria calificada 7,14%(25)Operaria no calificada 14,28%(50)Docentes 0,5%(2)Profesionales 2,0%(7)Independientes 10,28%(36)

Variable Edad (p<) Anos de PM (p <)

Hipertensi6n 0,001 0,01Dislipidemia 0,008 NSTabaco (actual o pasado) 0,01* NSDiabetes 0,0001 0,004Colesterol 0,01 NSHDL-C NS NSLDL-C 0,03 NSTrigliceridos NS NSIMC NS NS

LA MENOPAUSIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR / Palmira Pramparo y col .

79

OF

00

COL>240 mgldl

Grafico 1. Variables que influyen en la menopausia para el desarrollo de colesterol >240 mg/dl, hipertension, diabetes, obesidad . Cadavariable fue ajustada a los otros factores de confusion.

to que influencia tienen la edad y los anos transcu-rridos en posmenopausia en el desarrollo de los prin-cipales factores de riesgo . Para ello fue necesario"ajustar" la variable edad y anos de posmenopausiaal contexto de los demas factores de riesgo conside-rados y asi objetivar que influencia exclusiva le co-rresponde. La influencia independiente se cuantificaa traves del "odds ratio ajustado". En la medida queun odds ratio excede a 1 la influencia es creciente . Lap, para mostrar la signification, fue obtenida por elcalculo del exponente del coeficiente beta .

En el Grafico 1 se muestran los resultados obteni-dos para cada factor de riesgo considerado, luegodel ajuste .

La poblacion total se dividio en dos grupos, Be-gun si realizo o no terapia hormonal de reemplazo .Si no aceptaban la hormonoterapia o estabacontraindicada, se les proponia ingresar a un segui-miento epidemiologico del mismo tipo que el de lastratadas con hormonas .

THR '

SEG. EPID .40,3% A

59,7%

HIPERTENSION DIABETES OBESIDAD

Solamente el 40,28% (141) pudo y acepto realizarterapia hormonal sustitutiva. La media de tratamien-to, hasta el torte efectuado en julio de 1995, fue de23 ± 9 meses . El 59,72% (209) restante presento dife-rentes niveles de cumplimiento . Todas estaban encondiciones teoricas, por su sintomatologia, de efec-tuar hormonoterapia, pero 19 (9,1%) fueron desacon-sejadas por otros medicos de realizarla pues podriaocasionarles "danos mayores" . Nuestro equipo lespropuso realizar el seguimiento epidemiologico, ypasaron a integrar ese grupo. Treinta y un mujeres(14,83%) realizaron todos los controles de laborato-rio exigidos porque presentaban patologias que asilo requerian (dislipidemia o hipertension severa,etc .) . Las 159 (76,1%) restantes solo concurrieron es-poradicamente a las consultas medicas de control ;por lo tanto, y a los fines de considerar la evolutiondel patron lipidico, no se las ha tenido en cuenta . Enel Grafico 2 se observa la proportion de pacientesde uno y otro grupo y su cumplimiento . La Tabla 3

CUMPLIO14,8%

SEGUIMIENTO IRREGULAR76,1

NO THR por CONSEJO MEDICO9,1%

Grafico 2. Realization de tratamientos . SEG . EPID. : seguimiento epidemiologico para control de factores de riesgo . THR: terapia hormo-nal de reemplazo .

8 0

[116 MESES 133 ABIOS

Grafico 3. Modificaci6n de los factores de riesgo con terapia hor-monal de reemplazo . Fracciones lipidicas .

muestra la presencia de los factores de riesgo basalesen ambos grupos . No obstante, la presencia o no dealgunos de estos fue condicionante medico para laindicaci6n de la terapia hormonal de reemplazo .

El Grafico 3 muestra la correccibn de las distintasfracciones lipidicas con la terapia sustitutiva hormo-nal a los 6 meses del inicio y a los 3 anos . De igualmanera, el Grafico 4 muestra el comportamiento de lapresi6n arterial en normotensas e hipertensas . En elGrafico 5 se puede evaluar el comportamiento gene-ral de las hipertensas con terapia de reemplazo.

Durante el seguimiento, 6 pacientes (6,18%) pre-sentaron hipertensi6n arterial en el grupo con trata-miento de reemplazo hormonal y 5 (5,37%) en el gru-po de seguimiento epidemiol6gico (p NS) . Dos pa-cientes tratadas presentaron eventos cardiovasculares :

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, ENERO-FEBRERO 1998, VOL. 66, N° 1

HIPERT .SIST/6meses -7,9

SIST/3sfios -13,17BAST/9neses -a,19OWSg3sdos

-1053

[-]SIST/6meses

SIST/3anos

DIAST/6meses ®DIAST/3anas

Grafico 4 . Modificacion de los factores de riesgo con terapia hor-monal de reemplazo. Presi6n arterial .

una sufri6 un infarto agudo de miocardio y otra unadisfunci6n del n6dulo sinusal. Una paciente tratadadesarroll6 diabetes . Dos pacientes sin tratamientopresentaron signos clinicos de cardiopatia isquemica .

DISCUSIONEn una editorial J. Delaye se preguntaba si la

menopausia constituye un factor independiente deriesgo cardiovascular y si la correccibn de ese factordebe hacerse con los metodos tradicionales de pre-venci6n o con intervenci6n especifica, como seria lahormonoterapia sustitutiva . (30) Esto es lo que tra-tamos de evaluar en nuestra muestra .

Se hace referencia a la edad, factor de riesgo nomodificable, como la causa de la diferencia de mor-

BAJARON DOSIS DE HIPOTENSORES9,1%

EMPEORARON11,4°°

Grafico 5. Cambios en las pacientes hipertensas con terapia hormonal de reemplazo (n = 44)

LA MENOPAUSIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR / Palmira Pramparo y col .

talidad entre los sexos frente al evento coronario .Seria en realidad una diferencia en la edad de pre-sentaci6n de los mismos en el hombre y en la mujer ;segun la region y el pais considerado, en estas losepisodios coronarios agudos se presentaron entre 7y 10 anos mas tarde que en el hombre . Esto atribui-rfa el riesgo al factor "edad" contra el actualmentepropuesto "riesgo dependiente de la menopausia" .(31, 32) Nuestra poblacion tiene una media etariajoven para inferir implicancias de mortalidad .

Llama la atenci6n la alta prevalencia de dislipi-demia. Si bien esta es una poblacion hospitalaria, elobjeto de su visita al centro asistencial no era el areacardiovascular sino la ginecologica. Tambien laAmerican Heart Association hace referencia que masdel 50% de las mujeres americanas mayores de 55anos tenian colesterol superior a 240 mg/dl . (2) Enla Tabla 2 se puede apreciar que las fracciones lipi-dicas aterogenicas se correlacionaron estadfstica-mente con la edad y no con los anos de posmeno-pausia. Otros autores consideran que la alteraci6nde los lipidos se producen en el paso preposmeno-pausia, es decir, en la caida estrogenica, que no seproduce de un dia para el otro sino gradualmente, yque traeria aparejada tambien la elevaci6n paulati-na de las fracciones mas aterogenicas de los lipidos .(17, 33, 34) En nuestra muestra esto no se pudo com-probar, pues esta poblacion es posmenopausica .

El estudio FRICAS (Factores de riesgo para infartoen America del Sur) mostro que las mujeres del grupocontrol entre 40 y 80 anos presentaron dislipidemia enun 49,65%, mientras que en el grupo infartado era del74,43%. (35) No obstante, para otros autores el au-mento del colesterol total y de los LDL-C secorrelacionarfa con la edad . (36,37) Esto esta de acuer-do.con nuestros resultados globales, pero cuandoconsideramos valores elevados de estas variables enla posmenopausia, luego de ajustar los otros factoresde riesgo, hallamos que influyen significativamenteen esta elevaci6n el IMC > 26 y el habito tabaquico .

Otros estudios refieren que el detonante en el de-terioro del perfil lipidico es el cambio hormonal, no

Tabla 3Factores de riesgo entre grupo tratado con THR y no tratado

THR: terapia hormonal d~ reemplazo . MP: posmenopausia. IMC: Indice de masa corporal .

81

importando si se trata de menopausia natural o qui-rurgica. (38-40) Para la fraccion HDL-C existe la mis-ma controversia: algunos autores piensan que no semodifica con la menopausia (36, 37) y otros que sedeteriora con los anos de posmenopausia . (13, 38)Nosotros no hallamos relacion estadistica para la e-dad ni para el tiempo transcurrido en posmenopau-sia. Posiblemente sea debido a los bajos valores pro-medios de HDL hallados en nuestra poblacion al co-menzar los estudios, segun se puede observar en laTabla 1, y esto se corresponderia con el tipo pobla-cional estudiado . Sin embargo, en otro estudio reali-zado en la Argentina, (41) para el mismo rango etario,en el grupo de pacientes menopausicas el promediode colesterol basal fue similar al nuestro, pero la frac-tion HDL-C era mas elevada (60 ± 2,0 mg/dl versus48,32 ± 9,10 mg/dl respectivamente) .

Un estudio derivado del Framingham demostr6que los factores de riesgo mas importantes en lasmujeres para enfermedad coronaria fueron: diabetes,tabaquismo, hipertension, dislipidemia, edad avan-zada y deficiencia estrogenica . (42) La hipertrigliceri-dermia acompanada de bajo HDL-C pareciera ser unfuerte factor de riesgo, mas en la mujer que en el hom-bre. (2) Nosotros tambien hallamos estas correlacio-nes, al igual que otros autores, y asociadas con unIMC elevado y con un habito sedentario . (43) Solo el10% de nuestras mujeres realizaban alguna actividadfisica fuera de su trabajo corriente . En Estados Unidosse considera que 6 de cada 10 mujeres son sedentarias .(13,44) Un estudio publicado demostr6 que caminara 4 millas por hora (6,4 km/h) una distancia de 11 a 12millas (17,6-19,2 km) por semana durante un ano,produjo un incremento del 27% en el HDL en muje-res previamente sedentarias, de mediana edad, quetenian valores de HDL alrededor de 46 mg/dl al co-menzar el estudio. (45)

Respecto de la diabetes, factor de riesgo impor-tante en las mujeres, se encontr6 una fuerte asocia-cion estadistica con el IMC superior a 27 kg/M 2 ycasi en el limite de significacion, con mas de 5 anosde posmenopausia. La edad, si bien fue significati-

Grupo THR Grupo no THR p

n 141 209Edad (anos) 50,87± 5,14 50,83 ± 5,86 NSAnos de pos-MP 5,09 ± 4,44 5,14 ± 5,34 NSHipertensi6n 31,20%(44) 55,50% (116) 0,0002Dislipidemia 78,72% (111) 77,99% (163) NSDiabetes 5,67%(8) 5,74%(12) NSIMC 25,88 ± 3,92 27,33 ± 4,81 0,0068Educacion (anos) 6,94 ± 2,78 6,96 ± 3,22 NS

82

va en la correlacion bivariada, no mostro significa-cion estadistica al ajustarse frente a otras variables .Un estudio, que relaciono la aparicion de diabetescon el peso corporal, mostro que el peso ganado lue-go de los 18 anos de edad era el mayor determinan-te para presentar diabetes en la adultez . Para un in-cremento del peso corporal de 20-35 kg el riesgo re-lativo fue de 11,3 y para un aumento mayor de 35 kgel riesgo relativo fue de 17,3 . (46, 47)

Se publico que las mujeres hipertensas tienen 4veces mas posibilidades de desarrollar patologia car-diaca que las normotensas . (48) Las mujeres blancasamericanas mayores de 45 anos presentan hiperten-sion arterial en un 60%, y en nuestro estudio la pre-valencia alcanz6 al 45,7%. (2) En un informe sobredeteccion de factores de riesgo del Ministerio de Sa-lud de Colombia, los autores encontraron que en lasmujeres la prevalencia fue de 9,4% para el grupo en-tre 20 y 39 anos y de 42,25% en la franja etaria 40-59anos. (49) Una publicaci6n francesa comunic6 un67,5% de prevalencia de este factor de riesgo en lasmujeres mayores de 65 anos, habiendose presentadocon mayor frecuencia que en los hombres . (30) Hayautores que afirmaron que el tiempo transcurrido enmenopausia influye en el desarrollo de hipertension .(8) Otros autores demostraron que esta no es la iini-ca variable que interviene sino que entrarian en jue-go otras como edad, obesidad, etc . (9,50-52)

Nosotros observamos una relaci6n estadistica-mente significativa entre la hipertension, la edadcronol6gica y el tiempo transcurrido en posmeno-pausia, como muestra la Tabla 2 .

En el Grafico 1 se muestra c6mo, para el desarro-llo de hipertension en la posmenopausia, influyenla edad y el IMC elevado, luego de haberla ajustadoa los demas factores de riesgo .

El tabaco es un habito que las mujeres menopau-sicas tienen en una menor proporci6n que los hom-bres de igual edad . (2, 30) Nuestra prevalencia defumadoras actuales (20,3%) tambien fue acorde conla publicaci6n de la AHA (2) y tambien registramosmayor abandono del habito tabaquico con el pasode los anos (16,9%) .

Se demostro que el tabaquismo multiplica por cin-co el riesgo de coronariopatia en las mujeres entre40-59 anos . (53) Pero algunos estudios refieren queaun fumando 10 cigarrillos/dia la mujer menopau-sica eleva el riesgo de muerte por enfermedad car-diovascular en un 50%. (54-56) En un grupo de mu-jeres, en las cuales se estudio con ecografia Dopplerlas arterias uterinas, demostramos que la presenciade valores elevados del indice de pulsatilidad secorrelacionaba con dislipidemia y con habito taba-quico, pasado o presente. (28, 57)

Para evaluar el use de la terapia de reemplazo enmujeres con factores de riesgo nos referiremos a los

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, ENERO-FEBRERO 1998, VOL . 66, N° 1

datos de la Tabla 3. La hipertension fue una limitantepara asignar terapia hormonal de reemplazo, tantopara nosotros como para otros autores . (58) Si biense postulo que con esta terapeutica las hipertensasobtenian tambien beneficios, (59) el manejo de estaspacientes se hace dificil si no estan estabilizadas lascifras tensionales al comenzar el tratamiento . Paraello nos guiamos con el siguiente criterio: de pre-sentarse inestabilidad tensional, o superar los limi-tes de 160/90 en valores de sistodiastolica aun ha-biendo ajustado la terapeutica antihipertensiva, sedebe suprimir la terapia hormonal sustitutiva . (58)En el estudio PEPI no se demostro cambios en lapresion arterial en ninguna de las ramas con trata-miento activo . (60) Nuestra experiencia al respectoesta expuesta en los Graficos 4 y 5 .

Respecto de la accion sobre el perfil lipidico, nues-tros resultados coinciden con los de la literatura mun-dial, especialmente con el ya citado PEPI y con otros .(60, 61) Ya nadie discute el efecto benefico de los es-tr6genos sobre los lipidos, aun con la presencia deprogestageno. Como se puede observar en el Grafi-co 4, no hubo interferencia en nuestro grupo tratado,al igual que en otros estudios . (60-63)

En otras poblaciones el nivel educacional fue con-dicionante para la aceptacion de la terapia de reem-plazo. (62-65) En nuestro caso no to fue, si bien lasmujeres que aceptaron la terapia sustitutiva cumplie-ron con todos los examenes anuales, tanto ginecolo-gicos como cardiologicos, como las visita y el labo-ratorio semestral; estas no tenian distinto grado deeducaci6n que el resto .

Si bien el tiempo de use de THR en nuestro se-guimiento fue corto como para evaluar la relaci6ncon la aparicion de cancer, especialmente el de ma-ma. En el estudio PEPI, para similar lapso, se regis-tro mayor numero de hiperplasia de endometrio enla rama sin oposicion con progestagenos. (60) Nues-tras pacientes siempre tuvieron las dos hormonas siposeian i tero . Se sostiene que los controles a los queson sometidas las mujeres que realizan estos trata-mientos las colocan en mejor situacion para la de-teccion precoz del cancer.

Distinto fue el caso de las mujeres que no acepta-ron la sustitucion hormonal . Estas cumplieron sola-mente las consultas medicas en forma desordenaday con un ritmo no adecuado para la valoracionseriada del perfil lipidico . Esto se observ6 tambienen otros paises, y esta asociado con la resistencia quepresenta la mujer a incorporar otros examenes desalud fuera de los tradicionales ginecologicos, asicomo tambien una sobrevaloracion de su resisten-cia frente a la enfermedad cardiaca . (65)

CONCLUSIONES1) El desarrollo de hipertension arterial estuvo li-

LA MENOPAUSIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR / Palmira Pramparo y col .

gado con mayor fuerza estadistica con la edad masque con los anos de posmenopausia . Tambien la pre-sencia de un IMC superior a 26 kg/m 2 mostro signi-ficacion para el desarrollo de la misma en la posme-nopausia .

2) La diabetes, sin embargo, se correlaciono conlos anos de posmenopausia, mostrando asi la im-portancia de la menopausia precoz en la genesis deeste factor de riesgo . Corno factores determinantesde su aparicion resultaron un IMC por encima de 27kg/m2 y el superar los 5 anos de posmenopausia .

3) Las fracciones aterogenicas del perfil lipidico,colesterol y LDL-C, en niveles de riesgo (mayor de240 mg/dl y 160 mg/dl respectivamente), solo mos-traron relacion con la edad, pero no asi con los anosde posmenopausia. Como factores influyentes parasu manifestacion, en esta etapa, mostraron signifi-cacion el IMC < 26 y el tabaquismo .

4) El nivel de educacion tuvo relacion inversa conel IMC. Si consideramos que ambas variables sonmodificables, especialmente el aumento del pesocorporal, con educacion y concientizacion de lamujer para que acepte cambios de habitos antes dela edad de la menopausia, se lograria un importantepaso para la prevencion de factores de riesgo talescomo hipertension, diabetes y dislipidemia .

5) La terapia hormonal sustitutiva mostro un efec-to benefico sobre las alteraciones del perfil lipidicoy ayudo en la mayoria de las pacientes hipertensas,previamente medicadas, para estabilizar sus valo-res de presion arterial . Los nuevos casos de hiper-tension y los eventos cardiovasculares no tuvieronrelacion estadistica significativa entre los grupos cono sin tratamiento sustitutivo .

6) La aceptacion de este tipo de terapeuticas fuebaja, coincidiendo con lo que sucede en otras latitu-des. El miedo al cancer hace rechazar a las mujeresestos tratamientos hormonales. Aim faltan estudiosepidemiologicos que puedan aclarar el riesgo depadecer cancer, sobre todo el de mama, superandolos 5 anos de tratamiento continuo . Esto hace queno se pueda garantizar el use de esta terapeutica enforma prolongada.

7) Fue dificultoso ingresar mujeres al seguimientoepidemiologico para la deteccion y/o tratamiento delos factores de riesgo . Hay una marcada resistencia deestas a reconocer la enfermedad cardiovascular comopropia. En nuestro grupo solo cumplieron las citas ycontroles aquellas que ya presentaban patologias es-pecfficas, como dislipidemia, hipertension, etc .

Por todo lo expuesto podemos decir que la me-nopausia parece ser un condicionante para el desa-rrollo de otros factores de riesgo conocidos, que seexteriorizan en esta etapa de cambio hormonal. Heaqui el enfasis que debemos poner los medicos en laeducacion de las mujeres y en la deteccion tempra-

83

na de los factores de riesgo conocidos, no solo en laetapa posmenopausica sino cuando esta comienza,sobre todo si se presenta precozmente o por manio-bras quirdrgicas .

SUMMARY

MENOPAUSE AND RISK OFCARDIOVASCULAR DISEASE:EFFECTS OF HORMONEREPLACEMENT THERAPY

BackgroundCardiovascular disease is the leading cause of deathin men and women in developing countries includ-ing Argentine. Women increase the risk to developcardiovascular disease after menopause, generally7 to 10 years after the age men . During the fertileperiod women are protected against cardiovascu-lar disease by the estrogen . Risk factors usuallygrow with the climacteric symptoms, then detec-tion should be performed in women at early age,prior to menopause. Women do not have in mindthis concept and the fear of cancer, especially breastcancer is commonly associated with the major causeof death .

Objectives1) To investigate cardiovascular risk factors and/orcardiovascular disease in a cohort of menopausalwomen and their association with age and with timesince menopause . 2) To evaluate their modificationwith differents treatments including hormone re-placement therapy during 4 years. 3) To analize thedevelopment of risk factors and/or cardiovasculardisease during the follow up and the women's ad-herence to the treatments

Material and methodA team of cardiologists and gynecologists, haveevaluated 350 menopausal women for a period of 4years. The patients were colected from the ginecolo-gist department where they were being treated forclimateric symptoms . They were evaluated by clini-cal report and a questionary ad hoc about risk fac-tors and cardiovascular disease . Hormone replace-ment therapy or other treatments were performedwhen necessary. All the women where invited toparticipate in a epidemiological follow up, with aprevious notification .

ResultsWe have demonstrated the relation between ageand time since menopause with known cardiovas-cular risk factors as hypertension, dislipidaemia,obesity, diabetes, etc . Estrogen replacement the-rapy was used to correct and modify the meno-

84

pause abnormalities. In our experience only 40 .3%of the sample accepted this therapy; the rest of thepopulation did not realize properly the epidemio-logical control for detection of cardiovascular dis-eases. We analized the effects and women's adher-ence to treatment in order to correct and preventrisk factors .

ConclusionsMenopause showed to be the period when knowncardiovascular risk factor appeared. The hormonalchanges seem to be a favorable field for risk fac-tors growth. This finding explains why womenwith early menopause are at great risk for coronarydisease. As in others parts of the world, womeneducation about atherosclerotic disease is the ob-jective of a great number of physicians in a effortto change the women's attitude toward prevention,and to convince them to accept proper treatments,not only hormone replacement therapy, for the con-trol of cardiovascular disease. These actions haveto involve a group of faculty including ginecolo-gist because women tend to considere them as a"house-hold doctors" .

Key words Menopause - Cardiovascular risk factors inwomen - Hormone replacement therapy

AgradecimientosA los Bioquimicos Dres. Nestor Boschetti y Ana Maria Bellicio

por la realizacion de los estudios de laboratorio .

BIBLIOGRAFIA

1 . Lobo R. Treatment of the postmenopausal women : basic andclinical aspects. En: Gorodeski G, Utian W : Epiemiology andRisk Factors of Cardiovascular Disease in PostmenopausalWomen (1' ed), Seccion V, Cap XIX: Cardiovascular disease .New York, Raven Press, 1994 ; 199 .

2 . Eaker E, Chesebro J, Sacks F y col . Cardiovascular diseasein women. American Heart Association. Special report . Cir-culation 1993 ; 88 (4) (Parte 1) : 1999-2009 .

3 . Bush T: The epidemiology of cardiovascular disease in post-menopausal women . Ann NY Acad Sci 1990; 592 : 263-272 .

4 . Kannel WB, Hjortland MC. Menopause and risk of cardio-vascular disease . The Framingham Study. Ann Int Med 1976 ;85: 447-452 .

5 . Knopp RH . The effects of postmenopausal estrogen therapyon the incidence of atherosclerotic vascular disease . ObstetGynecol 1988; 72 : 23-30 .

6 . Wenger N, Gerwitz G, Knopp G, Rosenberg L, ShangoldM, Stefanick M. Preventing CHD in women: A clinical chal-lenge. Menopause Management 1994 ; 3 (4) : 12-23 .

7. Kannel WB, Wilson P. The epidemiology of impaired glu-cose tolerance and hypertension . Am Heart J 1991; 121 : 1268-1273 .

8 . Villeco AS, De Aloysio D . High blood pressure and is-chaemic. ECG patterns in climateric women . Maturitas 1983;5 :89-97.

9. Van Berensteyn ECH, Van T Hof MA, Ward H. Contribu-tions of the ovarian failure and aging to blood pressure innormotensive premenopausal women : a mixed longitudi-nal study. Am J Epidemiol 1989 ; 129: 947-955 .

10 . Renard E, Bringer J . Steroides sexueles . Effets sur le me-

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, ENERO-FEBRERO 1998, VOL. 66, N° 1

tabolisme hydrocarbons avant et apres la menopause . PresseMed 1993; 22 : 431-435 .

11 . Schoenberger JC. Smoking change in relation to changes inblood pressure, weight and cholesterol. Prev Med 1982; 11 :441-453 .

12 . Croft P, Hannoford P. Risk factors for acute myocardial inf-arction in women : evidence from the Royal College of Gen-eral Practitioner's oral contraceptional study . Br Med J 1989 ;298:165-168 .

13 . Owens J, Mathews K, Fredrikson M . Can physical activitymitigate the effects of aging in midddle aged women? Cir-culation 1992; 85 (4) : 1265-1270 .

14 . Manson JE, Tosteson H . The primary prevention of myo-cardial infarction. N Engl J Med 1992; 326 : 1406-1416 .

15 . Berlin J, Colditz G. A meta-analysis of physical activity inthe prevention of coronary heart disease. Am J Epidemiol1990; 32 (4) : 612-628 .

16. Ley CJ, Stevenson JC . Sex and menopause . Associatedchanges in body fat distribution . Am J Clin Nutr 1992; 55 :950-954.

17 . Jensen J, Nilas L, Christiansen C . Influence of menopauseon serum lipids and lipoproteins . Maturitas 1990 ; 12 : 321-331 .

18 . Losordo D, Kearney M, Kim E, Jekanovsky J, Isner JM. Vari-able expression of the estrogen receptors in normal and ath-erosclerotic coronary arteries of premenopausal women .Circulation 1994; 89 : 1501-1510 .

19 . Mendelsohn M, Karas R. Estrogen and the blood vessel wall .Current Opinion in Cardiology 1994 ; 9: 619-626 .

20 . Adams MP, Kaplan JR, Manuck SB y col. Inhibition of coro-nary atherosclerosis by 17-beta estradiol in ovariectomizedmonkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arterio-sclerosis 1990; 10 : 151 .

21 . Tepper R, Goldemberg S, May J, Luz J, Beyth Y. Hormonereplacement therapy in postmenopausal women and car-diovascular disease: an overview. Obstet Gynecol Survey1992 ; 147 (6) : 426-431 .

22 . Barrett Connors E, Bush T. Estrogen and coronary heart dis-ease in women . JAMA 1991 ; 265 : 1861-1867.

23 . Stampfer MJ, Colditz GA, Willet W, Rosner B . Postmeno-pausal estrogen therapy and cardiovascular disease : theyears follow-up from the Nurses Health Study . New Engl JMed 1991 ; 325 : 756-762 .

24 . Gambrell RD Jr. Progesterone therapy : a review. Am J ObstetGynecol 1987 ; 156: 1304-1313 .

25. Cano A, Fernandez H, Serrano S, Mahiques P. Effect of con-tinuous estradiol-medroxiprogesterone administration onplasma lipids and lipoproteins . Maturitas 1991 ; 13 : 35-38 .

26 . Pramparo P, Paterno C, Urthiague ME, Sandoval P, BalestriniAE, Rozlosnik JA. Menopausia, factores de riesgo cardio-vascular y reemplazo hormonal . Rev Argent Cardiol 1994;62 (1) : 41-52 .

27 . De Ziegler D, Bessi R, Frydman R . Vascular resistances ofuterine arteries ; physiological effects of estradiol andprogesterone . Fertil Steril 1991 ; 55 : 775-777.

28 . Pramparo P, Urthiague ME, Palermo M y col . Vascularchanges in postmenopausal women . 5th Annual Meeting ofthe American Menopause Society. Washington DC, 1994 .

29 . Barrett Connors E, Wingard D, Criqui M. Postmenopausalestrogen use and heart disease risk factors in the 1990. JAMA1989 ; 261 : 2095-2100 .

30. Delaye J . Editorial . La prescription de l'hormonothsrapiesubstitutive : une nouvelle prevention des maladies cardio-vasculaires? Arch Mal Coeur 1995; 88 : 951-953 .

31 . Vaccarino V, Harlan MK, Berkman LF, Horwitz RI. Sex dif-ferences in mortality after myocardial infarction. Is thereevidence for an increased risk for women? Circulation 1995 ;91 :1861-1871 .

32. Comparato MR . Terapeutica Hormonal en Ginecologia (2'ed). Buenos Aires, Editorial El Ateneo, 1990 ; 222-233 .

LA MENOPAUSIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR / Palmira Pramparo y col .

33 . Grand A. Le risque cardiovasculaire apres la menopause .Ann Cardiol Angeiol 1992 ; 41 : 151-161 .

34. Mathews KA, Meilahn E, Kuller LH, Kelsey SF, CaggiulaAW, Wing RR. Menopause and risk factors for coronaryheart disease. N Engl J Med 1989 ; 321 : 641-646 .

35. Ciruzzi M, Rozlosnik J, Pramparo P y col, por losinvestigadores del estudio FRICAS (Factores de riesgo parainfarto agudo de miocardio en la Argentina) . Rev ArgentCardiol 1996; 64 (II) : 1-40 .

36. Basdevant A. Traitement estroprogestatif substitutif et hy-perlipidemie. Gynecologie 1991 ; 42 : 451-454 .

37 . Basdevant A. Steroids and lipids metabolism : mechanismof action . Int J Fertil 1992; 37 (2) : 93-97.

38. Campos H, Mc,Namara JR, Wilson PW, Ordovas JM,ScahaeffetEJ . Differences in low density lipoproteins subfrac-tions and apolipoproteins in premenopausal and postmeno-pausal women . J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67: 30-35 .

39. Turpin - G. Menopause, hormonotherapie substitutive etmetabolisme lipidique . Reprod Hum Horm 1991; 4 : 44-49 .

40. Godsland LF, Wynn V, Crook D, Miller NE . Sex plasma li-poproteins and atherosclerosis : prevailing assuptions andoutstanding questions . Am Heart J 1987; 114 : 1467-1503.

41. Halperin H, Berg G, Aisemberg L, Brites F, Siseles N, Wikin-ski R. Lipoproteins de densidad intermedia y lipasa he-patica en mujeres postmenopausicas . Medicina 1992; 52 :213-219 .

42. Eaker ED, Castelli WP. Coronary heart disease in women .En : Coronary heart disease and its risk factors amongwomen in the Framingham Study. Published by Bethesda(Md) for the National Heart, Lung and Blood Institute,National Institute of Health, 1987 .

43. Barrett Connors E . Obesity, atherosclerosis and coronary ar-tery disease. Ann Intern Med 1985; 103 : 1010-1019.

44. Editorial . Coronary heart disease atributable to sedentarylifestyle-selected states, 1988. Morb Mortal Wkly Rep 1990;39 : 541-544 .

45. Hardman AE. Brisk walking and plasma high density lipo-protein cholesterol concentration in previously sedentarywomen. Br Med J 1989; 299 : 1204-1205.

46. Colditz G, Hennekens RA, Stamfer J . Weight as a risk factorfor clinical diabetes in women . Am J Epidemiol 1990 ; 132(3) :501-513 .

47. Willett W, Stampfer J, Colditz G, Hennekens Ch. Weight,weight change, and coronary heart disease in women . JAMA1995; 273 : 461-465.

48 . Kitler ME. Differences in men and women in coronary ar-tery disease, systemic hypertension and their treatment (E-ditorial) . Am J Cardiol 1992 ; 70 :1077-1080 .

49 . Suirez Russi MA, Lbpez de Mesa Melo C . Factores de RiesgoCardiovascular. Informe del Departamento de PatologiasCronicas no Transmisibles y Degenerativas - Ministerio deSalud de Colombia, 1994; 24 .

85

50. Hjortland MC, Mc Namara PM, Kannel WB. Some athero-genic concomitants of menopause: The Framingham Study.Am J Epidemiol 1976; 103: 304-311 .

51. Londquist O . Intraindividual changes of blood pressure,serum lipids and body weight in relation to menstrual sta-tus : results from a prospective population study of womenin Goteborg . Sweden Prev Med 1982 ; 11 : 162-172 .

52. Shibata 0, Matsuzaki T, Hatano S. Relationship of relevantfactors of atherosclerosis to menopause in Japanese women .Am J Epidemiol 1979; 109 : 420-424 .

53 . Beart CM, Kotke TE, Annegers JF, Ballard DJ. The Roches-ter Coronary Heart Disease Project : Effect of cigarette smok-ing, hypertension, diabetes and steroid estrogen use on coro-nary heart disease among 40 to 59 years old women, 1960through 1982 . Mayo Clinic Proc 1989 ; 64: 1471-1480.

54 . Bush TL. Long term effect of estrogen use on cardiovascu-lar death in women: results from the Lipids Research Clin-ics (LRC) Follow up Study. Circulation 1991 ; 83: 728 .

55. Report : National Health Institute Survey. JAMA 1995 ; 45.56. Mc Kinlay SM, Bifano NL, Mc Kinlay JB . Smoking and age

at menopause in women. Ann Int Med 1985; 103 : 350-356.57. Palermo M, Urthiague ME, Famiani Z y col . Atherosclerotic

follow up study in postmenopausal women: preliminarydata. XIV FIGO World Congress, Montreal, Canada, 1994 .Internal J Gynec & Obstet 1994 ; 46 (1) : 97 .

58. Grand A : Hormonotherapie substitutive apres la meno-pause: le coeur a ses raisons. Reprod Hum Horm 1993; 6:251-258 .

59. Kaplan N . Editorial: A plea for two actions that need to betaken. Am J Cardiol 1991 ; 67 (7) : 641-642 .

60 . The writing group for PEPI trial . Effect of estrogen or estro-gen/progestin regimens on heart disease risk factors inpostmenopausal women . JAMA 1995; 273 :199-208 .

61 . Lobo R. Clinical review 27: effect of hormone replacementon lipids and lipoproteins in postmenopausal women . J ClinEndocrin Metabolism 1991 ; 73 (5) : 925-930 .

62 . Azmi A, Nabusil MB, Folsom AR y col for The Atheroscle-rosis Risk in Communities Study Investigators . Associationof hormone replacement therapy with various cardiovas-cular risk factors in postmenopausal women . N Engl J Med1993; 328 : 1069-1075 .

63 . Ottosson UB, Johansson BG, von Schultz B. Subfractions ofhight density lipoprotein cholesterol during estrogen re-placement therapy : A comparison between progestogensand natural progesteron . J Obstet Gynecol 1985 ; 151 : 746-750 .

64 . Velde E, van Leusden HAIM . Hormonal treatment for theclimateric : alleviation of symptoms and prevention of post-menopausal disease. Lancet 1994 ; 343: 654-658 .

65. Pilote L, Hlatky MA . Attitudes of women toward hormonetherapy and prevention of heart disease . Am Heart J 1995;129:1237-1238.