smjernice za rad u laboratorijskoj medicini

NACIONALNA AKADEMIJA ZA KLINIČKU BIOKEMIJU

SMJERNICE ZA RAD U LABORATORIJSKOJ MEDICINI

Preporuke za primjenu laboratorijskihpretraga u lijekom/drogom intoksiciranih ili

predoziranih bolesnika na odjelu hitnemedicine

Ovo je drugi nacrt Smjernica za rad u laboratorijskoj medicini Nacionalne akademiji zakliničku biokemiju, "Preporuke za primjenu laboratorijskih pretraga u lijekom/drogomintoksiciranih ili predoziranih bolesnika na hitnom odjelu". Ovaj je nacrt rezultatpredstavljanja na pet lokacija širom svijeta i otvoren je za javnu raspravu. Molimo dasvoje napomene pošaljete na adresu: Alan Wu, e-mail: [email protected] ili860-545-3733. Ovo će biti poslano do 1. svibnja 2002. godine. Napomene će se uzeti uobzir, a konačan nacrt ovoga teksta poslati će se na uvid za objavljivanje.

Odbor

Alan H. B. Wu, PredsjednikDepartment of Pathology and Laboratory Medicine, Hartford Hospital, Hartford CT 06102Larry A. BroussardDepartment of Medical Technology, Louisiana State University Medical Center, NewOrleans, LA 70112Robert S. HoffmanDepartment of Emergency Medicine, Bellevue Hospital Center, New York, NY 10016Tai C. KwongDepartment of Pathology and Laboratory Medicine, and Emergency Medicine, Universitiyof Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642Charles McKayDepartment of Emergency Medicine, Medical Toxicology, Hartford Hospital, Hartford, CT06102Thomas P. MoyerDepartment of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905Edward M. OttenDepartment of Emergency Medicine, University of Cincinnati Hospital, Cincinnati, OH45267Shirley L. WelchDepartment of Pathology, Kaiser Permanente Regional Laboratory, Clackamas, OR 97015Paul WaxEmergency Medicine, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642

Preporuke za udisajnu pretragu na alkohol izradila je radna grupa Sekcije za toksikologijui terapijsko praćenje lijekova AACC. Članovi ovoga odbora su: Kwong TC (predsjedatelj),Jenny RW, Department of Health, State of New York, Jortain SA, University of Louisville,Louisville, KY, i Pinder RD, Department of Public Health, State of Connecticut.

Nestandardne kratice:

SOLP = Standards of Laboratory Practice (Standardi laboratorijske prakse)NACB = National Academy of Clinical Biochemistry (Nacionalna akademija za kliničkubiokemiju)AACB = American Association for Clinical Chemistry (Američko udruženje za kliničkukemiju)ED = emergency department (odjel hitne medicine)

Untitled Document http://www.hkmb.hr/preporuke/toksini.htm

1 od 27 13.2.2010 13:44

DAWN = Drug Abuse Warning Network (sustav za upozoravanje na zlouporabulijekova/droga)TESS = Toxic Exposure Surveillance System (sustav za nadzor izlaganja toksičnimtvarima)GC = gas chromatography (plinska kromatografija)MS = mass chromatography (masena kromatografija)PCP = phencyclidine (fenciklidin)TCA = tricyclic antidepressants (triciklični antidepresivi)LSD = lysergic acid diethylamide (dietilamid lizergične kiseline)THC = tetrahydrocannabinol (tetrahidrokanabinol)HCFA = Health Care Finance Administration (Uprava za financije u zdravstvu)TAT = turnaround time (vrijeme obrade)CLIA = Clinical Laboratory Improvement Act (Pravilnik za unapreñenje kliničkoglaboratorija)QA = quality assurance (osiguranje kvalitete)QC = quality control (kontrola kvalitete)SOP = Standard Operating Procedure (standardni radni postupak)POCT = point-of-care testing (pretrage koje se provode uza samog bolesnika)NHTSA = National Highway Traffic Safety Administration (Nacionalna uprava za sigurnostprometa na autocestama)NCCLA = National Committee on Clinical Laboratory Standards (Nacionalni odbor zastandarde u kliničkom laboratoriju)NAD = nicotinamide adenine dinucleotide (nikotinamid-adenin-dinukleotid)CDC = Centers for Disease Control (Centri za kontrolu bolesti)

Predgovor

Ovo su devete u nizu Smjernica za rad u laboratorijskoj medicini (ranije Standardi zalaboratorijsku praksu, SOLP) pod pokroviteljstvom Nacionalne akademije za kliničkubiokemiju (NACB). Okupljen je stručni odbor sastavljen od liječnika s odjela hitnemedicine te kliničkih toksikologija i toksikologa u laboratorijskoj medicini, koji su sastavilipreporuke za primjenu kliničko-laboratorijskih pretraga u bolesnika s poremećajemizazvanim lijekovima/drogama, u predoziranih bolesnika ili u onih izloženih različitimtvarima (klinička toksikologija). Posebna je pozornost posvećena obradi bolesnika koji sudopremljeni u bolnicu ili na hitne odjele. Iz ovih su rasprava bila isključena ispitivanja nalijekove koja se provode za potrebe radnog mjesta, sudske i mrtvozorničke toksikologije,ispitivanje na lijekove kod športaša, te ispitivanje radi provjere pridržavanja različitihprograma (krivični slučajevi, psihijatrija, zdravstveno stanje liječnika itd.). Mnogi od ovihdrugih programa imaju svoje preporuke i pravilnike, kao što su Uprava službe zazlouporabu sredstava i psihičko zdravlje, Američka akademija sudsko-medicinskihznanosti, Meñunarodni olimpijski odbor itd. Preporuke za otkrivanje lijekova u trudnica iintrauterino izložene novoroñenčadi raspravljene su u prethodnom NACB SOLP (1). Nekeod ovdje sadržanih preporuka izravno se obraćaju proizvoñačima reagensa za imunološkepretrage. Za nadati se da će, dokumentira li se klinička potreba za modificiranimimunološkim pretragama, proizvoñači biti spremni razviti takve nove i poboljšanepretrage.Ove su preporuke predstavljene otvorenom forumu na nekoliko skupova tijekom 2001.godine: u siječnju na sastanku lokalne sekcije za kliničku kemiju u Royal BrisbaneHospital, Brisbane, Australija; u svibnju pri Udruženju za toksikologiju i terapijskopraćenje lijekova Srednjeg Zapada, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI; ukolovozu na sastancima Edutrak na godišnjem sastanku Američkog udruženja za kliničkukemiju (AACC); te u listopadu na Sjevernoameričkom kongresu kliničke toksikologije,Montreal, Kanada; pri Društvu za forenzičnu toksikologiju, New Orleans, LA; i naZnanstvenoj skupštini Toksikološke sekcije Američkog udruženja liječnika hitne medicine,Chicago. Sudionici svakog od ovih skupova raspravili su vrijednosti ovih preporuka i ovdjedonosimo sažetak tih rasprava.Ove smjernice pokrivaju četiri glavna područja: Preporuke za ispitivanje na droge/lijekovekao potpora toksikologiji hitnog odjela; Pitanja analitike i izdavanja nalaza kod zlouporabedroga/lijekova; Analiza etilnog alkohola i drugih toksičnih alkohola; i Laboratorijskepretrage za druge toksikante kao uzroke trovanja. Svaku od ovih tema otvaraju nekitemeljni opći podaci, nakon toga slijede preporuke te rasprava s obrazloženjem Odbora i


2 od 27 13.2.2010 13:44

sudionika različitih otvorenih sastanaka za svaku od preporuka. Daje se ocjena dobivenakvalitativnom procjenom za stupanj suglasnosti meñu sudionicima, kao i pismenaočitovanja primljena tijekom različitih predstavljanja, pri čemu "A" znači opću suglasnostvećine sudionika, a "B" znači da nema takve suglasnosti ili ona postoji uz stanovituogradu.

Uvod i procjena potreba

Podatci dobiveni od Sustava za upozoravanje na zlouporabu droga (DAWN) pokazuju kakoje temeljem anamneze značajan broj dolazaka na hitne odjele povezan s prisutnošćualkohola i droga (2). Na tablici 1. prikazani su rezultati za prvu polovicu 1998. godine.Statistički se podatci odnose na bolesnike u dobi od 6 do 97 godina, čiji je primarniproblem zbog kojega su dopremljeni na hitni odjel bio udružen s uzimanjem droga, ali nijeneophodno bio i jedini razlog dolaska na taj odjel. Ova baza podataka nije ni mjeraučestalosti droga u općoj populaciji. Štoviše, ovi se statistički podatci zasnivaju nasamoprijavljivanju korisnika i nisu morali biti potvrñeni laboratorijskim ispitivanjem. Nekedroge (npr. kokain i heroin) mogu imati višu stopu povezanosti s dolascima na hitni odjelnego neke druge, jer one izazivaju veću akutnu toksičnost. Alkohol nije prema podatcimaDAWN prikazan u posebnoj tablici. Meñutim, Nacionalni pregled bolničke pokretnemedicinske skrbi procjenjuje da postotak alkohola meñu bolesnicima na hitnim odjelimaiznosi 27% (3). Ovi podatci zajedno pokazuju da je gotovo 30 milijuna posjeta hitnimodjelima na godinu povezano s nekim oblikom uzimanja droga.Postoje i druge tvari koje mogu doprinijeti značajnim akutnim kliničkim problemima, kodkojih laboratorij može imati važnu ulogu. Neke od njih svake godine tablično prikazujeTESS Američkog udruženja centara za kontrolu otrova (4). Godine 1998., primjerice,prijavljeno je 13.000 slučajeva izloženosti organofosfatima, 18.000 otrovima protivštakora (antikoagulansi), 13.000 teškim metalima, 17.000 ugljičnom monoksidu i 2.000toluenu. Valja napomenuti da je većina ovih slučajeva zbrinuta u nezdravstvenimsredinama, obično na mjestu izlaganja dotičnoj tvari.Uvijek će postojati nesrazmjer izmeñu potrebe brzog donošenja odluka u uvjetima hitnogodjela i dostupnosti pouzdanih podataka kojima bi se te odluke vodile. To poglavito vrijediza sve vidove skrbi od uzimanja anamneze i fizikalnog pregleda do laboratorijskogispitivanja i procjene terapijskog odgovora ili vjerojatnog tijeka bolesti i buduće skrbi.Glede procjena u toksikološkom laboratoriju, dobro je poznato da se temeljitimtoksikološkim probirom uz primjenu različitih tehnika može utvrditi znatno više tvari negošto se može klinički posumnjati. U isto vrijeme, takvi podatci često nisu ni od kakvekliničke koristi, bilo zbog vremena potrebnog za dostavu, pripremu, analizu uzorka iizdavanje nalaza, ili zato što je prisutnost same tvari nevažna. To je dovelo do nizarazličitih kliničkih stavova i prakse, od minimalističkog pristupa do preširokog pristupa sprevelikim rasponom laboratorijskih pretraga. Ove smjernice mogu poslužiti da bi seraspravili razlozi za i protiv obaju pristupa.Konačno, ove su preporuke izrañene kao smjernice koje utvrñuju onu laboratorijskupotporu koja će unaprijediti skrb o bolesniku. Trebati će ih prilagoñavati specifičnimsituacijama, kao što je procjena mogućeg zlostavljanja djeteta ili tzv. hitnogpsihijatrijskog razjašnjenja. Smjernice sigurno ne daju odgovor na sva pitanja nitiidentificiraju svaku tvar zbog koje neka osoba može zatrebati hitnu skrb. Na primjer, nekesu tvari eksplicitno opisane kao one koje ne zahtijevaju analitičku identifikaciju s pomoćuhitnih postupaka, dok se mnoge uopće ne spominju. One prve su obično sredstva kojaproizvoñači već uobičajeno uključuju u paletu pojedinog instrumenta ili su to zahtijevalipropisi ili agencije treće strane. Kad trenutno nema stvarnih razloga za takve postupke,nadamo se da će se ovim dokumentom zajednički poslužiti voditelji hitnih odjela ilaboratorija, kao i njihovih organizacija zajedno s proizvoñačima kako bi proveli potrebnepromjene na mjesnoj i državnoj razini. S druge strane, ove su preporuke zamišljene takoda budu korisne za otprilike 30.000 liječnika koji donose odluke u hitnim odjelima širomzemlje. Kao takve, one ne predstavljaju minimum laboratorijske procjene kojom se trebakoristiti specijalist medicinske toksikologije niti one odražavaju sva sadašnja analitičkaograničenja prisutna u različitim dijelovima zemlje. Meñutim, one mogu poslužiti kaoforum za raspravu o potpori što ju toksikološki laboratorij može i treba osigurati zadotičnu populaciju bolesnika, ustanovu ili zemljopisno područje.

I. dio. Preporuke za ispitivanje na lijekove za hitnu toksikološku


3 od 27 13.2.2010 13:44

službu

A. Imunološke pretrage

Imunološke pretrage koje su postale glavnim sredstvom za izvanredno hitno ispitivanjemokraće na lijekove (stat urine drug testing, kao specifična mogućnost pretrage nadotičnom ureñaju) imaju značajna ograničenja osjetljivosti i specifičnosti. Mnogi liječnici uhitnoj službi nisu svjesni ovih ograničenja, pa ordiniraju sve raspoložive imuno pretrage usvakog bolesnika u kojega se sumnja na neprimjerenu uporabu lijekova, bez obzira napostojeće znakove i simptome, kliničku nevažnost nekih lijekova, dostupnost mjeraliječenja, te mjesnu učestalost uporabe i zlouporabe dotičnoga lijeka. S obzirom nastupanj križne reaktivnosti za mnoge od ovih testova za lijekove, točnost pretrage narjeñe upotrebljavani lijek u nekoj sredini može biti vrlo niska. Primjena ovoga pristupaograničena je i nedostatnim brojem raspoloživih imuno testova za pojedine skupinelijekova. Nadalje, mnogi kliničari nisu upoznati s lepezom lijekova što ih njihov laboratorijmože pokriti (5).

Preporuka: Optimalna primjena testova za ispitivanje mokraće na lijekove u bolesnika nahitnom odjelu zahtijeva razumijevanje ograničenja postojećih komercijalnih imunotestova za lijekove podložne zlouporabi. Treba uspostaviti dobar odnos izmeñu osobljakliničkog laboratorija i hitnog odjela. Laboratorij treba hitnom odjelu jasno opisati raspontoksikoloških usluga koje mu stoje na raspolaganju, kao što su izbor pretraga, ciljnovrijeme obrade, podaci o križnoj reaktivnosti, dogovor za konzultaciju itd. Stupanjsuglasnosti: A.

RaspravaOdbor drži kako su za osiguranje početne i trajne izobrazbe o ograničenjima ispitivanja nalijekove za novo osoblje u ustanovi, kao i za održavanje programa trajne medicinskeizobrazbe za postojeće osoblje zajednički podučiti mlañe osoblje. Laboratorij trebaizvijestiti hitni odjel kad nastupe promjene u specifičnosti i izvedbi komercijalnih pretragaza zlouporabu lijekova. Isto tako trebaju provesti raspravu o raspoloživosti novih pretragaili spektra pretraga za lijekove (npr. ureñaji za izvedbu pretraga uz bolesnika, point ofcare), kao i o primjerenosti izvoñenja takvih pretraga u dotičnoj ustanovi. S druge strane,liječnici hitnog odjela dužni su obavijestiti laboratorijsko osoblje o promjenama u načinuprimjene lijeka, pojavi novih lijekova/droga ili njihovih analoga kao što sunovosintetizirane droge (designer drugs) (6,7), te o potrebnim pretragama i načinuizdavanja nalaza koji trenutno nisu pokriveni.

B. 1. razina: Toksikološko ispitivanje

Zbog značajnih ograničenja u sredstvima i postojećoj tehnologiji nijedan kliničkilaboratorij nije u mogućnosti pružiti potpun spektar toksikoloških analiza za oboljelog ilipredoziranog bolesnika u stvarnom vremenu. S obzirom na ova ograničenja, razumno jesastaviti preporuke o tome koje pretrage seruma i mokraće najviše utječu na liječenjebolesnika, a realno ih je moguće izvesti.

Preporuka: Klinički laboratorij treba osigurati dvije razine pretraga na lijekove. Prvarazina uključuje hitnu izvedbu odabranih ciljnih kvantitativnih pretraga u serumu (tablica2.) i kvalitativnih pretraga u mokraći (tablica 3.). Ako bolesnik nema teži akutniporemećaj, dodatni pa čak i veći dio početnih toksikoloških pretraga mogu se pokazatinepotrebnima. Stupanj suglasnosti: A za tablicu 2., B za tablicu 3.

RaspravaOsnovu i potrebu za pretragama navedenim u prvoj razini čini sljedeće: klinička važnost,raspoloživost analitičkih pretraga za hitno ispitivanje, te rezultati koji mogu izravnoutjecati na odluke o daljnjem tijeku liječenja bolesnika. Odluke o liječenju ne moraju seuvijek odnositi na akutno zbrinjavanje predoziranja, jer se rezultati ispitivanja mokraćena lijekove isto tako rabe pri odlučivanju o prijamu na psihijatrijske odjele. S obzirom naprobleme s osjetljivošću i specifičnošću postojećih imunoloških pretraga ispitivanje nalijekove je upitno ako bolesnik nije u težem akutnom stanju. I lažno pozitivni i lažnonegativni rezultati mogu dovesti do nepotrebnih pretraga.


4 od 27 13.2.2010 13:44

O potrebi za kvantitativnim hitnim pretragama u serumu nije se raspravljalo na ovomsastanku, s iznimkom toksičnih alkohola (o čemu se raspravlja u III. poglavlju). Suprotnotome, pitanje kvalitativnih hitnih pretraga u mokraći postavili su liječnici s nekih hitnihodjela i klinički toksikolozi, i to ne samo o tome koje bi pretrage trebalo uključiti iliizostaviti, nego i o potrebi probiranja (screening) same mokraće, a to stoga što mnogeimunološke pretrage daju netočne podatke i nemaju utjecaja na skrb akutnog bolesnika.Nalaz pozitivnog rezultata u mokraći može biti sasvim slučajan pri dolasku bolesnika, kadnjegov klinički poremećaj nije povezan s prisutnošću tog lijeka ili njegovog metabolita umokraći, te uzevši u obzir dugo vrijeme kroz koje on ostaje u mokraći (2-30 dana ili duže,ovisno o analitu i načinu uzimanja). Stoga je ovaj dokument u suprotnosti sLaboratorijskim smjernicama za ispitivanje otrovanih osoba, koje je izradilo Medicinskoudruženje Alberte, Alberta, Kanada, koje kazuju da "nespecifično toksikološko probiranjeima ograničenu vrijednost u većini slučajeva i rijetko je indicirano" (8). Dok se OdborNACB uglavnom slaže sa Smjernicama Medicinskog udruženja Alberte i napomenamadrugih, on drži da će se malo hitnih odjela i kliničkih laboratorija prestati oslanjati naprobiranje (screening) mokraće na lijekove na temelju ovih preporuka. To moždaponajprije vrijedi za manje ili seoske bolnice koje nemaju na raspolaganju specijaliste izkliničke toksikologije koji bi poznavali ova analitička ograničenja. Stoga, ako je ispitivanjemokraće na lijekove neophodno, onda bi liječnici hitne službe, klinički laboratoriji iindustrija koja proizvodi sredstva za in vitro dijagnostiku trebali poduzeti korake zapoboljšanje metodologije i kvalitete pruženih usluga, tako da rezultati pretraga budupouzdani za odreñenu vrstu.Znatna se rasprava vodila o opravdanosti uvoñenja tricikličnih antidepresiva (TCA) napopisu pretraga 1. razine, s obzirom na nisku specifičnost postojećih imunoloških pretragaza TCA. Usprkos ovim problemima, prekomjerne doze TCA vrlo su toksične i uključivanjeove pretrage je opravdano. Zato je u tablici 3. uključen kvalifikator koji pokazuje da jeovo područje u kojem je potrebna stalna izobrazba kliničkog osoblja kako bi se postiglaoptimalna uporaba ove pretrage. Bez toga bi osoblje hitnog odjela moglo ovu pretragusmatrati previše netočnom za bezazlene korisnike i odlučiti ju izostaviti iz spektrapretraga 1. razine. Sljedeće pitanje u vezi s ispitivanjem na TCA je odgovarajuća graničnavrijednost (cutoff) u mokraći koju bi trebalo primjenjivati. Ako je namjera odreñivatiterapijske i toksične koncentracije, primjerena bi bila niža granična koncentracija,primjerice 300 ?g/L. Za hitnu je službu vjerojatnija potreba odreñivanja toksičnihkoncentracija, pa bi granična koncentracija od 1000 ?g/L bila primjerenija. Ova bi potonjakoncentracija takoñer mogla smanjiti broj lažno pozitivnih rezultata za lijek u mokraći,koji nastaju zbog lijekova koji ne sadrže TCA. Dosad nije objavljena klinička procjenagraničnih vrijednosti TCA u mokraći koja bi opravdala ove tvrdnje.Za vrijeme otvorenih rasprava o ovim Smjernicama jedan je sudionik postavio pitanjeprimjenljivosti spektra pretraga 1. razine u pedijatrijskih bolesnika. Mišljenje Odbora je dabi pojedine bolnice i domovi zdravlja trebali ovaj popis revidirati u skladu s populacijamakoje obrañuju i potrebama. Učestalost primjene lijeka u dotičnom zemljopisnom područjumogla bi se smatrati posebnom populacijom. Na primjer, ispitivanje na dietilamidlizergične kiseline (LSD) moglo bi biti indicirano u pedijatrijskoj populaciji ako ovaj lijekima stanovitu učestalost i pokazano je da doprinosi stanju zbog kojega je bolesnik došaona pretrage ili odluci o daljnjem liječenju. Meñutim, LSD obično nije popraćen kliničkimproblemima koji bi zahtijevali akutnu skrb na hitnoj službi. Upotreba propoksifena možedoprinijeti značajnoj toksičnosti, uključujući srčane aritmije koje mogu nastupiti sazakašnjenjem. Ipak, neki laboratorij može odlučiti da se propoksifen isključi iz popisa 1.razine ako je učestalost primjene ovoga lijeka niska. Valja napomenuti da se lijekovi kojipokazuju zemljopisnu varijabilnost mogu s vremenom mijenjati pa zahtijevaju ponovnuprocjenu od strane kliničkog i laboratorijskog osoblja.Isto je tako važno je zabilježiti da se na popisu pretraga prikazanih na tablicama 2. i 3.nalaze oni analiti koji bi u laboratoriju trebali biti na raspolaganju za hitnu obradu iomogućiti otkrivanje uzročnika kad doñe bolesnik sa znacima i simptomima koji ukazujuna izloženost jednom ili više takvih lijekova. Tablice 2. i 3. ne podrazumijevaju da čitavspektar pretraga za hitnu službu treba tražiti u svih bolesnika. Liječnik hitne službe itoksikolog trebaju donijeti odluku o najprimjerenijem planu djelovanja na temeljubolesnikova stanja zasebno za svaki pojedini slučaj.

C. Vrijeme obrade pretrage 1. razine


5 od 27 13.2.2010 13:44

Preporučeno vrijeme obrade (turnaround time, TAT) i izdavanje rezultata stalna je temaprethodnih Smjernica za laboratorijsku medicinu NACB, jer ga je lako kvantificirati i uovom području većina laboratorija može iznaći poboljšanja. Meñu čimbenicima koji suvažni za postizanje prihvatljivih TAT za laboratorijske pretrage ubrajaju se raspoloživostsredstava, suradnja s osobljem ustanove, učinkovit sustav dostave uzoraka, smanjenjebroja faza u radu i složenost predanalitičkih procesa, učinkoviti laboratorijski i bolničkiinformatički sustavi, te uspostava popisa prioriteta za analite koji se smatraju bitnima zaliječenje bolesnika.

Preporuka: Idealno vrijeme obrade za toksikološke pretrage 1. razine je 1 sat ili manje,osim ako je drukčije naznačeno na tablici 3. Stupanj suglasnosti: B

RaspravaPitanje vremena obrade do izdavanja nalaza za laboratorijske pretrage i dalje je glavnopitanje kod svih hitnih testova, a ne samo onih za lijekove podložne zlouporabi. Velikavećina sudionika priklonila se vremenu TAT od 1 sata. Meñutim, važno je pitanjeodgovarajuće definicije za TAT do izdavanja nalaza. Neki su smatrali da bi tu trebalouračunati vrijeme od primitka uzorka u laboratoriju do trenutka kad je moguće dobitirezultat, bilo telefonom ili elektronskim putem. Drugi su pak mislili da TAT treba definiratikao vrijeme proteklo od trenutka traženja pretrage do dobivanja rezultata, čak i akolaboratorijsko osoblje možda nije odgovorno za prikupljanje uzoraka i njihovo otpremanjeu laboratorij. Ipak, zagovornici ove potonje definicije tvrde da bi laboratorij trebaopreuzeti ovu ulogu ili barem utjecati na ovaj postupak. Za ovu proširenu definicijupotrebna je raspoloživost brzog sustava za otpremanje uzoraka u laboratorij, tj.pneumatska cijev ili uporaba ureñaja za obradu uz bolesnika (point of care) unutar hitneslužbe. Bez ovih pogodnosti teško je očekivati da će klinički laboratoriji moći osigurati1-satni TAT definiran od trenutka traženja pretrage, pa bi 1-satni TAT bio primjenljiviji zadefiniciju od vremena primitka uzorka. Dok toksikološki podatci mogu imati utjecaja nadjelotvornost odluka u trijaži u hitnoj službi, većina se odluka o akutnom liječenju zasnivana bolesnikovim vitalnim znacima i mentalnom statusu, bez obzira na to što laboratorijskipodatci pokazuju i vrijeme kad su primljeni.Na nekoliko se sastanaka uvijek iznova postavljalo pitanje potencijalnog značenjazakonskih odredaba za ustanove koje ne mogu udovoljiti zahtjevu za 1-satnim TAT. Ovesu smjernice izrañene u nadi da će bolnice i laboratorije potaknuti na poboljšanje njihovihusluga u izvoñenju pretraga. Odbor ponovno naglašava kako ove preporuke nepredstavljaju standarde skrbi i ne moraju biti opće prihvaćene u praksi.

D. Pretrage 2. razine

Druga razina pretraga preporuča se u bolesnika s dugotrajnijim zdravstvenim problemimazbog toksikološke izloženosti lijekovima i kemikalijama koji nisu navedeni u 1. razini.Pretrage iz ove razine složenije su i zahtijevaju više vremena. Njihova dostupnost ipreporučena vremena obrade razlikuju se od onih za pretrage 1. razine, jer svi kliničkilaboratoriji imaju ograničena sredstva.

Preporuka: Druga razina pretraga na lijekove namijenjena je bolesnicima primljenim ubolnicu koji su i dalje intoksicirani, zamagljene svijesti ili komatozni, gdje je potrebanširok ('sveobuhvatan') spektar probira kako bi se pokrili lijekovi i tvari koji mogu bitiklinički značajni, a koji nisu obuhvaćeni u nalazima laboratorijskih pretraga prve razine.Zacrtano vrijeme obrade za izdavanje rezultata je 24 sata. Rezultati ovih pretraga moguse rabiti za dugotrajnije liječenje i/ili savjetovanje bolesnika. Laboratorijsko osoblje trebausko surañivati s osobljem intenzivne skrbi kako bi odredili odgovarajući spektar pretragakoje su ovdje potrebne. Stupanj suglasnosti: B

RaspravaOvakav mehanizam s dvije razine omogućava laboratoriju utvrditi prioritete u odnosu naraspoloživa sredstva kako bi osigurao ono što je potrebno za hitne bolesnike. Odbor je izprve razine pretraga isključio neke lijekove, jer ne doprinose toksičnosti u znatnoj mjeri iliih je teško mjeriti na hitnoj osnovi. Neki od tih lijekova su fenotiazini, blokatori kalcijevihkanala, beta-blokatori, hipnotici i sredstva za umirenje (kloral-hidrat, etklorvinol,


6 od 27 13.2.2010 13:44

glutetimid), neki antikolinergici (npr. atropin), sredstva za opuštanje mišića (karizoprodol,ciklobenzaprin), neki antidepresivi (npr. fluoksetin), bihevioralni lijekovi (klonidin,metilfenidat), droge koje se daju s namjerom silovanja (date rape drugs;gama-hidroksibutirat (GHB), flunitrazepam), neki anestetici (npr. ketamin) i analgetici(fentanil i njegovi analozi). Mnogi od ovih lijekova otkriti će se širokim spektrom pretraga.Tijekom jedne sjednice izričito je postavljeno pitanje GHB, tj. "kad bi bila dostupnakomercijalna imunološka pretraga, bi li za njom bilo zahtjeva?" Većina je sudionikasastanka AACC smatrala da ova pretraga ne bi bila često tražena u njihovim ustanovama.Kad je bolesnik stabiliziran, a etiologija izvornog kliničkog problema i dalje je nepoznata,može biti potrebno da laboratorij izvede dodatne pretrage. U takvoj situaciji vrijemeobrade ne mora biti tako kritično kao kod pretraga prve razine. Tehnike za sveobuhvatnoprobiranje mokraće na lijekove uključuju tankoslojnu kromatografiju (9), tekućinskukromatografiju s mogućnošću brzog otkrivanja s pomoću spektrofotometrije (10), plinskukromatografiju (gas chromatography, GC), GC s masenom spektrofotometrijom (11) ikombiniranu primjenu tekućinske kromatografije/masene spektrofotometrije (12).(Usporeñivanje prednosti i nedostataka svake od ovih tehnika prelazi okvire ovihsmjernica.) Bolnice koje nemaju dovoljno sredstava za izvoñenje probira širokog spektramogu takve uzorke uputiti u referentni laboratorij ili regionalni toksikološki laboratorij(vidi IV. dio:I). U takvoj situaciji laboratorijsko osoblje treba utvrditi metodologije koje serabe u referentnom laboratoriju, očekivano vrijeme obrade i ograničenja pretraga, te ovepodatke prenijeti odjelnom liječniku jer to može utjecati na tumačenje rezultata.

E. Ispitivanje širokoga spektra

Sveopće ispitivanje na širok spektar toksina nije potrebno provoditi u asimptomatičnihbolesnika ili onih čije se stanje na hitnom odjelu klinički poboljšava. Hitne pretrage zaspecifične toksine navedene u tablicama 2. i 3. dovoljne su kao pomoć u procjeni akutnetoksičnosti koja se provodi u hitnom odjelu. Laboratorij treba biti obaviješten ako sepokaže potreba za širim spektrom pretraga. Ako te pretrage nisu dostupne, mogu seizvesti u referentnom ili regionalnom laboratoriju.

Preporuka: Ispitivanje na toksine izvan navedenih na tablicama 2. i 3. treba provoditi teknakon što se bolesnikovo stanje stabiliziralo, a odjelni je liječnik dobio toksikološkepodatke iz centra za kontrolu otrova ili, što je još bolje, kroz procjenu osoblja educiranogu medicinskoj toksikologiji provedenu uz bolesnikov krevet (bedside). Stupanj suglasnosti:A

RaspravaToksini navedeni u tablicama 2. i 3. predstavljaju česte tvari koje u bolesnika izazivajuneželjene učinke do te mjere da dolaze na hitni odjel. Tablice 2. i 3. prikazuju onasredstva koja iskusno osoblje hitne službe može odmah prepoznati uz pomoć hitnogispitivanja provedenog u kliničkom laboratoriju, a za koje postoji specifičan lijek iliprotuotrov. U slučaju da je bolesnik u stanju kome ili pokazuje znakove koji se ne moguobjasniti jednim od ovih toksina, indicirana je dodatna procjena specijaliziranog kliničkogtoksikologa. Ovakve se procjene obično obavljaju izvan hitnog odjela. Klinički toksikologmože izabrati iz šireg izbora pretraga na toksikante i pretraga koje obično na raspolaganjuima referentni ili regionalni laboratorij.

F. Selektivnost ispitivanja

Za klinički laboratorij nije primjereno da osigurava rezultate pretraga za sve vrstelijekova jednostavno stoga što je na raspolaganju automatizirana i jeftina imunološkapretraga. Neke pretrage možda nisu indicirane zato što ne doprinose značajnijimtoksikološkim posljedicama ili su pak rijetko u uporabi u dotičnom zemljopisnom području.Tu je i problem dijagnostičke netočnosti ako ga se rabi u okviru sveopćeg spektraprobiranja na lijekove (to se poglavito odnosi na PCP i triciklične antidepresive, TCA), jerpostojeće imunološke pretrage pokazuju značajnu križnu reaktivnost s drugim lijekovima(npr. dekstrometorafan, difenhidramin i sertralin za PCP (13), te fenotiazini,ciklobenzaprin, difenhidramin za TCA (14)). Kako prikazuje slika 1., čak i ako pretragaima točnost od 99%, kad se ispitivanje provodi u populaciji osoba gdje je učestalost 0,1%,stopa lažno pozitivnih nalaza 10-erostruko prelazi stopu stvarno pozitivnih nalaza.


7 od 27 13.2.2010 13:44

Preporuka: Hitno ispitivanje se ne preporučuje za sljedeće lijekove u bolesnika nahitnom odjelu s akutnim simptomima: tetrahidrokanabinol, dietilamid lizergične kiseline(LSD), metakvalon, ibuprofen i kotinin (metabolit nikotina). Ispitivanje na neke drugelijekove, kao što su PCP i propoksifen, treba provoditi u onim područjima gdje ti lijekoviimaju visoku učestalost. Stupanj suglasnosti: B

RaspravaDanas je učestalost zlouporabe metakvalona i fenciklidina (PCP) u Sjedinjenim Državamaminimalna. U nedavnom ispitivanju lijekova upotrijebljenih u slučajevima navodnihseksualnih napada ElSohly i sur. nisu našli nijedan slučaj upotrebe metakvalona i PCPmeñu 1179 dostavljenih uzoraka mokraće (15). Vrlo nisku incidenciju ovih lijekovaopisalo je i 877 homoseksualnih muškaraca (16). Dok je zlouporaba tetrahidrokanabinola(THC, marihuana) i dietilamida lizergične kiseline (LSD) znatno proširenija, mnogi kliničkitoksikolozi ne žele saznati je li bolesnik pozitivan na ove lijekove, jer oni ne doprinosevećim akutnim kliničkim problemima (17). Ispitivanje na THC može biti korisno zaprocjenu pridržavanja režima liječenja i u rehabilitacijskim programima koji ne spadaju uuobičajene ciljeve ispitivanja za hitnu službu. Naravno, ispitivanje na neke od ovihsredstava (npr. PCP, THC) može isto tako biti indicirano kod procjene djeteta sporemećenim psihičkim stanjem, gdje može biti teško raspoznati intoksikaciju samo natemelju anamneze.

G. Spektar lijekova za "toksidrome"

Bolesnici intoksicirani ili predozirani lijekovima često dospijevaju u hitni odjel s nizomfizikalnih nalaza i simptoma koji su sukladni pojedinom lijeku ili vrsti lijekova.Raspoznavanje ovih "toksidroma" može biti važno za učinkovito kliničko liječenje togbolesnika dok boravi na hitnom odjelu (18). Ispravnim otkrivanjem pojedinog toksidromamogu se isključiti neke vrste lijekova kao uzrok simptoma i bez testiranja mokraće nalijekove. Mogu se ustanoviti lepeze testova na lijekove koje povezuju specifične simptomes odreñenim izborom pretraga (npr. simpatički: kokain, amfetamini; sedativi:benzodiazepini, sredstva za umirenje, barbiturati; haluciongeni: marihuana, dietilamidlizergične kiseline, fenciklidin). Iako bi provedba ovakvog pristupa mogla smanjitinepotrebno izvoñenje laboratorijskih pretraga, time bi se mogla propustiti prilika zaotkrivanje uzročnika ako je prvi klinički utisak bio pogrešan.

Preporuka: Klinički laboratoriji ne bi trebali uspostavljati specifične lepeze testova nalijekove na osnovi toksidroma. Propusti li se prepoznati neki toksidrom, to može dovestido toga da ne bude propisana neka važna pretraga na lijek. Preporuča se da naraspolaganju bude spektar pretraga navedenih u tablicama 2. i 3. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaIako su klinički laboratoriji pod golemim pritiskom da smanje troškove i upotrebulaboratorijskih usluga, uklanjanje nekoliko pretraga na lijekove koje se već rade (tj.redovno su kalibrirane i uključene u kontrolu kvalitete) u okviru lepeze testova naautomatiziranoj platformi za testiranje mokraće, prikupljaju se i šalju u laboratorij, neće uvećoj mjeri utjecati na troškove pružanja laboratorijskih usluga. S druge strane, odlaganjetrijaže i liječenja predoziranog bolesnika zbog neodgovarajućih uputnica za laboratorijmože znatno utjecati na troškove liječenja tog bolesnika, kao i štetno utjecati na ishod ubolesnika. Najmanje se jedna studija bavila potencijalnim uspjehom povezivanjatoksidroma s pojedinim sustavima probiranja na lijekove za hitnu službu (18). Kad je odmedicinskih sestara, kliničkih ljekarnika i medicinskih specijalizanata zatraženo da izaberuizmeñu osam toksidroma, dijagnostička točnost kretala se od 79% do 88%, pričem sumedicinski specijalizanti imali najslabije rezultate. Iako ove brojke pokazuju znatanstupanj uspješnosti, kritično je pitanje klinički i fiskalni učinak za onih 12% do 21%netočno dijagnosticiranih bolesnika ako toksikološki uzroci u tim slučajevima nisu biliutvrñeni. Netočnost u procjeni toksidroma može biti uzrokovana prisutnošću predoziranjas više lijekova, zakašnjelog nastupa toksičnosti (20) ili kliničkim neiskustvom. Važnostkliničkog iskustva u hitnom odjelu glavni je čimbenik za točnost procjene toksidroma ipotencijalnu primjenu specifične lepeze lijekova. U svom ispitivanju periodičnostislučajeva predoziranja lijekovima Raymond i sur. su zaključili da je najveća vjerojatnost


8 od 27 13.2.2010 13:44

da će predozirani bolesnici dospjeti na hitan odjel rano navečer (21). To je takoñervrijeme vršne aktivnosti hitne službe, kad i nadzor specijalizanta i dopušteno odgañanjeliječenja bolesnika mogu biti kritični.

H. Želučani uzorci

Ispiranje želuca primjenjuje se u rijetkim prigodama kako bi se odstranio sadržajneapsorbiranih toksičnih tvari. Želučani sadržaj može se poslati u laboratorij radiidentificiranja oralno uzetih lijekova. Ovaj se postupak danas ne podupire zbog mogućeaspiracije, perforacije jednjaka u slučaju unošenja korozivnih sredstava ili zbogmogućnosti lavažom izazvanih konvulzija. Davanje aktivnog ugljena je terapija izbora zadekontaminaciju toksina i otrova.

Preporuka: U kliničkom liječenju nema potrebe za ispitivanjem želučanog sadržaja, iakonjegovo premortem uzimanje i čuvanje mogu biti važni u slučajevima sasudskomedicinskim implikacijama. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaDok se uzimanje želučanog sadržaja ne potiče za potrebe testiranja na lijekove, sadržajželuca se ponekad može uzeti i treba čuvati za slučaj da ti podaci mogu poslužiti usudskomedicinske svrhe, kao što su postmortem ispitivanja.

I. 'Univerzalno' probiranje na acetaminofen

Predoziranje acetaminofenom čest je klinički problem, s preko 111.000 slučajevaizloženosti ovom sredstvu prijavljenih centrima za kontrolu otrova SAD i 40.000 slučajevaobrañenih na hitnim odjelima na godinu. Nakon terapijskih doza veći dio acetaminofena sedetoksificira konjugacijom i izlučuje mokraćom. Uzimanje toksičnih količina acetaminofenadovodi do toga da se veća količina lijeka metabolizira pomoću izoenzima CYP2E1citokroma P450 u N-acetil-p-benzokvinon imin, visoko reaktivni intermedijarni oblik (22).Nakupljanje ovoga metabolita dovodi do fulminantnog zatajenja jetre. LiječenjeN-acetilcisteinom je najučinkovitije kad se započne unutar 8-12 sati od uzimanja sredstva.Nažalost, rani stadiji toksičnosti acetaminofena obično prolaze bez simptoma ili, ako susimptomi prisutni, oni su nespecifični i lako ih je previdjeti (23). Kad prvi znaci oštećenjajetre postanu očiti (bol i osjetljivost u desnom gornjem kvadrantu i povišene koncentracijeaminotransferaza u serumu), liječenje može biti manje učinkovito. U malobrojnihbolesnika u kojih se razvije fulminantno zatajenje jetre ortotopska transplantacija možebiti jedina preostala terapijska opcija.Jednostruko odreñivanje koncentracije acetaminofena u serumu potvrditi će njegov unos iuz Rumack-Matthewov nomogram omogućiti uvoñenje odgovarajuće terapije (24). Ovajnomogram uzima u obzir varijabilnost testa i nesigurnost glede vremena unosa. Najboljega je primijeniti kad se točno zna vrijeme unosa. Ako to nije poznato, ponavljanje testakroz 2-4 sata može pomoći u dokazivanju završetka apsorpcije nakon predoziranja.Serijsko testiranje kroz 4 do 8 sati može se primijeniti kako bi se procijenilo poluvrijemeeliminacije. To može imati stanovitu prognostičku vrijednost kad nije poznato vrijemeunosa (25,26). Meñutim, u većini slučajeva nije potrebno pratiti koncentracijeacetaminofena kako bi se dokumentirala nulta koncentracija. Nomogram nije od koristi uliječenju predoziranja u bolesnika s kroničnim predoziranjem acetaminofenom.

Preporuka: Sve bolesnike na hitnom odjelu koji tu dospijevaju zbog namjernog unošenjalijekova ili kroničnog predoziranja zbog kroničnih bolova treba podvrgnuti probiru pomoćukvantitativne pretrage na acetaminofen u serumu. Kvalitativni test na acetaminofen umokraći može se pokazati isplativim (cost-effective) nakon kvantitativnog testa u serumuako je pozitivan, jer će većina uzoraka biti negativna. Stupanj suglasnosti: A zakvantitativan probir seruma, B za potrebu kvalitativanog probira mokraće

RaspravaU odsutnosti specifičnih simptoma koji bi ukazivali na prisutnost bolesti, uvoñenje testaprobiranja za odreñenu populaciju zahtijeva pažljivo promišljanje prije provedbe. Uslučaju probira na acetaminofen troškove testiranja mnogih bolesnika da bi se otkrio malibroj bolesnika predoziranih acetaminofenom treba odvagnuti prema troškovima liječenja


9 od 27 13.2.2010 13:44

slučajeva unosa acetaminofena koji progrediraju u fulminantno jetreno zatajenje, a kojisu prvotno ostali neprepoznati. Incidencija razina acetaminofena u krvi bolesnika sasamoubilačkim namjerama ili poremećenim psihičkim stanjem, koje je moguće otkritiprobiranjem kreće se od 6% do 11%. Nekoliko je studija provedeno kako bi se utvrdiobroj bolesnika koji niječu unos acetaminofena, a ipak imaju potencijalno hepatotoksičnukoncentraciju acetaminofena. U studiji Sporera i sur. (27) samo je 5 (0,3%) od 1820bolesnika imalo negativnu anamnezu i koncentraciju acetaminofena od >50 mg/L. S drugestrane, Ashbourne i sur. (28) su našli 7 (1,9%) od 365 bolesnika s unosom acetaminofenau potencijalno toksičnim koncentracijama. Dok obje ove studije ukazuju na potreburutinskog probira, zasad nema studija ishoda koje bi pokazale kako je ovaj pristup isplativili medicinski povoljan. Ipak, Odbor drži da je procjena koncentracija acetaminofenaprimjerena.U otvorenim se forumima raspravljalo o korisnosti probira za ispitivanje mokraće naacetaminofen pomoću kvalitativnog testa. To se opravdava time da, ako su rezultati uvećini ispitivanih uzoraka negativni, troškovi izvedbe ove pretrage bili bi smanjeni. Slika2. prikazuje distribuciju serumskih koncentracija acetaminofena u jednoj bolnici.Acetaminofen se nije mogao otkriti u 84% testova, a rezultati su bili ispod 50 mg/L uvećini slučajeva (94%). Da je bio primijenjen test mokraće, pozitivni bi testovi zahtijevalipraćenje pomoću kvantitativne razine acetaminofena u serumu. Ovdje bi važan aspektbilo odreñivanje najprimjerenije prijelomne razine (cutoff) koja bi razlikovala terapijskuprimjenu od potencijalno toksične izloženosti. Ovakva bi prijelomna razina (cutoff)zahtijevala potvrdu u kliničkom ispitivanju koje bi tek trebalo provesti. Stoga za ovupreporuku nije bilo suglasnosti meñu okupljenim sudionicima.Za razliku od preporuke za probir na acetaminofen, Odbor ne podupire rutinsko probiranjena prisutnost salicilata. Nalaz 'neočekivanog' pozitivnog rezultata za salicilate u serumurjeñi je od onoga za acetaminofen (0,16% prema 0,3%) (27). Probir na salicilate je jeftinapretraga koja je potrebna u bolesnika s poremećenim psihičkim stanjem. U hitnogbolesnika klinički nalazi zujanja u ušima, tahipneje i prisutnost miješane respiracijskealkaloze i metabolične acidoze trebali bi ukazati na potrebu testiranja na salicilate. Oviznaci i simptomi mogu dati dovoljno dokaza za toksičnost salicilata kako bi se započeloliječenje i bez kvantitativnog odreñivanja salicilata u serumu. Nadalje, kvantitativni nalazu serumu ima malu važnost za prognozu u usporedbi s kliničkom i acidobaznom slikom.Iako je anamnestički važan i predstavlja prvu značajniju metodu utvrñivanja vremenaproteklog od unosa, Doneov nomogram (29) ne bi se smio nikad rabiti sam za procjenutoksičnosti ili za voñenje terapije. Doneova početna mala retrospektivna studija nijeprospektivno potvrñena (30). Kvalitativni test mokraće na salicilat može biti koristan unekim sredinama, no ni ovdje nije ispitano odreñivanje primjerene prijelomne razine(cutoff).

II. dio. Preporuke za analizu i izdavanje rezultata kod testiranja nazlouporabu droga

A. Popis tvari koje križno reagiraju u imuno testovima

Kako je opisano u prethodnom poglavlju, današnji imuno testovi pate od značajnihograničenja specifičnosti u odnosu na druge spojeve koji ne spadaju u odreñenu skupinudroga koja se ispituje. Uz izravne edukacijske aktivnosti laboratorij treba ova ograničenjaspecifičnosti dokumentirati u svakom pojedinom testu i njegovu nalazu.

Preporuka: Kad se rabe imuno testovi, laboratorij treba navesti glavne tvari kojepokazuju križnu reaktivnost za svaku skupinu droga kad se izdaje pozitivan nalaz. Istotako, dobro bi bilo u konačnom nalazu (npr. u rubrici napomene) navesti da negativanrezultat za drogu u mokraći ne znači odsutnost zlouporabe droge. Takoñer, iako pozitivanrezultat ukazuje na uzimanje droge, on ne pretpostavlja prisutnost poremećaja iliintoksikacije u bolesnika u vrijeme uzimanja uzorka. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaPitanje križne reaktivnosti kod imuno testova dodatno se komplicira činjenicom da postojiheterogenost u metodologiji izvoñenja testova, kao i u formulacijama meñu proizvoñačimasetova za testove. Laboratorij se upućuje na upute koje se nalaze u pakovanju gledepodataka o križnoj reaktivnosti, kao i o mogućim promjenama križne reaktivnosti


10 od 27 13.2.2010 13:44

protutijela zbog promjene u serijskim brojevima reagencija. Laboratorij bi trebao sastavitiskraćeni popis glavnih križno reaktivnih tvari i dati ga osoblju hitnog odjela.Laboratorijsko osoblje bi trebalo biti upoznato s dodatnim podacima koji su se moždapojavili u literaturi nakon što je proizveden test i njegove upute, kao i s novim lijekovimakoji su se pojavili na tržištu nakon što je provedeno početno ispitivanje križnereaktivnosti. Primjerice, Uprava za hranu i lijekove odobrila je oksaprozin 1993. godine,no on je neočekivano izazvao interferencije u većini komercijalnih imuno testova nabenzodiazepine (31).S obzirom na važnost križne reaktivnosti za kliničku praksu predloženo je tijekomotvorenog predstavljanja ovih Smjernica da proizvoñači ove podatke učine dostupnima nasvojim web stranicama na Internetu. Bilo bi korisno da klinički laboratoriji u svomzavršnom izvješću navedu proizvoñača specifičnog testa na drogu, tako da korisnici ovihpodataka znaju gdje trebaju tražiti podatke o križnoj reaktivnosti.Drugo pitanje o kojemu se raspravljalo na otvorenim sjednicama bilo je kako podatke okrižnoj reaktivnosti izraditi i navesti u proizvoñačevim uputama uz proizvod (i na webstranicama). Testove na potencijalne interferente trebalo bi izvoditi u višestrukimkoncentracijama, jer učinci križne reaktivnosti ne izazivaju paralelan odgovor. Ispitivanekoncentracije trebale bi obuhvatiti koncentracije koje se susreću u rutinskoj terapijskojprimjeni i one u toksičnim uvjetima. Ispitivanja potencijalno interferirajućih spojevatrebalo bi provoditi i u prisutnosti i u odsutnosti ciljnoga analita, jer interferent možesuzbiti signal analita dajući tako lažno negativne rezultate (32). Kombiniranje različitihinterferenata unutar istoga uzorka kako bi se smanjila količina rada potrebna da bi sedobili podaci o interferenciji ne bi trebalo prakticirati iz istoga razloga mogućih interakcijameñu lijekovima. Podatke treba iskazati kao postotak interferencije. Već su ranijeobjavljene metode za izračunavanje križnih reaktivnosti za imuno testove (33). Nakonkonzultacija s ovim istraživačima Odbor preporuča primjenu metode 50%-postotnezamjene za homogene neizotopne kompetitivne imuno testove.

B. Prijelomne vrijednosti za imuno testove

Kvalitativni testovi za ispitivanje zloupotrebe droge u mokraći zahtijevaju prijelomnu(cutoff) koncentraciju koja će razlikovati pozitivne od negativnih rezultata. Za većinuimuno testova na droge originalne je prijelomne koncentracije postavio proizvoñač ovihtestova na temelju analitičkih kriterija, tj. odziva (signal-to-noise). Odabrana jeprijelomna koncentracija djelomice ovisila of preciznosti, analitičkoj osjetljivosti ispecifičnosti analitičkog signala kad je test ispitivan na velikom broju stvarno negativnihuzoraka mokraće. Kako bi se što više smanjio broj lažno pozitivnih rezultata, prijelomnaje koncentracija za svaki test namjerno postavljena na koncentraciju koja je viša odgranice detekcije za taj test. Kao posljedica toga, ima uzoraka mokraće koji sadrže ciljnudrogu, ali ih se u izvješću navodi kao negativne jer su ispod 'administrativne' prijelomnekoncentracije. S razvojem automatiziranih analizatora za imuno testove preciznostanalitičkog signala se poboljšala do te mjere da se mogu rabiti niže prijelomnekoncentracije bez gubitka na specifičnosti. S godinama su zakonodavne vlasti promijenileove prijelomne koncentracije kako bi zadovoljile neke specifične potrebe, npr. testiranjena droge za potrebe zaposlenja.

Preporuka: Prijelomne koncentracije optimirane za testiranje na droge za potrebezaposlenja ne moraju biti primjerene potrebama kliničke toksikologije. Stupanjsuglasnosti: A

RaspravaImuno testovi za opijate osjetljivi su na morfin, koji može biti prisutan zbog unošenjasjemenaka maka u pekarskim proizvodima. Uprava službe za zlouporabu sredstava ipsihičko zdravlje nedavno je povisila prijelomnu koncentraciju kod testiranja na opijate zazaposlenje s 300 na 2000 ?g/L kako bi smanjila broj rezultata pozitivnih na opijate koji suuzrokovani unošenjem makovih sjemenaka (34). Važan cilj testiranja na droge zazaposlenje je na najmanju moguću mjeru svesti lažno pozitivne pokazatelje zlouporabedroga. Dok podizanje prijelomne koncentracije opijata može biti primjereno u okolnostimatestiranja za zaposlenje, primjenom viših granica smanjuje se učestalost otkrivanjastvarno pozitivnih rezultata u mokraći. Za kliničku toksikologiju bila bi primjerenija nižaprijelomna koncentracija opijata, jer je cilj odrediti je li prisutan neki od opijata koji mogu


11 od 27 13.2.2010 13:44

doprinjeti kliničkoj manifestaciji ili ukazati na potrebu savjetovanja o zlouporabi ovihtvari. Trebalo bi preispitati i primjerenost prijelomnih koncentracija za ostale droge. Naprimjer, prijelomna koncentracija za metabolit kokaina je postavljena na 300 ?g/L zatestiranje za zaposlenje. Za bolesnike na hitnom odjelu primjerenija bi bila nižaprijelomna koncentracija od npr. 100 ?g/L zbog kardiotoksičnih učinaka kokaina. Kaoprimjer, Anderson i sur. su našli porast otkrivene učestalosti upotrebe kokaina za 10 do16 od 349 uzoraka mokraće podvrgnutih probiru kad je prijelomna koncentracija imunotesta snižena s 300 na 30 ?g/L (35). Naravno, snižavanjem prijelomne koncentracijepovećati će se broj nalaza slučajno pozitivnih na lijekove, tj. onih koji ne doprinosekliničkim simptomima u dotičnog bolesnika.

C. Nedostatan spektar otkrivanja benzodiazepina

Tradicionalno su protutijela koja se rabe u imuno testovima za benzodiazepine bilausmjerena protiv matičnog spoja ili nekog nekonjugiranog oblika metabolita (kao što jeoksazepam). Meñutim, kod mnogih benzodiazepina to je neprikladno, jer se matični spojne izlučuje mokraćom u visokim koncentracijama, a metaboliti su u konjugiranom obliku.Nadalje, od njihove pojave mnogi su dodatni benzodiazepini odobreni za uporabu koji sene metaboliziraju u oksazepam. Ako je stupanj križne reaktivnosti nizak, ovi lijekovimogu potencijalno proizvesti lažno negativni rezultat za skupinu bnezodiazepina, čak i privišim koncentracijama od onih što se redovno susreću kod predoziranja.

Preporuka: Neki su imuno testovi za ispitivanje benzodiazepina nedostatni. Protutijela uoptimalnim testovima trebaju biti usmjerena prema matičnom spoju i glavnimkonjugiranim metabolitima ili trebaju rabiti on-line postupak hidrolize kako bi konjugiranemetabolite pretvorili u nekonjugirane oblike. Stupanj suglasnosti: A

Preporuka: Protutijela za benzodiazepine treba osuvremeniti da bi identificirala novijelijekove iz ove skupine kako oni bivaju odobreni i dostupni za kliničku primjenu. Stupanjsuglasnosti: A

RaspravaImuno testovi koji nisu osjetljivi na konjugirane metabolite svih benzodiazepina na tržištuproizvesti će lažno negativne rezultate. Mnogi su istraživači pokazali kako se ovaj problemmože prevladati prethodnim tretiranjem uzorka ?-glukoronidazom prije probiranja imunotestom (36). Iako se ovim postupkom poboljšava korisnost testa, on zahtijeva dodatnovrijeme i nije praktičan za hitno (stat) testiranje. Neki su proizvoñači preformulirali svojbenzodiazepinski test tako što su uklopili postupak on-line hidrolize (37,38). Drugi su pakprotutijela usmjerili prema konjugiranim metabolitima (39). Odbor smatra kako svaki odovih pristupa značajno poboljšava otkrivanje benzodiazepina u mokraći. Odbor je takoñersvjestan da će osuvremenjivanje imuno testova kako bi uključivali nove lijekove biti skupoi zahtijevati dosta vremena.

D. Otkrivanje opijata prema opioidima pomoću imuno testova

Imuno test za opijate izvor je velike pomutnje, jer mnogi liječnici očekuju kako će ovajtest otkriti svaki opioidni spoj. Meñutim, većina je komercijalnih imuno testova usmjerenaprema slobodnom morfinu i imaju različite stupnjeve križne reaktivnosti prema kodeinu,6-monoacetilmorfinu, oksikodonu i hidromorfonu, te prema konjugiranim metabolitimaovih lijekova. Današnji testovi ne otkrivaju nijedan od ovih sintetskih opioida.

Preporuka: Jedan imuno test ili ureñaj za izvoñenje pretrage uza samog bolesnika(POCT) trebao bi otkrivati većinu opioida (polusintetske opioide oksikodon, hidromorfon,te sintetske opijate meperidin, tramadol, buprenorfin, propoksifen, pentazocin itd.), a nesamo kodein i morfin. Stupanj suglasnosti: B

RaspravaSkupina opioidnih lijekova može značajno doprinjeti toksičnosti i kliničkim problemima, ada probir mokraće na 'opijate' ipak dade negativan rezultat. Za neke od tih opioida naraspolaganju su zasebni imuno testovi. Test za metadon kao samostalan test je opravdanzbog specifične primjene u velikom broju metadonskih ambulanata širom svijeta.


12 od 27 13.2.2010 13:44

Pojedinačni testovi za druge opioide možda ne bi bili financijski opravdani zbog nižeučestalosti zlouporabe tih sredstava. Enzimski vezani imunosorbentni testovi (ELISA) zahidromorfon i druge polusintetske opijate dostupni su za veterinarske laboratorije i zatestiranje na psećim i konjskim utrkama (40), ali se ne mogu prilagoditi za uporabu uautomatiziranim kemijskim analizatorima. Stoga bi bilo potrebno razviti 'koktel-test'dodavanjem miješanih protutijela radi otkrivanja prisutnosti ovih opioida. Odbor smatrada bi ovakav test, bude li razvijen, našao primjenu u hitnim odjelima. Meñutim, sastajališta akutne skrbi klinički je odgovor na liječenje naloksonom u slučajevima sumnjena opioide dostatan 'dijagnostički test', pa nema potrebe za pozitivnim testom mokraće.Usto, zabilježeni su problemi sa specifičnošću testova na opijate, uz križnu reaktivnost sentitetima poput kvinolonskih antibiotika (41).

E. Amfetamini prema skupini simpatomimetičnih lijekova

Pojam 'amfetamini' pogrešno se rabi za skupinu amina koji imaju stimulativna isimpatomimetična svojstva. Lijekovi iz prve kategorije uključuju d-izomere amfetaminametamfetamin, fentermin i novosintetizirane (designer) amine N-metil-3,4-metilendioksiamfetamin i N-metil-3,4-metilendioksimetamfetamin. Primjenjuju se zasuzbijanje apetita i zloupotrebljavaju kao rekreacijska sredstva (42). Simpatomimetičniamini prisutni su u hladnim lijekovima koji se mogu nabaviti bez liječničkog recepta, arabe se kao dekongestivi i dijetne tablete. Neki od njih sadrže efedrin, pseudoefedrin,fenilpropanolamin (nedavno povučen s tržišta) i fenilefrin. Ovi simpatomimetični amini sezloupotrebljavaju i mogu dovesti do značajne toksičnosti. Za testiranje na droge zapotrebe zaposlenja razvijeni su visoko specifični imuno testovi koji rabe monoklonskaprotutijela usmjerena prema otkrivanju zabranjenih amfetamina i metamfetamina (43).Postoje i drugi imuno testovi s poliklonskim protutijelima koji mogu otkriti i zabranjene isimpatomimetične amine (44). Testovi na sve ove droge mogu biti važni u hitnom odjelupri procjeni bolesnika s agitacijom ili 'simpatičkim' toksidromom.

Preporuka: Optimalni imuno testovi za testiranje amfetamina u bolesnika na hitnomodjelu su oni usmjereni prema širokom spektru amina kao skupine, a ne oni usmjerenispecifično prema zabranjenim aminima. Test usmjeren prema feniletil aminu uvelike bipokrio ovu skupinu. Ime testa trebalo bi promijeniti od 'amfetamini' u 'simpatomimetičniamini' ili 'stimulacijski amini'. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaNeki proizvoñači imuno testova nude dva testa za amfetamin. U ovom slučaju laboratorijbi trebao izabrati više nespecifičan test na simpatomimetične amine za potrebe hitnogodjela, a monoklonski amfetamin ostaviti za specifično otkrivanje zabranjenih droga. Kodonih proizvoñača koji nude samo monoklonski test za zabranjene amfetaminelaboratorijsko osoblje treba obavijestiti osoblje hitnog odjela o ograničenjima uosjetljivosti. Proizvoñače se potiče da osiguraju test za širi spektar 'amina' za ispitivanjena automatiziranim kemijskim analizatorima, ako takav test nije dostupan.

F. Potvrñivanje pozitivnih imuno testova

Glavna postavka za sudskomedicinsku analizu testova na droge je primjena dvijuanalitičkih tehnika koje se meñusobno razlikuju u temeljnim kemijskim načelima (45,46).Druga bi tehnika trebala imati bolju specifičnost i barem jednaku osjetljivost. Na primjer,ako se probiranje provodi imuno testom, onda se potvrdni test za isti uzorak mokraćemože provesti kromatografskom tehnikom (tankoslojna, tekućinska ili plinskakromatografija). Za potrebe sudske medicine, plinska kromatografija/masenaspektrometrija (GC/MS) je definitivno prava tehnika za analizu zlouporabe droga inajlakše ju je braniti u sudskim sporovima. S obzirom na poteškoće i troškove provedbeGC/MS u stvarnom vremenu, potreba dobivanja stat rezultata poništava vrijednostrezultata potvrdne analize u hitnim slučajevima.

Preporuka: Kad se izdaju rezultati probiranja pomoću imuno testova, treba točnonaznačiti da se primijenjena pretraga smatra 'testom probiranja' i da svaki pozitivanrezultat treba smatrati 'vjerojatnim'. Stupanj suglasnosti: A


13 od 27 13.2.2010 13:44

Preporuka: Laboratorij ne treba rutinski provoditi potvrdnu analizu pozitivnih rezultataprobiranja. Meñutim, potvrdna analiza može se pokazati potrebnom u pojedinim kliničkimsituacijama, npr. prikladnost pojedinaca za presañivanje organa. Za ovakve potrebepotvrdno testiranje treba provesti uz primjenu tehnike koja ima bolju specifičnost ijednaku ili bolju osjetljivost od testa probiranja, kao npr. GC/MS ili LC/MS. Stupanjsuglasnosti: A

Preporuka: Ako kliničar pretpostavlja uključivanje sudskomedicinskih ili socijalnih služba,osoblje treba obavijestiti laboratorij o mogućoj potrebi potvrdne analize. U takvoj situacijilaboratorij treba pohraniti ove uzorke na neodreñeno vrijeme ili dok se slučaj ne riješi.Stupanj suglasnosti: A

RaspravaStandardi za forenzičnu toksikologiju razlikuju se od onih za kliničku toksikologiju, arezultate nepotvrñenog testiranja mokraće na droge treba rabiti samo kao podatak koji ćepomoći u odluci o bolesnikovu liječenju. Troškovi izvoñenja analize GC/MS na stat osnoviprevisoki su za sve osim za visoko specijalizirane akademske centre. Tipično vrijemeobrade za tipičnu potvrdu pomoću GC/MS je dugo (>4 sata) i vjerojatno neprihvatljivo zaprimjenu u stvarnom vremenu za potrebe hitnog odjela. Ipak, laboratorijski testovi mogudospjeti u sudski postupak, te su moguća neprimjerena tumačenja zbog netočnosti imunotestova. Potvrñivanje se može pokazati potrebnim predviña li se uključivanjesudskomedicinskih ili socijalnih služba. Kako će ovakve situacije laboratoriju bitinepoznate, potrebna su primjerena pojašnjenja od strane kliničke službe. U odsutnostipotvrdnog testiranja trebati će na sudu prikazati i objasniti ograničenja imuno testova injihov učinak na tumačenje rezultata testiranja na droge. Kao kompromis, može sepokazati korisnim da laboratorij pohrani pozitivne rezultate probiranja mokraće na drogekroz duže vrijeme, npr. 3 mjeseca do 1 godine, kako bi omogućio naknadno potvrdnotestiranje upitnih slučajeva. To ne mora biti idealno rješenje, jer neki slučajevi ne'isplivaju' godinama nakon boravka na hitnom odjelu, a uvijek je aktualno i pitanjenedostatka prostora za čuvanje.

G. 'Pritvor' za kliničke imuno testirane uzorke

Kad se uzorak obrañuje u uvjetima 'pritvora', svaka osoba koja radi s tim uzorkom morapotpisati obrazac koji pokazuje kada je uzorak bio u posjedu dotične osobe i kada jeprenešen drugoj osobi uključenoj u obradu toga uzorka. Ako uzorak treba pohraniti zbogbilo kojeg razloga, to treba biti na sigurnom i zaključanom mjestu, a pristup ograničensamo na ovlašteno osoblje. Dokumentacija takvih uzoraka glavna je postavka testiranjaza mrtvozorničku službu i onoga za zaposlenje.

Preporuka: Održavanje ovakve dokumentacije nije potrebno za uzorke koji se skupljajuza potrebe kliničke toksikologije. Ne preporuča se rutinsko postupanje s dokumentacijomna taj način. Stupanj suglasnosti: B

RaspravaZa razliku od testiranja za zaposlenje, glavni cilj testiranja na droge za hospitaliziranebolesnike trebale bi biti dijagnostičke i terapijske potrebe. Stoga je nepotrebno pri hitnomodjelu i kliničkom laboratoriju čuvati dokumentaciju za sve uzorke mokraće testirane zbogzlouporabe droga. Iako rezultati laboratorijskih testova mogu dospjeti u sudski postupak,to je nedovoljan razlog da bi zahtijevao takvu dokumentaciju. Ovaj proces traži dostavremena, opterećuje, skup je i ne doprinosi skrbi za bolesnika, pa ga ne trebapreporučivati. Ako se unaprijed zna da bi neki uzorak vjerojatno mogao biti upleten usudskomedicinski postupak, onda treba osigurati postupak 'pritvora', a osoblje hitnogodjela treba zatražiti pomoć ovlaštenih članova laboratorijskog osoblja.

III. dio. Preporuke za analize etilnog alkohola i drugih toksičnihalkohola

Mjerenje alkohola u tjelesnim tekućinama i/ili dahu važna je pretraga u obradi bolesnika


14 od 27 13.2.2010 13:44

na hitnom odjelu. Odreñenu koncentraciju etanola teško je interpretirati, jer kliničkisimptomi ne koreliraju dobro s bilo kojom serumskom koncentracijom zbog individualnepodnošljivosti i mogućeg istodobnog unosa drugih tvari ili pak nekih stanja. Ipak,nenormalno visok rezultat može pomoći u utvrñivanju uzroka prisutnih znakova isimptoma. Negativan rezultat na alkohol može biti još i važniji osoblju hitnog odjela, jerskreće pozornost na druge moguće etiologije i dijagnostičke postupke. Etanol se takoñerrabi kao terapijsko sredstvo u bolesnika s toksičnom alkoholnom intoksikacijom, kao i kodsindroma apstinencije od etanola. Dostupnost drugog inhibitora alkoholne dehidrogenaze(fomepizol) za prvo stanje te primjena benzodiazepina za potonje, kao i poznate teškoće uodržavanju odreñene koncentracije etanola mogle bi okončati bolničku uporabuintravenskog etanola. Kad ga se rabi, potrebna su česta odreñivanja etanola.Dok je koncentracija alkohola u punoj krvi važna sa stajališta provoñenja zakona, npr.utvrñivanje vožnje pod utjecajem alkohola, sudskomedicinske prijelomne (cutoff)koncentracije (npr. 0,08% ili 0,1%) nemaju važnosti s kliničkog stajališta, tj. nemabrojčane vrijednosti koja bi dosljedno definirala kliničku intoksikaciju. To opravdavauporabu drugih uzoraka uz punu krv, uključujući serum, plazmu, slinu i dah. Iako postojeneznatne razlike u rezultatima izmeñu ovih uzoraka, veličina tih razlika, tj. 10% - 20%,takoñer nije klinički značajna. Stoga laboratorij ili hitni odjel mogu odabrati optimalneuzorke i metode ispitivanja koji najbolje odgovaraju njihovim potrebama. Tako mnogebolnice upotrebljavaju alternativne uzorke za testiranje na alkohol, i to zbog niske cijene iprikladnosti.

A. Potreba za programom osiguranja kvalitete/kontrole kvalitete za udisajni testna alkohol

Godinama su na raspolaganju prenosivi i stolni ureñaji za udisajni test na alkohol i oni seuvelike rabe u provoñenju zakona u prometu. Današnji analizatori za alkohol u dahu sutočni, precizni i jeftini. Stoga su mnogi hitni odjeli prihvatili mjerenje u dahu zaodreñivanje koncentracije alkohola uz krevet u intoksiciranih bolesnika. Zasad HealthCare Finance Administration (Uprava za financije u zdravstvu, HCFA) i Clinical LaboratoryImprovement Act 1988 (Pravilnik za unapreñenje kliničkog laboratorija 1988., CLIA) nereguliraju udisajno testiranje na alkohol, jer se ne uzima zaseban uzorak i ne analizirazasebno (upuhivanje daha izravno u ureñaj ne predstavlja uzimanje uzorka). Stoga, kakomjerenje pulsnim oksimetrom ne podliježe propisima CLIA 88., isto vrijedi i za udisajnitest na alkohol. Ipak, zbog važnosti mjerenja alkohola Odbor drži da je laboratorijskinadzor potreban. Preporuke koje smo slijedili sastavila je Radna grupa Američkogudruženja za kliničku kemiju, Odsjek za terapijsko praćenje lijekova i kliničkutoksikologiju (47). Radna grupa ne smatra da testiranje alkohola u serumu treba svakakozamijeniti mjerenjem alkohola u dahu.

Preporuka: Klinički udisajni test na alkohol je test koji se provodi neposredno uzbolesnika (point of care testing, POC) i mora zadovoljavati iste zahtjeve osiguranjakvalitete (QA) i kontrole kvalitete (QC) kao svaki POC test. Kao dio stalnih nastojanja napoboljšanju QA u laboratoriju treba uspostaviti program praćenja i procjene načina rada,protokola i čitavog procesa testiranja, tako da rezultati udisajnog testa na alkohol budutočni i pouzdani. Klinički laboratorij mora biti uključen u osmišljavanje, provedbu ipraćenje programa osiguranja kvalitete. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaElementi djelotvornog programa QA uključuju praćenje i procjenu sveukupne kakvoćecjelokupnog procesa testiranja (prijeanalitičke, analitičke i poslijeanalitičke faze), kao iprocjenu učinkovitosti aktivnosti i postupaka, identificiranje i ispravljanje problema,osiguranje točnog, pouzdanog i brzog izdavanja rezultata testova, te potvrdu stručnostioperatera. Obnovljeni sveobuhvatni priručnik za standardni radni postupak (SOP),dokumentacija o usavršavanju i procjeni stručnosti operatera, te progam QC trebaju bitina lako dostupnom mjestu. Točnost svakog ureñaja treba provjeravati svakodnevno uzuporabu suhog plinskog standarda i zračne slijepe probe. Iskorištenje alkohola mora bitiunutar granica tolerancije što ih je postavio proizvoñač. Bitni radni postupci navedeni su utablici 4.

B. Odabir i potvrda valjanosti ureñaja za udisajni test na alkohol


15 od 27 13.2.2010 13:44

Kako su analizatori za udisajni test na alkohol ureñaji koji se primjenjuju uz bolesnika(POC), za njih vrijede isti zahtjevi i načela te odgovornosti koja vrijede za POCT. Osobljekliničkog laboratorija je najiskusnije, najbolje obrazovano i stručno za procjenjivanjeanalitičkog rada, npr. preciznosti, točnosti, pouzdanosti, osjetljivosti i specifičnosti.

Preporuka: Laboratorij treba biti uključen u odabir, potvrdu valjanosti i postavljanjeureñaja za udisajni test na alkohol. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaOdabir ureñaja za udisajni test na alkohol treba se zasnivati na njegovu radu i obilježjimakoja najbolje odgovaraju potrebama kliničkih služba. Treba rabiti samo ureñaje navedeneu Popisu usklañenih proizvoda NHTSA (National Highway Traffic Safety Administration –Nacionalna uprava za sigurnost prometa na autocestama) (48). Na tablici 5. navedene supreporuke Odbora za specifikaciju posebnih ureñaja i poželjnih svojstava za mjerenjealkohola udisajnim testom u hitnom odjelu.Klinički laboratorij je odgovoran za potvrdu valjanosti rada ureñaja, tj. da odgovara ilinadmašuje odreñene specifikacije prije početka primjene tehnologije za kliničke potrebe iuz bolesnika. To uključuje upoznavanje s tehnologijom uz upotrebu edukacijskihmaterijala ili programa što ih je osigurao prodavatelj, te prilagoñavanje proizvoñačevihuputa zahtjevima kliničke službe. Verificiranje svojstava rada ureñaja zahtijeva primjenusimulatora za testiranje daha na alkohol što ga je odobrila NHTSA i atestirane alkoholneotopine ili atestirane standarde za dry gas alcohol. Analitičke operacije treba evaluiratiprema eksperimentalnim protokolima što ih je utvrdio Nacionalni odbor za standarde ukliničkom laboratoriju (National Committee on Clinical Laboratory Standards, NCCLS)(49). Ispitivanja točnosti i preciznosti treba provoditi na klinički relevantnimkoncentracijama alkohola. Specifičnost treba provjeriti vodenim otopinama hlapljivih tvari(aceton, metanol, izopropanol) u koncentracijama za koje je vjerojatno da će ih sesusresti u kliničkim uvjetima. Stabilnost kalibriranja treba potvrditi odgovarajućimmaterijalima za QC svakoga dana kad se ureñaj upotrebljava.

C. Jedinice za etilni alkohol

Iskazivanje nalaza testiranja na etilni alkohol godinama predstavlja izvor znatnepomutnje izmeñu pojedinaca iz područja zdravstvene skrbi i onih koji upotrebljavajurezultate za alkohol u sudskomedicinske svrhe. U većini država je prihvaćena granicakoncentracije alkohola uglavnom definirana kao 0,10 gram postotaka u punoj krvi. Nekiklinički laboratoriji mjere koncentracije alkohola u serumu ili plazmi i iskazuju vrijednostiu miligramima na 100 mililitara (mg/dL). Kako je etanol vrlo topljiv u vodi, njegovarasporeñenost u raznim tjelesnim tekućinama ovisi o količini vode u tim tekućinama (50).Sadržaj vode u serumu najčešće iznosi 98%, a u punoj krvi oko 86% (uz normalanhematokrit). Stoga su koncentracije alkohola u punoj krvi niže nego u serumu ili plazmi.Meñutim, konstantan čimbenik konverzije ne može se primijeniti, jer se hematokrit možeznatno razlikovati od pojedinca do pojedinca. Valja napomenuti da ove pravne definicijeimaju malo ili nikakvo značenje u hitnom odjelu.

Preporuka: Koncentracije alkohola treba iskazivati u jedinicama koje su jasno utvrñene ulaboratoriju, uz naznaku matrice uzorka koji je testiran (serum, plazma, mokraća, punakrv, dah). Stupanj suglasnosti: B

RaspravaNa raspolaganju je mnoštvo tehnologija za kvantificiranje alkohola u biološkimtekućinama. Laboratorij treba, u dogovoru s hitnim odjelom, jasno utvrditi vrst tehnologijekoja će se primijeniti, uzorak izbora i jedinice za iskazivanje rezultata testa. Velika većinakliničkih testova na alkohol su enzimski testovi na alkoholnu dehidrogenazu u serumu. Netreba provoditi apsolutnu konverziju serumske koncentracije alkohola u koncentracijualkohola u punoj krvi.Raspravljalo se je i o primjenjivim jedinicama za iskazivanje rezultata za alkohol uudisajnom testu. Znanstveno je najispravnije koncentraciju u dahu izražavati na 210litara isdahnutog zraka. Upotrebom ove jedinice biti će jasnije da je testiran uzorak daha.Meñutim, većini liječnika nisu poznate fine razlike izmeñu mg/210 L i mg/dL, i vjerojatno


16 od 27 13.2.2010 13:44

će zapamtiti samo stvarni broj. Odbor je odlučio ostaviti oznaku mg/dL, jer se ove jedinicerabe u zakonskim prijavama gdje se udisajni test na alkohol najčešće primjenjuje. UEuropi i Kanadi primjerene su jedinice mmol/L, jer su ove zemlje u većoj mjeri uvele SIjedinice. Podaci iskazani u mmol/L takoñer olakšavaju izračunavanje osmolalnosti, ako jepotrebno.Druge vrste uzoraka, kao što su slina i znoj, upotrebljavaju se u testiranju za zaposlenje.Odbor smatra da za kliničku toksikologiju još uvijek ima nedovoljno iskustva iliravnopravno recenziranih dokaza iz kliničke sredine da bi se mogle preporučiti ovematrice.

D. Testovi na metanol i etilen glikol

Metilni alkohol i etilen glikol su tvari koje same po sebi nisu toksične, ali proizvodemetabolite koji mogu izazvati značajan pobol i smrtnost. Metilni alkohol metabolizira se uformaldehid i potom u formičnu kiselinu koja dovodi do značajne metabolične acidoze(51). Etilen glikol raspada se u oksalnu i glikolnu kiselinu, od kojih obje doprinoseznačajnoj metaboličnoj acidozi (52). Ovi metaboliti takoñer doprinose značajnoj bubrežnojtubularnoj nekrozi. Porter i sur. su nedavno pokazali kako se u svih bolesnika koji su imalikoncentraciju glikolne kiseline iznad 10 mmol/L razvilo akutno zatajenje bubrega (53).Otkrivanje ovih toksikanata u krvi važno je za liječenje. Novi je protuotrov, fomepizol(Antizol), kompetitivni inhibitor alkoholne dehidrogenaze (enzima odgovornog za početnufazu konverzije metanola i etilen glikola), odobrila FDA za liječenje intoksikacije etilenglikolom (54) i metanolom (55). Može biti indicirana i hemodijaliza kod koncentracijaiznad 25-50 mg/dL, čak i u odsutnosti metabolične acidoze, koja nastaje kasnije.Potrebni su direktni laboratorijski testovi za metanol i etilen glikol, jer toksičnost moženastupiti bez kliničkih znakova pijanstva. Kako ovi testovi nisu dostupni u mnogimmedicinskim centrima, predlažu se zamjenski biljezi, poglavito za izloženost etilen glikolu.Tu je uključen pregled mokraće na prisutnost kristalića dihidrat kalcij oksalata ipromatranje fluorescencije mokraće zbog prisutnosti fluoresceina koji se dodaje nekimkomercijalnim proizvodima protiv zamrzavanja. Oba ova zamjenska biljega rezultirajulažno pozitivnim i lažno negativnim rezultatima. Romboidni kristalići oksalata nalaze setek u nekih 33% do 50% slučajeva s poznatom izloženošću etilen glikolu, dok jefluorescencija mokraće zabilježena samo unutar prvih nekoliko sati od unosa, i to samokod proizvoda protiv zamrzavanja koji sadrže boje (56-58).

Preporuka: Klinički laboratoriji trebali bi provoditi izravno mjerenje metilnog alkohola ietilen glikola u serumu ili plazmi. Ako se rabi plinska kromatografija, test treba ciljatiglikolnu kiselinu, toksični metabolit, uz prvotni intoksikant, etilen glikol. Stupanjsuglasnosti: B

RaspravaNajodreñenija metoda za metanol i etilen glikol je plinska kromatografija. Iako ovatehnika nije široko dostupna u većini kliničkih laboratorija, Odbor preporuča njezinuprimjenu za dobivanje stat rezultata. Postoje, meñutim, enzimski postupci za metanol ietilen glikol koji se mogu prilagoditi za kemijske analizatore koji su 'otvoreni' (tj. gdje sepripremaju reagensi koje ne dobavlja prodavatelj ili ih se proizvodi 'u kući' i testira nainstrumentu) . Zbog malog volumena testiranja za ove analite nema već pakiranihkomercijalnih reagensa za ove testove. U testu Vineta i sur. metilni je alkohol pretvoren uformaldehid pomoću alkohol oksidaze (59):

alkohol oksidazametanol + kisik -----------------------------> formaldehid + hidrogen peroksid

formaldehid dehidrogenazaformaldehid + H2O + NAD+ ---------------------------------> formična kiselina + NADH

U modificiranom testu Ochsa i sur. etilen glikol reagira s glicerol dehidrogenazom (60):

glicerol dehidrogenazaetilen glikol + NAD+ ----------------------------> hidroksi-acetaldehid +NADH


17 od 27 13.2.2010 13:44

Ovaj test zahtijeva uklanjanje koncentracije endogenih triglicerida uz dodatak lipazereagensu. Prisutnost visoke koncentracije L-laktat dehidrogenaze i mliječne kiselineremeti provedbu ovoga testa tako što dovodi do lažno pozitivnih rezultata (61,62). Kakokoncentracija endogenih triglicerida stvara prazninu i treba ju odbiti od signala, visokitrigliceridi mogu proizvesti neprecizan rezultat. Razrañen je i postupak mikrodifuzije zametanol i etilen glikol u plazmi (63).Razlog za ovu preporuku dijelom je i osigurati kliničko opravdanje kako bi se proizvoñačein vitro dijagnostike potaklo na razvoj brzih i specifičnijih testova za metanol i etilen glikolza primjenu na automatiziranim kliničko kemijskim analizatorima. Slika 3. prikazuje slijeddogañaja u jednoj bolnici, koja je najprije postavila zapreke (npr. zahtijevajući minimalanosmolalni procijep, arterijski pH i raspravu s kliničkim toksikologom) prije odobrenjatestiranja na metanol i etilen glikol. Kad su ovi 'balvani' uklonjeni, volumen ovih testovauz primjenu enzimatskih postupaka bitno se je povećao. Ovo iskustvo ukazuje da, čak iako je učestalost toksičnog unosa alkohola u dotičnom zemljopisnom području niska,zahtjevi za ove testove mogu biti vrlo važni, jer su simptomi i znaci sukladni toksičnomunosu alkohola često izazvani drugim kliničkim stanjima.

E. Mjerenje osmolalnosti za nadzor intoksiciranosti alkoholom

Odbor shvaća da mnogi laboratoriji možda nemaju instrumente u koje se mogu stavljatinekomercijalni reagensi ili pak nisu u mogućnosti pripravljati i validirati svoje 'kućne'reagense. Zamjenski biljezi, npr. mjerenje serumske osmolalnosti i izračunavanjeosmolalnog procijepa, ispitivani su kao alternativa direktnim testovima za ove alkohole(64,65). Osmolalnost tekućine definira se kao broj osmola tvari koja se otapa na kilogramotapala. Osmolalnost se redovito mjeri pomoću metode depresije na točki smrzavanja, areferentni raspon za serum je 275-295 mOsm/kg. U normalnom serumu sastavnice kojenajviše doprinose su monovalentni elektroliti, glukoza i dušik ureje u krvi (blood ureanitrogen, BUN). Izračunata osmolalnost temelji se na doprinosima ovih sastavnica, aprocijep je razlika izmeñu izmjerene i izračunate vrijednosti.

Izračunata osmolalnost = 1,86 (Na, mmol/L)+ (glukoza / 18, mg/dL) + (BUN / 2,8,mg/dL)Osmolalni procijep = mjereni – izračunati

Predlagane su mnoge druge formule za izračunavanje osmolalnosti (64,66). Nijedna odnjih nije u obzir uzela prisutnost etanola, čestog nalaza u populaciji na hitnom odjelu kojase najčešće testira. Treba, meñutim, zamijetiti da se 95%-tni interval vjerodostojnosti zaosmolalni procijep, kako je prikazano na slici 4., kreće od –14 do +10. Onaj goreprikazani čini se da daje normalan osmolalni procijep, tj. blizu ništice, kao i bilo kojaformula. Procijep se povećava u prisutnosti metilnog i etilnog alkohola, acetona, etilenglikola i manitola, srazmjerno njihovoj koncentraciji u milimolima u krvi. Viši glikolni eteriimaju minimalan učinak na osmolalni procijep (67). Mjerenje etilnog alkohola brzo jedostupno i treba o njemu razmisliti u slučaju značajno povećanog procijepa (npr. >0mOsm/kg).

Preporuka: Problemi svojstveni mjerenju osmolalnosti i izračunavanju s osmolalnimprocijepom smanjuju pouzdanost ovih mjerenja u bolesnika s diferencijalnom dijagnozomintoksikacije hlapljivim etilen glikolom i alkoholom. Vrlo visok osmolalni procijep (>50mOsm/kg) zahtijeva ispitivanje na toksični alkohol ili druge uzročnike koji mogu povisitiosmolalnost. Stupanj suglasnosti: B

RaspravaIako povećani procijep u prisutnosti metabolične acidoze ukazuje na prisutnost metilnogalkohola ili etilen glikola, postoje i druga stanja koja su udružena s povišenim osmolalnimprocijepom. U bolesnika koji ima utvrñenu metaboličnu acidozu uzrokovanu unosomtoksičnog alkohola, normalan ili nizak osmolalni procijep može se pojaviti ako je krv uzetanakon što su se hlapljivi alkoholi pretvorili u kisele metabolite (68). Porast osmolalnogprocijepa može nastati u bolesnika s višeorganskim zatajenjem i drugim nemjerljivimosmolalnim entitetima (69,70) i lažno ukazati na izloženost toksičnom alkoholu. Nizakosmolalni procijep takoñer je loš diskriminator. Iako izrazito negativan procijep (npr. <-10


18 od 27 13.2.2010 13:44

mOsm/kg) u bolesnika bez metabolične acidoze zapravo isključuje nedavni unos toksičnogalkohola, to je vrlo rijedak nalaz.

F. Intoksikacija izopropilnim alkoholom i propilen glikolom

Izopropilni alkohol, takoñer nazvan 'alkoholom za utrljavanje', rabi se kao antiseptičnosredstvo. On nije tako toksičan kao metanol ili etilen glikol, jer se ovaj alkohol nemetabolizira u kiselinu. U Sjedinjenim Državama ovaj je alkohol široko dostupan, dok je udrugim zemljama njegova distribucija ograničenija. Intoksicirani bolesnici pokazivati ćeodreñeni stupanj poremećaja središnjeg živčanog sustava (SŽS), nejasan govor, ataksiju igastritis. Pa ipak, dijagnostika zlouporabe izopropilnog alkohola važna je za odluke oliječenju takvog bolesnika. Serumske koncentracije izopropilnog alkohola od 50 mg/dLudružene su sa znacima intoksikacije, a koncentracije iznad 150 mg/dL s komom (71).Glavni metabolit izopropilnog alkohola je aceton. Iako postoje testovi koji se provode nasamom mjestu za odreñivanje ketona u serumu i mokraći, ovi testovi imaju ograničenja uosjetljivosti i specifičnosti.Propilen glikol se nalazi u proizvodima aktivnog ugljena, kao razrjeñivač za nekolikoterapijskih lijekova, te kao alternativa etilen glikolu u antifrizu. Može uzrokovatitoksičnost SŽS-a, mliječnu acidozu i povećanu osmolalnost plazme. Općenito, ovaj seentitet obično pojavljuje kao uzrok blaže metabolične acidoze i izvor razvoja osmolalnogprocijepa u uvjetima jedinice intenzivne skrbi (72-75). Bolesnici izloženi propilen glikoluobično reagiraju na potpornu skrb i prekid infuzije lijeka pripravljenog s razrjeñivačima nabazi propilen glikola.

Preporuka: Prednost se daje kvantificiranju izopropilnog alkohola i propilen glikolaplinskom kromatografijom za njihovo identificiranje. Mjerenje mliječne kiseline prikladnoje za praćenje bolesnika izloženih propilen glikolu, jer je to njegov glavni metabolit.Stupanj suglasnosti: A

Preporuka: Kako se propilen glikol rabi kao nosač u nekim pripravcima lijekova, pa jemoguće nenamjerno izlaganje propilen glikolu, ovaj se alkohol ne smije upotrebljavati kaounutarnji standard u analizama hlapljivih alkohola pomoću plinske kromatografije.Stupanj suglasnosti: A

Preporuka: U nedostatku testiranja za izopropanol pomoću GC, može se rabiti 'Acetest'kao neosjetljiv zamjenski test, jer postoji odreñena reaktivnost ovoga reagensa premaacetonu. Meñutim, ime testa trebalo bi navoditi kao 'acetooctena kiselina', a ne 'ketoni','ketonska tijela' ili 'aceton', jer ovaj test ima najvišu osjetljivost prema acetooctenojkiselini. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaPrednost se daje kvantificiranju izopropilnog alkohola plinskom kromatografijom zaidentificiranje izloženosti izopropilnom alkoholu. Meñutim, poznato je da mnogi kliničkilaboratoriji nemaju ovu tehnologiju. Tamo gdje ova tehnologija nije dostupna,identificiranje ketonskih tijela može biti korisna alternativa. Ketonska tijela – acetooctenakiselina, aceton i ?-hidroksimaslačna kiselina – nastaju iz acetil CoA i oslobañaju se u krvte se izlučuju mokraćom nakon prekomjerne razgradnje ?-masnih kiselina. Reakcijanitroprusida za ketone, prvi puta opisana 1883. godine (76), otprilike je 10 putaosjetljivija u otkrivanju prisutnosti acetooctene kiseline nego za aceton, te nema nikakvureaktivnost za ?-hidroksimaslačnu kiselinu. Uobičajene granice detekcije za acetooctenukiselinu, koja se ne stvara kod intoksikacije izopropilnim alkoholom, su u rasponu od 5-10mg/dL. U bolesnika s manjim unosom izopropilnog alkohola mogu se dobiti lažno negativnirezultati zbog više granice detekcije za aceton. Nitroprusidni test može takoñer dati lažnopozitivne rezultate u prisutnosti fenilketona, bromosulfoftaleina i sulhidrila (77).

IV. dio. Preporuke za laboratorijske testove za druge toksikante kaouzroke trovanja

A. Cijanid i hidrogen sulfid


19 od 27 13.2.2010 13:44

Cijanid i hidrogen sulfid su kemijski asfiksanti koji prekidaju staničnu oksidativnufosforilaciju. Ovi se toksični plinovi često stvaraju kao nusproizvodi u industriji i priizgaranju. Bolesnici izloženi niskim koncentracijama cijanida imaju nespecifične simptome,tj. mučninu, povraćanje, bolove u trbuhu i nadraženost probavnog trakta, dok višekoncentracije ili dugotrajnija izloženost uzrokuju srčanu disfunkciju i disfunkcijusredišnjeg živčanog sustava, te smrt (78).

Preporuka: Nema laboratorijskog testa koji bi se mogao izvesti pravodobno kako bi biokoristan u dijagnosticiranju ili liječenju bolesnika izloženih cijanidu ili hidrogen sulfidu.Hitni odjel mora se osloniti na anamnezu i fizikalni pregled kako bi se utvrdilo je liliječenje protuotrovom za cijanid primjereno. Uzimanje uzorka krvi za naknadnotestiranje na cijanid i sulfid može poslužiti za dokumentiranje izloženosti ovim spojevima.Stupanj suglasnosti: A

RaspravaIako su razvijeni eksperimentalni testovi (79), oni nisu ispitani ni primijenjeni uokolnostima hitnog odjela. U slučaju izloženosti cijanidu ili sulfidu brza primjenaprotuotrova indicirana je u bolesnika s anamnezom moguće izloženosti i brzim nastupomsimptoma hipoksemije (dahtanje), oksigeniranom venskom krvi (necijanotična), širokimanionskim jazom i tahikardijom; ponekad može miris gorkih badema u bolesnikovu dahuili odjeći ukazati na prisutnost cijanida, dok miris pokvarenih jaja ukazuje na hidrogensulfid. Liječenje treba započeti smjesta kako bi bilo uspješno (80). Hitni odjel ne možečekati rezultate laboratorijskog testiranja da bi potvrdili izloženost cijanidu ili sulfidu.Meñutim, dobro je uzeti uzorak krvi za naknadno testiranje kako bi se potkrijepila (iliodbacila) izloženost ovim spojevima.Potencijalni zamjenski stat test je mjerenje i usporedba plinova u arterijskoj i (miješanoj)venskoj krvi. Tijesna razlika pO2 ukazuje na slabu tkivnu ekstrakciju kisika i sukladna je sprisutnošću staničnog asfiksanta (81,82).

B. Antikoagulansi

Antikoagulansi se rabe kao rodenticidi (otrovi za štakore), a djeluju inhibirajući kritičnefaktore koagulacije ovisne o vitamina K, poglavito faktore II., VII., IX. i X., te proteine C iS, uzrokujući teška krvarenja i na koncu smrt. Većina slučajeva izloženosti rodenticidimane zahtijeva odlazak u hitnu službu, jer je toksičnost rijetka kod slučajnog unosa. Kodbolesnika s namjernim unosom rodenticida odgovarajuća terapija uključuje infuziju svježesmrznute plazme i davanje parenteralnog vitamina K1 nakon što je bolesnikovo stanjestabilizirano (83). Bolesnike s produženim ispitivanjem koagulacije koji odgovaraju naterapiju vitaminom K kroz 2-3 dana, a potom im se stanje ponovno pogorša, trebaprocijeniti zbog moguće izloženosti dugodjelujućim antikoagulansima kao što jebrodifakoum. Ovo se praćenje najčešće ne provodi na hitnom odjelu. Testiranje na faktoreV. i VII. može biti korisno uz druge pretrage radi diferecijacije izmeñu insuficijencijejetrenih faktora i izloženosti antikoagulansima, no dostupnost stat testiranja malo jevjerojatna.

Preporuka: Bolesnike s namjernim unosom antikoagulanata, poglavito dugodjelujućihpripravaka, treba pratiti zbog koagulacijskog statusa pomoću protrombinskog vremena(PV). Uzorke treba sakupljati 24-36 sati nakon izlaganja kako bi se pratili učinciantikoagulacije bez profilaktičnog davanja vitamina K. Nema potrebe za stat odreñivanjemidentiteta ili koncentracije specifičnog antikoagulanta koji je bolesnik uzeo. Stupanjsuglasnosti: A

C. Otrovanje olovom

Olovo je toksin s ozbiljnim posljedicama ako se ne liječi, te sa značajnim mogućnostimaizloženosti. Procjenjuje se da 3% populacije Sjedinjenih Država pretrpi znatnije izlaganjeolovu u neko doba u životu. Akutno izlaganje olovu izaziva poremećaj u probavnom traktui encefalopatiju u vrlo visokim koncentracijama, dok kronična izloženost remeti psihičkirazvoj, rast kostiju, živčanu funkciju, te uzrokuje anemiju i nefropatiju. Mala djeca suposebno osjetljiva na učinke olova. Smjernice (84) što su ih 1991. godine objavili Centri


20 od 27 13.2.2010 13:44

za kontrolu i prevenciju bolesti Sjedinjenih Država (CDC) preporučuju probiranje svedjece u dobi od 2 godine zbog niske razine izloženosti. Ove su smjernice naknadnodopunjene tako što se probiranje usredotočuje na područja visokog onečišćenja okolišaolovom (85).

Preporuka: Hitno testiranje na olovo nije potrebno za praksu hitnog odjela. Kako ozbiljneposljedice udružene s olovom nastaju kod kronične izloženosti, testiranje se obično odvijau izvanbolničkoj sredini. Hitni odjel treba biti pripravan prikupiti heparinizirane uzorkekrvi za testiranje na olovo kad se sumnja na izloženost olovu, meñutim, specifično seliječenje obično ne započinje na hitnom odjelu. Kako je olovo sveprisutno u okolišu, igle,epruvete za uzimanje i prenošenje uzoraka moraju biti slobodni od onečišćenja olovom.Izdavanje rezultata za olovo u krvi sljedećega dana dostatno je da bi se osiguraloodgovarajuće praćenje bolesnika. Uzimanje seruma za procjenu olova nije primjereno.Test eritrocitnog protoporfirina (EPP) nije koristan za otkrivanje niske razine izloženosti.Stupanj suglasnosti: A

RaspravaCDC (84) identificira mjerenje olova u punoj krvi najboljim testom za otkrivanjeizloženosti olovu. Koncentracije olova u punoj krvi niže od 10 ?g/dL smatraju senormalnim u djece. Viša mjerenja dovode do niza procjena i potencijalnih preporuka zaliječenje. Koncentracije olova u punoj krvi više od 30 ?g/dL u odraslih ukazuju naznačajnu izloženost. Koncentracije olova u krvi iznad 60 ?g/dL predstavljaju ozbiljnuizloženost koja zahtijeva uklanjanje s radnog mjesta i često liječenje helatorima.Test EPP nema osjetljivost za otkrivanje niske razine izloženosti olovu, ali je znakpredoziranja. Koncentracija EPP iznad 60 ?g/dL značajan je pokazatelj akutne izloženostiolovu. Analiza olova u serumu nema kliničke vrijednosti u slučajevima akutne izloženostiolovu, jer su koncentracije olova u serumu nenormalne samo kroz kraće vremenskorazdoblje nakon izlaganja. Mjerenje stope izlučivanja mokraćom prije i poslije liječenjahelatorima rabi se kao pokazatelj izloženosti olovu, no ovaj pristup nije indiciran u praksihitnog odjela. Kako koncentracija olova u krvi pokazuje najjaču korelaciju s toksičnošću,ovaj se test preporuča za procjenu izloženosti olovu za potrebe hitnog odjela.

D. Testiranje na toksičnost željeza

Prekomjerno uzimanje vitamina koji sadrže željezo uzrokovati će toksičnost; procjenjujese da u Sjedinjenim Državama ima 500 slučajeva otrovanja željezom na godinu.Neprimjereno baratanje ovim široko dostupnim proizvodima može dovesti do prekomjerneuporabe i rijetko do toksičnosti. Bolesnik pokazuje nespecifične simptome poremećajaprobavnog sustava, krvarenje u probavnom traktu i poremećaj srčanoga ritma. Anamnezai klinički pregled na hitnom odjelu ključni su za identificiranje ovih toksičnih sredstava.Analiza željeza u serumu, koju se može odmah napraviti u većini kliničkih laboratorija,korisna je za identifikaciju predoziranja željezom.

Preporuka: Klinički laboratorij treba biti pripravan za testiranje željeza u serumu na statosnovi kako bi pomogao u dijagnosticiranju predoziranja željezom. Zbog analitičkihograničenja ne mogu se za odreñivanje odsutnosti slobodnog željeza i toksičnosti rabitiheterogeni testovi za ukupan kapacitet vezanja željeza (TIBC). Transferin u serumupouzdaniji je biljeg za procjenu slobodnog i potencijalno toksičnog željeza. Ako ovaj testnije dostupan na stat osnovi, homogeni test vezanja nezasićenog željeza (UIBC) korisnijije od testova TIBC koji zahtijevaju prethodnu obradu. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaAnaliza željeza u serumu, koja je dostupna u većini kliničkih laboratorija, korisna je zautvrñivanje predoziranja željezom; željezo u serumu >350 ?g/dL ukazuje na značajnuizloženost (86). Ako serumska koncentracija željeza prelazi ukupan kapacitet vezanjaželjeza, pretpostavlja se da postoji slobodno i potencijalno toksično željezo. Meñutim,testovi TIBC koji zahtijevaju razdvajanje na transferin vezanog željeza od dodanogadsorbenta mogu precijeniti TIBC i dati lažno nisku procjenu slobodnog željeza (87), tenavesti na netočan zaključak da nema opasnosti od toksičnosti željeza (88). Prednost sedaje testu kojim se mjeri transferin (1 ?mole/L transferina veže 2 ?mole/L željeza). Akoovaj test nije na raspolaganju, direktni testovi UIBC manje su skloni lažno visokim


21 od 27 13.2.2010 13:44

rezultatima zbog predoziranja željezom (89). Neke se bolesnike predozirane željezomliječi deferoksaminom. Valja napomenuti da će ovaj helator interferirati s nekimkolorimetrijskim metodama analize za željezo s vezanjem za boje, pa će one dati lažnoniske rezultate za željezo (90). Odbor preporuča da se uzorci krvi za odreñivanje željezauzimaju prije davanja deferoksamina. Alternativno se može rabiti neki test zasnovan naatomskoj apsorpcijskoj spektrometriji bez interferencije s deferoksaminom.

E. Arsen i živa

Izlaganje arsenu nastaje iz profesionalnog ili neprofesionalnog izvora. Svojedobno jearsen uvelike rabljen kao rodenticid, pesticid, herbicid, te za obradu drva za uporabu naotvorenom. Industrijski arsen dolazi iz prašine i dima koji se stvaraju pri taljenju bakra,olova i drugih željeznih rudača. Akutno trovanje arsenom može biti smrtonosno, običnodovodi do srčanog zatajenja. Izlaganje arsenu može takoñer izazvati bubrežne,neurološke i hematološke poremećaje.Živa se nalazi u tri glavna oblika: elementarna ili anorganska živa i živine soli, alkilnaživa i arilni organski živini spojevi. Izlaganje živi može rezultirati neurološkimporemećajem, bubrežnom tubularnom acidozom i gastrointestinalnim simptomima. Živa senalazi u termometrima, barometrima, zubnim amalgamima i hrani iz mora. Niti arsen niživa ne doprinose značajnoj akutnoj toksičnosti, a testiranje na ove spojeve nemavažnosti za praksu na hitnom odjelu.

Preporuka: Vremenski tempirano sakupljanje mokraće kroz 12-24 sata u spremnike kojine sadrže metale (treba rabiti one od mutne plastike bez metalnih zatvarača) najbolji jeuzorak za analizu arsena i žive. Rezultati testiranja mokraće trebali bi biti dostupni unutar48 sati od uzimanja uzorka. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaVremenski tempirani uzorak mokraće najbolji je uzorak za utvrñivanje izloženosti iopterećenosti organizma arsenom i živom, te potrebe za liječenjem helatorima (91). Ovepretrage uglavnom nisu dostupne u kliničkom laboratoriju; ove testove rade referentnilaboratoriji. Zasada nije primjereno provoditi općenit probir na metale u tragovima uasimptomatskih osoba ili onih bez anamneze nedavne izloženosti. Terapijski protokoli zaliječenje ovih bolesnika takoñer se preporučuju bez pravih dokaza. Meñutim, testiranjeradnika koji su profesionalno izloženi teškim metalima bilo bi primjereno (92). Testiranjekrvi na ove metale zasad nema nikakve važnosti.

G. Probiranje širokog spektra na elemente u tragovima

Odbor je probir širokog spektra na elemente u tragovima definirao kao rijetko provoñenelaboratorijske analize na elemente u tragovima, onečiščivače iz okoliša ili endogeneenzime dobivene iz uzoraka krvi, mokraće, kose i drugih tjelesnih tkiva. Ovim testovimaili matricama uglavnom nedostaju objavljena izvješća o potvrñenim i valjanim referentnimrasponima ili pak imaju značajne teškoće u samom postupku. Zasada se mnogi od njih unajboljem slučaju rabe u istraživanjima, kao što su evaluacije u populaciji što ih upravoprovodi Nacionalni centar za zdravlje okoliša, Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (93).Primjena rezultata ovih testova na pojedinačne bolesnike vrvi problemima. Uz problemevezane uz pripremu bolesnika, skupljanje uzoraka, analizu, pouzdanost i pitanjaiskazivanja rezultata, postoje liječnici i laboratoriji koji zdravim osobama postavedijagnozu otrovanja teškim metalima, ili previsokih ili preniskih razina elemenata utragovima, te onda prepišu skupo pojedinačno liječenje u svojoj ordinaciji.

Preporuka: U odsutnosti vjerojatnog uzroka, profesionalnog i/ili slučajnog izlaganja uokolišu, probiranje širokog spektra za elemente u tragovima ili druge analite (uključujućirijetko ispitivane elemente kao što su bor ili selen, onečiščivače iz okoliša kao što suftalati i alifatični hidrokarboni, te analite kao što su D-glutarična kiselina i merkapturičnakiselina) nije primjereno. Valjanost ovih testova nije dostatno ispitana i potvrñena u općojbolesničkoj populaciji niti se je raspravljalo o implikacijama za kliničke odluke utemeljenena jednokratnim mjerenjima kako bi se opravdala bilo kakva njihova primjena osim uistraživačke svrhe i biomonitoring kod profesionalne izloženosti. Stupanj suglasnosti: B


22 od 27 13.2.2010 13:44

RaspravaOdbor je zabrinut zato što za ova ispitivanja ne postoje laboratorijski standardi izvanistraživačke sredine ili eventualno praćenja kod poznate (obično profesionalne)izloženosti. Neki od podataka koji nedostaju su granica detekcije i kvantificiranje, stvaranraspon populacije, primjenjivost jednog medija na drugi (npr. kosa, mokraća, saliva,serum, masa eritrocita), metoda sakupljanja, stabilnost tijekom transporta, te osjetljivostili specifičnost za bolest (94). Ono što ponajviše zabrinjava Odbor jest financijskapovezanost nekih od ovih liječnika s laboratorijem gdje se provodi testiranje.Status ove preporuke će se promijeniti kad laboratoriji pruže više podataka ostandardizaciji (95). Usto, studije NHANES trebale bi dati bolju populacijsku procjenu zamnoga od ovih mjerenja (93). Agencija za registar toksičnih supstancija i bolesti (ATSDR)pokazala je kako ima dovoljno dokaza za vrijednost analize kose u osoba potencijalnoizloženih metilnoj živi, poglavito u djece (96). Unatoč tome, ova analiza treba bitizasnovana na odgovarajućoj kliničkoj procjeni (97). Dok se ova pitanja ne budu moglarazriješiti istraživanjima i kliničkim ispitivanjima, biomonitoring se ne preporuča osim kodprofesionalne izloženosti.

H. Pesticidi

Karbamati i organofosfati kao što su diazinon, klorpirifos, paration i malation popularni supesticidi koji se rabe u zemljoradnji (98). Karbamati i organofosfati inhibirajukolinesterazu na kolinergičnim sinapsama, čime priječe razgradnju neurotransmitoraacetilkolina. Suvišak acetilkolina na neuroefektorima (muskarinski), mioneuronalnimsjecištima i autonomnim ganglijima (nikotinski) dovodi do simptoma bradikardije,bronhoreje, suzenja, slinjenja, povraćanja, proljeva, fascikulacija i mišićne paralize, tediaforeze. Atropin se rabi kako bi se natjecao s acetilkolinom za muskarinske receptore,štiteći tako krajnje organe od viška acetilkolina, dok je pralidoksim učinkovit u liječenju imuskarinskih i nikotinskih simptoma. Bolesnici izloženi tvarima koje proizvodekolinergični odgovor mogu se probirati na prisutnost niske aktivnosti pseudokolinesteraze(99). Meñutim, ovaj test nije specifičan za kolinergike, jer snižena aktivnost može bitiuzrokovana genetskom varijabilnošću. Test inhibicije dibukaina može identificirati ovakvevarijante. Aktivnost kolinesteraze eritrocita (red blood cell, RBC) konačan je test kojim sedokazuje izloženost kolinergičnom sredstvu.

Preporuka: Klinički laboratoriji trebali bi osigurati dostupnost stat testiranja napseudokolinesterazu radi probiranja na izloženost kolinergičnom sredstvu, no ne zapraćenje liječenja. Stupanj suglasnosti: B

RaspravaOdbor uviña da većina laboratorija neće imati test za kolinesterazu eritrocita, jer je ovajtest vrlo teško izvesti, kao i zato što je rijetko potreban. Pregledni podaci za sudionikesastanka AACC pokazuju da ih je samo oko 20% izjavilo kako imaju mogućnost izvoñenjatesta na kolinesterazu eritrocita. Zato testove kolinesteraze eritrocita uglavnom provodereferentni laboratoriji, a rezultati moraju biti dostupni unutar 24 sata. Reagensi zatestove pseudokolinesteraze u serumu šire su dostupni. Otprilike polovica sudionikasastanka AACC izjavila je da mogu raditi ovaj test. Rezultati trebaju biti dostupni unutarciljnoga TAT od 4 sata. Meñutim, zbog malih testnih volumena mnogi manji laboratoriji nemogu opravdati troškove izrade ovih testova. Stoga rezultati testiranja seruma izreferentnog laboratorija trebaju biti dostupni unutar 24 sata. Iako se za aktivnostpseudokolinesteraze zna da je nesavršeni znak izloženosti kolinergičnom sredstvu, ovaj jetest koristan kad treba utvrditi je li bolesnik bio izložen takvom sredstvu (100). Nadalje, sobzirom na sve veću zabrinutost u svezi s kemijskim i biološkim terorizmom, ovakvi bitestovi probiranja mogli postati dijelom potpore što ju klinički laboratorij pruža državnimagencijama, znajući da su nervni agensi snažni organofosfati (101).

I. Inhalanti

Inhalanti su široko dostupne tvari koje zlorabe djeca i omladina. Aromatični hidrokarbonikao što je toluen nalaze se u otapalima, razrjeñivačima za boje i plastičnim cementima.Ovi hlapljivi spojevi izazivaju euforiju i halucinacije slično drugim stimulativnim


23 od 27 13.2.2010 13:44

sredstvima. Zlouporaba inhalanata izaziva niz manifestacija središnjeg živčanog sustava,koje uključuju omaglicu, zamagljen vid, nasilno ponašanje, drhtavicu i konvulzije (102).Dugotrajna zloupotreba može dovesti do poremećaja u učenju (103). Ostala organskaotapala kao što su benzen, ugljik tetraklorid, kloroform, ksilen, acetonitril, formaldehiditd., mogu takoñer izazvati toksičnost i predstavljaju opasnost kod pojedinih zanimanja.

Preporuka: Kako nisu dostupni kao stat testovi, zasada nema testova za kliničkilaboratorij koji bi bili prikladni za promatranje akutne izloženosti zloupotrebi inhalanta iliotapala. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaOsoblje hitnog odjela treba poznavati znakove zloupotrebe inhalanata. Ključni simptomikod zloupotrebe inhalanata su kronična grlobolja, kašalj i 'curenje iz nosa'; neobjašnjivnemir, mušičavost, gubitak na težini, zakrvavljene oči i/ili zamućen vid, kemijski mirisi udahu, kosi, posteljini i odjeći. Mogu se primijetiti ulceracije usne i nosne šupljine, te osipoko ustiju ('osip udisača ljepila'). Ponekad se takvi proizvodi mogu otkriti u sobi dotičneosobe ili njihovi ostaci oko nosa, ustiju i na rukama (104). Toluen i benzen uglavnom semetaboliziraju u hipuričnu kiselinu odnosno fenol (105). Prisutnost povišenihkoncentracija hipurične kiseline nije specifična za zloupotrebu inhalanata (npr. nekehrane i napitci sadrže benzoat (106,107)). Koncentracije fenola u mokraći mogu sepovisiti nakon uzimanja nekih lijekova u slobodnoj prodaji, kao što su Pepto Bismol iChloraseptic (108). Specifičniji mokraćni metaboliti ispitani su za toluen, npr. o-krezol(109), S-p-toluilmerkapturna kiselina (10) i koncentracije samoga toluena u tragovima(111), te za benzen, npr. trans, trans-mukonska kiselina i S-fenilmerkapturna kiselina(112). Nažalost, testovi za ove metabolite nisu u rutinskoj primjeni u kliničkimlaboratorijima. Uzorke treba slati u specijalizirane laboratorije gdje ih vrijeme obrade čininepraktičnima za potrebe hitne kritične skrbi. Usto, zasada nema smjernica za tumačenjenjihovih rezultata.

J. Methemoglobinemija

Postoje lijekovi i toksična sredstva koja mogu hemoglobin pretvoriti u methemoglobin,npr. nitrati, klorati, kvinoni, fenacetin, sulfonamidi, anilinske boje i lokalni anestetici kaošto su prokain, benzokain i lidokain (113). Methemoglobin ne može vezati kisik, jer seheme grupa oksidira u ferično stanje. Praćenje zasićenja kisikom pomoću pulsneoksimetrije (gdje se dvije spektrofotometrijske valne duljine rabe za mjerenje frakcijeoksihemoglobina iz oksi- i deoksihemoglobina) neosjetljivo je na methemoglobin.Ko-oksimetrija uglavnom rabi četiri valne duljine kako bi razlikovala oksihemoglobin odoksi-, deoksi-, karboksi- i methemoglobina.

Preporuka: Kod bolesnika u kojih se sumnja na methemoglobinemiju treba mjerenjefrakcije oksihemoglobina (zasićenje kisikom) provoditi pomoću ko-oksimetra, a ne pulsnogoksimetra, jer ovaj potonji precjenjuje stvarno zasićenje O2. Ako se primi zahtjev zazasićenje kisikom, treba iskazati sve rezultate 4-djelnog ko-oksimetrijskog spektra, pa ionda kad specifični testovi za COHb i metHb nisu primljeni. Laboratoriji ne bi smjeliposebno naplaćivati uključivanje ovih dodatnih pretraga. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaBrojna su ispitivanja pokazala da pulsna oksimetrija ne daje točnu mjerumethemoglobinemije (114,115). Kod niskih koncentracija methemoglobina zasićenjekisikom prema mjerenju pulsnom oksimetrijom nešto je više od stvarnoga (npr. 10%methemoglobina proizvodi 95%-tno zasićenje O2 umjesto 90%). Kad koncentracijamethemoglobina prelazi 35%, zasićenje O2 mjereno pulsnom oksimetrijom biti ćeznačajno precijenjeno, jer zasićenje O2 dostiže plato od 85% i postaje neovisno okoncentracijama methemoglobina. U ovoj situaciji bolesnik će uglavnom biti cijanotičan slažno povišenim očitanjem na pulsnom oksimetru, ako methemoglobinemija nijepopraćena i hemolizom. Zbog dodatnih valnih duljina koje se promatraju zasićenje O2mjereno ko-oksimetrijom točno se mjeri u prisutnosti različitih koncentracijamethemoglobina. U prisutnosti metilenskog plavila, koje se rabi u liječenju bolesnika smethemoglobinemijom, lažno niska očitanja mogu se javiti i kod pulsne oksimetrije i kodko-oksimetrije (116), jer se metilensko plavilo ima značajnu apsortivnost kod maksimalne


24 od 27 13.2.2010 13:44

apsorpcije methemoglobina.

K. Regionalni toksikološki centri

Kako pokazuje rasprava u ovom dokumentu, većina laboratorija neće biti u mogućnostiodgovoriti svim potrebama hitnoga odjela za pretragama kod intoksiciranih i predoziranihbolesnika. Neke analize zahtijevaju sofisticirane metodologije koje su skupe za nabavu iliteške za održavanje i rad 24 sata na dan. Mnogi instrumenti (npr. atomska apsorpcija sgrafitnom peći, plinska kromatografija/masena spektrometrija) zahtijevaju vrlo visokoosposobljeno laboratorijsko osoblje. Mali volumen testiranja ne opravdava troškovapružanja dotične usluge. Nedostatak komercijalnih imuno testova za pojedine analite (npr.fentanil, ketamin, gama hidroksibutirat itd.) takoñer ograničava dostupnost testiranja. Čakće i najveći bolnički laboratoriji imati teškoća u osiguranju testova za sve kliničkeokolnosti.

Preporuka: Napori kroz suradnju su potrebni kako bi se uspostavili regionalnitoksikološki centri gdje će biti na raspolaganju specijalizirane tehnike kako bi servisiralitoksikološke potrebe šire zajednice medicinskih centara. Stupanj suglasnosti: A

RaspravaUspješnost nekog regionalnog centra ovisiti će o dobroj suradnji izmeñu ustanova, te oblizini centra kliničkim lokacijama. Da bi bio uspješan u stvarnom vremenu, važno je dase uzorci dostave, testiraju i nalaz izda kroz nekoliko sati od uzimanja uzorka. Mnogireferentni laboratoriji imaju sve mogućnosti za pokrivanje toksikologije i mogu služiti kaoregionalni centar za obližnje bolnice. U područjima gdje u blizini nema referentnihlaboratorija poželjan bi bio toksikološki laboratorij u regionalnoj bolnici. Da bi to biloekonomski održivo, trebalo bi postići dogovor da će se cjelokupne regionalne toksikološkepotrebe za testiranjem slati u ovu središnju ustanovu, te da se ona pridržava razumnogvremena obrade do izdavanja rezultata (npr. 4 sata). Odgovornost laboratorija i upravebolnice bila bi to uspostaviti i održavati isplativim. Tamo gdje je potrebno, područni centriza kontrolu otrova mogli bi pomoći u reklamiranju i upućivanju laboratorijskog testiranjau regionalne laboratorije. Te javnozdravstvene informacije i sredstva za liječenjeotrovanja mogu isto tako pomoći u izradi protokola i suradnje meñu ustanovama.Ustanovljen je besplatan telefonski broj za cijelu zemlju (1-800-222-1222 iwww.aappc.org) kako bi se olakšao kontakt s najbližim regionalnim centrom za kontroluotrova.

Tablica 1. Procijenjeni broj epizoda uzrokovanih drogom i spomenutom drogomna hitnim odjelima, siječanj – lipanj 1998.*

Droga ili skupina

% ukupnihobrada na

hitnimodjelima

Alkohol-u-kombinaciji 0,204

Kokain 0,191

Heroin/morfin 0,086

Analgetici (acetaminofen,aspirin, ibuprofen,propoksifen, oksikodon,hidrokodon)

0,108

Benzodiazepini (alprazolam,diazepam, lorazepam,klonazepam, triazolam)

0,067

Marihuana/hašiš 0,084


25 od 27 13.2.2010 13:44

Triciklični antidepresivi(amitriptilin, doksepin,imipramin)

0,011

Barbiturati (fenobarbital,sredstva za spavanje bezrecepta)

0,013

Amfetamini (amfetamin imetamfetamin)

0,026

Fenciklidin 0,005

Litij 0,004

Dietilamid lizergične kiseline(LSD)

0,004

*Iz Ureda za primijenjenu statistiku, Drug Abuse Warning Network (sustav za upozoravanje na zlouporabu lijekova) 1998.Ukupan broj dolazaka na hitne odjele: 44.836.000; broj epizoda uzrokovanih drogom: 272.770 (0,61%); spomenutadroga: 493.096 (1,1%).

Tablica 2. Zahtjevi za stat kvantitativne toksikološke testove u serumu za hitniodjel

AcetaminofenLitijSalicilatKo-oksimetrija za zasićenje kisikom, karboksihemoglobin i methemoglobinTeofilinValproična kiselinaKarbamazepinDigoksinFenobarbital (ako su barbiturati u mokraći pozitivni)ŽeljezoTransferin (ili test kapaciteta vezanja nezasićenog željeza ako transferin nijedostupan)Etilni alkoholMetilni alkohol*Etilen glikol*

aVrijeme obrade 1 sat ili kraće.*Za ove testove realnije vrijeme obrade je 2-4 sata. Ovi su testovi uvelike nepotrebni u zemljama gdje ova sredstva nisudostupna u širokoj potrošnji.

Tablica 3. Zahtjevi za stat kvalitativne toksikološke testove u serumu za hitniodjel*

KokainOpijatiBarbituratiAmfetamini**Propoksifen**Fenciklidin**Triciklični antidepresivi (TCA)***

*Općenito, toksikološko probiranje mokraće poput ovih imaju niži stupanj hitnosti i korisnosti u usporedbi s testovima userumu. Oni ne koreliraju dobro s kliničkim učincima i imaju probleme s osjetljivošću i specifičnošću, kako je raspravljeno utekstu. Dok su u širokoj primjeni, ovi testovi (s iznimkom onoga za metabolit kokaina) zahtijevaju kliničko tumačenje.**Potreba za ovim testovima može se zasnivati na učestalosti uporabe droge, koja se može razlikovati od regije doregije. Važno je redovno preispitivanje uporabe droge.***Preporučiti samo onda ako osoblje u ustanovi u potpunosti razumije specifična ograničenja ovoga testa, tj. rezultati serabe zajedno s elektrokardiogramom kako bi potkrijepili kliničku sumnju na toksičnost TCA, no ne u slučajevima gdje jepozitivan test mokraće na drogu jedini dokaz za ovu sumnju.


26 od 27 13.2.2010 13:44

Tablica 4. Najvažniji radni postupci kod udisajnog testa na alkohol

• Rabiti ureñaj za testiranje u uvjetima okoline kakve preporuča proizvoñač.

• Rabiti propisno kalibrirani ureñaj.

• Potvrditi da je iskorištenje kod slijepe probe i točnosti za alkohol (QC) unutarspecifikacija.

• Primijeniti zračnu kontrolu ili slijepi udisajni test neposredno prije testiranja bolesnika.

• Potvrda identifikacije bolesnika.

• Promatranje bolesnika kako bismo bili sigurni da su usta slobodna od ostataka alkohola istranih tijela.

• Uputiti bolesnika kako će pravilno osigurati uzorak duboko iz pluća.

• Dokumentacija za nadnevak i vrijeme testiranja, ureñaj, rezultat kontrole kvalitete,identifikacijski broj bolesnika i rezultate.

• Hitno i točno iskazivanje rezultata.

Tablica 5. Specifikacija ureñaja i poželjna svojstva za udisajni test na alkohol uzbolesnika (point-of-care)

Specifikacija ureñaja

• Točnost i preciznost trebaju biti jednake ili bolje od zahtjeva za kliničku primjenu

• Sprječava lažno pozitivne rezultate od acetona (do 0,02% wv)

• Klinički primjerena analitička svojstva (može iskazati raspon u jedinicama gramialkohola/100 mL krvi)

• Uvjeti okoline odgovarajući za rad

Poželjna svojstva

• Siguran od moguće zabune radi lakšeg rada ne-laboratorijskog osoblja

• Regulatori postupka koji prate potrebne radnje operatera i unos uzorka

• Funkcijska provjera kojom se prati rad pojedinih sastavnica

• Mogućnost upisivanja rezultata

• Pisač i/ili meñusklop za laboratorijski informatički sustav

• Baterijski pokretan ureñaj trebao bi imati pokazatelj da je baterija 'pri kraju'

NA VRH STRANICE


27 od 27 13.2.2010 13:44

smjernice za rad u laboratorijskoj medicini

Documents