SKENARIO D BLOK 14

Mrs Anna, A 67-years old woman, lives in Palembang, came to the hospital because

of mass in left upper abdomen and rapid feeling of fullness over the last 6 months.

Since the last 1 year she has long history of intermittent headache and vertigo. She

also had night sweat and suffers from generalize pruritus, particularly after taking a

warm bath. She denied had a chronic fever, chills, cough or abnormal bleeding

Physical examination :

- Plethoric face

- No lymphadenopaty

- Heart: Rate 80x/m, regular, the sound was normal

- Abdomen: Soft and tender, splenomegaly (S2), liver not palpable .

Laboratory result :

- CBC: WBCs 18,000/mm3, hemoglobin 18,5 mg/dl, hematocrites: 57%

Platelets 660,000/mm3 RBC count 6.500.000/mm3

- Blood Smear : Basophilia

Further examination :

- RBC mass : 38 mL/kg

- Oxygen saturation : 98%

- Erythropoietin level : decreased

- Leucocyte Alkaline phosphatase : increased

- Bone Marrow : hypercellular, normal maturation

- Cytogenetics : normal, 46 XX

I. Klarifikasi Istilah

- Intermittent Headache : Sakit / nyeri pada kepala yang hilang timbul.

- Vertigo : Perasaan berputar pada seseorang.

- Generalize pruritus : Rasa gatal yang menyeluruh di seluruh bagian

tubuh.

- Plethoric face : Penampakan wajah yang kemerahan.

- Lymphadenopathy : Pembesaran kelenjar limfe akibat penyakit

yang belum

Diketahui penyebabnya

- Basophilia : Basophil yang berlebihan di dalam darah.

II. Identifikasi Masalah

1. Ny.Anna, wanita berumur 67 tahun, tinggal di Palembang mengeluh

ada massa pada perut bagian kiri atas dan rasa cepat penuh

( kembung ) selama 6 bulan terakhir.

2. Sejak 1 tahun terakhir, ia memiliki riwayat sakit kepala hilang timbul

yang lama, vertigo, keringat pada malam hari dan rasa gatal pada

seluruh badan setelah mandi air hangat.

3. Ia menyangkal adanya demam yang kronik, menggigil, batuk atau

perdarahan abnormal.

4. Pem.fisik : ada wajah pletoric, ada Splenomegali

5. Pem.penunjang ;

a. Labor : Leukositosis, trombositosis, polisitemia,

basophilia

Hemoglobin dan hematokrit meningkat

b. Tambahan : masa eritrosit meningkat, Oxygen saturasi meningkat

Level eritropoietin turun, leucocyte alkaline

phospatase

Meningkat, sitogenetik normal, sumsum tulang

hiperselular, maturasi normal.

III. Analisis Masalah

1. Mengapa terjadi pembesaran pada abdomen kiri atas ?

2. Bagaimana mekanisme terjadinya pembesaran pada abdomen kiri atas

?

3. Bagaimana hubungan antara pembesaran pada abdomen kiri atas

terhadap keluhan rasa cepat penuh ?

4. Apa etiologi dan mekanisme dari sakit kepala yang hilang timbul dan

vertigo ?

5. Apa etiologi dan mekanisme dari keringat pada malam hari dan gatal

pada seluruh tubuh setelah mandi air hangat ?

6. Bagaimana hubungan antara keluhan utama dengan keluhan

tambahan ?

7. Apa interpretasi dari pemeriksaan fisik ?

8. Apa saja differential diagnosis pada kasus ini ?

9. Apa interpretasi dari pemeriksaan laboratorium ?

10. Apa interpretasi dari pemeriksaan tambahan lain ?

11. Bagaimana penegakan diagnosis dan apa diagnosis kerjanya ?

12. Apa etiologi, epidemiologi dan factor resiko dari kasus ini ?

13. Bagaimana patogenesisnya dan apa saja manifestasi kliniknya ?

14. Bagaimana penatalaksanaan serta follow up untuk kasus ini ?

15. Apa prognosis dan komplikasi dari kasus ini ?

16. Apa kompetensi dokter umum dalam kasus ini ?

IV. Hipotesis

Ny.Anna berumur 67 tahun mengeluh pembesaran pada perut bagian kiri

atas dan rasa cepat penuh sejak 6 bulan terakhir Karena menderita

Polisitemia Vera.

Kerangka Konsep

Ny. Anna berumur 67 tahun

Anamnesis : Pem.Fisik : Pem.penunjang :

- Massa pada abdomen kiri - Wajah Pletorik - leukositosis

Atas dan rasa cepat penuh - Tidak ada penyakit kel. - Trombositosis

Sejak 6 bulan terakhir Limpa - hemoglobin dan

hematokrit

- Sakit kepala hilang timbul - Heart rate normal meningkat

Dan vertigo sejak 1 tahun - Splenomegali - polisitemia

Terakhir - masa RBC

meningkat

- Keringat malam dan gatal - saturasi O2

meningkat

Pada seluruh tubuh setelah - kadar eritropoietin

meningkat

Mandi air hangat - alkalin phospatase

leukosit

- Tidak ada riwayat demam meningkat

Kronik, menggigil, batuk - sitogenetik normal

Atau perdarahan abnormal - sumsum tulang

hiperselular

Ny.Anna menderita Polisitemia Vera

V. Sintesis Kasus

Hematopoiesis

Ada 3 komponen yang (kompartemen) yang berperan penting pada hemopoesis,

yaitu:

1. Kompartemen sel-sel darah, termasuk sel-sel induk, sel-sel bakal, dan sel-sel

matur.

2. Kompartemen lingkungan mikro, yang disebut stroma atau lingkungan

mikrohemopoetik (LMH).

3. Komponen zat-zat pemicu/stimulator hemopoesis, terdiri atas zat-zat yang

dapat memicu sel-sel darah untuk berproliferasi, berdifrensiasi, dan/atau

berfungsi sesuai tugas yang telah direncanakan. Komponen ini disebut

hemopoetic growth factors (HGF).

1. Kompartemen sel-sel darah

a. Sel Induk Pluripotent

Menurut teori Unitarian, sel-sel darah berasal dari satu sel induk

pluripotent (Pluripotent Stem Cells). Sel-sel ini jumlahnya sedikit

namun mempunyai kemampuan besar untuk berproliferasi berkali-kali

sesuai kebutuhan.

b. Sel Bakat Terkait Tugas (SBTT) atau Comitted Progenitor

Hemopoeic Cells

Melalui stimulasi dari Stem cell factor (SCF), SIP berdiferensiasi

menjadi sel-sel bakal darah yang terkait tugas (SBTT) yang terkait

pada tugas menurunkan turunan-turunan sel darah, yaitu jalur-jalur

turunan myeloid dan makrofag disebut colony forming unit

granulocyte, erythrocyte, megakaryocyte, monocyte (CFU-GEMM)

dan jalur turunan limfosit (Lymphoid Progenitor Cells=LPC).

c. Sel-sel darah dewasa

Subkompartemen ini terdiri atas golongan granlosit (eosinofil, basofil,

netrofil), golongan-golongan monosit/makrofag, trombosit,eritrosit,

dan limfosit B dan T.

2. Kompartemen Lingkungan Mikro Hemopoetik (LMH)

LMH merupakan kumpulan macam-macam sel dan matriks yang disebut

stroma sumsum tulang. Stroma terdiri atas berbagai macam subkompartemen

yaitu fibroblast, adiposit, matriks ekstraselular, monosit, makrofag, dan sel-sel

endotel yang dapat menghasilkan macam-macam zat yang dapat menstimulasi

pertumbuhan sel-sel induk, sel-sel bakal, dan sel-sel darah yang lain. Zat zat

ini dinamakan colony stimulating factors (CSF).

3. Komponen FPH (Faktor Pertumbuhan Hemopoetik) atau HGF (Hemopoetic

Growth Factor)

FPH adalah senyawa-senyawa yang dapat menstimulasi proliferasi,

diferensiasi, dan aktifasi fungsional dari sel- sel bakal darah. FPH diproduksi

oleh stroma. Normalnya, FPH hanya didapatkan dalam kadar yang sedikit

dalam darah.

Senyawa-senyawa FPH mempunyai 3 sifat biologis:

a. Pleiotrofi artinya satu FPH dapat menstimulasi beberapa sel-sel bakat.

b. Redundansi artinya satu sel bakat dapat distimulasi oleh 2 FPH.

c. Transmodulasi reseptor artinya reseptor sel bakal A dapat pula

berfungsi sebagai reseptor sel bakat B.

Anatomi abdomen kiri atas

Organ pada abdomen kiri atas:

Limpa

Kolon

Ginjal kiri

Lambung

Massa tersebut harus diklasifikasikan lagi menurut bentuk, konsistensi,

mobilitas.

Keluhan Utama

1.1. Massa yang teraba pada abdomen kiri atas

Massa di abdomen dapat disebabkan oleh tumor intra abdomen ( Lien, Kolon

transversum, Kolon sigmoid), Tumor retroperitonial (Ginjal, hidronefrosis),

kista, inflamasi atau aneourisma, hepatomegali, splenomegali.

Tapi yang paling memungkinkan massa pada kasus ini adalah limpa.

Limpa

Limpa terletak di kuadran kiri atas dan terlindungi oleh costa 9, 10 dan 11. Lien

terletak sepanjang sumbu panjang costa 10 sinistra. Kutub bawahnya membentang ke

depan hanya sampai linea axillaris media, dan tidak dapat diraba pada pemeriksaan

fisik.

Fungsi Limpa

Limpa merupakan organ hematopoietik yang penting, membentuk limfosit terutama

di pulpa putih. Saat embryo, limpa juga membentuk unsur mieloid. Dalam keadaan

patologik tertentu, dapat mengalami metaplasia mieloid dan menghasilkan semua

jenis sel darah. Juga keping darah dapat terperangkap dalam limpa sedemikian rupa

sehingga terlalu sedikit terdapat dalam sirkulasi umum. Limpa memisahkan plasma

dan sel darah sehingga sel darah sangat pekat di dalam pulpa merah. Limpa juga

memantau sel-sel darah merah dan mampu menahan atau mengubah dan memfagosit

sel-sel dalam sinus venosus. Sel darah merah ‘dilahap’ oleh sel fagositik dan besi

yang berasal dari hemoglobin disimpan di dalam sel. Monosit tertinggal di pulpa

putih, zona marginal, dan pulpa merah, dan di sana berubah menjadi makrofag.

Fungsi limpa yang lain adalah menghasilkan zat anti. Antigen terperangkap dalam

jalinan retikular pulpa merah dan putih. Jadi memungkinkan antigen berhubungan

dengan sel T dan sel B.

Beberapa penyebab terjadinya perbesaran limpa adalah:

a. Proses inflamasi (peradangan)

      1. Tifoid

      2. Sepsis

      3. Abses Limpa

      4. Infeksi Mononukleosis

      5. Endokardiasis bacterial subakut.

b. Kronik

      1. Tuberkulosis

      2. Sifilis

      3. Felty’s syndrome

      4. Rheumatoid arthritis

      5. Malaria

      6. Leishmaniasis

      7. Trypanosomiasis

      8. Skistosomiasis

      9. Ekinokokkosis

      10. Sarkoid Boeck’s

      11. Beryllium disease

c. Congestive atau bendungan splenomegali

    1. Sirosis hati

    2. Kegagalan jantung

    3. Belum diketahui penyebabnya

d. Hiperplasia splenomegali

    1. Thalassemia

    2. Lupus eritematosus sistemik

    3. Polisitemia vera

    4. Anemia hemolitik murni

4. Infiltratif splenomegali

   a. Amiloidosis

   b. Diabetik Lipemia

   c. Penyakit Gaucher’s

   d. Penyakit Niemann-pick’s

e. Leukemia kronik mielositik

Splenomegali juga dapat terjadi sebagai hasil dari satu dari tujuh mekanisme berikut :

1. Hiperplasia cells RES/ jalur limfoid. Misalnya pada infeksi sistemik akut,

penyakit autoimun dan tirotoksikosis. Agen infeksi biasanya menyebabkan

endokarditis,TB, infeksius mononukleusis, dan histoplasmosis.

2. Kongesti pasif. Ditemukan pada penyakit-penyakit hati. Misalnya karena

hipertensi portal, trombosis, dan korpulmonal. Hiperplasia RES pada pulpa

merah juga menyebabkan kongesti.

3. Abnormalitas morfologi RBC. Misalnya pada sperositosis, Thalassemia, dan

AIHA.

4. Hemopoiesis spleen. Terjadi bila ada insufsiensi kerja sumsum tulang.

Misalnya pada kasus metaplasia mieloid dan syndrom mieloptisis.

5. Keganasan. Dapat terjadi baik secara primer di spleen atau karena metastasis.

Misalnya limfoma, leukimia akut dan kronis.

6. Infiltrasi limpa oleh materi-materi abnormal. Misalnya pada penyakit

amiloidosis dan penyakit gaucher. Ditandai dengan hiperplasia makrofag

pulpa merah.

7. Lesi desak ruang non-neoplastik. Contohnya hemangioma, kista, dan

hematoma.

1.1. Abdomen terasa penuh

Karena massa pada limpa dapat mengkompresi gaster yang berada di anterior

sehingga pengosongan lambung jadi terhambat dan menimbulkan sensasi penuh pada

abdomen.

1.2. Sakit kepala dan Vertigo

Sakit kepala merupakan suatu jenis nyeri alih kepermukaan kepala yang berasal dari

struktur bagian dalam. beberapa nyeri kepala disebabkan oleh stimulus nyeri yang

berasal dari dalam cranium tapi yang lainnya juga berasal dari luar cranium, misalnya

sinus nasalis

Etiologi headache

Hal mendasar yang menyebabkan sakit kepala bukan berasal dari otak itu

sendiri (The brain in itself is not sensitive to pain, because it lacks pain-

sensitive nerve fibers), namun terlebih merupakan intepretasi dari rasa sakit

yang ditimbulkan dari area lokal tubuh lain (local pain).

Beberapa penyebab local pain yang diintepretasikan ke otak sebagai

headache:

> Common cause :

- Tension - eye strain - Gula darah rendah

- Migraine - Dehidrasi - Sinusitis

- Fluktuasi estrogen selama siklus menstruasi (pada wanita)

> Rare cause :

- Meningitis - cerebral aneurysms - Brain tumor

- Enchepalitis - Extremely high blood sugar - Trauma capitis

b. Jenis-jenisnya headache

Ada 3 jenis / tipe dari headache :

- Vascular headache

Disebabkan oleh perubahan vascular yang ditangkap oleh nociceptor

pembuluh darah dan bersifat neurologist.

- Muscular/myogenic headache

Disebabkan oleh penekanan / kontraksi otot leher dan wajah yang

diradiasikan pada forehead.

- Cervicogenic headache

berasal dari kelainan (disorder) pada leher, termasuk structur

anatomis yang dipersarafi oleh cervical roots C1–C3. Sakit kepala muncul ketika

menggerakan leher.

subtype dari vascular headache meliputi :

- Cluster Headache

rasa sakit yang sangat extrim (hingga dapat membuat pasien ingin

bunuh diri) disebabkan oleh dilatasi pembuluh darah (facial) yang menekan saraf

trigeminal,etiologi sakit kepala ini belum jelas.

- Migraine

- High Blood Preasure Headache

Sakit kepala akibat hipertensi yang tidak dapat dijelaskan.Sakit kepala

akibat hipertensi memiliki patogenesis yang kompleks dan memiliki etiologi yang

mulifactorial serta idiophatic.

Hypoxia

Hypoxia adalah kondisi patologis dimana tubuh secara keseluruhan

(generalised hypoxia) atau tubuh per-regio jaringan tubuh (tissue hypoxia)

kekurangan supply oksigen yang adekuat.

Mekanisme sakit kepala pada kasus

Mutasi progenitor sel induk darah→↑pembentukan SDM dan pematangan SDM

tanpa ↑erythropoetin→hiperviskositas→pelebaran Pemb.darah,aliran darah dan

transport oksigen ↓→gangguan oksigenasi jaringan ke

otak→iskemi→kompensasi Pemb.darah menuju otak untuk berkontraksi→lama-

kelamaan akan terjadi kelelahan→Pemb.darah menjadi lembek dan tidak mampu

mempertahankan tegangan Pemb.darah →Pemb.darah mengembang dan

berdenyut→sakit kepala

vertigo

Merupakan suatu perasaan ilusi subjektif bahwa sepertinya lingkungan atau

tubuhnya sendiri berputar. Hal ini dapat terjadi bila terganggunya telinga dalam atau

bila terganggunya pusat-pusat vestibular atau jaras-jarasnya pada sistem saraf pusat.

Etiologi

Benign paroxymal positional vertigo

àTerjadi saat pergerakan kepala secara tiba-tiba

Labyrinthitis

àBkibat inflamasi pada telinga dalam.

àDitandai dengan onset yang tiba-tiba, dan berasosiasi dengan hilangnya

pendengaran.

Meniere disease

àDitandai dengan episode - episode vertigo, berdenging pada telinga, dan

hilangnya pendengaran.

Acoustic neuroma

àtumor yang menyebabkan vertigo.

Ditandai dengan satu sisi telinga berdenging dan hilang pendengaran.

↓ Aliran darah ke otak : pusat keseimbangan dan pusat-pusat lain di otak

memerlukan suplai darah (O2 dan nutrisi) yang konstan. Bila terjadi

penurunan yang melewati ambang batas, dapat mengganggu fungsi otak.

Salah satunya dapat menyebabkan vertigo yang biasanya juga diikuti sakit

kepala.

Multiple sclerosis.

Trauma kepala dan cidera leher : dapat menyebabkan gangguan telinga dalam

dan pusat keseimbangan di otak.

Migraine

Mekanisme vertigo Pada kasus

Gangguan progenitor sel induk darah→↑pembentukan dan pematangan SDM tanpa

peningkatan erytrhopoetin→viskositas↑→pelebaran pembuluh darah→aliran darah

dan transport 02↓→iskemik area vestibular→gangguan keseimbangan→vertigo

1.4.Keringat Malam dan gatal pada seluruh tubuh (terutama setelah

mandi air hangat)

Keringat Malam

Pada proses keganasan sel-sel, terjadi peningkatan proliferasi sel yang lebih

tinggi dari normal. Dalam proses ini akan dibutuhkan energi yang lebih banyak pula.

Hal ini menyebabkan terjadinya hipermetabolisme dalam tubuh sehingga panas yang

dihasilkan akan lebih banyak. Pembuluh darah akan bedilatasi untuk menghantarkan

panas keluar dari tubuh dan akan menyebabkan night sweating. Ada pengaruh

cortisol mengapa keringatnya terjadi pada malam hari.

Berdasarkan siklus diurnal normal manusia, kadar cortisol menurun pada saat

sore hingga malam hari dan meninggi pada saat subuh hingga siang hari. Fungsi

cortisol yaitu sebagai antagonis vasodilatasi. Jadi pada malam hari saat kadar cortisol

rendah dan terjadi hipermetabolisme, pada penderita polisitemia vera membuat ia

dapat mengeluarkan keringat.

Mekanisme keringat malam

Gangguan mieloproliferat

if

Kompensasi tubuh

Produksi panas tubuh

Katabolisme tubuh

Butuh energi lebih banyak

proliferasi sel

Vasodilatasi pembuluh

darah perifer untuk

membuang panas

Keringat malam

Gatal pada seluruh tubuh

Hiperplasia myeloid sehingga meningkatkan jumlah basophil dalm darah

sehingga meningkatkan sekresi histamine kedalam darah yang menyebabkan

generelize pruritus terutama setelah mandi.

Interpretasi Pemeriksaan Fisik

Pemeriksasan

Fisik

Kasus Normal Interpretasi

Lympha Lymphadenopaty

(-)

Lymphadenopaty

(-)

Normal

Heart HR : 80x/m

Regular

Bunyi jantung :

normal

80-100x/m Normal

Abdomen Soft & tender

Splenomegaly

(S2)

Liver tidak teraba

Soft & tender

Splenomegaly (-)

Liver tidak teraba

Normal

Infeksi,

leukemia,

hematopoesis

ekstramedular,

limfoma

Normal

DIAGNOSIS BANDING1. Leukemia Myelogenik Kronik

2. Polisitemia Sekunder

3. Mielofibrosis

  kasus CML CLL Polisitemia vera Mielofibrosis Anamnesis        masa di KkiA + + ada tidak ada +Kembung + + ada Ada +keringat malam + + ada ? +Demam kronis - - tidak ada tidak adaMenggigil - - tidak ada tidak adaBatuk - - -

Perdarahan abn -

Pada fase lanjut

+

Trombositosis↓pemeriksaan fisik    

Spleenomegali+(S2)+++ +

Limfadenopati+-/++-

pemeriksaan Lab  

Hbnaik

+ ada - (↓) + +

turun

↑Leukositosis + ada + +

Apusan darah tepi    

Semua stadium granulosit

Semua stadium granulosit

ada Limfosit Tear drop, anisopoikilositosis,

px sum-sum tulang    Hiperseluler +, bentuk

megakariosit abnormal, M:E=n

Pemeriksaan tambahan NAP↓ NAP ↑

Gambaran LMK Polisitemia Sekunder

Polisitemia Vera

Kelainan klinis utama

Leukositosis Eritrosis (pletorik); Epo ↑

Eritrosis(pletorik); Epo ↓

Tipikal usia onset 40-60 tahun ? 60+Ht Biasanya ↓ ↑ ↑Platelet N/↑ ↑ ↑Leukosit fosfatase alkali

↓ ↑ ↑↑

Splenomegali + + +Hepatomegali ++ +/- +/-Kromosom Ph + - - Sumber : Sacher, Ronald A. Dan Richard A. McPherson. Tinjauan Klinis Hasil

Pemeriksaan Laboratorium. 2004. Jakarta : EGC

Berdasarkan algoritma di bawah ini dapat dipastikan bahwa diagnosis untuk penyakit

Ny. Anna, 67 th tersebut adalah Polisitemia Vera.

Sumber : Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT. William’s Hematology, 7th Edition. McGraw Hills Companies.

Interpretasi Pemeriksaan Laboraturium

Pemeriksaan Nilai Normal Pada Kasus Keterangan

WBC 5.000 - 10.000/mm3 18.000 / mm3 Meningkat

Hemoglobin 18,5 mg/dl12,3 – 15,3 mg/dl

Meningkat

Hematocrites 38% - 48% 57% Meningkat

Platelets 150.000 – 300.000 / mm3 660.000 / mm3 Meningkat

RBC4.500.000 – 6.000.000 / mm3 6.500.000 / mm3 Meningkat

Blood smear Basophilia

Pemeriksaan Lanjutan

RBC mass ≤ 32 mL/kg 38 mL/kg Meningkat

Oxygen saturation 92 % 98% Meningkat

Erythropoietin level Menurun

Leucocyte alkaline phosphatase

Meningkat

Bone marrowHypercellular, normal maturation

Cytogenetics 46 XX

PENEGAKAN DIAGNOSIS

1. Anamnesis

Sakit kepala,dispnea,penglihatan kabur dan keringat pada malam

hari.pruritus yang terutama terjadi setelah mandi air hangat, dapat

merupakan masalah yang berat

Gambaran pletorik sianosis kemerahan ( ruddy cyanosis )bercak pada

konjungtiva serta penonjolan vena retina

Splenomegali pada 75 % pasien

Sering ditemukan perdarahan ( misalnya GI,uterus, serebral ) atu

thrombosis,baik arteri ( missal jantung ,otak, atau perifer ) atau vena

( missal vena tungkai dalam atau superficial,vena otak,vena porta atau

vena hepatica )

2. P.fisik

Phletorik sianosis kemerahan

Tidak ada lymphadenopaty

Heart : rate 80x/menit,regular,the sound was normal

Abdomen: soft and tender,splenomegaly (S2),liver tidak teraba

3. P.Lab

Hemoglobin,hematokrit dan jumalh eritrosit meningkat.volume

eritrosit total meningkat

Hitung sel jumlah eritrosit >6 juta/ml pada pria dan >5,5 juta/ml pada

perempuan. Sediaan apusnya normokrom,normositik kecuali jika

terdapat defisiensi besi.poikilositosis dan anisitosis menunjukkan

adanya transisi kearah metaplasia myeloid diakhir perjalananan

penyakit

Leukositosis neutrofil ditemukan pada lebih separuh pasien dan pada

beberapa pasien dijumpai peningkatan jumlah basofil dalam darah

Jumlah trombosit yang meningkat ditemukan pada sekitar setengah

pasien

Skor fosfatase alkali netrofil ( NAP ) biasanya meningkat

Sumsum tulang hyperselluler dengan megakariosit yang menonjol

paling baik dinilai dengan biopsy trephine.kelainan sitogenetik klonal

dapat terjadi, tetapi tidak ada satu perubahan yank has

Viskositas darah meningkat

Progenitor eritroid ( colony forming unit eritroid ,CFU Edan burst-

forming unit eritroid,BFU E) dalam darah meningkat dibandingkan

nilai normal dan tumbuh secara invitro tanpa bergantung pada

penambahan eritropoetin

Diagnosis Kerja : Polisitemia Vera

Definisi

Suatu penyakit kelainan pada system mieloproliferatif di mana terjadi klon abnormal

pada hemopoetik sel induk (hematopoietic stem cells) dengan peningkatan sensitivitas

pada growth factors yang berbeda untuk terjadinya maturasi yang berakibat terjadi

peningkatan banyak sel.

Polisitemia : peningkatan dari total kuantitas atau volum dari sel darah pada tubuh

tanpa mempedulikan jumlah leukosit atau trombosit.

Eritrositosis : peningkatan jumlah dan volume hitung eritrosit, hemoglobin dan

hematokrit

Epidemiologi

Polisitemia vera biasanya mengenai pasien berumur 40-60 tahun,rasio perbandingan

antara pria dan perempuan antara 2;1 dan dilaporkan insiden polisitemia vera adalah

2,3 per 100.000 populasi dalam setahun.

KRTERIA DIAGNOSIS WHO

Polycythemia Vera Study Group Criteria for the Diagnosis of Polycythemia Vera

  Major criteria   Minor criteria

A1 Increased RBC mass B1 Thrombocytosis

 Male: 36 ml/kg

  Platelet count >400 x 109/liter 

 Female: 32 ml/kg

   

A2 Normal arterial O2 saturation (> 92%) 

B2 LeukocytosisWBC count > 12 x 109/liter 

A3 Splenomegaly (palpable) B3 Increased leukocyte alkaline phosphatase* (LAP > 100 U)

    B4 Increased serum B12/binders* 

      (B12 > 900 pg/ml; unbound B12 binding capacity > 2200 pg/ml) 

Diagnosis virtually certain if all three major criteria or A1 + A2 + any two minor criteria. (internal medicine Harrison)

Etiologi

Etiologi polisitemia vera belum sepenuhnya diketahui secara pasti, berkaitan dengan

molekul abnormal. Adanya kariotipe abnormal di sel induk hematopoesis. Beberapa

kelainan tersebut : delesi 20q, delesi 13q, trisomi 8, trisomi 9, trisomi 1q, delesi 5q,

delesi 7q.

Diduga juga karena adanya mutasi dari sel-sel progenitor eythroid dan perubahan

fungsi tirosin kinase yaitu janus kinase 2 ( JAK-2).

Sel-sel progenitor erythroid dari pasien dengan PV membentuk coloniesin dalam

ketiadaan eritropoetin , juga menunjukkan hypersensitivitas sel-sel myeloid dan

berbagai factor pertumbuhan

Janus kinase 2 ( JAK-2) merupakan suatu tirosin kinase sitoplasma yang mempunyai

peran kunci dalam transduksi sinyal beberapa reseptor factor pertumbuhan

hematopoetik ,termasuk erythropoietin,granulosit macrophage colony stimulating

factor (GM-CSF ),interleukin (IL)3.,IL5, thrombopoetin and hormone pertumbuhan.

Klasifikasi beberapa jenis eritrositosis

1. Eritrositosis relative atau polisitemia (pseudoertrositosis), berhubungan

dengan penurunan volume plasma.

Hemokonsentrasi

Polisitemia spurious (sindrom gaisbok)

2. Polisitemia (eritrositosis absolute)

Polisitemia primer

- Polisitemia vera

- Polisitemia familial primer

Polisitemia sekunder

- Sekunder oleh karena penurunan oksigenasi pada jaringan

(Physiologically appropriate polycytemia atau hypoxia

erytrhosytosis).

- High-altitude erytrhosytosis (Monge disease)

- Penyakit paru (kor pulmonal kronik, sindrom Ayerza)

- Cyanotic congenital heart disease.

- Sindrom hipoventilasi

- Hemoglobin abnormal

- Polisitemia familial

- Sekunder oleh karena penyimpangan respon atau produksi eritropoetin

Polisitemia idiopatik

Faktor resiko

1. Usia >60 tahun,dengan sejarah thrombosis

2. Hipoksia dari penyakit paru-paru ( kronis ) jangka panjang dan

merokok.akibat dari hipoksia adalah peningkatan jumlah eritropoetin.dengan

adanya peningkatan jumlah eritropoetin oleh ginjal akan mengakibatkan

peningkatan sel darah merah di sumsum tulang

3. Penerimaan karbon monoksida ( CO ) kronis. Hemoglobin mempunyai

afinitas yang lebih tinggi terhadap CO daripada oksigen

4. Orang yang tinggal didataran tinggi mungkin juga mempunyai resiko

polisitemia pada tingkat oksigen lingkungan yang rendah

5. Orang dengan mutasi genetic ( yaitu pada gen janus kinase-2 atau JAK-

2),jenis polisitemia familial dan keabnormalan hemoglobin juga membawa

factor resiko

PATOFISIOLOGI

Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent), primer, dan sekunder.

1. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi, obesitas, dan stress.

Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel

darah merah tidak mengalami perubahan.

2. Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih

hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan

kadar  eritropoietin rendah. Dalam keadaan normal, proses proliferasi terjadi

karena rangsangan eritropoietin yang kuat.

3. Polisitemia sekunder, dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar

eritropoietin. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan

mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal. Contoh

polisitemia ini adalah hipoksia.

Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas

(stem cells) pada sumsum tulang. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum

tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan

pertumbuhan dan pematangan sel normal. Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi

abnormal masih belum diketahui.

Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor

pertumbuhan. Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin.

Kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang dikenal

dengan mutasi. Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi

protein penting yang berperan dalam produksi darah.

Pada keadan normal, kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara

ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Setelah terjadi ikatan, terjadi

fosforilasi pada protein JAK. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi,

kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Akibatnya, terjadi aktivasi

signal transducers and activators of transcription (STAT). Molekul STAT masuk ke

inti sel (nucleus), lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi

aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor.

Pada penderita PV, terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi

pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F), dikenal dengan nama JAK2V617F. Hal

ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2

berlangsung tak terkontrol. Oleh karena itu,  proses eritropoiesis dapat berlangsung

tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor.

Terjadi peningkatan produksi semua macam sel, termasuk sel darah merah, sel darah

putih, dan platelet. Volume dan viskositas darah meningkat. Penderita cenderung

mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme

homeostatis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah

platelet. Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan

stroke, pembuluh vena, arteri retinal atau sindrom Budd-Chiari.

Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan

terjadinya pendarahan. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya

hiperurisemia, peningkatan resiko pirai dan batu ginjal.

Tanda dan Gejala yang Predominan Terbagi 3 Fase

1. Gejala awal : sangat minimal dan tidak selalu ada kelainan walaupun telah

diketahui dengan tes leb. Gejala awalnya sakit kepala, telinga berdenging,

mudah lelah, gangguan daya ingat, susah bernapas, hipertensi, gangguan

penglihatan, rasa panas pada tangan atau kaki, gatal, epistaksis, perdarahan

lambung dan sakit tulang. Gambaran pletorik sianosiskemerahan, bercak pada

konjungtiva serta penonjolan vena retina.

2. Gejala akhir : mengalami perdarahan (hemorrhage) atau trombosis.

Peningkatan asam urat yang berkembang menjadi gout dan peningkatan resiko

ulkus peptikum.

3. Fase splenomegali : 30% berkembang menjadi splenomegali. Pada fase ini

terjadi kegagalan sumsum tulang dan pasien menjadi anemia berat, kebutuhan

transfuse meningkat, liver dan limpa membesar.

PATOGENESIS

Adanya Mutasi Somatic Di kromosom 9p

Terjadi mutasi di JAK2 gen (gen untuk mengkode tirosin kinase)

Keringat malam

Terjadi proliferasi myeloid yang abnormal hipermetabolism

Peningkatan Pembentukan sel darah di sumsum tulang hemopoiesis extramedula

Peningkatan jumlah RBC, Thrombocyt, Leukosit splenomegali à rasa penuh perut

Hiperviskositas darah à stasis darah di spleen

Gangguan Aliran darah

TD >> di otak gangguan perfusi O2

Intermitten headache vertigo

Leukosit à histamine >> à pruritus

Gejala klinis

Permasalahan yang ditimbulkan berkaitan dengan massa eritrosit, basofil, dan

trombosit yang bertambah, serta perjalanan alamiah penyakit menuju ke arah fibrosis

sumsum tulang. Fibrosis sumsum tulang yang ditimbulkan bersifat poliklonal dan

bukan neoplastik jaringan ikat.

Tanda dan gejala yang predominan pada polisitemia vera adalah :

- Hiperviskositas ( sakit kepala hilang timbul dan vertigo )

Peningkatan jumlah total eritrosit akan meningkatkan viskositas darah yang

kemudian akan menyebabkan :

penurunan kecepatan aliran darah (shear rate), lebih jauh lagi akan

menimbulkan eritrostasis sebagai akibat dari penggumpalan eritrosit, dan

penurunan laju transpor oksigen. Kedua hal tersebut akan mengakibatkan

terganggunya oksigenasi jaringan. Berbagai gejala dapat timbul karena

terganggunya oksigenasi target organ (iskemia/infark) seperti di otak, mata,

telinga, jantung, paru, dan ekstremitas.

Wajah Pletorik

Trombositosis (hitung trombosit >400.000/mL).

Trombositosis dapat menimbulkan trombosis. Pada PV tidak ada korelasi

trombositosis dengan trombosis. Trombosis vena atau tromboflebitis dengan emboli

terjadi pada 30-50% kasus PV.

Basofilia ( Pruritus )

Lima puluh persen kasus PV datang dengan gatal (pruritus) di seluruh tubuh

terutama setelah mandi air panas, dan 10% kasus polisitemia vera datang dengan

urtikaria suatu keadaan yang disebabkan oleh meningkatnya kadar histamin dalam

darah sebagai akibat adanya basofilia. Terjadinya gastritis dan perdarahan lambung

terjadi karena peningktana kadar histamin.

Splenomegali

Splenomegali tercatat pada sekitar 75% pasien polisitemia vera. Splenomegali

ini terjadi sebagai akibat sekunder hiperaktivitas hemopoesis ekstramedular.

Hepatomegali

Hepatomegali dijumpai pada kira-kira 40% polisitemia vera. Sebagaimana

halnya splenomegali, hepatomegali juga merupakan akibat sekunder hiperaktivitas

hemopoesis ekstramedular.

Keringat malam akibat hipermetabolisme

Penatalaksanaan

Pada kasus Polisitemia Vera ini, Kompetensi Dokter Umum adalah : 2 yaitu mampu

menegakkan diagnosis penyakit pasien berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik

serta pemeriksaan penunjang yang dibutuhkan lalu merujuk ke spesialis yang relevan.

Jadi kompetensi dokter pada kasus ini hanya sebatas sampai diagnosis sudah

ditegakkan lalu merujuk ke bagian dokter spesialis penyakit dalam untuk

menangani pasien ini. Sebagai dokter umum, kita boleh memberikan obat

simptomatik sementara pada pasien ini misalnya pemberian obat analgesic

seperti Aspirin 200-250 mg untuk mengatasi sakit kepala yang hilang timbul.

Untuk terapi vertigo sementara, dapat diberikan difenhidramin 25-50 mg/6 jam,

dapat juga diberikan prometazin 25 mg/6 jam lalu setelah itu kita rujuk ke

dokter spesialis bagian penyakit dalam.

Beberapa terapi lanjutan dapat diberikan kepada pasien ini oleh dokter spesialis

penyakit dalam. Akan tetapi terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat

menyembuhkan pasien. Yang dapat dilakukan hanya mengurangi gejala dan

memperpanjang harapan hidup pasien.

Tujuan terapi yaitu:

1. Menurunkan jumlah  dan memperlambat pembentukan sel darah merah

(eritrosit).

2. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena,

serebrovaskular, trombosis vena dalam, infark miokard, oklusi arteri perifer,

dan infark pulmonal.

3. Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal.

Prinsip terapi

1. Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan

mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi.

2. Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum

terkendali.

3. Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment)

4. Menghindari obat yang mutagenik, teragenik dan berefek sterilisasi pada

pasien usia muda.

5. Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau

kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:

Trombositosis persisten di atas 800.00/mL, terutama jika disertai gejala

trombosis

Leukositosis progresif

Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik

Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan,

penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi.

Terapi Medis Polisitemia Vera

1.  Flebotomi

Flebotomi adalah terapi utama pada PV. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk

pengobatan yang diperlukan untuk banyak pasien, kadang-kadang selama

bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan. Indikasi flebotomi

terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit, dan pada pasien yang

masih dalam usia subur.

Pada flebotomi, sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit

mulai menurun. Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal, maka darah diambil

setiap beberapa bulan, sesuai dengan kebutuhan. Target hematokrit yang ingin

dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan

perempuan.

2.  Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi

sel darah merah atau konsentrasi platelet)

Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. Lebih baik 

menghindari kemoterapi jika memungkinkan, terutama pada pasien uisa muda.

Terapi mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan

sebagai pengganti flebotomi.

Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai

hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat

antimetabolik karena dianggap lebih aman, tetapi masih diperdebatkan tentang

keamanan penggunaan jangka panjang.

Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak

dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius.

Walaupun demikian, FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan

digunakan pada PV.

Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3

minggu sekali). Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika

hematokrit:  pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika > 52%, pada wanita <

42% dan memberikannya lagi jika > 49%.

3. Fosfor Radiokatif (P32)

Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk

menekan sumsum tulang. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 2-

3mCi/m2 secar intravena, apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%.

Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian pertama P32 :

Mendapatkan hasil, reevaluasi setelah 10-12 minggu. Jika diperlukan dapat

diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan.

Tidak mendapatkan hasil, selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari

dosis pertama, dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama.

4.  Kemoterapi Biologi (Sitokin)

Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk

mengontrol trombositemia (hitung trombosit . 800.00/mm3). Produk biologi yang

digunakan adalah Interferon (Intron-A, Roveron-) digunakan terutama pada

keadaan trombositemia yang tidak dapat dikendalikan. Kebanyakan klinisi

mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan).

5.   Pengobatan pendukung

1. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral pada

pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal.

2. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin, jika diperlukan dapat

diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA).

3. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2.

4. Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin.

5. Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau  tambahan ketika hidroksiurea

tidak memberikan toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis

sekunder (jumlah platelet tinggi). Anagrelid mengurangi tingkat

pembentukan trombosit di sumsum. Pasien yang lebih tua dan pasien

dengan penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid.

TERAPI NON MEDIS

Tujuannya untuk mencegah bertambah parahnya penyakit dan meningkatkan kualitas

hidup pasien.

1. Banyak berolahraga, latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat

memperlancar aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan

darah. Selain itu juga dianjurkan untuk melakukan peregangan kaki dan lutut.

2. Tidak merokok. Merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah

yang akan meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat gumpalan

darah.

3. Merawat kulit dengan baik, untuk mencegah rasa gatal, mandi dengan air

dingin dan segera keringkan kulit. Hindari mandi menggunakan air panas.

Jangan biasakan menggaruk karena dapat menimbulkan luka dan infeksi.

4. Menghindari temperatur yang ekstrim. Buruknya aliran darah pada

penderita polisitemia vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu

panas dan dingin. Di daerah dingin, gunakan baju hangat dan lindungi

terutama bagian tangan dan kaki. Untuk di daerah panas, lindungi tubuh dari

sinar matahari serta perbanyak minum air.

5. Waspada terhadap luka. Aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit

sembuh, terutama di bagian tangan dan kaki. Periksa bagian tersebut secara

berkala dan hubungi dokter apabila menderita luka atau cedera.

Pencegahan

Menghindari faktor resiko

Melakukan check up secara rutin

PROGNOSIS

Quo ad Vitam : Dubia ad Malam

Quo ad Functionam : Dubia ad Bonam

Pada Pasien yang terdiagnosa tetapi tidak diobati, survival ratenya rata – rata 1,5 – 3

tahun

Sedangkan pada pasien dengan pengobatan survival ratenya rata – rata 10 tahun

Komplikasi

1. Trombosis/ tromboembolisme

2. Leukemia myeloid akut

3. Perdarahan

4. Myelofibrosis

5. Gout

6. Ulkus peptikum

Sumber : Adamko, Darryl J, dkk. Wintrobe’s Clinical Hematology,

12th edition. 2009. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins

DAFTAR PUSTAKA

Dorland, W. A. Newman. 2002. Kamus Kedokteran Dorland edisi 29. Jakarta:

EGC. ( hal.133, 492, 637, 866, 904, 1179 )

Guyton dan Hall. 2003.Fisiologi kedokteran. Jakarta : EGC ( hal.439-446, 448-449 )

Kumar, robbin, dkk. 2004. Buku Ajar Patologi Edisi 7 Vol 1. Jakarta : EGC.( hal.493-

495 )

Price, Sylvia Anderson & Wilson. 2006. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-

Proses Penyakit. Jakarta: EGC. ( hal.265-267 )

Suyono, Slamet ,dkk. 1996. Buku Ajar/Ilmu Penyakit Dalam .edisi ketiga.

Jakarta:Balai penerbit FKUI ( hal.692-695 )

Bakta, I Made. 2006. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC.

Mehta, Atul. 2005. At a Glance Hematologi. Edisi Kedua. Jakarta: EMS. ( hal.8-25 )

Adamko,Darryl J,dkk.2002.Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th edition.

Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins ( Chapter 4, hal 106-107 )

Thorn, George W, dkk.2008.Harrison’s Principles of Internal Medicine, 7th

edition.New York:Mc Graw Hill ( Part 6, section 2, hal.671-674 )