sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt
DESCRIPTION
Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt követően kialakult malignus tumorok kezelésében. Dr. Toronyi Éva. egyetemi adjunktus. Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest. Bevezetés. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Sirolimus alkalmazásával szerzettSirolimus alkalmazásával szerzetttapasztalataink vesetranszplantációttapasztalataink vesetranszplantációt
követően kialakult malignus tumorokkövetően kialakult malignus tumorokkezelésében kezelésében
Dr. Dr. Toronyi ÉvaToronyi Évaegyetemi adjunktusegyetemi adjunktus
Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, BudapestSemmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest
BevezetésBevezetés
Az immunosuppressiv therápia jelentős Az immunosuppressiv therápia jelentős fejlődésének eredményeként a fejlődésének eredményeként a transzplantált vese túlélése jelentősen transzplantált vese túlélése jelentősen megnőttmegnőtt
A graft pusztulás két legjelentősebb oka a A graft pusztulás két legjelentősebb oka a – Chronicus allograft nephropathiaChronicus allograft nephropathia– Működő grafttal történő halálozásMűködő grafttal történő halálozás
ALLOGRAFT NEPHROPATHY AND LOSS CONTINUES TO BE A MAJOR CLINICAL PROBLEM
SURVIVAL RATES OF FIRST CADAVER KIDNEY TRANSPLANTSACCORDING TO THE INITIAL IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN1
Gra
fts
su
rviv
ing
(%
)
Years
1. Opelz G. Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kid. Int. 1995; 48 (Suppl. 52): S89-S92.
cyclosporine only
cyclosporine + azathioprine
cyclosporine + azathioprine + steroids
cyclosporine + steroids
azathioprine + steroids
Működő grafttal történő halálozás Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai:leggyakoribb okai:
Cardiovascularis szövődményekCardiovascularis szövődményekMalignus tumorok- a második halálok Malignus tumorok- a második halálok vesetranszplantációt követőenvesetranszplantációt követőenInfekciókInfekciók
Sandrini:Cancer after kidney transplantation Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 200426:S67-73, 2004
Bevezetés Bevezetés A recipiensek átlag életkora folyamatosan A recipiensek átlag életkora folyamatosan növeksziknövekszikA beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növeksziknövekszikIrodalmi adatok alapján ismert, hogy a Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált betegekébetegekéA transzplantációt A transzplantációt 10 évvel követően 14% a 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásánakrizikója a tumor kialakulásának20 évvel a transzplantációt követően 40%,20 évvel a transzplantációt követően 40%, míg míg az azonos életkorú („age matched”) nem az azonos életkorú („age matched”) nem transzplantált populációban 6%transzplantált populációban 6%Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.
Malignus tumorok előfordulási Malignus tumorok előfordulási gyakoriságagyakorisága
ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; 2004.and Transplant Registry; 2004.a tumor kialakulásának rizikója a a tumor kialakulásának rizikója a transzplantáltakban az átlag populációhoz képest transzplantáltakban az átlag populációhoz képest 3,12 -szeres3,12 -szeres (bőrtumorokat nem figyelembe véve) (bőrtumorokat nem figyelembe véve) United States Renal Data System;2005 United States Renal Data System;2005 a non-melanoma bőr tumorok kumulativ a non-melanoma bőr tumorok kumulativ incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően 7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45%7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45%Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889
Malignus tumorok előfordulási Malignus tumorok előfordulási gyakorisága gyakorisága
1973 november 17- 2007. május 1.között 1973 november 17- 2007. május 1.között 2890 vesetranszplantáció történt a 2890 vesetranszplantáció történt a Semmelweis EgyetemenSemmelweis Egyetemen
195 daganatos megbetegedést 195 daganatos megbetegedést diagnosztizáltunk diagnosztizáltunk
178 vesetranszplantált betegben178 vesetranszplantált betegben
Malignus tumorok Malignus tumorok vesetranszplantációt követőenvesetranszplantációt követően
A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is szerepet játszikszerepet játszikImmunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis Immunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis hatással is rendelkeznekhatással is rendelkeznek
Thaunat et al.Cancer and immunosuppressionThaunat et al.Cancer and immunosuppression Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005
Steroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésbenSteroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésbenAzathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első Azathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első
sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)
Malignus tumorok Malignus tumorok vesetranszplantációt követőenvesetranszplantációt követően
Calcineurin inhibitorokCalcineurin inhibitorok– elősegítik a B-sejtek proliferációját a T elősegítik a B-sejtek proliferációját a T
lymphocyták IL6 secreciójának fokozása általlymphocyták IL6 secreciójának fokozása által– Csökkentik a DNS repair képességétCsökkentik a DNS repair képességét– Direkt cellularis hatás révén elősegítik a Direkt cellularis hatás révén elősegítik a
metastatikus tumor terjedéstmetastatikus tumor terjedést
Malignus tumorok Malignus tumorok vesetranszplantációt követőenvesetranszplantációt követően
Az immunszuppressziv therápia az egyik Az immunszuppressziv therápia az egyik jelentős aetiológiai tényezője a vese jelentős aetiológiai tényezője a vese transzplantált betegekben előforduló transzplantált betegekben előforduló malignus tumorok fokozott incidenciájánakmalignus tumorok fokozott incidenciájának
Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin inhibitorok pozitív növekedést okozó inhibitorok pozitív növekedést okozó hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ növekedési effectust fejtenek ki a növekedési effectust fejtenek ki a malignus sejtekremalignus sejtekre
mTOR inhibitorokmTOR inhibitorok
mTORinhibitor,mTORinhibitor,Sirolimus,Everolimus Sirolimus,Everolimus Immunosuppressor makrolidImmunosuppressor makrolid1969-ben a Húsvét szigetek 1969-ben a Húsvét szigetek (Rapa-Nui) szigetének (Rapa-Nui) szigetének talajából izolálták -talajából izolálták -RAPAMYCINRAPAMYCIN
Kezdetben fungicid ás Kezdetben fungicid ás cytostatikus hatását ismerték cytostatikus hatását ismerték fel.fel.1989-ben jelent meg az első 1989-ben jelent meg az első közlemény az közlemény az immunoszuppressziv immunoszuppressziv hatásrólhatásról
mTOR inhibitorokmTOR inhibitorok
mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal 506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal complexet képez.complexet képez.Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el. emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el. Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció regulációjábanregulációjábanDirekt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris Direkt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris anyagcsere jelentős útjait;anyagcsere jelentős útjait;– TranszlációtTranszlációt– TranszcripciótTranszcripciót– A protein stabilitástA protein stabilitást– ApoptosistApoptosist
Malignus tumorok Malignus tumorok vesetranszplantációt követőenvesetranszplantációt követően
A tumor képződés legjellemzőbb A tumor képződés legjellemzőbb tulajdonsága, a sejtciklus deregulációjatulajdonsága, a sejtciklus deregulációja
Az mTOR szignál dysregulációja számos Az mTOR szignál dysregulációja számos humán tumorban megfigyelhetőhumán tumorban megfigyelhető– A sejtek a sejtciklus G1 fázisában A sejtek a sejtciklus G1 fázisában
accumulálódnakaccumulálódnak– Potenciálisan apoptosis jön létrePotenciálisan apoptosis jön létre
SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL DIVISION IN G1 PHASEDIVISION IN G1 PHASE11
Resting T-cell Earlyactivation
Lateactivation
DNAsynthesis Mitosis
Stimulus G0 G0 G1 S
OKT3, ALGcyclosporinetacrolimus
IL-2 mycophenolate mofetil,azathioprineSIROLIMUS
1.. Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1995; 4: 482-487.Hypertens. 1995; 4: 482-487.
Irodalmi áttekintésIrodalmi áttekintés
Law et al: Rapamycin: an anticancer Law et al: Rapamycin: an anticancer immunosuppressant?immunosuppressant?
Critical Review in Oncology-Hematology Critical Review in Oncology-Hematology 56(1):47-60. 200556(1):47-60. 2005
Rapamycin a tumor növekedést gátoljaRapamycin a tumor növekedést gátolja
sejt proliferációt megállítja,sejt proliferációt megállítja,
tumor sejtekben apoptosist indukáltumor sejtekben apoptosist indukál
a tumor angiogenesist supprimáljaa tumor angiogenesist supprimálja
Irodalmi áttekintésIrodalmi áttekintés
Rapamycin és származékai Rapamycin és származékai immunszuppressziv hatású makrolidekimmunszuppressziv hatású makrolidek
Blokkolják az mTOR (mammalian target of Blokkolják az mTOR (mammalian target of rapamycin) funkciótrapamycin) funkciót
Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos malignus tumor esetébenmalignus tumor esetében
Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin derivatesderivates
Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005
Irodalmi áttekintésIrodalmi áttekintés
Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin gátolta a metastatikus tumor növekedést és az gátolta a metastatikus tumor növekedést és az angiogenesistangiogenesistCsökkentette a VEGF (vascular endothelial growth Csökkentette a VEGF (vascular endothelial growth factor) termelődésétfactor) termelődésétJelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a Jelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a VEGF stimulációra adott válaszátVEGF stimulációra adott válaszátRedukálja a de novo vagy a recurráló tumor Redukálja a de novo vagy a recurráló tumor kialakulásának az esélyét a transzplantált betegekbenkialakulásának az esélyét a transzplantált betegekben
Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002 Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002
Malignus tumorok Malignus tumorok vesetranszplantációt követőenvesetranszplantációt követően
Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de novo posttranszplantációs tumorok novo posttranszplantációs tumorok előfordulása:előfordulása:Sirolimus/EverolimusSirolimus/Everolimus -0,60%-0,60%Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60%Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60%CyA/TACCyA/TAC -1,81%-1,81%– P<0,001 szignifikansP<0,001 szignifikans
Kauffman et al; Transplantation 2005. OctKauffman et al; Transplantation 2005. Oct
Immunszupressziós protokoll Immunszupressziós protokoll malignus betegség eseténmalignus betegség esetén
Recommendations for the Outpatient Recommendations for the Outpatient Surveillance of Renal Transplant Recipients,Surveillance of Renal Transplant Recipients,American Society of Transplantation 2000American Society of Transplantation 2000
European Best Practice Guidelines for Renal European Best Practice Guidelines for Renal TransplantationTransplantationERA-EDTA / ESOT, 2002ERA-EDTA / ESOT, 2002
Kaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCSKaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCS
Immunszupressziós protokoll Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén malignus betegség esetén
Klinikánk gyakorlatában alkalmazott Klinikánk gyakorlatában alkalmazott lehetőségek:lehetőségek:Calcineurin inhibitor immunsuppresszio Calcineurin inhibitor immunsuppresszio dózisának csökkentésedózisának csökkentéseCalcineurin inhibitor immunszuppresszio Calcineurin inhibitor immunszuppresszio leállításaleállításamTOR inhibitor conversio:mTOR inhibitor conversio:
SirolimusSirolimusEverolimusEverolimus
mTOR conversio mTOR conversio Sirolimus/EverolimusSirolimus/Everolimus
Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésérenövekedésére
Megállítja a sejtciklust a G1 fázisbanMegállítja a sejtciklust a G1 fázisban
Csökkenti a vascular endothelial growth Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) és az IGF-factor (VEGF-A) és az IGF-ββ expressióját expressióját
RAPAMYCIN INDIKÁCIÓRAPAMYCIN INDIKÁCIÓ
Transplantatum rejectiójának prophylaxisa
Chronicus allograft nephropathia kezelése
Calcineurin inhibitor toxicitás esetén therápia
Antiproliferativ hatás tumoros betegek kezelésére.
Sirolimus alkalmazásának Sirolimus alkalmazásának indikációja Klinikánkon I.indikációja Klinikánkon I.
Összesen 225 beteg kapott Rapamunet Összesen 225 beteg kapott Rapamunet 2002-2006 között2002-2006 között
208 vesetranszplantált208 vesetranszplantált
17 májtranszplantált17 májtranszplantált
Sirolimus alkalmazásának Sirolimus alkalmazásának indikációi Klinikánkon II.indikációi Klinikánkon II.
Vesetranszplantáció de Vesetranszplantáció de novo:novo:
Minimisation-10Minimisation-10
TERRA-10TERRA-10
SPK-14SPK-14
www318-4www318-4
Speciális:Speciális:– HUS-2HUS-2– Tercier-2Tercier-2– Egyéb-12Egyéb-12
Vesetranszplantáció nem Vesetranszplantáció nem de novode novo
1.graft dysfunctio1.graft dysfunctio– CNI toxicitas-18CNI toxicitas-18– CAN-38CAN-38– Switch study-21Switch study-21– IAK-4IAK-4– praeIAK-4praeIAK-4
2.malignus tumor-592.malignus tumor-59– Anamnesztikusan-5Anamnesztikusan-5– Posttranszplantációs-54Posttranszplantációs-54
Transzplantációt megelőzően Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok:előfordult tumorok:
Colon adenocc.Colon adenocc.
Transitionalis hólyag tumorTransitionalis hólyag tumor
Prostata adenocc.Prostata adenocc.
Rectum adenocc.Rectum adenocc.
LeukaemiaLeukaemia
Eredmények I.Eredmények I.
De novo indikációval Rapamunet kapott De novo indikációval Rapamunet kapott betegek között tumor nem alakult ki a betegek között tumor nem alakult ki a vizsgált periódusbanvizsgált periódusbanNem de novo, graft dysfunctio miatt Nem de novo, graft dysfunctio miatt Rapamunet kapott betegek között sem Rapamunet kapott betegek között sem alakult ki tumoralakult ki tumorA transzplantációt megelőző tumoros A transzplantációt megelőző tumoros anamnesis miatt Rapamunet kapott anamnesis miatt Rapamunet kapott betegeinkben sem észleltünk tumort.betegeinkben sem észleltünk tumort.
Eredmények II.Eredmények II.
Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:szerint:saját vesesaját vese 99emlőemlő 77tüdőtüdő 77PTLDPTLD 55Bőr tumorBőr tumor 55Kaposi sarcomaKaposi sarcoma 44ProstataProstata 44MelanomaMelanoma 33
Eredmények III.Eredmények III.
Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:máj adenocc.máj adenocc. 22gégegége 11myelodysplasiamyelodysplasia 11pajzsmirigypajzsmirigy 11rectumrectum 11seminomaseminoma 11sublingualissublingualis 11hólyaghólyag 11cervixcervix 11
Eredmények IV.Eredmények IV.
Átlag életkor a tumor felfedezésekor: Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 56,35 év56,35 év
Transzplantációtól a tumor diagnózisáig Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 60,53 hóeltelt idő: 60,53 hó
Nemek megoszlásaNemek megoszlása– 20 nő20 nő– 39 ffi39 ffi
Eredmények V.Eredmények V.
A betegeket Rapamunera convertáltuk:A betegeket Rapamunera convertáltuk:– 17 beteget- azonnal17 beteget- azonnal– 22 beteget- 3 hónapon belül22 beteget- 3 hónapon belül– 10 beteget – 1 éven belül10 beteget – 1 éven belül– 5 beteget 1 éven túl5 beteget 1 éven túl
Eredmények VI.Eredmények VI. Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején:Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején:
6 betegnél észleltünk távoli metastasist6 betegnél észleltünk távoli metastasist
1 multiplex metastasis (elsődleges tumor 1 multiplex metastasis (elsődleges tumor ismeretlen)ismeretlen)
1 vese + tüdő metastasis1 vese + tüdő metastasis1 melanoma + axillaris metastasis1 melanoma + axillaris metastasis2 Non-Hodgkin lymphoma2 Non-Hodgkin lymphoma1 PTLD1 PTLD
48 betegnél nem volt távoli metastasis48 betegnél nem volt távoli metastasis
Eredmények VII.Eredmények VII.
38 él stabil graftfunkcióval38 él stabil graftfunkcióval
Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 27,96 hónapkövetően: 27,96 hónap
2 került vissza HD-re 2 került vissza HD-re – 1 tüdő1 tüdő– 1 saját vese tumor1 saját vese tumor
Eredmények VIII.Eredmények VIII.
16 beteg exitált16 beteg exitált
Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az exitusig: 21,7 hóexitusig: 21,7 hóHalál oka: Halál oka: – 60 %-ban tumoros propagáció60 %-ban tumoros propagáció– 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia,
pneumonia, tbc, ileuspneumonia, tbc, ileus
SZÖVŐDMÉNYEKSZÖVŐDMÉNYEK
INFEKCIÓKINFEKCIÓK
A conversiót követőenA conversiót követően– Pneumonia- 12 Pneumonia- 12
2 esetben letalis kimenetelűt2 esetben letalis kimenetelűt
- Mycosis- 19 beteg Mycosis- 19 beteg - Oralis-14Oralis-14- Oesophagus- 2Oesophagus- 2- Húgyúti -3Húgyúti -3
Konklúzió I.Konklúzió I.
A vesetranszplantált betegek tumor A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag rizikója magasabb, mint az átlag populációépopulációéA tumor rizikó fokozásában az A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe immunoszuppresziónak jelentős szerepe vanvanAz SRL alapú immunszuppresszió Az SRL alapú immunszuppresszió csökkenti a tumor létrejöttének rizikójátcsökkenti a tumor létrejöttének rizikóját
Konklúzió II.Konklúzió II.
SRL konverzió biztonságos volt, acut SRL konverzió biztonságos volt, acut rejectio nem fordult előrejectio nem fordult előAz SRL therapia során tu. recidiva nem Az SRL therapia során tu. recidiva nem alakult kialakult kiAz SRL-MMF vagy SRL-steroid Az SRL-MMF vagy SRL-steroid kombináció jól tolerálhatónak bizonyultkombináció jól tolerálhatónak bizonyult
Konklúzió III.Konklúzió III.
A rövid utánkövetési idő miatt további A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak SRL szenvedő vesetranszplantáltak SRL bázisimmunszuppressziójának bázisimmunszuppressziójának hatásvizsgálatárahatásvizsgálatára
Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján saját kedvező tapasztalataink alapján malignus betegség esetén az SRL alapú malignus betegség esetén az SRL alapú immunszuppresszió adását javasoljuk.immunszuppresszió adását javasoljuk.
Köszönöm szépen a Köszönöm szépen a figyelmetfigyelmet