sintesis totales -3 · sintesis totales -3 miguel carda y eva falomir universidad jaume i o h3n ......

SINTESIS SINTESIS TOTALESTOTALES --33

Miguel Carda y Eva FalomirMiguel Carda y Eva FalomirUniversidad Jaume IUniversidad Jaume I

O

H3N

AcHN

O

OEt

H2PO4

Oseltamivir (tamiflu)

Tabla de contenidos

1. Síntesis de morfina (Fukuyama, 2006) 1

2. Síntesis del aglicón de neocarzinostatina (Kobayashi, 2006) 19

3. Síntesis de oseltamivir (tamiflu) (Corey, 2006) 33

4. Síntesis de ovalicina (Mulzer, 2007) 45

5. Síntesis de (±)-paecilomicina A (Danishefsky, 2007) 57

6. Síntesis de palominol y dolabellatrienona (Corey, 2006) 73

7. Síntesis de papulacandina D (Denmark, 2007) 85

8. Síntesis de platensimicina (Nicolaou, 2006) 109

9. Síntesis de pseudodistomina D (Trost, 2005) 125

10. Síntesis de RK-397 (Denmark, 2005) 137

Síntesis de morfina 1

SÍNTESIS DE MORFINA

Aislamiento: La morfina es el componente mayoritario del opio, el látex seco que se obtiene de las incisiones practicadas en las cápsulas de la adormidera (Papaver somniferum). La proporción de morfina en el opio es del 10-15% en peso, mientras que otros componentes de tipo morfinano son mucho más minoritarios, como la codeína que constituye del orden del 3-4% y la tebaína, cuya proporción en peso es del 0.1-2%. Actividad biológica: La morfina es una de las primeras medicinas de la humanidad, pues se tiene constancia de que ya se utilizaba en el año 1500 a.C., lo que, en parte, se explica por su elevada potencia analgésica, euforizante y adictiva. La mayor parte de la morfina aislada se emplea en su transformación, mediante un simple proceso de metilación fenólica, en el antitusígeno codeína. Hasta el momento no se han encontrado medicamentos, ya sean de origen natural o sintético, capaces de igualar la potencia analgésica de la morfina.

Retrosíntesis

En el esquema 1 se indica el análisis retrosintético de la morfina, que se inicia con una interconversión de grupo funcional (IGF) en la parte de alcohol alílico del anillo C.1 Esta operación conduce a la cetona pentacíclica 1, que se desconecta los anillos B y D. Estos dos anillos se generarán en un solo paso sintético mediante reacción intramolecular en el aminoaldehído 2. La desconexión del enlace C12-C13, que se basa en una reacción de acoplamiento de Heck, conduce a la yodoolefina bicíclica 3. Este compuesto se desconecta en el enlace éter O-C5 para dar lugar al fenol 4 y al epóxido alílico 5. La operación sintética que conectará estos dos fragmentos se basa en la reacción de alquilación, en este

1 K. Uchida, S. Yokoshima, T. Kan, T. Fukuyama, Org. Lett. 2006, 8, 5311.

Síntesis de morfina

2

caso de O-alquilación catalizada por paladio(II), de epóxidos alílicos desarrollada por B. M. Trost.

O

HO

N Me

H

HO

morfina

CHO

O

MeO

NHR

O

MeO

N R

H

O O

acoplamientoHeck

CHO

O

MeO

NHR

OH

ICHO

HO

MeO

I

OTBS

O

616

9

14

12

13

13

12

12

9

10

5

5

1314

8

8

8

IGF

1

43

2

5

9

16

14

B

D

A

C

A

B

C

E

A

C

E

A

B

C D

E

+

8

8

6

A

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del yoduro de arilo 10 (anillo A)

El yoduro de arilo 10, versión protegida del aldehído 4, se obtuvo a partir de

la isovainillina, tal y como se indica en el esquema 2. Así, la isovainillina se acetalizó, por reacción con ortoformiato de trimetilo en presencia de p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) y, a continuación, se protegió en el hidroxilo fenólico por reacción con MOMCl. El producto obtenido en esta secuencia, compuesto 6, se metaló regioselectivamente en C12, por reacción con n-butil-litio, y el compuesto aril-lítico formado se sometió a un proceso de yodonolisis para dar lugar al yoduro de arilo 7. La hidrólisis ácida suave del dimetilacetal proporcionó el aldehído 8, que se sometió a la reacción de Wittig con el fosforano generado por reacción del cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio y NaHMDS. Este proceso condujo a la mezcla de metil enol éteres 9, que se trató con HCl en metanol. En estas condiciones ácidas se provocó la eliminación del grupo MOM, la hidrólisis ácida del sistema de metil enol éter, con la consiguiente formación de la función aldehídica, y la acetalización in situ de la misma para dar lugar al compuesto 10.


4

Esquema 2 2. Síntesis del epóxido alílico 5 (anillo C)

Para la síntesis del epóxido alílico 5 se escogió como material de partida el ácido benzoico. Este compuesto se sometió a un proceso de reducción de Birch para dar el ácido 12 (véanse comentarios). La esterificación de 12, con cloruro de acetilo en metanol, seguida de transposición del doble enlace por tratamiento con metóxido sódico, proporcionó el éster conjugado 13. La reacción con N-bromosuccinimida, en dimetilsulfóxido acuoso, llevó a la bromohidrina 14, que se acetiló enantioselectivamente, con el enzima Lipasa AYS en acetato de vinilo, para dar el bromoacetato 15 con un 99% de exceso enantiomérico.


Esquema 3 El tratamiento de 15 con DIBAL provocó la reducción de las dos funciones

éster y condujo al diol 16, el cual se convirtió en el epóxido 17 por reacción con metóxido sódico en metanol. El compuesto 17 se transformó en el epóxido alílico 5 por sililación con TBSCl. 3. Acoplamiento de los anillos A y C y construcción del anillo E

El acoplamiento de los anillos A y C y la construcción del anillo furánico E, con el consiguiente acceso al intermedio sintético avanzado 27, se indica en el esquema 4.


6

Esquema 4

El proceso de unión de los anillos A y C se inició con la reacción entre el

fenol 10 y el epóxido 5, en presencia del complejo de paladio(0) Pd2(dba)3, y de tris(2-trifuril)fosfina. En estas condiciones el hidróxilo fenólico atacó regioselectivamente al carbono C5 del sistema de epóxido alílico, para provocar la


apertura SN2´ del anillo oxiránico con la consiguiente formación del éter 18 (véanse comentarios). La inversión de Mitsunobu del hidroxilo alílico proporcionó el p-nitrobenzoato 20, que se desililó por metanólisis en presencia de ácido canforsulfónico (CSA), para dar lugar al alcohol 21. El nitrilo 22, que se obtuvo por reacción de Mitsunobu de 21 con la cianohidrina de la acetona,

azodicarboxilato de dietilo (DEA) y trifenilfosfina (véanse comentarios), se convirtió en el silil éter 23 por reducción, con LiBH4, de la función de éster p-nitrobenzoico seguida de O-sililación. La función nitrilo de 23 se redujo a amina, por tratamiento con DIBAL en CH2Cl2 a -78ºC seguida de adición de NaBH4 metanólico. El aminocompuesto 24 obtenido en el proceso anterior se convirtió en el carbamato de metilo 25 por reacción con cloroformiato de metilo.

La formación del enlace C12-C14, y en consecuencia la construcción del anillo E, se consiguió mediante reacción de acoplamiento de Heck intramolecular de 25 con el complejo de paladio(0) Pd2(dba)3, tris(o-tolil)fosfina y trietilamina (véanse comentarios). En estas condiciones se obtuvo el compuesto tricíclico 26, que se convirtió en la cetona 27 por reacción con fluoruro de tetra-n-butilamonio

4. Pasos finales: construcción de los anillos B y D

O

HO

N Me

H

HO

morfina

O

HO

HN COOMe

CH(OMe)2

O

A

CD

E

A

C

27

EB

En el esquema 5 se describe la transformación del intermedio 27, que ya contiene todos los carbonos necesarios para la síntesis de la morfina. La secuencia de transformación de 27 se inició con el tratamiento de éste con cloruro de hidrógeno metanólico, lo que permitió obtener, en un solo paso sintético y con un 94% de rendimiento, el compuesto 28, que presenta el esqueleto pentacíclico de la morfina. En esta reacción se construyen estereoselectivamente los anillos B y D, mediante la formación de los enlaces C9-C14 y C9-N, en un proceso termodinámicamente controlado (véanse comentarios). La conversión del intermedio sintético 28 en morfina requería la instalación del sistema de alcohol alílico en los carbonos C6-C7-C8. Este proceso se inició con la deshidrogenación del anillo C mediante la aplicación del método de Ito y Saegusa, para lo cual la


8

parte cetónica del anillo C se convirtió en un trimetilsilil enol éter, por reacción con la base LiHMDS en presencia de TMSCl y, a continuación, se trató con Pd(OAc)2. Esta secuencia sintética condujo a la ciclohexenona 29, que se epóxido en el doble enlace por reacción con el anión hidroperóxido, generado in situ con peróxido de hidrógeno acuoso y NaOH.

Esquema 5

El compuesto 30 así obtenido se redujo en el carbonilo cetónico con NaBH4,

lo que proporcionó el alcohol 31, que se convirtió en el tiocarbamato 32 por reacción con tiocarbonil diimidazol en presencia de N,N-dimetilaminopiridina. El


paso clave en esta última secuencia sintética fue, junto con la construcción en un solo paso de los anillos B y D, la obtención del alcohol alílico 33 por reacción del tioéster 32 con hidruro de tributilestaño (véanse comentarios). Finalmente, la oxidación de éste a la enona 34, seguida de reducción estereoselectiva con LiAlH4, dio lugar a la codeína sintética, cuya desmetilación condujo a la morfina.

Comentarios

1. Reducción Birch del ácido benzoico

La reducción desarrollada por Birch de compuestos aromáticos con metales

de los grupos I y II, en disolución de amoniaco, se ha convertido en un método sintético de gran utilidad, puesto que permite la conversión de compuestos aromáticos en compuestos ciclohexadiénicos no conjugados.

El mecanismo de la reacción de Birch se inicia con la oxidación del metal, que por cesión electrónica origina el catión sodio y un electrón, que origina una disolución de un color azul oscuro por solvatación con el amoniaco (esquema 6).

COOH

Na Na + 1e1)

2)

+ 1 e

COOH

3) COOH

+ EtOH

HOOC H

+ EtO

oxidación

reducción

protonación

(I)

(II)(I)

11

Esquema 6


10

Esquema 6 (cont.)

El electrón cedido por el sodio metálico se adiciona, reversiblemente, al anillo aromático (etapa 2, del esquema 6) para formar el anión radical (I ). El anión radical, por protonación, se transforma en el radical (II ), que es reducido al anión (III ). Finalmente, la protonación de (III ) proporciona el ácido ciclohexadiencarboxílico 12.

2. Unión de los anillos A y C mediante apertura nucleofílica SN2´ de anillo oxiránico catalizada por paladio

Para la reacción de apertura nucleofílica SN2´del epóxido alílico 5 se empleó como catalizador el generado in situ por interacción entre Pd2(dba)3 y tris(2-furilfosfina), tal y como se indica en el esquema 7. La formación del éter 18 se inició con la coordinación del catalizador PdL2 (L=P(2-furilo)3) al doble enlace de 5, lo que provoca, a continuación, la apertura del anillo oxiránico con la consiguiente formación de la betaína II (véase esquema 7). La protonación de la función alcóxido, por transferencia protónica desde el hidroxilo fenólico, conduce


al complejo III , que es atacado nucleofílicamente por el anión fenóxido para dar lugar al producto de la reacción y a la regeneración del catalizador. El anión fenóxido, que es un nucleófilo blando ataca regioselectivamente al carbono del sistema alílico estéricamente menos congestionado, y desde el lado opuesto al que ocupa el complejo de paladio, lo que explica la formación del producto ciclohexénico 8 cis-disustituido.

PhPh

OPh Ph

O

PhPh

O

Pd Pd

Pd2(dba)3

+ 2 3 Ph Ph

O

2 +OP

O

O

Pd(0)

P(2-furilo)3

P(2-furilo)3

HO

MeO

4

I

Pd(0)

L

Lcoordinación

14

8

OTBS

O

OTBS

O

Pd(0)L L

14

8

13

135

5

OTBS

O

Pd(0)L L

14

8

135

OTBS

OH

Pd(0)L L

14

8

135

OTBS

OH

14

8

13

ArO

5

sustitución

nucleofílica

ArO

5

(I)

(II)

(III)

CH(OMe)2

8

Esquema 7

3. Síntesis del nitrilo 22


12

La síntesis del nitrilo 22 se consiguió por reacción con la cianohidrina de la

acetona en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD). El mecanismo de esta transformación se indica en el esquema 9 y se inicia con la adición de la trifenilfosfina al azodicarboxilato de dietilo (etapa 1). Este proceso genera la betaína I , que es atacada nucleofílicamente en el átomo de fósforo para dar lugar al alcoxitrifenilfosfonio II y a la base III , que en la siguiente etapa reacciona con la cianohidrina de la acetona para formar acetona, anión cianuro y N,N -di(etoxicarbonil)hidrazina. Por último, el ataque nucleofílico del anión cianuro al alcoxifosfonio II conduce al nitrilo y a óxido de trifenilfosfina.

Esquema 9

4. Síntesis del anillo E mediante reacción de Heck intramolecular

O

MeO

12CH(OMe)2

OTBS

NHCOOMe

O

MeO

12

I

CH(OMe)2

OTBS

NHCOOMePd2(dba)3, P(o-tolilo)3

Et3N, CH3CN,refluo

A

C

E

A

C

13

13

2625


El catalizador del proceso, un complejo de paladio(0) coordinativamente insaturado PdL2 (L=P(o-tolilo)3), se genera de manera similar a la indicada anteriormente en el esquema 7.

El ciclo catalítico del acoplamiento de Heck se inicia con la adición oxidante del complejo de paladio(0) al enlace Ar-I del compuesto 25 (véase esquema 10). Este proceso lleva a la formación del intermedio I , que experimenta la reacción de carbopaladación intramolecular para formar el intermedio II . La β-eliminación de hidruro conduce al producto de acoplamiento 26 y a la formación del hidruro de paladio III . Este complejo, mediante el proceso de eliminación reductora, regenera el catalizador y forma HI que es neutralizado por la trietilamina.

O

MeO

12CH(OMe)2

8

OTBS

R

O

MeO

12I

CH(OMe)2

8

OTBS

NHCOOMe

adición oxidante

carbopaladación

H Pd

L

L

I

-eliminación

de hidruro

HI

III

eliminaciónreductora

Et3N

Pd(0)

L

L

O

8

OTBS

NHCOOMe

ArPd(II)

L

L

I

Pd(II)

L

L

I

O

MeO

12CH(OMe)2

OTBS

NHCOOMe

Et3NH3 I

6

6

6

6

I

II

25

26

8

Esquema 10

5. Síntesis de los anillos B y D mediante ciclación en el intermedio 27


14

O

MeO

CH(OMe)2

O

NHCOOMeHCl, MeOH

reflujo (94%)

27

O

MeO

N COOMe

O

HB

D

28

En el esquema 11 se indica el mecanismo de conversión del compuesto 27 en

el producto pentacíclico 28. Hay que indicar que este mecanismo está basado en la obtención del intermedio 39, que se aísla de la mezcla de reacción cuando ésta se detiene prematuramente.

El proceso se inicia con la hidrólisis ácida de la parte de dimetilacetal, lo que libera a la función aldehídica, que resulta protonada en las condiciones de reacción para generar el intermedio 35.


Esquema 11

El ataque nucleofílico intramolecular del átomo de nitrógeno forma el compuesto 36, cuya transferencia protónica seguida de deshidratación llevan a la sal de iminio 38, que adiciona metanol para dar lugar al intermedio 39. Como se acaba de comentar, este intermedio ha sido aislado de la mezcla de reacción cuando ésta se detiene antes de su finalización. La enolización, catalizada por ácido, de la parte ciclohexanónica conduce al enol 40, que ataca intramolecularmente a la parte de catión iminio en una reacción aza-Mannich para formar el compuesto 42, que ya contiene el sistema de anillos pentacíclico propio de la morfina. Por último, la desprotonación de 42 forma el producto de la reacción 28.


16

6. Conversión radicalaria del epóxido 32 en el alcohol alílico 33

O

MeO

NCOOMe

O

H

O

S

NN

O

MeO

NCOOMe

H

HO

3332

Et3B, Bu3SnH

6

78 6

7

8THF, 25ºC

La conversión del tiocarbamato 32 en el alcohol alílico 33 se llevó a cabo

mediante agitación de una disolución tetrahidrofuránica del aquél en presencia de hidruro de tributilestaño y una cantidad catalítica de trietilborano.

El proceso comienza cuando el trietilborano reacciona con trazas de oxígeno para dar lugar a un radical peróxido y al radical etilo (véase etapa (a) del proceso de iniciación en el esquema 12). En un segundo paso, el radical carbonado es reducido por el hidruro de triibutilestaño para dar lugar al radical tributilestaño, que es el que participa en el proceso de propagación.

La primera etapa del proceso de propagación viene dictada por la tiofilia de los radicales estaño e implica la adición al átomo de azufre de la función tiocarbamato, con la subsiguiente formación del radical 43. Este intermedio se escinde homolíticamente para generar el estaniltiocarbamato 44 y el radical centrado en el carbono 45. Este radical se isomeriza, por apertura del anillo oxiránico, al alcoxiradical 46 que, finalmente, es reducido por el hidruro de tributilestaño para proporcionar el alcohol alílico 33 y el radical tributilestaño que inicia un nuevo ciclo catalítico.


Esquema 12

Síntesis del aglicón de neocarzinostatina

19

SÍNTESIS DEL AGLICÓN DE NEOCARZINOSTATINA

Aislamiento: La neocarzinostatina se aisló, en 1965, de cultivos de Streptomyces carzinostaticus var. F-41. Actividad biológica: La neocarzinostatina es capaz de inhibir tanto la síntesis del ADN como su degradación, lo cual hace de este compuesto un potente agente antibacteriano y antitumoral.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético del aglicón de la neocarzinostatina se inicia con la desconexión del enlace éster. Esta operación conduce al ácido naftoico 1, que es comercialmente accesible, y al epoxidiol 2 (esquema 1).2

El intermedio 2 se obtendrá, mediante deshidratación y epoxidación, del triol 3, en el cual los enlaces C5-C6 y C8-C9 se formarán por adición del sintón dianiónico 4 sobre cetoaldehído 5. El equivalente sintético del sintón dianiónico 4 es el bromuro de propargilmagnesio.

Por otra parte, el fragmento 5 se preparará mediante acoplamiento de Sonogashira entre el yoduro de vinilo 6 y el derivado acetilénico 7.

2 S. Kobayashi, M. Hirama, M. Hori, G. X. Wang , J. Org. Chem. 2006, 71, 636.

Síntesis del aglicón de neocarzinostatina 20

Esquema 1

Síntesis

1. Obtención del yoduro 6

Para la síntesis del yoduro 6 se utilizó como material de partida el glucósido

de metilo 8 (esquema 2). De este compuesto se aprovecharán cinco de sus seis carbonos y dos de los centros estereogénicos, que ser convertirán en los estereocentros en C10 y C11 en el yodociclopenteno 6. La transformación comenzó


21

con la cetalización de los hidroxilos en C11 y C12 del glucósido de metilo 8. La cetalización fue seguida de la MOM protección de los hidroxilos restantes.

Esquema 2 El glucósido totalmente protegido 9, mediante metanolisis ácida y reacción

de yodación con yodo y trifenilfosfina (véanse comentarios), se convirtió en el yoduro 11. La reacción de apertura reductiva de 11, por reacción con zinc en polvo en etanol, condujo al hidroxialdehído 12 que, in situ, cetalizó para dar el hemiacetal


13. La metilenación de Wittig del compuesto 13 proporcionó el dieno 14, que se sometió a metátesis ciclante con el catalizador de Grubbs de segunda generación. Esta reacción condujo a la obtención del ciclopentenol 15. La sililación del hidroxilo libre, seguida de eliminación de los grupos MOM por reacción con cantidades catalíticas de ZrCl4 en isopropanol,3 llevó al diol 16, que se transformó en la ciclopentenona 17 mediante oxidación con MnO2. La PMB protección del hidroxilo libre de 16, mediante tratamiento con 2,2,2-tricloroacetimidato de p-metoxibencilo y BF3·Et2O, seguida de reacción con I2 y piridina, generó directamente la α-yodociclopentenona 5 (véanse comentarios).

2. Obtención del alcohol propargílico 26

Para la síntesis del compuesto 26 se utilizó como material de partida el ácido

D-isoascórbico (esquema 3). La cetalización de este compuesto, seguida de degradación oxidante con peróxido de hidrógeno en presencia de carbonato cálcico, proporcionó el carboxilato de calcio 19, que se esterificó para dar el hidroxiéster 20. La protección del hidroxilo libre de 20, en forma de etil vinil éter (EE), condujo al compuesto 21, que se transformó en el alcohol 22 por reducción con aluminiohidruro de litio. Después de la protección del hidroxilo en forma de éster de pivaloílo, y eliminación de la función etil vinil éter, se obtuvo el alcohol 23, cuya oxidación con dicromato de piridio proporcionó el derivado de D-eritrulosa 25. El alcohol propargílico 26 se consiguió por adición de bromuro de etinilmagnesio a 25, en presencia de Ti(iPrO)4. Este proceso transcurrió con una elevada estereoselectividad, la cual se explica admitiendo que la adición del reactivo organometálico tiene lugar mediante la intervención de un estado de transición de α-quelaciónl, como el que se muestra en el esquema 3, en el que se

3 G. V. Sharma, K. L. Reddy, P: S. Lakshmi, P. R. Kirshna, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9229.


23

observa cómo el ataque nucleofílico tiene lugar desde la cara estéricamente menos impedida del grupo carbonilo.

Esquema 3

3. Unión de los fragmentos


La unión de los fragmentos 6 y 26 se llevó a cabo mediante la reacción de acoplamiento de Sonogashira (véanse comentarios y esquema 4). Esta reacción, promovida por Pd(0) y Cu(I), permitió crear el enlace C1-C2 del aglicón de la neocarzinostatina. Después de la protección del hidroxilo terciario en forma de TES éter se obtuvo el compuesto 27. El fragmento propargílico se instaló mediante adición de bromuro de propargilmagnesio al grupo carbonilo del compuesto anterior. La selectividad del proceso fue de 1.2:1 a favor del diastereoisómero 28, que es el necesario para la síntesis. Este compuesto se obtuvo puro mediante separación por cromatografía de columna. La síntesis del aglicón de la neocarzinostatina se continuó con un proceso de desililación-sililación que condujo al compuesto 30.

Esquema 4


25

OPiv

OO

OTESTESO

TESOPMBO

1. DIBAL (89%)

2. Dess-Martin (90%)

O

OO

OTES

TESO

TESOPMBO

TESO

O

OTES

H

OO[Ce]

OH

OO

OTESTESO

TESOPMBO

30 31

ET-II33

9

LiN(TMS)2

CeCl35

6

5

66

Esquema 4 (cont.) La eliminación reductiva de la función pivaolil éster, seguida de oxidación,

proporcionó el aldehído 31. El tratamiento de este compuesto con CeCl3 y LiN(TMS)2 provocó la ciclación, con la formación subsiguiente del acohol anti 33 como único diastereoisómero. La formación de este isómero se explica a través del estado de transición ET-II , en el cual el oxígeno carbonílico quelado con el Ce(III) se coloca en una posición de máxima separación con relación al grupo TES éter situado en C9. 4. Pasos finales


Los pasos finales de la síntesis se indican en el esquema 5. El proceso se inició con la mesilación de 33, que fue seguida de reacción con TBAF a -30°C. De esta forma se consiguieron eliminar selectivamente dos de los grupos TES, manteniendo inalterada la protección del hidroxilo en C9.

Esquema 5


27

La desprotección fue seguida de tratamiento básico mediante reacción con carbonato potásico en metanol. Esta secuencia de reacciones proporcionó el epóxido 34. La esterificación de Keck de 34 con el ácido naftoico (véanse comentarios), seguida de reacción con ácido fluorhídrico, condujo a una mezcla de compuestos 35. La reacción de la mezcla 35 con carbonildiimidazol (CDI) provocó la carbonatación del sistema de 1,2-diol. Esta reacción, que fue seguida de desililación con TBAF, proporcionó exclusivamente el compuesto 36. A continuación, se procedió al cambio del grupo protector PMB por TES, lo que generó 37. Finalmente, la reacción de 37 con el sulfurano de Martin (véanse comentarios) permitió la obtención selectiva de la olefina 38, cuya desililación generó el aglicón de la neocarzinostatina.

El cambio de grupo protector PMB por TES, en un paso tan avanzado de la síntesis, se debió a la inestabilidad asociada al producto final, el aglicón de la neocarzinostatina, que descomponía en las condiciones de desprotección del PMB éter.

Comentarios

1. Conversión de alcoholes en yoduros por reacción con I2 y PPh3 (reacción de Apple)

OHR + I2 + PPh3 IR + HI + Ph3PO

La reacción de un alcohol con trifenilfosfina y yodo permite su conversión en el correspondiente yoduro de alquilo, directamente y en condiciones muy suaves.El mecanismo de la reacción se muestra en el esquema 6.

En el primer paso se produce el ataque nucleofílico de la trifenilfosina a la molécula de yodo. Esta reacción forma el yoduro de yodotrifenilfosfina, que es atacado a continuación por el alcohol, con formación de un intermedio de tipo alcoxifosfonio. En el tercer paso del mecanismo se produce el ataque nucleofílico SN2 del anión yoduro al alcoxifosfonio. Este proceso origina el yoduro de alquilo y óxido de trifenilfosfina Este último paso tiene lugar con inversión de la configuración si el carbono atacado es estereogénico. La fuerza impelente del proceso, al igual que en las reacciones de olefinación Wittig, reside en la formación del muy estable enlace P=O.


Esquema 6

2. Reacción de yodoolefinación con I2 y piridina

OH

R3R2

R1 + I2piridina

OI

R3R2

R1 + HI

La α-yodación de compuestos carbonílicos α,β-insaturados se consigue por

reacción con I2 y piridina, aunque la reacción también funciona con I2 en presencia de cantidades catalíticas de PDC. La reacción tiene lugar a través de un proceso de tipo Baylis-Hillman (esquema 7), que se inicia con la adición conjugada de la piridina al doble enlace del sistema α,β-insaturado. Esta reacción genera un enolato que, a continuación, ataca al yodo molecular. La subsiguiente eliminación E2 forma la α-yodoenona.


29

Esquema 7 3. Esterificación de Keck

El proceso de esterificación de Keck emplea EDCI (hidrocloruro de

etil(dimetilaminoetil)carbodiimida) y DMAP. La ventaja de este método es que la urea que se forma como subproducto de reacción es soluble en agua, con lo que puede eliminarse fácilmente en el work-up del proceso (esquema 8).


Esquema 8


31

4. Acoplamiento de Sonogashira En la síntesis del aglicón de neocarzinostatina se efectúa una reacción de

Sonogashira entre la yodoolefina 5 y el alquino 25. Los ciclos catalíticos que se establecen en la reacción de acoplamiento se muestran en el esquema 9.

Esquema 9


5. Deshidratación con el sulfurano de Martin (Ph2S(OC(CF3)2Ph)

El proceso de deshidratación de alcoholes con el sulfurano de Martin se inicia con un rápido intercambio de ligandos entre el reactivo y el alcohol (paso 1, esquema 10).4 La expulsión de bis-(trifluorometil)fenilmetóxido genera un catión alcoxisulfonio (paso 2) que experimenta un proceso de β-eliminación para dar lugar a la olefina y al difenilsulfóxido.

Esquema 10

4 R. J. Arhart, J. C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 5003. b) J. C. Martin, J. A. Franz, R. J. Arhart, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 4604.

Síntesis de oseltamivir (Tamiflu) 33

SÍNTESIS DE OSELTAMIVIR (TAMIFLU)

Actividad biológica: La gripe aviar está causada por el virus denominado H5N1. Si este agente infeccioso provoca una pandemia humana las consecuencias serían dramáticas. En la actualidad el virus se combate mediante el control mundial de aves salvajes y domesticadas, con eliminación rápida de éstas si resultan estar infectadas. Desde el punto de vista médico se están desarrollando vacunas recombinantes contra el virus H5N1, y sus formas mutadas, con el objetivo de su fabricación a gran escala. Mientras se encuentra una vacuna el único medicamento capaz de combatir eficazmente la infección es el fosfato de oseltamivir (tamiflu), un inhibidor sintético de neuramidasa, que ha demostrado su gran su potencialidad para acabar con el virus H5N1 cuando afecta a humanos. La empresa Roche fabrica este fármaco a partir de ácido sikímico, pero la síntesis industrial presenta una serie de inconvenientes que pueden afectar a la producción a gran escala del mismo. El primero de ellos es precisamente la materia de partida, el ácido sikímico, que es relativamente caro y de disponibilidad limitada. El segundo inconveniente está asociado a la síntesis misma, que requiere dos etapas que emplean intermedios de tipo azida, potencialmente peligrosos y explosivos.

La síntesis que se explicará a continuación, que se debe a Corey y colaboradores, no presenta ninguno de los inconvenientes anteriormente comentados, y por tanto podría ser una alternativa al método actualmente empleado en la síntesis del fármaco.5

Retrosíntesis La retrosíntesis del oseltamivir se indica en el esquema 1 y se inicia con la

desconexión del fragmento de 3-pentanol, que se introducirá mediante la apertura nucleofílica del anillo de N-acetilaziridina que contiene el intermedio 1 (P=grupo

5 Y-Y. Yeung, S. Hong, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2006, 126, 6310

Síntesis de oseltamivir (Tamiflu)

34

protector), que a su vez se preparará a partir del ciclohexadieno 2. La reconexión de las funciones amina y éster en el intermedio 2 lleva a la lactama bicíclica 3, que se sintetizará a partir de la amida 4 mediante un proceso de yodolactamización intramolecular. La amida procederá del ciclohexenocarboxilato 5, que se desconecta, mediante una operación retro-Diels-Alder, a butadieno 6 y a un acrilato 7. Para que la síntesis del oseltamivir proporcione el compuesto ópticamente activo, con la configuración absoluta que se indica en el esquema 1, se requerirá que la reacción Diels-Alder entre 6 y 7 sea enantioselectiva, y conduzca a la obtención del ciclohexenocarboxilato 5 con la configuración S en el estereocentro.

Esquema 1

Síntesis La síntesis de oseltamivir se inició con la reacción Diels-Alder entre el

butadieno 6 y el acrilato de trifluoroetilo 7 (esquema 2). Este proceso se llevó a cabo sin disolvente, a temperatura ambiente durante 30 horas, en presencia de 10 mol% del catalizador 8, que se prepara a partir de prolina (véanse comentarios). El rendimiento químico de la reacción fue del 97% y proporcionó el compuesto ciclohexénico 5 con más del 97% de exceso enantiomérico. La reacción de 5 con amoniaco en trifluoroetanol a 40ºC, durante 5 horas, proporcionó la amida 4 con rendimiento cuantitativo. Para el proceso de yodolactamización intramolecular se recurrió al método de Knapp. Para ello, la amida 4 se trató con 2.2 equivalentes de trietilamina, en pentano seco, y 2.2 equivalentes de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. En estas condiciones se genera una amida N,O-bis-sililada aceitosa


que se separa de la capa inferior de pentano, y es transferida a un matraz de reacción donde se hace reaccionar con 2.2 equivalentes de yodo molecular, lo que conduce a la formación de la yodolactama bicíclica 8 (véanse comentarios).

Esquema 2 La N-Boc protección proporcionó 3, que se convirtió en la lactama insaturada

9 por reacción de eliminación E2 con la base DBU (1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-


36

7-eno). La reacción de bromación radicalaria con azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) como iniciador radicalario, y N-bromosuccinimida (NBS) como fuente de átomos de bromo, condujo a la bromolactama 10 (véanse comentarios). El tratamiento de 10 con carbonato de cesio en etanol provocó la saponificación de la lactama y la reacción de eliminación E2 en el sistema de bromo alílico. El resultado de esta secuencia de reacciones fue la formación del amino-dienoéster N-Boc protegido 2 (véanse comentarios). La reacción regioselectiva del sistema de dienoéster de 2 con N-bromoacetamida) y tetrabromuro de estaño proporcionó directamente el bromoderivado 11, que se convirtió en la N-acetilaziridina 1 por reacción con la base KHMDS en presencia de bromuro de tetra-n-butilamonio (véanse comentarios). La apertura nucleofílica regioselectiva del anillo de aziridina se llevó a cabo por reacción de 1 con 3-pentanol, en presencia de cantidades catalíticas de triflato cúprico y condujo al intermedio 12 (véanse comentarios). Finalmente, la N-Boc desprotección con ácido fosfórico con formación concomitante de la sal, proporcionó el oseltamivir (tamiflu)

Comentarios

1. Reacción Diels-Alder asimétrica: síntesis de 5

La presencia de ácidos de Lewis en el seno de las reacciones de cicloadición de Diels-Alder es altamente beneficiosa, puesto que no solo aumenta la velocidad del proceso, sino que también mejora la estero y la regioselectividad del mismo. El ácido de Lewis se coordina con el dienófilo lo que provoca importantes cambios en el nivel energético de sus orbitales moleculares. La energía del LUMO es, aproximadamente, de 2.5 eV a -7.0 eV. La coordinación con el ácido de Lewis disminuye la diferencia de energía entre los orbitales frontera HOMOdieno-LUMOdienófilo, lo que se traduce en un incremento de la velocidad de la reacción.

Puesto que el estado de transición de una reacción Diels-Alder implica al dieno, al dienófilo y al ácido de Lewis la reacción se puede hacer asimétrica si al


menos uno de estos tres componentes es quiral, por ejemplo el ácido de Lewis empleado para activar la reacción. El grupo de E. J. Corey ha sintetizado, a partir de aminoácidos, una serie de oxazaborolidinas quirales que funcionan eficientemente como catalizadores en reacciones Diels-Alder asimétricas. En el esquema 3 se indica la síntesis del catalizador 8, que se inicia con la preparación del aminoalcohol 13 por reacción de (R)-prolinato de metilo con exceso de bromuro de fenilmagnesio. El tratamiento del aminoalcohol con el ácido o-tolilborínico ((o-tol)B(OH)2) forma la oxazaborolidina quiral 14, que se transforma en el catalizador 8 por reacción con el ácido triflimida ((CF3SO2)2NH).

Esquema 3

La acción catalítica de 8 se inicia con la coordinación entre el oxigeno

carbonílico del acrilato y el átomo de boro del catalizador. Este proceso genera el intermedio 15 (véase esquema 4).

NB

O

HH

Me

O

OR

NB

O

HH

Me

O

OR

16 (E. T. endo)

COOR

Tf2NTf2N

15

175

ROOCH

ROOCH


38

Esquema 4 La disminución de la densidad electrónica del doble enlace atrae al anillo

aromático en cis mediante una interacción π−π dador-aceptor, y tiene como resultado el bloqueo estérico de la cara Si del acrilato. La aproximación endo del butadieno a la cara Re del éster genera el estado de transición 16, que conduce a la formación del ciclohexenocarboxilato 5.

2. Yodolactamización intramolecular: síntesis de la yodolactama 8

La reacción de yodolactamización se consiguió mediante la aplicación del

método de Knapp. Para ello la amida 4 se trató con 2.2 equivalentes de trietilamina, en pentano seco, y 2.2 equivalentes de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. Estas condiciones generaron la amida N,O-bis-sililada 18 (esquema 5).6

Esquema 5

6 S. Knapp, A. T. Levorse, J. Org. Chem. 1988, 33, 4006.


La reacción de 18 con 2.2 equivalentes de yodo molecular forma el catión yodonio 19, que es atacado intramolecularmente para dar lugar al yodo-intermedio bicíclico 20. Este compuesto se transforma en la N-sililyodolactama 21, la cual, mediante hidrólisis, proporciona la yodolactama 8. 3. Síntesis de la bromolactama 10

La bromolactama 10 se preparó mediante reacción de la lactama insaturada 9 con N-bromosuccinimida en condiciones radicalarias. Para ello, la reacción se llevó a cabo en presencia de cantidades catalíticas de azo-bis-isobutironitrilo (AIBN, esquema 6).

9

N NNC CN

AIBN

calorNC N N2 +

a) Iniciación

N

O

O

Br

NBS

NC+ NC Br N

O

O

+

b) Propagación

BocNO

H

HN

O

O

+

BocNO

H

NH

O

O

+

BocNO

HH

BocNO

HH

1)

2)

1)

2)N

O

O

Br+

BocNO

Br

N

O

O

+

10

I II

II

22

22 23 24

24 25

24

Esquema 6


40

El proceso radicalario se inicia con la escisión homolítica de la molécula de AIBN, lo que genera nitrógeno molecular y radicales isobutironitrilo 22 (primera reacción de la etapa de iniciación, véase esquema 6). A continuación, el radical isobutironitrilo reacciona con la N-bromosuccinimida para formar el bromoisobutironitrilo y el radical succinimido, que es el que se encarga de propagar la reacción radicalaria. De hecho, en la primera reacción de la etapa de propagación, el radical succinimido abstrae un átomo de hidrógeno de la posición alílica de la lactama insaturada 9, lo que genera succinimida y el radical I . Este radical deslocaliza el electrón desapareado, y se describe adecuadamente con la contribución de las estructuras resonantes I y II . De hecho, la estructura resonante II , que coloca al carbono radicalario lejos del efecto electrón-atrayente del grupo carbonilo, debe contribuir más al híbrido de resonancia. En la segunda reacción de la etapa de propagación el radical alílico reacciona, regioselectivamente, con NBS, mediante la participación de la estructura resonante II . La bromación también es estereoselectiva, y se produce desde el lado estéricamente más accesible para dar lugar al producto bromado 10 y al radical succinimido, que inicia un nuevo ciclo de halogenación.

4. Síntesis del dieno éster 2

La reacción del compuesto 10 con carbonato de cesio en etanol condujo al dienoéster 2 mediante saponificación del enlace amídico seguida de eliminación del anión bromuro. En el esquema 7 se indica el mecanismo de esta transformación, que se basa en la generación de etóxido de cesio por reacción ácido-base entre el etanol y el carbonato de cesio. El empleo de este carbonato, en lugar de los más comunes carbonato de litio o carbonato de potasio, radica en la mayor solubilidad de aquél, debido a la presencia del voluminoso catión cesio que genera atracciones interiónicas más débiles. Al mismo tiempo, este catión tan voluminoso genera pares iónicos con el anión etóxido menos coordinados que los que se generan en presencia de cationes potasio o litio, lo que explica la mayor reactividad del anión etóxido cuando el contraión es el catión cesio.


Esquema 7

5. Síntesis de la aziridina 1

AcN

BocHN COOEt1

2BocHN COOEt

5 mol% SnBr4BNA, CH3CN

-40ºC, 4h(75%)

BocHN COOEt

NHAc

Br

11

n-Bu4NBrKHMDS, DME

-20ºC, 10 min(82%)

La aziridina 1 se consiguió en dos pasos sintéticos a partir del aminodienoéster 2. En el primero de ellos, el doble enlace más nucleofílico del sistema de dienoéster, que es el que está más alejado de la agrupación etoxicarbonilo electrón-atrayente, experimenta un proceso de bromación por ataque nucleofílico a la N-bromoacetamida, que, a su vez, se encuentra coordinado con el ácido de Lewis tetrabromuro de estaño (esquema 8). Esta coordinación genera una carga positiva sobre el átomo de oxígeno, lo que se traduce en un aumento de la capacidad electrón-atrayente del grupo carbonilo lactámico. El efecto de retirada de densidad electrónica se transmite al átomo de nitrógeno, lo que provoca en última estancia la debilitación del enlace N-Br, que se convierte en dador formal de cationes bromonio. De esta forma el doble enlace ataca nucleofílicamente al átomo


42

de bromo de la N-bromoacetamida coordinada 26, para dar lugar al catión bromonio 27 y al azaenolato de estaño 28. En la siguiente etapa mecanística 28 ataca regioselectivamente al puente de ión bromonio para formar el bromocompuesto 11 y regenerar el catalizador.

La regioselectividad se basa en el ataque nucleofílico preferencial a la posición alílica, más reactiva, del catión bromonio cíclico. Lo que no queda claro, ni tampoco hay ninguna explicación al respecto en el trabajo original, es por qué el ataque nucleofílico del dienoéster 2 a 26 se produce desde la cara inferior, ocupada por el grupo NHBoc, que debería ser estéricamente menos accesible que la cara superior.

2BocHN COOEt

BocHN COOEt

N

Br

11

O

H3C N

Br

H+

BocHN COOEt

Br

HN

O

CH3

25

28

27

2BocHN COOEt

SnBr4

O

H3C N

Br

H

Br4Sn

26

Br4Sn

H

O

CH3

+ SnBr4

Esquema 8

La aziridina 1 se obtuvo por reacción de la bromoacetamida 11 con

hexametildisililazida potásica (KHMDS), en presencia de cantidades catalíticas de bromuro de tetra-n-butilamonio. El mecanismo de este proceso se inicia con la reacción de metátesis entre la base potásica 28 y la sal amónica, que conduce a la formación de bromuro potásico y hexametildisililazida de tetra-n-butilamonio 29 (paso 1 del esquema 9).


AcN

BocHN COOEt1

n-Bu4NBr NMe3Si

K

SiMe3+ KBr + NMe3Si SiMe3

BocHN COOEt

N

Br

11

H COCH3

NMe3Si SiMe3+

BocHN COOEt

N

Br

NH

Me3Si SiMe3+

+ n-Bu4NBr

1)

2)

3)

n-Bu4N

n-Bu4N

n-Bu4N

n-Bu4N

O

CH3

BocHN COOEt

N

Br

O

CH3

28 29

3031

30

29

Esquema 9

La reacción de metátesis genera la base 29, más reactiva que el KHMDS, puesto que el contraión de la hexametildisililazida es el voluminoso catión tetra-n-butilamonio, lo que se traduce en la formación de un par iónico muy poco coordinado. La reacción ácido-base entre 29 y la bromoacetamida 11 forma 30, la base conjugada de aquélla. Por último, la reacción tipo SN2 intramolecular desplaza al anión bromuro y forma la aziridina 1 junto con bromuro de tetra-n-butilamonio, que no se consume en el proceso.

6. Apertura nucleofílica del anillo de aziridina: síntesis de 12

La apertura nucleofílica regioselectiva del anillo de N-acetilaziridina de 1 se

consiguió por reacción con 3-pentanol, en presencia de cantidades catalíticas de triflato cúprico. En el esquema 10 se indica el mecanismo para esta reacción, que


44

se inicia con la coordinación ácido-base de Lewis entre el átomo de nitrógeno de la aziridina y el triflato cúprico. Esta interacción aumenta la reactividad del anillo aziridínico, al colocar una carga positiva sobre el átomo de nitrógeno. De este modo, una especie débilmente nucleofílica, como el 3-pentanol, es capaz de atacar a la especie reactiva 32, para dar lugar a 12, precursor de oseltamivir. La apertura del anillo de aziridina es estereoespecífica, puesto que es de tipo SN2, ya que el alcohol ataca desde el lado opuesto al grupo saliente, y también es regioselectiva, porque el nucleófilo ataca al átomo de carbono aziridínico que ocupa la posición alílica.

Esquema 10

Síntesis de ovalicina 45

SÍNTESIS DE OVALICINA

Aislamiento: La ovalicina se ha aislado de cultivos del hongo Pseudorotium ovalis Stolk Actividad biológica: La ovalicina es una potente antiangiogénico. A diferencia de una célula normal, una célula cancerosa es genéticamente inestable, por lo cual se multiplica sin precisión. A medida que el tumor crece, esta infidelidad genética da como resultado muchas subpoblaciones de células con características biológicas diferentes. Un tratamiento anticanceroso, sea mediante quimioterapia o radiación, matará la mayoría de los mil millones de células en cada centímetro cúbico de tejido tumoral. Pero, invariablemente, algunas células resistirán el tratamiento. Después de eliminar las células sensibles al tratamiento, las células resistentes pueden dividirse rápidamente para regenerar un tumor que es inherentemente resistente a la terapia.

Las células malignas dentro de un tumor individual son heterogéneas pero todas presentan una vulnerabilidad común: no pueden desarrollarse a menos que reciban oxígeno y otros nutrientes que son transportados por la sangre. Se ha demostrado que las células tumorales no pueden sobrevivir a distancias mayores de 150 micrones de un vaso sanguíneo. La angiogénesis patológica, proceso mediante el cual un tumor maligno da origen a nuevos vasos sanguíneos, es la vía principal por la cual se propagan las células cancerosas. Estas células migran usando estos vasos, que también son los encargados de suministrar oxígeno y otros nutrientes al tumor primario. Sin embargo, el proceso de división de las células endoteliales, que son las que revisten los vasos sanguíneos, está gobernado por los agentes antiangiogénicos. Por lo menos cuatro grandes proteínas, junto con sus receptores y vías de señalización, gobiernan la angiogénesis en los tumores sólidos: el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por su sigla en inglés) y el factor de crecimiento de fibroblastos (básico y acídico). Las terapias que se dirijan a estas moléculas o que bloqueen sus vías de señalización deberían ser efectivas para prevenir el crecimiento de tumores sólidos y la metástasis, al evitar la formación de nuevos vasos sanguíneos.


Retrosíntesis El análisis retrosintético de la ovalicina se inicia con una operación de

intercambio de grupo funcional (IGF). Esta operación conduce al epoxidiol 1, que se obtendrá por adición del alquenil-litico 3 a la epoxiciclohexanona 2 (esquema 1).7 Este compuesto derivará del cis-ciclohexanodiol 4, que se obtendrá del intermedio ciclohexénico 5 mediante un proceso de dihidroxilación. El anillo oxiránico que contiene 5 se construirá mediante una reacción de sustitución nucleofílica intramolecular en la bromohidrina 6, que procederá del compuesto ciclohexénico 7 (Xq=auxiliar quiral). Finalmente, la desconexión retro-Diels-Alder del anillo ciclohexénico conduce al 1-alcoxi-1,3-butadieno 8 (dieno) y a la bromoacroleina 9 (dienófilo).

Esquema 1

Síntesis

1. Síntesis de la epoxiciclohexanona 2

7 K. Tiefenbacher, V. B. Arion, J. Mulzer, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2690.


La construcción de la ciclohexanona 2 tenía como paso clave la preparación del compuesto ciclohexénico 7 mediante una reacción de cicloadición de Diels-Alder que tenía que ser enantioselectiva a fin de obtener el compuesto 7 en su forma ópticamente activa. Para ello se recurrió a la metodología de Trost que utiliza dienos quirales por esterificación con el ácido O-metilmandélico 10. Así, la reacción de este ácido con DASF generó el fluoruro de ácido 11, el cual, por reacción con 1-trimetilsililoxi-1,3-butadieno 12 en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio, condujo al dienoéster 8 (esquema 2).

Esquema 2 En el proceso de esterificación el fluoruro de ácido 11 proporcionaba 8 con

mayores rendimientos que el correspondiente cloruro de ácido. La proyectada


cicloadición de Diels-Alder se llevó a cabo por reacción del dieno quiral 8 con la bromoacroleina 9, en presencia de BF3·Et2O, y proporcionó el cicloaducto 7 con buena selectividad endo (8:1) y con un rendimiento químico del 75% (véanse comentarios). La eliminación del auxiliar quiral mediante saponificación con K2CO3 en metanol provocó la descomposición del material de partida, por lo que se recurrió a la eliminación reductiva con el complejo BH3·NH3. Con este reactivo se obtuvo el diol 6 y se recuperaba el 90% del auxiliar quiral en su forma de alcohol. La reacción de 6 con el dimetilacetal de p-metoxibenzaldehído llevó al acetal 13, que se convirtió en el alcohol 14 por apertura reductiva regioselectiva del anillo acetálico con DIBAL en diclorometano. El compuesto oxiránico 5 se obtuvo en este punto de la síntesis mediante reacción tipo SN2 intramolecular de 14 inducida por metóxido sódico. La subsiguiente reacción de dihidroxilación condujo al diol 4, que se sililó selectivamente en el hidroxilo en C4, estéricamente menos congestionado. El compuesto 15 obtenido en el proceso de sililación, mediante O-metilación seguida de PMB desprotección con DDQ en diclorometano acuoso, se convirtió en el ciclohexanol 17, que proporcionó la cetona 2 por oxidación con el reactivo de Dess-Martin. 2. Preparación del bromuro de alquenilo 26, precursor del alquenil-litico 3

La síntesis del bromuro de alquenilo 26 se indica en el esquema 3 y se inició con la metalación del 2,3-dihidrofurano por reacción con t-BuLi. El compuesto organolítico 19 se transmetaló al cuprato 20 por reacción con el H. O. cuprato (Bu3Sn)2Cu(CN)Li2. En estas condiciones el compuesto 20 experimentó una reacción de transposición 1,2 de metal, lo que generó el estanilcuprato 21. Este intermedio se transformó en el alquenilestannano 22 mediante reacción con yoduro de metilo. El intercambio metal-halógeno, por reacción de 22 con N-bromosuccinimida, condujo al bromoalcohol 23, que se convirtió en el bromoaldehído 24 por oxidación con el reactivo de Dess-Martin. Finalmente, la unidad de isopropilideno se instaló mediante reacción de olefinación Julia-Kociensk de 24 con la hetero-fenilsulfona 25 en presencia de la base LiHMDS, lo


que proporcionó el bromuro de alquenilo 26 con un rendimiento del 70% (véanse comentarios).

Esquema 3

3. Pasos finales

En el esquema 4 se indican los últimos pasos en la síntesis de la ovalicina. La

secuencia se inició con la generación del alquenil-litico 3 por metalación del bromuro de alquenilo 26 con t-BuLi. La adición de la ciclohexanona 2 a la mezcla de reacción proporcionó el ciclohexanol 27, que por desililación con TBAF condujo al ciclohexanol 28. Este compuesto se transformó en la ciclohexanona 1 por oxidación con el reactivo de Dess-Martin. Finalmente, la ovalicina sintética se


consiguió por epoxidaciónestereoselectiva de 1 con t-butilhidroperóxido en presencia de acetilacetonato de vanadilo.8

Esquema 4

Comentarios 1. Cicloadición Diels-Alder asimétrica: empleo de la metodología de Trost

Como se acaba de explicar, la reacción clave en la síntesis de la ovalicina fue la obtención del producto de cicloadición 7 mediante la aplicación de la metodología de Trost. Sin embargo, antes de recurrir a esta metodología se intentó

8 Para el mecanismo de esta reacción véase en este volumen pág. 265.


conseguir el producto de cicloadición Diels-Alder mediante el empleo de los catalizadores quirales que se indican en el esquema 5.

Esquema 5

En la tabla 1 se resumen los resultados obtenidos en los ensayos de cicloadición de la bromoacroleína 9 con los dienos indicados en la misma.

Tabla 1

Entrada Cat. Dieno T(ºC) Tiempo (h) Rto(%) ee(%)

1 I OBz

29

4 18 42 56

2 I OTBS

30

-78 1.5 73 <10

3 II OBz

29

4 18 41 45

4 III OTBS

30

-78 6 44 <10

5 III OPMB

31

-30 5 58 <10

6 IV OBz

29

4 18 74 <10


Los mejores resultados se obtuvieron con los catalizadores de Keck (cat. I ) y Mikami (cat. II ), que proporcionaron el correspondiente producto de cicloadición con el dieno 29 con 56 y 45% de exceso enantiomérico (entradas 1 y 3). Con el dieno 30 y el catalizador de Keck la reacción no fue enantioselectiva (entrada 2), como tampoco lo fue cuando se empleó como catalizador la oxazaborolidina de Corey (cat. III , entradas 4 y 5) o el catalizador de MacMillan (cat IV , entrada 6). Los resultados de tabla 1 indican que la gran densidad electrónica que contiene el sistema diénico de 30 y 31 hace innecesaria la catálisis, mientras que el dieno 29, electrónicamente pobre, si que reacciona bajo la influencia del catalizador, aunque con baja inducción asimétrica por parte de éste.

Una de las metodologías que permite conseguir reacciones Diels-Alder enantioselectivas es la que utiliza auxiliares quirales en el dieno. Esta metodología está mucho menos extendida que la que utiliza auxiliares quirales unidos al dienófilo, debido fundamentalmente a la dificultad en la instalación del auxiliar quiral en el sustrato diénico. Otro factor que hay que tener en cuenta, si se emplean auxiliares quirales en el dieno, es el punto de unión de aquellos al sustrato diénico. Si el auxiliar quiral está unido al carbono C2, la eventual formación de mezclas de isómeros rotacionales, como los que se indican en el esquema 6, puede dar lugar a un bajo nivel de enantiocontrol en el proceso de cicloadición. El inconveniente anterior se puede eliminar con el empleo de auxiliares quirales que presenten simetría C2, puesto que en estos casos los dos isómeros rotacionales son idénticos (Esquema 6).

Esquema 6

Si el dieno tiene sustituyentes en C3 se puede evitar la formación de

isómeros rotacionales, puesto que el equilibrio conformacional se decanta muy mayoritariamente hacia el rotámero que presenta menores interacciones estéricas (esquema 7).


Esquema 7 Si el auxiliar quiral tiene simetría C2 y está unido al carbono C1 los dos

rotámeros son idénticos, en caso contrario existirán, en el equilibrio conformacional, dos isómeros rotacionales de desigual energía (esquema 8).

Xq

auxiliar quiral consimetría C2

desplazamiento del equilibrioconformacional en favor del rotámerocon menores interacciones estéricas

RRXq

RXq

R

HH

HH

12

34

12

34

12

3

4

Auxiliares quirales en C1

Esquema 8 En 1980, Trost y colaboradores publicaron el empleo de ésteres de ácido O-

metilmandélico en reacciones de cicloadición Diels-Alder asimétricas (dienos con auxliar quiral en C1).9 En la tabla 2 se resumen las diastereoselectivades y los rendimientos químicos conseguidos en algunas de estas cicloadiciones.

9 B. M. Trost, D. O´Krongly, J. L. Belletire, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7595.


Tabla 2 R Temp. (ºC) Rto (%) ds (%) H -20 98 82

H -78 46-94 94

Me -78 46-94 98

Se han propuesto dos modelos estereoquímicos para explicar la selectividad

π-facial del auxiliar quiral de Trost. En el primero de ellos, del propio Trost, y para ésteres derivados de ácido (R)-O-metilmandélico, la interacción π-stacking, entre la parte de dieno y el anillo aromático del ligando quiral, provoca el bloqueo estérico de la cara Si del dieno, siendo la cara Re la que queda expuesta al ataque del dienófilo. Sin embargo, este modelo quedó en entredicho cuando se demostró que un auxiliar quiral con un grupo ciclohexilo en lugar de fenilo, en el que no debería operar la interacción π-stacking, daba lugar a la misma selectividad π-facial.

Thornton ha propuesto un modelo basado en una conformación del dieno en el que el grupo fenilo (o ciclohexilo) se coloca perpendicular al plano que contiene el sistema diénico, como se indica en el esquema 9

Esquema 9 Según Thornton, la conformación preferida es la que coloca al grupo

metoxilo del estereocento cerca del grupo carbonilo. Esta preferencia conformacional está basada en estructuras cristalinas de algunos cicloaductos obtenidos en estas reacciones. En esta situación la cara Si queda bloqueada por la presencia del grupo fenilo (o ciclohexilo) y el ataque favorecido se produce desde la cara Re.


De acuerdo con el modelo de Thornton, en el esquema 10 se indica el estado de transición de la reacción de cicloadición Diels-Alder entre el dieno quiral 8 y la bromoacroleina 9.

Esquema 10 2. Reacción de olefinación de Julia-Kocienski

El método de olefinación de Julia-Kocienski emplea aniones derivados de alquil-heteroarilsulfona que se adicionan a compuestos carbonílicos para proporcionar las correspondientes alquenos. En la síntesis de la ovalicina se prepara el compuesto 26 por olefinación del bromoaldehído 24 con el anión lítico derivado del 1-fenil-5-(propano-2-sulfonil)-1H-tetrazol. El mecanismo de la reacción, que se indica en el esquema 11, se inicia con la adición nucleofílica del anión 32 al bromoaldehído 24. El alcóxido lítico que se forma en el proceso anterior, intermedio 33, se adiciona intramolecularmente al anillo heterocíclico electrón-atrayente para formar el compuesto espirocíclico 34, que experimenta a continuación una transposición de tipo Smiles para formar 35. La fragmentación de este intermedio proporciona el compuesto de olefinación 26, junto con SO2 y la base conjugada derivada del 1-fenil-1H-tetrazol-5-ol.


NNN N

S

O OPhCHOBr

24

25

LiHMDS

THF

NNN N

S

O OPhBr

O

SO

O

N

N N

N Ph

Br

O

S

O

O

N

N N

N Ph

Br

O

S

O

O

N

N N

N Ph

Li Li

Li

Li

Br

N

N N

N Ph

O Li

+

SO2

+

26

32 33

3435

Esquema 11

Síntesis de (+/-)-paecilomicina A 57

SÍNTESIS DE (±)-PAECILOMICINA A

Aislamiento: La paecilomicina A se ha aislado de la Isaria japonica, un hongo entomopatogénico que se emplea en la medicina tradicional de China, Corea y Japón. Los hongos entomopatógenos atacan y matan las plagas y los fitopatógenos. Se encuentran en rastrojos de cultivos y en el estiércol y se desarrollan en lugares frescos, húmedos y con poco sol. Al no ser contaminantes, ni afectar a la salud del hombre y de los animales, se emplean en el control de las plagas causadas por insectos. Actividad biológica: La paecilomicina A es capaz de promocionar, a niveles de concentración de 10 nM, el crecimiento de neuritas en células PC12 mediante un mecanismo de acción que se basa en el aumento de los niveles de expresión de los factores neurotróficos, un grupo de proteínas naturales que mantienen vivas y sanas las neuronas durante el desarrollo embriológico y durante la etapa de adulto. Muchos factores neurotróficos son claves en la evolución de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Retrosíntesis En el esquema 1 se indica la retrosíntesis de la paecilomicina A, que se inicia

con la desconexión de la función hemiacetálica, lo que conduce a la dihidroxicetona 1 (esquema 1).10 El compuesto 1 presenta una función aldólica, que abarca los carbonos C3-C12, que se podría construir mediante la hidroxilación del sistema enónico que contiene el intermedio 2, que a su vez podría sintetizarse mediante un proceso de deshidrogenación regioselectiva del anillo ciclopentanónico que presenta el compuesto 3. Este intermedio contiene un grupo metilo angular en C5, que se podría instalar mediante la adición conjugada, por 10 S-J. Min, S. J. Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2199.

Síntesis de (+/-)-paecilomicina A

58

ejemplo de un metilcuprato, al sistema enónico del compuesto 4. La desconexión clave del análisis retrosintético se basa en la reacción de ciclación de Pauson-Khand y convierte el compuesto 4 en el enino 5, cuya función alquínica derivaría del aldehído 6. La desconexión del anillo ciclohexénico de este último compuesto, basada en una reacción Diels-Alder, conduce al dieno 7 y al dienófilo 8.

Esquema 1

Síntesis 1. Síntesis del compuesto ciclohexénico 5

La síntesis del compuesto ciclohexénico 5 se inició con la reacción de cicloadición Diels-Alder entre el dieno 7 (P=TMS) y el acrilato 9 (esquema 2). La reacción se llevó a cabo calentando en tolueno, a 145ºC durante 48 horas, y proporcionó una mezcla de cicloaductos 10:11 (endo/exo), que por desprotección


con TBAF condujo a un 88% de los compuestos 12/13 en relación 2:1.11 La separación cromatográfica de la mezcla de cicloaductos 12/13, seguida de O-alilación del compuesto 12, dio el alil éter 14, que se transformó en el alcohol protegido 15 mediante reducción de la función éster seguida de sililación. La PMB desprotección, con DDQ en diclorometano acuoso, seguida de oxidación de Swern de la agrupación hidroxilo, llevó al aldehído 6, el cual, mediante homologación de Ohira-Bestmann dio el enino 5.

11 Todos los compuestos quirales en esta síntesis de paecilomicina A se obtuvieron en forma de racematos.


60

OTMSMe COOEt

OPMB

OTMSMe

EtOOC

+ OPMBtol., 145ºCCOOEt

OTMSMe

PMBO

+7 9

TBAF, THF10 min (88%)

OHMe

EtOOC

OPMBCOOEt

OHMe

PMBO

+

(2 : 1)

1. Sep. cromat.

2. CH2=CHCH2Br, NaH,

TBAI, HMPA, THF (85%)

OMe

EtOOC OPMB

2. TBSCl, imid. (100%)

OMe

OPMBTBSO

CHO

OMe

TBSO

OMe

TBSO

2. Swern (90%) K2CO3, MeOH

(85%)615

141312

1110

5

48 h

1. DIBAL, CH2Cl2 (100%)

1. DDQ, CH2Cl2H2O (84%)

P

N2

O

Me

OEtOEtO

HN

O

O

MeO

Esquema 2

El principal inconveniente de la secuencia explicada en el esquema 2 es la baja selectividad endo/exo del proceso. Cuando la reacción Diels-Alder se llevó a cabo con el dienófilo 8 (esquema 3), mediante calentamiento en benceno a 80ºC, se obtuvo una mezcla de cicloaductos 16:17 (endo/exo, relación 6:1). La oxidación con clorito sódico proporcionó la mezcla de hidroxiácidos 18/19. La reacción de la mezcla anterior con bromuro de alilo e hidruro sódico, seguida de purificación por cromatografía de columna, permitió la obtención del aliloxi éster 20 con un


rendimiento del 61%. La reducción de la función éster con DIBAL, seguida de sililación, condujo al intermedio 15, que se convirtió en el enino 5 mediante la secuencia sintética que se describe en el esquema 3.

Esquema 3

Las reacciones de cicloadición Diels-Alder descritas en los esquemas 2 y 3 demuestran que al aumentar la reactividad del dienófilo (8 más reactivo que 9) se produce un aumento en la proporción de isómero endo. De hecho, la selectividad endo se mejoró cuando la cicloadición se llevó a cabo con el dienófilo 22, que proporcionó una mezcla de cicloaductos 23/24 (endo/exo), en relación 10:1, de la cual se obtuvo puro el cicloaducto mayoritario mediante cristalización (esquema 4). El empleo del dienófilo 22 no sólo mejoró la selectividad endo, sino que además permitió una síntesis más eficiente del enino 5, que se obtuvo a partir de 23 en cuatro pasos sintéticos (véase el esquema 4).


62

Esquema 4

La mejor selectividad endo se consiguió al emplear el dienófilo 27, que proporcionó una mezcla de cicloaductos 28/29 (endo/exo) en relación >20:1, de la cual se obtuvo el isómero mayoritario puro mediante cristalización (esquema 5). El producto de cicloadición 28, por reducción y desililación, se convirtió en el diol 25, que se transformó en el enino 5 mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 4.

OTMSMe CHOOTMSMe

HOC

+CH2Cl2, 0ºC

OTMSMe

HOC

+

7 2728 29

5

TMSTMS TMS

K2CO3, MeOH

(>20 : 1)

OTMSMe

HO

OMe

TBSO 30

1. Cristalización

2. NaBH4, MeOH,0ºC (72%)

TMS(100%)

OHMe

HO

Esquema 4

25

0.5 h (58%)

Esquema 5

(Para la síntesis del dieno y de los dienófilos empleados en las reacciones de

cicloadición, así como los estados de transición asociados, véanse comentarios).


2. Síntesis de la cetona tricíclica 3

El paso clave en la transformación del enino 5 en la cetona tricíclica 3 era la reacción de ciclación de Pauson-Khand (véanse comentarios). Este proceso se consiguió por calentamiento de una disolución del compuesto 5, en tolueno a 100ºC durante 22 horas. En estas condiciones se obtuvo la enona tricíclica 31 con un rendimiento del 37% (esquema 6).

Esquema 6 La introducción del metilo angular se pretendía conseguir mediante la

adición conjugada de un metil-cuprato al sistema enónico de 31. Sin embargo, esta reacción no funcionó con ninguno de los reactivos organocupratos ensayados, lo que obligó a cambiar la estrategia sintética originalmente diseñada para la síntesis


64

del compuesto 3. Para ello, la enona 31 se redujo estereoselectivamente con NaBH4, en presencia de CeCl3·7H2O a fin de evitar la adición conjugada del anión hidruro. La reacción proporcionó, después de la purificación por cromatografía de columna, un 86% del alcohol 32 y un 8% del isómero α 33 (véanse comentarios). La reacción de ciclopropanación del alcohol alílico 32, con el reactivo de Furukawa generado in situ mezclando Et2Zn y CH2I2, condujo, de forma totalmente estereocontrolada, al compuesto ciclopropánico 34 (53%), que se obtuvo junto con una pequeña cantidad (4%) del compuesto de bis-ciclopropanación 35 y 11% del producto de partida inalterado (véanse comentarios). La oxidación de 34 llevó a la cetona ciclopropánica 35, que se convirtió en la cetona tricíclica 3 mediante reacción con litio metálico disuelto en amoniaco líquido (véanse comentarios).

3. Pasos finales

La conversión de la cetona tricíclica 3 en la paecilomicina A requería la instalación de la agrupación hidroxilo angular. Con este fin, el anillo ciclopentanónico de 3 se sometió a deshidrogenación con la metodología de Ito y Saegusa. Así, el compuesto 3, por enolización con la base LiHMDS seguida de O-sililación con TMSCl, se convirtió en un silil enol éter que se trató, a continuación, con Pd(OAc)2. En estas condiciones se obtuvo la enona 2 con un 68% de rendimiento global en los dos pasos. La epoxidación estereoselectiva del sistema enónico se consiguió mediante reacción con peróxido de hidrógeno en medio básico, y condujo a la epoxicetona 37 (véanse comentarios). La apertura reductiva del anillo oxiránico con litio metálico disuelto en amoniaco líquido proporcionó el compuesto β-hidroxicetónico 38, que debería conducir a la paecilomicina A sintética después de un proceso de desililación. Sin embargo, esta reacción resultó problemática puesto que la desililación en condiciones básicas con TBAF, o ácidas, con ácido trifluoroacético, p-toluensulfonato de piridinio, ácido acético o HF/piridina, condujo al producto de adición Michael intramolecular 39.


Finalmente, la paecilomicina A se obtuvo, con un 86% de rendimiento, cuando la eliminación del grupo TBS se llevó a cabo con HF en acetonitrilo.

OMe

TBSO

H

O

Me

3

OMe

TBSO

O

Me

2

OMe

TBSO

O

MeO

OMe

TBSO

O

Me OH

OMe

OH

OHO

Me

(±)-paecilomicina A

OMeH

Me

O

O

1. LiTMP, TMSCl, THF H2O2, NaOH ac

MeOH, 0ºC (83%)

Li, NH3, THFHF/CH3CN

(5:95)

(86%)

37

39

38

+ -33ºC (63%)

2. Pd(OAc)2, CH3CN (68%)

Esquema 7

Comentarios

1. Reacciones de cicloadición Diels-Alder

El estado de transición que explica la formación del producto mayoritario

endo en las cicloadiciones llevadas a cabo en la síntesis de la paecilomicina A se indica en el esquema 8:

Esquema 8


66

La síntesis del dieno 7 y de los dienófilos 8, 9, 10 y 11 se indican en el esquema 9.

Esquema 9

2. Reacción de Pauson-Khand

La cicloadición de un alquino, un alqueno y monóxido de carbono, promovida por cobalto(0), se conoce como reacción de Pauson-Khand. La ciclación de Pauson-Khand comienza con la formación del complejo I , por reacción de la parte de alquino con el dicobalto octacarbonilo (esquema 10). A continuación, tiene lugar una reacción de intercambio de ligando con desplazamiento de una molécula de CO del complejo I e inserción del enlace π del alqueno en la esfera de coordinación del átomo metálico. Este proceso forma el complejo II , que experimenta la carbometalación de la olefina para dar lugar al


intermedio III , el cual por inserción de una molécula de monóxido de carbono se transforma en el intermedio IV . La eliminación reductora de una unidad de cobalto forma el intermedio V, el cual por disociación del segundo átomo de cobalto conduce a la ciclopentenona como producto de reacción.

Esquema 10

3. Reducción estereoselectiva de la enona 31

La estereoselectividad del proceso de reducción de la enona 31 se explica por la forma doblada que presenta este compuesto. En el esquema 11 se representa la conformación de mínima energía, obtenida mediante el programa Chem3D, y en


68

ella se aprecia cómo la aproximación endo, desde la cara α inferior de la molécula, presenta menor impedimento estérico que la aproximación alternativa exo.

Esquema 11 4. Reacción de ciclopropanación

OMe

TBSO

H

OH

Et2Zn, CH2I2

benceno

OMe

TBSO

H

OH3432

La reacción de ciclopropanación del alcohol alílico 32 se llevó a cabo con el método de Furukawa. Antes de la propia reacción de ciclopropanación el compuesto 32 se trató con n-BuLi, a fin de generar el correspondiente alcóxido lítico y favorecer la coordinación con el átomo de zinc, tal y como se describe en el estado de transición 40 del esquema 12.

Esquema 12


4. Apertura reductiva de anillo ciclopropánico

La apertura reductiva del anillo ciclopropánico se consiguió mediante

reacción con litio disuelto en amoniaco líquido (esquema 13).

Esquema 13


70

En un primer proceso redox el litio se oxida, generando el catión litio y 1 electrón, que reduce el grupo carbonilo del compuesto 34 con formación del anión radical 41 (esquema 13). Este intermedio experimenta la apertura reductiva del anillo ciclopropánico y forma el anión radical 42. Este proceso está favorecido por la disminución de la tensión angular que se produce en la apertura del anillo ciclopropánico. En un segundo proceso redox, el anión radical 42 acepta un electrón del átomo de litio y forma el dianión dilítico 43. Finalmente, en el quench con cloruro amónico acuoso se provoca la protonación de los centros básicos y la formación del compuesto 3, vía el enol 44. También es muy posible que el centro carbaniónico resulte protonado por el amoniaco antes del quench ácido. 6. Epoxidación de la enona 2

Los enlaces dobles conjugados con grupos electrón-atrayentes son muy poco nucleofílicos y no se pueden epoxidar con perácidos. En su lugar se emplea el anión hidroperóxido, que es el reactivo que se utiliza en la obtención del epóxido 37. En el esquema 14 se indica el mecanismo de esta reacción.

Esquema 14


La conformación de mínima energía de la enona 2 muestra una forma doblada para este compuesto (véase esquema 14). Esta situación, en combinación con la presencia del grupo CH2OTBS en la cara inferior del sustrato 2, debe favorecer el ataque nucleofílico del anión hidroperóxido desde la cara superior exo del sistema enónico, como se indica en la estructura 45. La adición conjugada del anión hidroperóxido genera el enolato 46, que forma el anillo oxiránico por expulsión concomitante del anión hidróxido. 6. Apertura reductiva del anillo oxiránico

La apertura reductiva del anillo oxiránico del compuesto 37 se llevó a cabo en condiciones experimentales similares a las que se emplearon en la apertura reductiva del anillo ciclopropánico. De hecho, el mecanismo que explica esta transformación, que se indica en el esquema 15, es también similar al de la apertura reductiva del anillo ciclopropánico.

Esquema 15


72

Esquema 15 (cont.)

Síntesis de palominol y dolabellatrienona 73

SÍNTESIS DE PALOMINOL Y DOLABELLATRIENONA

Aislamiento: El palominol y la dolabellatrienona se han aislado de organismos marinos. Actividad biológica: La familia de los dolabellanos presenta actividad citotóxica, antibacteriana y antifúngica.

Retrosíntesis El esquema retrosintético se describe en el esquema 1, y en él se indica que

la dobellatrienona se podría obtener del palominol, el cual procedería de 1 por adición de un compuesto metil-metálico.12

Esquema 1

12 S. A. Zinder, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 740.


En el sentido retrosintético el anillo ciclopenténico de 1 se podría analizar mediante una operación de expansión de anillo, lo que conduce al intermedio ciclohexánico 2. Quede claro que, en la ruta sintética, 1 se obtendrá a partir de 2 mediante un proceso que deberá implicar la contracción del anillo ciclohexanónico al anillo ciclopenténico. Mediante una operación retrosintética de intercambio de grupos funcionales (IGF) el compuesto bicíclico 2 se convierte en 3, que es desconectable, mediante una operación retro-Diels-Alder, al aldehído acíclico 4. Para acabar el análisis retrosintético baste indicar que 4 se preparará por acoplamiento entre el alquenilestannano 5 y el epoxiacetato alílico 6.

Síntesis 1. Síntesis del estannano 5

La preparación del estannano 5 se indica en el esquema 2. Este proceso se inició con la hidrobromación regioselectiva del alcohol propargílico 7, que fue seguida de O-sililación, lo que condujo al bromuro de alquenilo 8. El acoplamiento Stille de 8 con el hexametildiestaño, en presencia de Pd(PPh3)4, proporcionó 5 (véanse comentarios).

Esquema 2


2. Síntesis del epoxiacetato 6

El epoxiacetato 6 se obtuvo a partir de (E,E)-farnesol 9 mediante una secuencia que se inició con la acetilación del grupo hidroxilo. Esta operación fue seguida de reacción del doble enlace más nucleofílico por tratamiento con N-bromosuccinimida en THF acuoso (esquema 3). Este proceso proporcionó la bromohidrina 10, cuyo tratamiento básico provocó el desplazamiento intramolecular del anión bromuro para dar lugar al correspondiente epóxido, con saponificación concomitante del grupo acetoxilo. La acetilación del grupo hidroxilo proporcionó el epoxiacetato 6.

Esquema 3


3. Síntesis del intermedio 2: reacción de cicloadición de Diels-Alder intramolecular enantioselectiva

La preparación del compuesto bicíclico 2 se inició con el acoplamiento, catalizado por paladio del alquenilestannano 5 con el acetato alílico 6, lo que condujo al epoxitrieno 11 (véase el esquema 4 y comentarios). La hidrólisis ácida del anillo oxiránico, con HIO4, en presencia de NaIO4, generó un diol que experimentó in situ la ruptura oxidante para dar lugar al trienal 12. La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de 12 con el anión derivado del acetilfosfonato de dietilo llevó a la tetraenona 13, que se convirtió en el intermedio 14 mediante desililación y oxidación. La enolización cinética de la parte de metil cetona, por reacción con DIPEA a -78ºC en presencia del agente de sililación TIPSOTf, proporcionó el tetraenal 4, el sustrato para la reacción de Diels-Alder. Esta reacción se llevó a cabo en tolueno, a -93ºC, en presencia del catalizador quiral 15. El estado de transición 16 (esquema 4) explica la enantioselectividad del proceso, y en él se aprecia cómo la coordinación del oxígeno carbonílico y del hidrógeno aldehídico, con los átomos de boro y de oxígeno del catalizador, provoca la reorganización del sustrato acíclico y el apantallamiento estérico de la cara Re del dienófilo, con la subsiguiente formación enantioselectiva del compuesto bicíclico 3 (74% de rendimiento químico, 90% ee).

La conversión del compuesto 3 en la cetona bicíclica 4 implicaba la reducción del grupo formilo angular, lo que se inició con la tiocetalización de éste por calentamiento a 60ºC en 1,2-dicloroetano que contenía Me2AlSCH2CH2SAlMe2, preparado in situ por reacción de etanoditiol con Me3Al. La desililación con TBAF desveló el grupo carbonilo cetónico, y la subsiguiente reacción con Ni-Raney desactivado, preparado por agitación de Ni-Raney en acetona a 25ºC durante 30 minutos, provocó la hidrogenolisis del etilenditiocetal y la formación del compuesto 2.


Esquema 4

En este punto conviene destacar la suavidad del método de tiocetalización

empleado en la síntesis, que forma el ditioacetal en condiciones no ácidas que permiten la supervivencia de una función tan sensible como la de silil enol éter.


4. Pasos finales La conversión del intermedio 2 en los productos naturales se inició con la

deshidrogenación del anillo ciclohexanónico (esquema 5). Este proceso se consiguió mediante la aplicación de la metodología de K. C. Nicolaou y col. quienes han demostrado que los silil enol éteres de cetonas se deshidrogenan por reacción con el complejo IBX·MPO (complejo ácido orto-yodoxibenzoico·4-metoxipiridina-N-óxido).13

De acuerdo con el método de K. C. Nicolaou, el compuesto 2 se enolizó con la base NaHMDS en presencia de TMSCl, para formar un silil enol éter que se sometió a la reacción con el complejo IBX·MPO en DMSO, lo que proporcionó la enona 17 (véanse comentarios). La reacción de ésta, en condiciones de transferencia de fase, con azida de trisilo y cloruro de bencil-trietilamonio como catalizador de transferencia, proporcionó la α-azidocetona 18, con un rendimiento global del 62% desde la cetona 2 (véanse comentarios).

El proceso de contracción del anillo ciclohexanónico se inició con la irradiación de una disolución metanólica de la α-azidocetona 18. Esta reacción provocó la eliminación de nitrógeno molecular y la formación del α-cetocarbeno 19 (esquema 5). El carbeno experimentó una transposición de Wolff con la consiguiente contracción del anillo. El resultado fue la formación de la ciclopentenilcetena 20, que reaccionó con el disolvente (metanol) para dar lugar al éster metílico 21.

La isomerización del doble enlace a la posición conjugada se consiguió por reacción con la base no nucleofílica DBU (1,8-diaza-biciclo(5.4.0)undec-7-eno), y proporcionó el éster α,β-insaturado 1 el cual, por reacción con metil-litio, condujo al palominol sintético.

La dobellatrienona se obtuvo por oxidación alílica del palominol con dicromato de piridinio (PDC). En el esquema 5 se describe el mecanismo de este proceso que se inicia con la formación del cromato 22 el cual, mediante una reacción de transposición [3,3] sigmatrópica, se transforma en el cromato 23. La oxidación del intermedio 23, mediante el mecanismo propio de las reacciones con Cr(VI), conduce finalmente a la dolabellatrienona.

13 a) K. C. Nicolaou, T. Montagnon, P. S. Baran, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 993. b) K. C. Nicolaou, D. L. F. Gray, T. Montagnon, S. T. Harrison, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 996.


Esquema 5


Comentarios 1. Síntesis del alquenilestannano 5 mediante acoplamiento de Stille

El mecanismo de esta reacción, catalítica en el paladio, se indica en el esquema 6, y se inicia con la formación del complejo Pd(Ph3P)2 por pérdida de ligandos del complejo de Pd(0), coordinativamente saturado, Pd(Ph3P)4.

14

5

Pd(PPh3)2

Pd(PPh3)4

Br

OTBDPS8

inserción oxidante

Pd Br

PPh3

PPh3

TBDPSO

II

Me3SnSnMe3

Pd SnMe3

PPh3

PPh3

TBDPSO

II

transmetalaciónBr SnMe3

SnMe3TBDPSO


2425

Esquema 6

La inserción oxidante de la especie electrofílica forma el complejo de Pd(II) 24, que experimenta el proceso de transmetalación con el Me3SnSnMe3 para formar el intermedio 25, cuya eliminación reductora conduce al producto de acoplamiento 5 y a la regeneración del catalizador

14 Para más detalles mecanísticos de la reacción de acoplamiento de Stille véase en este volumen pág. 113-117.


2. Acoplamientos alílicos catalizados por paladio

Los sistemas alílicos que contienen buenos grupos salientes, como el acetato alilico que presenta el compuesto 6, se emplean como sustratos electrofílicos en reacciones de sustitución nucleofílica catalizadas por complejos de paladio(0).

En el esquema 7 se describe el ciclo catalítico de estas reacciones de alilación. El proceso se inicia con la adición oxidante del acetato alílico al complejo de paladio(0), lo que conduce a la formación del complejo π-alílico catiónico de paladio(II), simbolizado en el esquema 7 mediante las estructuras resonantes I y II . La reacción con el alquenilestannano provoca la transmetalación y genera el intermedio III , que experimenta el proceso de eliminación reductora para dar el producto de acoplamiento alílico y regenerar el catalizador.

Esquema 7


3. Deshidrogenación de cetonas con el complejo IBX·MPO

El grupo de K. C. Nicolaou ha demostrado que los aldehídos y cetonas se pueden convertir en los correspondientes compuestos α,β-insaturados mediante deshidrogenación con ácido orto-yodoxibenzoico (IBX) en DMSO. Este grupo también ha descubierto que determinados ligandos, como los N-óxido de aminas, interaccionan con el IBX para formar complejos que son capaces de provocar la deshidrogenación de aldehídos y cetonas a temperatura ambiente (esquema 8).

Además de los aldehídos y cetonas, los silil enol éteres derivados de estos compuestos también se pueden deshidrogenar eficientemente con los complejos derivados de IBX, como el que se forma en la reacción de éste con el N-óxido de 4-metoxipiridina.

Esquema 8 En el esquema 9 se indica el mecanismo de deshidrogenación, que se inicia

con el ataque del silil enol éter al complejo IBX·NMO, lo que lleva a la formación del intermedio I . Un proceso de transferencia monoelectrónica (SET)


intramolecular forma el dirradical II que se transpone, a través de la forma resonante III , para dar la enona y el ácido yodosobenzoico (IBA).

Esquema 9 4. Síntesis de αααα-azidocetonas por reacción de cetonas con azida de trisilo

El mecanismo de este método de preparación de α-azidocetonas se inicia con

la enolización de la cetona por reacción con la base KOH (esquema 10). A continuación, el enolato ataca a la azida de trisilo para formar la α-azidocetona y trisilsulfonamida potásica.


Esquema 10

Síntesis de papulacandina D 85

SÍNTESIS DE PAPULACANDINA D

Aislamiento: La papulacandina D se ha aislado de cultivos de fermentación de Papularia spherosperma. Actividad biológica: La familia de las papulacandinas presenta una potente actividad contra Candida albicans, Candida tropicalis, Pneumocystis carinii y microorganismos relacionados.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético de la papulacandina A se inicia con la desconexión del enlace éster, lo que conduce al arilglicósido 1 y al ácido 2 (véase esquema 1).15

La desconexión del enlace espirocíclico del glicósido 1 lleva al intermedio 3, que se desconecta en el enlace glicosídico para generar los fragmentos 4 y 5. La unión de estos intermedios se llevará a cabo mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio. Los grupos X e Y, que contienen las estructuras 4 y 5, respectivamente, deberán conferir a los sustratos a los cuales están enlazados, el carácter nucleofílico o electrofílico que se requiere en éstos, a fin de que tenga lugar el acoplamiento. En última instancia, el fragmento 4 se preparará del glucal 6, mientras que el fragmento aromático 5 se sintetizará del dihidroxiácido 7.

El análisis retrosintético del fragmento ácido 2 se inicia con la desconexión del doble enlace C2´-C3´. Esta operación, basada en la reacción de olefinación de Wittig o sus variantes, conduce al aldehído 8, que se desconecta en el doble enlace C4´-C5´ al sustrato 9. Una etapa de Interconversión de Grupo Funcional (IGF) convierte el aldehído 9 en el trieno 10, que por desconexión del fragmento alílico proporciona el dienal 11. La desconexión de doble enlace C10´-C11´ conduce al aldehído quiral 12, que se obtendrá del geraniol 13.

15 S. E. Denmark, S. S. Regens, T. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 2774.

Síntesis de papulacandina D

86

Esquema 1


Síntesis 1. Preparación del yoduro de arilo 18, equivalente sintético del sintón 5

El yoduro de arilo 18 que aparece en el esquema 2 es el equivalente sintético

del fragmento 5, que surge en el análisis retrosintético de la papulacandina D. El material de partida para la síntesis de 18 es el ácido 3,5-dihidroxibenzoico 7 (véase esquema 2), que por esterificación y O-bencilación se convirtió en el éster 15. La reducción con aluminio hidruro de litio condujo al alcohol bencílico 16, que se transformó en el yoduro de arilo 17 mediante yodación electrofílica con N-yodosuccinimida (véanse comentarios). Finalmente, la esterificación del hidroxilo primario con cloruro de pivaloilo proporcionó el compuesto 18. Este sustrato será el componente electrofílico de la proyectada reacción de acoplamiento catalizada por paladio (véase esquema 1).

Esquema 2


88

2. Preparación del silanol 23, equivalente sintético del sintón 4

El silanol 23 que aparece en el recuadro anterior es el equivalente sintético

del fragmento 4, que surge en el análisis retrosintético de la papulacandina D. El material de partida para la síntesis de 23 es el glucal 6 (véase esquema 3).

Esquema 3 El glucal es el producto de doble deshidratación de la glucosa. En general,

los glicales son enol éteres cíclicos derivados de azúcares que contienen un doble enlace entre los carbonos C1 y C2 del anillo. La reacción del glucal 6 con di(t-butil)sililditriflato proporcionó el sililenacetal 19 por sililación selectiva de los hidroxilos en C4 y C5. La protección del hidroxilo remanente, por reacción con TESCl, llevó a la piranosa 20, que se metaló en el C1 por reacción con t-butil-litio. El intermedio 21 resultante de este proceso se sililó con clorodimetilsilano para


proporcionar el compuesto 22. Este intermedio se sometió a reacción de hidrólisis oxidante con bis[cloro(p-cimeno)rutenio(II)] en presencia de 2 equivalentes de agua para dar el silanol 23 (véanse comentarios). 3. Síntesis del espiroacetal 30

La síntesis del compuesto espiroacetálico 30 se inició con el acoplamiento catalizado por paladio, del yoduro de arilo 18 con el silanol 23 (esquema 4). Esta reacción se llevó a cabo en tolueno a 50ºC, en presencia de 5 mol% de Pd2(dba)3·CHCl3 y de 2 equivalentes de t-butóxido de sodio como activador y proporcionó el aril-hexenopiranósido 24 con un 82% de rendimiento (véanse comentarios). La eliminación del grupo pivaloilo, por tratamiento reductivo de 24 con diisobutilaluminio hidruro (DIBAL), condujo al compuesto 25 sobre el que se efectuó la proyectada reacción de espirocetalización. Para ello, 25 se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) en diclorometano a 0ºC en presencia de NaHCO3, lo que condujo a una mezcla de anómeros α/β, cromatográficamente separables, en relación 77:15 (véanse comentarios). El anómero α, compuesto 26 del esquema 4, se protegió en el hidroxilo de C2 en forma de 2-(trimetilsililetil)carbonato (TEOC) mediante reacción con una especie de acilpiridinio, generada por reacción de 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) con trifosgeno, seguida de adición de 2-trimetilsililetanol (véanse comentarios). El compuesto 27 obtenido en el proceso anterior se convirtió, mediante desbencilación hidrogenolítica, en el compuesto 28, cuyos hidroxilos fenólicos se protegieron, por reacción con cloruro de 2-(trimetilsililetoxi)carbonilo (TEOC-Cl) en presencia de 2,6-lutidina, para dar el intermedio 29. Este compuesto se convirtió en 30 mediante eliminación selectiva del grupo TES con p-toluensulfonato de piridio (PPTS) en etanol.


90

Pd2(dab)3·CHCl3

O

OTES

O

O

Sit-Bu

t-Bu

NaOt-Bu, tolueno,50ºC, 5h (82%)

BnO OBn

OPiv

BnO OBn

OPiv

O

OTES

O

O

Sit-Bu

t-Bu

Si

Me

Me

OH

I+

DIBAL, CH2Cl2,-78ºC, 1h (98%)O

OTES

O

O

Sit-Bu

t-Bu

BnO OBn

OH

TESO

OOO

O

Sit-Bu

t-Bu

HO

BnO

OBn

MCPBA, NaHCO3CH2Cl2, 0ºC, 2h

(77% :15% )

O

Cl3CO OCCl3, DMAP

luego Me3SiCH2CH2OH

CH2Cl2, de -56 a 25ºC

DIPEA, -56ºC

TESO

OOO

O

Sit-Bu

t-Bu

TEOCO

BnO

OBnH2, Pd/C, NaHCO3

THF, 25ºC, 5h (99%)

TESO

OOO

O

Sit-Bu

t-Bu

TEOCO

HO

OH

O

Me3SiCH2CH2O Cl

DIPEA, CH2Cl2,25ºC, 9h (96%)

TESO

OOO

O

Sit-Bu

t-Bu

TEOCO

OTEOC

OTEOCPPTS, EtOH, 25ºC

4h (92%)

HO

OOO

O

Sit-Bu

t-Bu

TEOCO

OTEOC

OTEOC

23 18

2425

26

27

28

29

30

Esquema 4


4. Síntesis del ácido 2

Para la síntesis del ácido insaturado 2, que constituye la cadena lateral de la papulacandina D, se eligió como material de partida el geraniol 13 (Esquema 5). La hidrogenación asimétrica de éste, con el empleo del catalizador de Noyori Ru(OAc)2[(S)-BINAP], proporcionó el (S)-citronelol (véanse comentarios). La eliminación reductiva del grupo hidroxilo se consiguió mediante tosilación, seguida de tratamiento con trietilborohidruro de litio. Esta secuencia de reacciones proporcionó el alqueno 31, cuya ozonolisis condujo al aldehído quiral 12. La olefinación de 12 con el anión derivado del fosfonato (EtO)2P(O)CH2CH=C(CH3)COOEt dio una mezcla de dieno ésteres 33 (relación E/Z 91:9 en el doble enlace C10´-C11´), la cual, por reducción con DIBAL seguida de separación cromatográfica y oxidación, proporcionó el aldehído (E,E)-11 puro.

La creación del estereocentro C7´, proyectada en la retrosíntesis mediante una reacción de alilación, se llevó a cabo mediante la adición asimétrica de aliltriclorosilano al aldehído 11, en presencia de la fosforamida quiral 33. Este proceso proporcionó el alcohol homoalílico 10 con un rendimiento químico del 88% y una relación de diastereoisómeros de 96:4 (véanse comentarios). La conversión de 10 en el aldehído α,β-insaturado 8 no se llevó a cabo mediante un proceso de olefinación tipo Wittig, que habría requerido la ruptura oxidante selectiva del doble enlace terminal, sino directamente sobre el trienol 10 por reacción de metátesis cruzada con acroleina (13 equivalentes) en presencia del catalizador de Grubbs de 2ª generación. El proceso proporcionó el aldehído 8, que se convirtió en el tetraenoéster 35 mediante protección del hidroxilo seguida de olefinación de Wittig. Finalmente, el ácido 2 se obtuvo mediante saponificación de la agrupación éster con trimetilsilanolato potásico.


92

Esquema 5


5. Etapas finales

La unión de los fragmentos 2 y 30 se indica en el esquema 6.

Esquema 6


94

El acoplamiento entre 2 y 30 se llevó a cabo mediante el método de Yamaguchi. Para ello, el ácido 2 se convirtió en un anhídrido mixto por reacción con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en presencia de DMAP, el cual se hizo reaccionar con el alcohol 30 (véase el esquema 6). El proceso de esterificación condujo al compuesto 36, que se convirtió en papulacandina D mediante desprotección con HF/Et3N (relación 60:40) en DMSO.

Comentarios 1. Yodación electrofílica: síntesis del yoduro de arilo 17

BnO OBn

OH

NIS, CHCl3, 25ºC

BnO OBn

OH

I24 h (91%)

1716

La síntesis del yoduro de arilo 17 se consiguió mediante reacción del alcohol bencílico 16 con N-yodosuccinimida (NIS). El mecanismo de esta reacción SEAr se indica en el esquema 7 y se inicia con el ataque nucleofílico del anillo aromático de 16 al átomo de yodo de la N-yodosuccinimida. Este proceso genera el anión succinimido y el catión ciclohexadiénico 37. A continuación, el ataque básico del anión succinimido al intermedio 37 forma el yoduro de arilo 17 y succinimida.

Esquema 7 La regioselectividad del ataque nucleofílico se puede deber a una menor

compresión estérica en las posiciones 2/6, en relación con la posición 4, y/o a un


efecto de atracción por puente de hidrógeno entre la agrupación hidroxilo del compuesto aromático y la molécula de N-yodosuccinimida. 2. Síntesis del silanol 23 mediante oxidación hidrolítica

La obtención del silanol 23, mediante oxidación hidrolítica del silano 22, se basa en el procedimiento publicado en el año 2000 por el grupo de S. Chang.16 En este trabajo no se indica detalladamente ningún mecanismo para este proceso y solo se propone la formación de un hidruro de metalsilano, por reacción del complejo de rutenio con el silano, que sufre a continuación el ataque nucleofílico del agua. De acuerdo con esta propuesta se indica en el esquema 8 un posible ciclo catalítico para esta reacción. Así, el mecanismo se inicia con la inserción oxidante del silano 22 al complejo de rutenio(II). Este proceso genera el intermedio I (rutenio(IV)) que es atacado por el agua para formar el silanol 23 y el hidruro de rutenio(IV) II , cuya eliminación reductora regenera el catalizador de Ru(II).

Esquema 8

16 M. Lee, S. Ko, S. Chang, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12011.


96

3. Síntesis de la arilhexenopiranosa 24 mediante acoplamiento, catalizado por paladio, entre el yoduro de arilo 18 y el silanol 23

Las reacciones de acoplamiento cruzado que emplean organosilanos como especies nucleofílicas han demostrado ser una alternativa a las reacciones de Stille y Suzuki, que emplean organoestannanos y organoboranos como nucleófilos. Cuando se emplean silanoles se requiere un medio básico para convertir a éste en un silanolato, que es la especie que interviene en el ciclo catalítico. Por tanto, en primer lugar el silanol 23 reacciona con el t-butóxido de sodio para formar el organosilanolato I (véase esquema 9), que es el compuesto que interviene en el ciclo catalítico.

R Si

Me

Me

OH

23

NaOt-Bu+ R Si

Me

Me

ONa + t-BuOH

I

Esquema 9 En el esquema 10 se indica el ciclo catalítico de la reacción de acoplamiento,

que se inicia con la adición oxidante del yoduro de arilo 18 complejo de paladio(0). Este proceso genera el intermedio II , que se convierte en el complejo III mediante intercambio de ligandos con el silanolato I . Una segunda molécula de silanolato I actúa como “activador” nucleofílico generando el siliconato pentacoordinado IV , que es la especie que experimenta el proceso de transmetalación. De esta forma se


genera V, cuya eliminación reductora libera el producto de reacción 24 y regenera la especie catalítica.

Pd(0) adición

oxidante

transmetalación

eliminación

reductora

18

Na I

Na

II

IIIIV

V

intercambio

de ligando

activación

de la nucleofilia

I Ar

Ar Pd(II) I

R Si

Me

Me

O

I

Na

Ar Pd(II) O Si

Me

Me

R

R Si

Me

Me

O

I

Na

Ar Pd(II) O Si

Me Me

R

O Si

Me

Me

R Na

Ar Pd(II) R

O Si

Me

Me

O Si

Me

Me

R

R Ar24

Esquema 10

4. Síntesis del espirociclo 26

El espirociclo 26 se obtuvo mediante la reacción del arilhexenopiranósido 25

con ácido m-cloroperoxibenzoico. Esta conversión, cuyo mecanismo se indica en el esquema 11, se inicia con la epoxidación del doble enlace. En este proceso se forma una mezcla de epóxidos resultantes del ataque desde ambas caras del sistema olefínico. En el esquema 11 se dibuja el epóxido 37, que resulta del ataque mayoritario a la cara α. El anillo oxiránico experimenta una apertura nucleofílica intramolecular, provocada por el átomo de oxígeno vecinal, lo que conduce a la


98

formación del intermedio 38. El subsiguiente ataque intramolecular del hidroxilo a la parte de catión oxonio forma el espirociclo 39, que por intercambio protónico se transforma en el producto 26.

TESO

OOO

HO

Sit-Bu

t-Bu

BnO

OBn

25

1)

TESO

OOO

OH

Sit-Bu

t-Bu

BnO

OBnH

TESO

OOO

HO

Sit-Bu

t-Bu OBn

OBn

O

TESO

OOO

O

Sit-Bu

t-Bu

O

BnO

OBn

O

TESO

OOO

OH

Sit-Bu

t-BuOBn

OBnH

O

2)

TESO

OOO

HO

Sit-Bu

t-Bu OBn

OBn

O

3)

H

TESO

OOO

O

Sit-Bu

t-Bu

O

BnO

OBn

H

4)

TESO

OOO

O

Sit-Bu

t-Bu

HO

BnO

OBn

37

38

3837

2639

39

MCPBA

Esquema 11


5. TEOC-protección del hidroxilo de 26

La protección de grupos hidroxilo en forma de 2-(trimetilsililetil)carbonatos

se efectúa usualmente por reacción con cloruro de 2-(trimetilsililetoxi)carbonilo en presencia de una base no nucleofílica. Este es el procedimiento que se usó en la síntesis de la papulacandina D para la protección de los hidroxilos fenólicos del compuesto 28 (esquema 12).

Esquema 12

Sin embargo la TEOC-protección del hidroxilo libre en el compuesto 26 no se pudo lograr con el procedimiento habitual, seguramente por la congestión estérica que presenta esta agrupación. Para conseguir la protección de 26 se generó en primer lugar la especie de acilpiridinio 40 por reacción de la 4-N,N-dimetilaminopiridina con trifosgeno (esquema 13). A continuación, el ataque nucleofílico del alcohol 26 sobre el intermedio 40 generó el carbonato mixto 41,


100

que se hizo reaccionar con trimetilsililetanol, en presencia de DIPEA, para dar el producto de TEOC-protección 27.

Esquema 13


6. Hidrogenación enantioselectiva del geraniol 13

Me14´

OH

Me Me

Ru(OAc)2 [(S)-BINAP]

25ºC, 24 h (99%, 94% ee)

H2 (1500 psi), MeOH

Me14´

OH

Me Me13 12

En 1980 el grupo de R. Noyori consiguió la hidrogenación enantioselectiva de alcoholes alílicos y homoalílicos mediante el empleo de catalizadores del tipo rutenio(II)-BINAP. El ligando (S)-BINAP [(S)-(+)-2,2´-bis(difenilfosfino)-1,1´-binaftilo] y el catalizador de rutenio Ru(OAc)2[(S)-BINAP] se obtienen mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 14.

Br

Br

Mg, THF-toluenoluego Ph2POCl

PPh2

PPh2

O

O

resolución con ácido

(R)-(+)-canforsulfónico

PPh2

PPh2

O

O

(S)-BINAP

Cl3SiH

Et3N, tol.

Ru(OAc)2

Ru(OAc)2-[(S)-BINAP]

P

P

P

P Ru

O

O

O

O

Me

Me

Esquema 14

El rasgo funcional común que deben presentar los candidatos a la

hidrogenación con los catalizadores de rutenio es la presencia, en la proximidad del doble enlace, de funciones, como la agrupación hidroxilo que contienen pares electrónicos libres capaces de enlazarse al átomo metálico.

El mecanismo de la hidrogenación con los catalizadores Ru(II)-BINAP transcurre mediante la intervención de hidruros de rutenio, lo que explica la isomerización que se observa en el geraniol cuando la reacción de hidrogenación se lleva a cabo a baja presión (véase el esquema 15). De hecho, cuando la


102

hidrogenación del geraniol se lleva a cabo a más de 100 bar de presión se obtiene, con el 99% de exceso enantioselectivo, el (S)-citronelol. Sin embargo, si la hidrogenación se efectúa a baja presión se obtiene el (R)-citronelol. La isomerización (véase esquema 15), está favorecida por la coordinación del grupo hidroxilo con el átomo metálico, y tiene lugar por la presencia de enlaces C-H en el grupo metilo adyacente sin con respecto al grupo hidroxilo.

Esquema 15 Un resultado que apoya el anterior mecanismo de isomerización es el que se

obtiene en la hidrogenación del nerol con el catalizador de Ru(II)-BINAP, que proporciona el (R)-citronelol, con 99% de exceso enantioselectivo, independientemente de la presión a la que se lleve a cabo la hidrogenación (esquema 16). En el nerol la disposición trans del grupo metilo con respecto al grupo hidroxilo impide el mecanismo de isomerización.

OH

H2, MeOH

Ru(OAc)2[(S)-BINAP]

Me

OH

H

(R)-citronelol (99%ee)

Esquema 16


En el esquema 17 se indica el ciclo catalítico para la reacción de hidrogenación con el catalizador Ru(OAc)2-BINAP, simbolizado en este esquema con la estructura I .

Esquema 17 El proceso se inicia con la entrada del alcohol homoalílico en la esfera de

coordinación del rutenio por intercambio con uno de los ligandos acetato. Este proceso forma el intermedio II , con el átomo de rutenio en estado de oxidación +2. A continuación, se produce la etapa de inserción oxidante de H2 y MeOH, lo que lleva al desplazamiento del ligando de acetato remanente y a la formación del complejo catiónico III , con el átomo de rutenio en estado de oxidación +4, siendo este complejo la especie que cataliza el proceso. El contraión en este paso es el anión hidruro. En el primer paso del ciclo catalítico se produce la inserción del


104

átomo de rutenio y del átomo de hidrógeno en los carbonos originalmente sp2 (hidrorutenación) a la vez que la esfera de coordinación del Ru se completa con la entrada de una molécula de metanol, lo que genera el intermedio IV . En la etapa de protonólisis se forma el producto de reducción por entrada de una nueva molécula de alcohol homoalílico, con la doble protonación concomitante del ligando desplazado. En este paso se forma el intermedio de rutenio catiónico V, que reacciona con hidrógeno molecular para formar el intermedio III , cuyo contraión es este caso el anión metóxido. Por tanto, únicamente en el primer ciclo de catálisis el contraión X-, en el intermedio de rutenio catiónico I , es el anión hidruro, siendo el metóxido el contraión en todos siguientes ciclos de catálisis.

Por otra parte, cabe aquí recordar una de las diferencias más importantes entre el modo de reacción del paladio y del rutenio. Así, en los complejos que forma el paladio(II) el enlace Pd-C se escinde mediante el proceso de eliminación reductora, lo que libera el producto de acoplamiento C-C y regenera la especie catalítica. Por el contrario, los complejos de rutenio tienden a romper el enlace Ru-Csp3 mediante protonólisis, tal y como se muestra en el ciclo catalítico del esquema 17.

7. Alilación asimétrica del aldehído 11

En 1993 el grupo de S. Kobayashi consiguió la adición de alil y crotiltriclorosilanos a aldehídos empleando dimetilformamida (DMF) como disolvente.17 En estos procesos la DMF actúa como ligando básico transformando el clorosilano en el siliconato necesario para que tenga lugar la adición al compuesto carbonílico. En 1994, el grupo de S. Denmark demostró que la alilación también se podía conseguir en presencia de la hexametilfosforamida (HMPA). Además, con este aditivo (1 equivalente) se conseguía en unos minutos la adición

17 S. Kobayashi, K. Nishio, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3453.


de aliltriclorosilano a benzaldehído, en CDCl3, mientras que se requerían 70 horas para conseguir la alilación con 1 equivalente de DMF en CDCl3. Este descubrimiento está en la base del desarrollo de fosforamidas quirales, y su empleo como catalizadores básicos en reacciones de alilación asimétrica, por parte del grupo de S. Denmark. De entre las primeras fosforamidas quirales desarrolladas por este grupo cabe destacar la que aparece en el esquema 18, que permitió la adición de alil y crotiltriclorosilanos a aldehídos aromáticos con elevado estereocontrol, aunque con modesta enantioselectividad (esquema 18 y tabla 1).

Esquema 18

Tabla 1 Rto (%) sin/anti ee(%)

R1=H, R2=H 81 - 60 R1=CH3, R2=H 68 2:98 66 R1=H, R2= CH3 72 98:2 60

El grupo de S. Denmark demostró que la reacción de alilación en presencia de fosforamidas transcurre mediante dos vías mecanísticas que operan simultáneamente, y que se indican en el esquema 19.

Esquema 19


106

A fin de evitar la vía que emplea una fosforamida en el proceso de alilación, y que provoca la disminución de selectividad del proceso, el grupo de S. Denmark ha desarrollado una serie de fosforamidas quirales bidentadas, de entre las que destaca, por los elevados niveles de enantioselectividad que es capaz de alcanzar, la fosforamida 33,18 cuya síntesis se indica en el esquema 20.

NH

h trazas de

mercurio

reflujo NH HN

H H resolución con

acido tartárico

NH HN

H H

NH HN

H H

(R,R) (S,S)

+

NH HN

H H

(R,R)

POCl3, Et3N

tolueno

(67%)Cl

P

N

N

OHH

MeNH(CH2)5NHMe

BuLi (2 equiv), THF

NP

N

N

OHH N

P

N

N

OHH(CH2)5

Me Me

(83%)

33

Esquema 20

En el esquema 21 se indican los dos estados de transición competitivos para

la reacción de alilación catalizada por la fosforamida quiral 33. En el ataque a la cara Si, el anillo de benzaldehído se coloca en el cuadrante que está ocupado por el anillo de pirrolidina, que apunta hacia atrás, y por tanto no se producen en esta disposición interacciones estéricas importantes. Por el contrario, en el estado de transición en el que se produce el ataque a la cara Re, el anillo de benzaldehído se coloca en el cuadrante que está ocupado por el anillo de pirrolidina, que apunta hacia delante, lo que provoca interacciones estéricas que desestabilizan este estado de transición en relación con el que se genera en el ataque a la cara Si.

18 S. Denmark, J. Fu, M. J. Lawler, J. Org. Chem. 2006, 71, 1523.


SiO O

Cl

ClO

H

Me

R

H

H

PP

N

N

NN

N

NH

HHH

Me Me

R

OH

Me

ataque favorecido

a la cara Si

anillo

hacia delante

anillo

hacia atrás

SiO O

Cl

Cl

PP

N

N

NN

N

NH

HHH

Me Me

H

H

O

H

Me

R

anillo

hacia delante

anillohacia atrás

ataque desfavorecido

a la cara ReR

OH

Me

Esquema 21

Síntesis de platensimicina 109

SÍNTESIS DE PLATENSIMICINA

Aislamiento: La platensimicina se ha aislado de una cepa de la bacteria Streptomyces platensis. Actividad biológica: La platensimicina es uno de los más potentes inhibidores del modo de acción de enzimas clave implicados en la biosíntesis de ácidos grasos. En consecuencia, exhibe una amplio rango de actividad antibacteriana contra cepas de bacterias Gram-positivas, entre las que se incluyen las de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina y Enterococcus faecium resistentes a vancomicina.

Retrosíntesis

La primera operación del análisis retrosintético de la platensimicina se encarga de la desconexión del enlace amídico, y conduce a la anilina 1 y al ácido 2 (esquema 1).19

La interconversión de grupo funcional (IGF) en el ácido 2 proporciona el intermedio 3 que se obtendrá de la ciclohexenona 4 mediante reacciones de C-alquilación con haluro de metilo y haluro de alilo. La desconexión del anillo tetrahidrofuránico, del modo que se indica en el esquema 1, genera el alcohol 5. En el sentido sintético el compuesto tetracíclico 4 se obtendrá mediante eterificación intramolecular del doble enlace exo-metilénico del alcohol 5. La construcción del anillo ciclohexánico que contiene 5 se podría conseguir mediante un proceso de adición conjugada intramolecular del radical 6 al sistema enónico de este intermedio. La especie radicalaria se podría generar en la reducción del aldehído espirocíclico 7, cuyo anillo exo-metilenciclopentánico se podría sintetizar mediante la aplicación de la metodología de ciclación de 1,n-eninos desarrollada por Trost, que en el caso del sustrato 7 remite al enino 8 como compuesto de partida para la formación de aquél. El compuesto 8 se preparará a partir de la etoxiciclohexenona

19 K. C. Nicolaou, A. Li, D. J. Edmonds, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7086.

Síntesis de platensimicina

110

11 mediante reacciones de C-alquilación con las especies electrofílicas 9 y 10 (X=halógeno).

OH

HOOC

OH

NH

O O

OMe

Me

platensimicina

amidación

OP1

ROOC

OP1NH2

HO

O O

OMe

Me

+

IGF

O

OMe

Me

C-alquilación

O

OMe

eterificaciónintramolecular

O

HO

O

HO

O O

O

OEt

P1OX

X

12

3456

7 8 9

11

10

H

O

P1O

C-alquilaciónciclación

eninos

Esquema 1

Síntesis 1. Síntesis del intermedio espirocíclico 7

La síntesis del compuesto 7 se inició con la reacción de C-alquilación

regioselectiva de la etoxiciclohexenona 11 (esquema 2). Para ello, este compuesto, por enolización regioselectiva con diisopropilamiduro de litio (LDA), se convirtió en el enolato lítico 12, que reaccionó con el bromuro 9 par dar el compuesto 13. Un nuevo proceso de enolización-alquilación, esta vez con el bromuro de propargilo


10, condujo al producto de doble alquilación 15. Hay que señalar que todos los compuestos quirales preparados en esta síntesis de platensimicina lo son en forma de mezclas racémicas y, en consecuencia, el producto natural se obtendrá también en su forma racémica.

O

OEt

9

11

10

LDA, -78ºC

OLi

OEtTBSO

BrOEt

TBSO

OH

THF THF

LDA, -78ºC

OEt

OLi

Br

OEt

TBSO

ODIBAL

OEt

TBSO

OHTBSO

(92%)

12 13

141516

(97%)

luego HCl,MeOH

O

HOOH

-H2O

O

HO17 18

tol., -78ºC

TBSCl, DMFimidazol

(84% desde 15)

O

TBSO

[CpRu(CH3CN)3] PF6

acetona, 22ºC(92%)

O

TBSO

1. LiHMDS, TMSCl

2. Pd(OAc)2 (68%)

O

TBSO

HCl ac.

O

OH

O

H

O

22 21 20

19

7

(85%)

Esquema 2

El tratamiento de 15 con DIBAL condujo al ciclohexenol 16, el cual, por reacción con ácido clorhídrico acuoso, experimentó un proceso de hidrólisis del


112

sistema de enol éter que fue seguido de deshidratación. Esta secuencia de reacciones condujo a la obtención de la hidroxiciclohexenona 18. En el tratamiento con HCl acuoso se provocó la eliminación indeseada del grupo TBS, por lo que se hizo necesaria la reprotección del grupo hidroxilo. El compuesto 19, obtenido en el proceso de sililación, se convirtió en la ciclohexenona espirocíclica 20 mediante aplicación de la metodología de ciclación de 1,n-eninos desarrollada por Trost (véase síntesis de alociatina B2). Así, la reacción de 19 con el complejo catiónico de rutenio [CpRu(CH3CN)3]

+PF6- (Cp=ciclopentadienilo), en acetona a 22ºC

durante 1.5 horas, proporcionó el compuesto 20, con un rendimiento del 92% y como mezcla de diastereoisómeros en relación 1:1 (véanse comentarios). La deshidrogenación del anillo ciclohexenónico se consiguió mediante la aplicación de la metodología de Ito y Saegusa. Así, el compuesto 20 se convirtió en el correspondiente silil enol éter, y éste se trató a continuación con diacetato de paladio en acetonitrilo a 22ºC durante 1.5 horas. Esta secuencia de reacciones proporcionó la ciclohexadienona 21 con un rendimiento global del 68% desde la enona 20. La síntesis del compuesto 7 se completó mediante la hidrólisis ácida de 18 con ácido clorhídrico acuoso. Con este reactivo se provocó la escisión de la agrupación silil enol éter, con la subsiguiente formación del enol 22, que tautomerizó al aldehído 7. 2. Síntesis del cetoácido tetracíclico 2

La obtención del cetoácido tetracíclico 2 comenzó con la reacción de ciclación radicalaria intramolecular en el aldehído 7. Esta transformación se llevó a cabo por adición de una disolución tetrahidrofuránica de diyoduro de samario(II) al compuesto 7, que se encontraba disuelto, a -78ºC, en una mezcla de THF/HMPA (10:1) que contenía 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (HFIP). Después de 1 minuto de reacción se añadió una disolución acuosa de cloruro amónico, lo que permitió el aislamiento de una mezcla formada por el compuesto 5 y su


diastereoisómero (no dibujado en el esquema 3) en relación 2:1 (véanse comentarios). La reacción de la mezcla de diastereoisómeros con ácido trifluoroacético provocó la eterificación intramolecular, y proporcionó la ciclohexenona tetracíclica 4 con un 87% de rendimiento basado en la cantidad de estereoisómero 5 presente en la mezcla inicial.

Esquema 3

La enolización de 4 con hexametildisililamiduro de potasio (KHMDS), seguida de reacción con yoduro de metilo, condujo al compuesto 23, que se transformó en la cetona 3 mediante enolización con KHMDS y reacción con yoduro de alilo. El estereocontrol conseguido en estos procesos de C-alquilación se debe a la estructura tridimensional rígida del compuesto tetracíclico 4, que bloquea el acceso de los reactivos de alquilación a la cara superior del correspondiente enolato. La conversión del compuesto 3 en el aldehído 26 se llevó a cabo del siguiente modo. En primer lugar se preparó el boronato 25 mediante reacción de metátesis cruzada entre el boronato de vinil pinacol y el compuesto 3, en presencia


114

del catalizador de Grubbs de 2ª generación (véanse comentarios). A continuación se obtuvo el aldehído 26 por oxidación del boronato 25 con N-óxido de trimetilamonio (véanse comentarios). Por último, la oxidación del aldehído con clorito sódico, en una mezcla de t-BuOH/H2O y en presencia de NaH2PO4 y 2-metil-2-buteno, dio el ácido carboxílico 2.

3. Síntesis del compuesto aromático 1

Para la síntesis de la anilina 1 se eligió como producto de partida el 2-

nitroresorcinol 27, que se protegió en los hidroxilos fenólicos por reacción con cloruro de metoximetilo (MOMCl) (esquema 4). El compuesto 28, resultante de la reacción de protección, se transformó en la anilina 29 por reducción de la agrupación nitro con hidrógeno en presencia de Pd/C. La N-Boc protección condujo al compuesto 30, que se sometió a N-sililación con n-BuLi y trimetilclorosilano, seguida de litiación del anillo aromático con n-BuLi y reacción subsiguiente con cianoformiato de metilo. Esta secuencia de tres reacciones se llevó a cabo en el mismo matraz de reacción (one pot) y proporcionó, después del workup ácido, el aminoéster N-Boc protegido 34 con un rendimiento global del 54% desde el compuesto 30. Finalmente, el aminoéster 1 se consiguió mediante calentamiento del compuesto 34 a 205ºC (irradiación con microondas). En estas condiciones se consiguió la eliminación quimioselectiva del grupo N-Bock en presencia de los grupos metoximetilo (MOM) (véanse comentarios).


Esquema 4

4. Pasos finales: unión de los fragmentos 1 y 2

En el esquema 5 se indican las etapas finales en la síntesis de la

platensimicina. Así, la unión del ácido 2 y el aminoéster 1 se llevó a cabo por reacción de amidación en presencia de trietilamina y del agente de acoplamiento HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N´,N´-tetrametiluronio) en dimetilformamida a 22ºC durante 26 horas (véase el


116

mecanismo de esta clase de acoplamientos en la síntesis de FR901464). Estas condiciones experimentales proporcionaron la amida 35, que se convirtió en la platensimicina sintética mediante saponificación con LiOH y eliminación de los grupos MOM con ácido clorhídrico acuoso.

OH

HOOC

OH

NH

O O

OMe

Me

platensimicina

OMOM

MeOOC

OMOM

NH2

1

O O

OMe

Me

HO

+

2

N NN

N

NN

O

PF6

Et3N, DMF, 22ºC,26 h (85%)

OMOM

MeOOC

MOMO

NH

O O

OMe

Me1. LiOH, THF,H2O, 45ºC, 2 h

2. HCl ac, THF, H2O45ºC, 10h (90% global) 35

Esquema 5

Comentarios

1. Ciclación de eninos catalizada por rutenio

La ciclación de eninos catalizada por rutenio ha sido desarrollada por el grupo de Trost y emplea como catalizador un complejo catiónico de rutenio que resulta de la descoordinación del complejo de rutenio(II) [CpRu(CH3CN)]+PF6

-. En el esquema 6 se muestra el ciclo catalítico de la reacción de ciclación del enino 19. En primer lugar se produce la descoordinación del complejo [CpRu(CH3CN)]+PF6

- y la formación del complejo Cp(Ru)+, que es la especie de rutenio que participa en


el ciclo catalítico (intermedio I del esquema 6). Este complejo se coordina con el enino para formar el intermedio II , que experimenta, a continuación, un proceso de cicloadición oxidante que conduce a la formación del intermedio III , con el rutenio en estado de oxidación IV. La β-eliminación de hidruro forma el intermedio IV que, por eliminación reductora, proporciona el producto de reacción y regenera el catalizador.

Esquema 6

2. Adición conjugada radicalaria inducida por SmI2


118

El estado de oxidación más estable de los lantánidos es +3 y por tanto las especies divalentes de estos elementos funcionan como agentes reductores suaves. El SmI2 es capaz de generar radicales alquilo, arilo y alquenilo a partir de los correspondientes haluros, así como radicales cetilo a partir de aldehídos y cetonas. En el esquema 7 se indica el mecanismo para la conversión del aldehído 7 en la hidroxicetona tricíclica 5. La reacción se lleva a cabo en presencia de 1,1,1,3,3,3,-hexafluoropropan-2-ol, que es un disolvente que incrementa la estabilidad y, por tanto, el tiempo de vida media de las especies radicalarias.

El mecanismo de la ciclación radicalaria se inicia con el proceso de reducción del grupo carbonilo aldehídico, que tiene lugar mediante transferencia monoelectrónica desde la molécula de SmI2. La adición conjugada del radical 36 al sistema enónico forma el radical alcoxi 37, que experimenta un nuevo proceso de transferencia monoelectrónica para formar el intermedio dianiónico 38. La protonación de este compuesto en el proceso de workup proporciona el producto de ciclación 5.

Esquema 7

La reacción de adición conjugada no es estereoselectiva puesto que se obtiene una mezcla 2:1 formada por el compuesto 5 y el epímero 39 (esquema 8).


Esquema 8

Un mecanismo alternativo para el proceso de ciclación radicalaria se indica en el esquema 9 y se basa en los potenciales de reducción del sistema de enona (1.55 V) y de aldehído (1.8 V). De acuerdo con estos datos, el sistema de enona se debería reducir en primer lugar y formar el radical 40. A continuación, la reducción del aldehído formaría el diradical 41, que por acoplamiento radical-radical generaría la especie dianiónica 38.

O

7H

OSmI2

NH4Cl

ac.

O

HO

H

O

3+

O

OSm

Sm3+

SmI2

3+

40

385

O Sm

SmI2

O

OSm3+

41

Sm3+

H

O

3+

41

O Sm

Sm3+

Esquema 9

3. Síntesis del boronato de alquenilo 25

O

OMe

Me

3

OB

O

N N

RuCl

ClPCy3

Ph

Mes Mes

O

OMe

Me

BO

O

25CH2Cl2, 40ºC, 6h

+

24


120

En una primera aproximación el aldehído 26 se obtuvo mediante la aplicación de la vía tradicional, consistente en la secuencia hidroboración-oxidación (véase el esquema 10). En este proceso se obtuvo el diol 42 por reducción concomitante del carbonilo cetónico. La oxidación del diol 42 con un exceso del reactivo de Dess-Martin proporcionó el aldehído 26, aunque con tan solo un 40% de rendimiento desde el compuesto 3.

Esquema 10

El bajo rendimiento en la obtención del aldehído 26, por la vía de hidroboración-oxidación, obligó a ensayar otros métodos para la preparación de este compuesto. Así, la metátesis cruzada de 3 con el boronato de pinacol, seguida de oxidación, condujo al aldehído 26 con un rendimiento global del 72% desde el compuesto 3 (esquema 11).

Esquema 11

En el esquema 12 se indica el ciclo catalítico para la reacción de metátesis

cruzada entre el boronato de vinil pinacol y el compuesto 3, que se consiguió calentando, en diclorometano a 40ºC durante 6 horas, una mezcla formada por 3 (1


equiv.) y el vinil boronato de pinacol (6 equiv.) en presencia del catalizador 24 (0.25 equiv.). En el esquema 12 se ha simbolizado el catalizador 24 con la estructura Ru=CH2. El ciclo de metátesis comienza con la cicloadición [2+2] del carbeno de rutenio al doble enlace más nucleofílico del compuesto 3. Este proceso forma el intermedio I , que se convierte en el carbeno II por eliminación de una molécula de etileno. Un nuevo proceso de cicloadición [2+2], esta vez entre el carbeno II y el vinil boronato de pinacol forma el intermedio III el cual, mediante ciclorreversión, proporciona el compuesto de metátesis cruzada 25 y regenera el catalizador.

Esquema 12


122

4. Síntesis del aldehído 26 por oxidación del boronato de pinacol 25

El aldehído 26 se obtuvo mediante calentamiento a 65ºC, en THF, del boronato de pinacol 25 con 5 equivalentes de N-óxido de trimetilamonio. El mecanismo de esta transformación se inicia con el ataque del átomo de oxígeno básico del N-óxido de trimetilamonio al átomo de boro del boronato de pinacol 25 (esquema 12). Esta reacción forma el complejo ácido-base de Lewis 43, que experimenta un proceso de transposición que conduce a la generación de trimetilamina y al borato 44. El N-óxido de trimetilamonio contiene dos moléculas de agua de hidratación que provocan la hidrólisis del borato 44 y la formación de pinacol, ácido bórico y el enol 45, cuya tautomerización proporciona el aldehído 26.

Esquema 12


5. N-Boc desprotección mediante termólisis

El método más empleado para conseguir la eliminación del grupo t-butiloxicarbonilo (Boc) en aminas N-Boc protegidas es el tratamiento ácido de éstas, siendo el ácido trifluoroacético uno de los más empleados para este propósito. El mecanismo de esta desprotección se inicia con la protonación del grupo Boc. Este proceso forma el intermedio 46, que por eliminación del carbocatión t-butilo forma el ácido carbámico 47. La descarboxilación de éste conduce a la amina libre, que en un último paso reacciona con el carbocatión t-butilo para dar lugar a la amina protonada y a isobutileno.

Esquema 13

El anterior método de desprotección no se aplicó en la preparación de la

amina 1, muy probablemente porque hubiera supuesto la eliminación de los grupos metoximetilo (MOM). Por ello se recurrió a la eliminación del grupo t-butiloxicarbonilo mediante termólisis, lo que se consiguió al calentar 34 a 205ºC bajo irradiación con microondas. En el esquema 14 se indica el mecanismo de esta reacción, que se ve facilitada por la intervención de un estado de transición cíclico


124

de seis eslabones. La eliminación concertada origina la amina libre, dióxido de carbono e isobutileno.

Esquema 14

Síntesis de pseudodistomina D 125

SÍNTESIS DE PSEUDODISTOMINA D

Aislamiento: Las pseudodistominas se han aislado del tunicado Pseudodistomina kanoko y de la ascidia Pseudodistomina megalarva procedentes del mar de Okinawa. Actividad biológica: Las pseudodistominas presentan una potente actividad citotóxica contra la leucemia y el carcinoma humano.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético para la pseudodistomina D se muestra en el esquema 1 y se inicia con la desconexión del enlace C2-N1.20 Esta operación, basada en un proceso de hidroaminación reductiva intramolecular de triple enlace, conduce a la diamina 1. Este compuesto se sintetizará mediante la apertura nucleofílica del anillo oxiránico del diaminoepóxido 2 con el alquino terminal 3.

El compuesto 2 se obtendrá mediante epoxidación estereoselectiva de la diaminolefina 4, que a su vez se preparará en forma homoquiral mediante aplicación de la metodología de transformación asimétrica dinámico-cinética (DYKAT) entre el isocianato 6 y la vinilaziridina 5.

Por otro lado, el fragmento 3 se desconecta en el enlace C7´-C8´ al sintón electrofílico 7 (X=halógeno) y al sintón nucleofílico 8 (M=metal). En el sentido sintético estos dos fragmentos se conectarán mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio.

20 B. M. Trost, D. R. Fandrick, Org. Lett. 2005, 7, 823.

Síntesis de pseudodistomina D

126

Esquema 1

Síntesis

1. Síntesis del diaminooxirano 2

Para la síntesis del intermedio 2 se utilizó como material de partida el 2,3-

dibromopropionato de etilo 9, que se convirtió en el aziridina 11 por reacción con 2,4-dimetoxibencilamina (esquema 2, DMB=2,4-dimetoxibencilo). La reducción del éster con DIBAL, seguida de metilenación del correspondiente aldehído, condujo a la vinilaziridina 12. El paso clave en la síntesis del compuesto 2 fue la cicloadición asimétrica dinámica-cinética entre el isocianato de 2,4-dimetoxibencilo y la vinilaziridina 12. Esta reacción se llevó a cabo en presencia de 2 mol% del catalizador bis-alilcloropaladio(II), en ácido acético, en presencia de 6 mol% del ligando quiral de Trost (compuesto 16 del esquema 2). En estas


condiciones se obtuvo la imidazolidinona quiral 13 con un rendimiento del 88% y un 94 % de exceso enantiomérico (véanse comentarios).

Br OEt

Br

O

MeO

OMe

H2N

Et3N, EtOH(96%)

DMBHN

COOEt

1. DIBALH2. Ph3PCH3BrKHMDS (70%)

DMBN

CH2Cl2, AcOH(88%, 94% ee)

NN

O

DMB

DMB1. LiAlH4

2. NH2OH·HCl(92%)

HNHN

Boc

Boc

HNHN

DMB

DMB

p-TsOH, luegoBoc2O, Et3N

(56%)

mCPBA

NaHCO3

(84% dr 4:1)

HNHN

Boc

Boc

O

ONH

PPh2

HNO

Ph2P

16 (S,S)-L*

9 11

121314

15

DMBHN

OEt

Br

O

10

N C ODMB

2

4

5

6 45

3

56

4

5

6

4

5

6

3

4

3

6

1

1

1

[(alil)PdCl]2, (S,S)-L*

Esquema 2

La reducción de la imidazolidinona 13 con LiAlH4, condujo a la

correspondiente imidazolidina, la cual, por reacción con hidroxilamina en condiciones débilmente ácidas, proporcionó el (R)-1,2-bis-(2,4-dimetoxibencialamino)-3-buteno 14. La eliminación de los grupos DMB con ácido p-toluensulfónico, seguida de N-Boc protección, condujo al diaminobuteno 15 N-Boc protegido. Finalmente, ls epoxidación 15 con ácido m-cloroperoxibenzoico tamponado, en diclorometano a reflujo, permitió la obtención de una mezcla de epóxidos diastereoisoméricos, con una relación 4:1 en favor del epóxido 2. Este compuesto se obtuvo puro por separación de la mezcla mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice.


128

2. Obtención del fragmento 3

El fragmento 3 contiene la cadena lateral de la pseudodistomina D junto con el carbono C2, que se incorporará posteriormente al anillo piperidínico. La síntesis de 3 comenzó con la preparación del yoduro de alquenilo 7, que se consiguió por hidroaluminación del 1-hexino, seguida de yodonolisis (esquema 3).

Esquema 3 Por otro lado, el 7-octin-1-ol 17, por THP protección, seguida de reacción

con Cp2ZrHCl, se convirtió en el alquenilzirconoceno 8. Este intermedio es el componente nucleofílico del proyectado acoplamiento cruzado con el yoduro de alquenilo 7 (esquema 4). Así, a una suspensión de bis(benzonitrilo)dicloruro de paladio(II) (PdCl2(PhCN)2) y bis(difenilfosfino)ferroceno (dpppf) en THF, se le añadió DIBAL y después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente se le añadió el yoduro 7. Esta mezcla se canuló a la mezcla de reacción que contenía el alquenilzirconoceno 8, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Operando de esta forma se obtuvo el (E,E)-dieno conjugado 19, que se convirtió en el dienol 20 por desprotección con ácido p-toluensulfónico (véanse comentarios). La oxidación Swern del dienol 20 llevó al aldehído 21, que se transformó en el dienino 3 mediante homologación con el método de Ohira-Bestmann.


Esquema 4

3. Unión de los fragmentos y pasos finales

pseudodistomina D

NH

OH

NH2

1

3

45

26´

13´

7´

8´

9´

6

1´

2

6´

13´

7´

8´

9´

1´

3

BocHN

ONHBoc

1

3

45

62

+

El tratamiento del alquino 3 con n-BuLi en presencia de cloruro de

dimetilaluminio generó el alquinuro de dimetilaluminio 22, que proporcionó el compuesto 23 por apertura regioselectiva del anillo oxiránico del epóxido 2 (esquema 5). La sililación de la agrupación hidroxílica de 23, seguida de la hidrólisis ácida de las funciones carbamato, condujo a la diamina 1. Como se ha explicado en el apartado de análisis retrosintético, el anillo de piperidina de la pseudodistomina D se pretendía construir mediante una reacción de hidroaminación intramolecular. Para tal propósito se ensayaron catalizadores metálicos basados en plata y oro, debido fundamentalmente a la mayor tolerancia de estos de catalizadores a la presencia, en el sustrato, de funcionalidades de tipo


130

base de Lewis. En primer lugar se ensayó la hidroaminación con tosilato de plata en acetonitrilo a 60ºC, pero en estas condiciones se provocó la descomposición de la imina intermedia por reacción de ésta con el catalizador. Con el sistema AuCl3-HCl la mezcla reactiva se descompuso después de 10 minutos de calentamiento a 60ºC. Finalmente, la conversión se consiguió por calentamiento de una disolución de la diamina 1 en acetonitrilo, durante dos horas en tubo sellado, en presencia de 10 mol% de tosilato de plata. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con metanol, agua y ácido acético, se añadió a continuación una disolución de NaBH3CN en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. En estas condiciones de reacción se logró la desactivación del catalizador metálico, por reducción de la Ag(I), y se provocó la conversión reductiva de la imina intermedia en la piperidina 24 (véanse comentarios). La pseudodistomina D se consiguió por desililación de 24 con fluoruro de tetra-n-butilamonio.

Esquema 5


Comentarios 1. Cicloadición asimétrica dinámica-cinética de isocianatos a vinilaziridinas

DMBN[(alil)PdCl]2, (S,S)-L*

AcOH, CH2Cl2 NN

O

DMB

DMB

12 13

N C O

DMB

56

4

5

6 4

33 1

1

+(88%, 94% ee)

La aplicación la metodología DYKAT en la reacción de isocianatos con vinilaziridinas racémicas permite obtener, enantioselectivamente, imidazolidinonas quirales. El mecanismo de esta reacción se muestra en el esquema 6. Para más información sobre la metodología DYKAT véase la síntesis de brousonetina G.

Esquema 6


132

La reacción de la mezcla de aminas alílicas con el catalizador de paladio la difosfina quiral genera una mezcla de complejos π−alílicos diastereoisoméricos A y B. El complejo π-alílico B, menos estable, se transforma en el complejo π-alílico A, más stable, mediante un proceso de isomerización π-σ-π. Una vez alcanzado el equilibrio, el complejo que predominará será el complejo π-alílico A, más estable. Este complejo, por ataque nucleofílico al isocianato se convierte en el intermedio C, el cual, a través de la forma resonante C-II , se convierte en la imidazolidinona.

Si la adición al isocianato, y la subsiguiente ciclación, son más rápidas que la interconversión entre complejos π-alílicos (competencia de los pasos 3 y 4 con el 2), la reacción transcurrirá con baja enantioselectividad. De ahí que la reacción se lleve a cabo en presencia de ácido acético (10 mol%) a fin de protonar el átomo de nitrógeno procedente de la apertura de la aziridina (complejos A y B) y ralentizar la adición al isocianato y/o la ciclación final. De esta forma el proceso de interconversión de complejos alílicos diastereoisoméricos es más rápido que el de adición/ciclación y el producto de la reacción se obtiene con elevada enantioselectividad. 2. Síntesis del dieno 19 mediante acoplamiento de Negishi

La reacción de acoplamiento cruzado de Negishi emplea como componente

nucleofílico un derivado de Zn. Sin embargo, Negishi también ha estudiado las reacciones de acoplamiento, catalizadas por paladio y níquel, de especies nucleofílicas de Zr y de Al. Así, en la síntesis de la pseudodistomina D se emplea el alquenilzirconoceno 8 como componente nucleofílico de la reacción de acoplamiento..

El catalizador de paladio se prepara in situ por reacción del bis(benzonitrilo)dicloruro de paladio(II) (PdCl2(PhCN)2) con DIBAL en presencia de bis(difenilfosfino)ferroceno (dpppf, véase el esquema 7). En estas condiciones se origina el catalizador por reducción del paladio(II) a paladio(0), y coordinación de éste con el bis(difenilfosfino)ferroceno (estructura I del esquema 7).


Esquema 7

El ciclo catalítico se inicia con la adición oxidante del yoduro de alquenilo 7

al catalizador I (esquema 8). El proceso de transmetalación, por reacción del complejo II con el alquenilzirconoceno 8, forma el complejo III , cuya eliminación reductora proporciona el producto de acoplamiento 19 y regenera el catalizador de paladio(0).

6´

13´

7´

8´

9´

1´

19 OTHP7Pd(0)

adición oxidante


L

L

transmetalación

PdI

L

L

I ZrCp2Cl

13´

8´

9´I

OTHP

ClCp2Zr 1´

7´

6´

8

OTHP

Pd

L

L1´

6´7´

8´

9´

I

IIIII

Esquema 8


134

3. Hidroaminación intramolecular de alquinos

AgOTsNH2

CH3CN N

La hidroaminación intramolecular de aminoalquinos se consigue por

reacción de éstos con cantidades catalíticas de complejos de metales de transición de los grupos 7-12.

El mecanismo que se ha propuesto para la hidroaminación intramolecular de triples enlaces es el que se muestra en el esquema 9. El ciclo catalítico comienza con la coordinación del metal al triple enlace. Este proceso va seguido de formación del intermedio catiónico III por adición del grupo amino (aminometalación) al carbono interno del triple enlace. La protonación del doble enlace conduce al intermedio IV , que experimenta isomerización a la imina VI provocada por la transposición [1,3] de H,. La descoordinación del metal regenera la especie catalítica y libera el producto de hidroaminación.

NH2

N

NH2

H

Ag N

H

AgHH

NAg

H H H

NH

AgH

NH3C

HAg

NH3C

Ag

aminometalación

coordinacióndescoordinación

I II

III

IVV

VI

[1,3]- H [1,3]- H

[1,3]- H

Ag

δδδδ

δδδδδδδδ

δδδδ

H

Esquema 9


La regioselectividad de la adición del grupo amino al triple enlace está gobernada por factores puramente termodinámicos, formándose preferentemente el ciclo termodinámicamente más estable. En la síntesis de la pseudodistomina D se forma el anillo piperidínico por ataque del grupo amino al carbono interno del triple enlace, porque el ataque al anillo externo formaría un ciclo de siete eslabones, menos estable que el de seis.

En la síntesis de pseudodistomina D la hidroaminación reductiva del diaminoalquino 1 proporciona la piperidina 24.

NH

OTBSNH2

R1

34 5

26

1´NH2

OTBSNH2

R 1

34 5

26

1´

AgOTs, CH 3CN, 40ºC, 2 h

luego NaBH 3CN, MeOH, AcOH241

El mecanismo de la hidroaminación de 1 es similar al que aparece en el

esquema 9, con la salvedad de que en este sustrato hay dos grupos amino susceptibles de adicionarse al triple enlace.

Esquema 10


136

La reacción forma una mezcla de iminas de cinco y de seis eslabones, que se reduce por adición de cianoborohidruro de sodio (esquema 10). La reducción de la imina de seis eslabones es más rápida que la de cinco, y además es estereoselectiva por el ataque del cianoborohidruro a la cara menos impedida del doble enlace imínico, lo que explica la formación de la piperidina 24.

Síntesis de RK-397

137

SÍNTESIS DE RK-397

Aislamiento: El RK-397 se aisló, en 1993, de un cultivo de Streptomyces procedente de una muestra de suelo japonés. Actividad biológica: El RK-397 pertenece a la familia de los macrólidos poliénicos, que se caracterizan por presentar actividad fungicida y antibacteriana.

Retrosíntesis

La retrosíntesis del RK-397 se indica en el esquema 1.21

Esquema 1

21 S. E. Denmark, S. Fujimori, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8971.

Síntesis de RK-397

138

El análisis retrosintético del RK-397 se inicia con la desconexión del enlace éster y de los enlaces C10-C11, C18-C19 y C26-C27 (esquema 1). Esta operación genera el fosfonato poliénico 1, la cetona 2, el aldehído insaturado 3 y el vinilsilano 4. El fragmento 2 se obtendrá a partir del éster α,β-insaturado 4 que, a su vez, procederá de una adición aldólica viníloga entre el dienol éter 6 y el aldehído 5.

Síntesis

1. Obtención del fragmento 1

La síntesis del fosfonato poliénico 1 se indica en el esquema 2.

Esquema 2

Síntesis de RK-397

139

La síntesis del fosfonato poliénico 1 se inició con la C-sililación del bromuro de etinilmagnesio por reacción con bencildimetilclorosilano, lo que proporcionó el etinilbencildimetilsilano 7 (esquema 2). La dimerización de 7, por reacción con cantidades catalíticas de (Ph3P)3RhCl, condujo al enino 8 (véanse comentarios). La C-desililación, mediante tratamiento con sodio metálico, permitó la obtención de 9, que se transformó en el (E,E)-dieno 10 con Pt(0) y dimetilhidroxisilano. El acoplamiento entre 10 y el yoduro de vinilo 11, catalizado por Pd(dba)2 en presencia de NaH, permitió la obtención del trieno 12 como mezcla de olefinas E/Z en relación 3/1 (véanse comentarios). Un segundo acoplamiento cruzado entre el (E)-3-yodopropenoato de etilo y el trieno 12 generó el tetraeno 13 como mezcla de olefinas 5/1. A continuación, la eliminación del grupo THP éter con p-toluensulfonato de piridinio, seguida de yodonolisis, condujo, mediante isomerización concomitante de los enlaces dobles, al todo-E tetraeno 14. Finalmente, la conversión de la agrupación hidroxilo en bromuro, seguida de reacción de Arbuzov con fosfito de trietilo, proporcionó el fosfonato 1.

2. Síntesis del fragmento 2 (C11-C18)

Para la síntesis del fragmento 2 se utilizó como material de partida el alcohol

propargílico 15 (Esquema 3). El tratamiento de este compuesto con Red-Al (bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro sódico) originó, después del quench acuoso, el (E)-silanol 16. La oxidación Swern de 16 condujo al aldehído 5, que se sometió a un reacción aldólica viníloga con el dienol éter 6 en presencia de SiCl4 y de la fosforamida quiral (R,R)-17. Esta reacción proporcionó el hidroxiéster 18 con un rendimiento químico del 74% y un exceso enantiomérico del 94% (véanse comentarios). La reacción de 18 con benzaldehído, en presencia de la base KHMDS, proporcionó el bencilidenacetal 19, que se transformó en la metilcetona 2 vía amida de Weinreb.

Síntesis de RK-397

140

Esquema 3

3. Síntesis del fragmento 3 (C27-C31)

O

O

OH OH OH

OH

OH

OHOHOH

27

31

O

27

31 OPMB

3

RK-397

La síntesis del fragmento 3 comenzó con la adición aldólica entre la N-

propanoiloxazolidinona quiral de Evans 20 y el isobutiraldehído (esquema 4). Esta reacción permitió la obtención del aldol 22, el cual, mediante PMB protección del

Síntesis de RK-397

141

hidroxilo seguida de la eliminación reductora del auxiliar quiral y oxidación, condujo al aldehído 23. Este compuesto se convirtió en el éster insaturado 24 mediante olefinación de Wittig. El fragmento 3 se obtuvo por reducción de 24 con DIBAL seguida de oxidación con MnO2.

Esquema 4 4. Unión de los fragmentos 2(C19-C26) y 3(C27-C31)

El acoplamiento entre los fragmentos 2 y 3 se inició con un proceso de

adición aldólica promovido por di-n-butilboriltriflato y DIPEA (esquema 5). En

Síntesis de RK-397

142

estas condiciones se obtuvo el aldol 25 (d.r. >19/1, inducción asimétrica 1,5, véanse comentarios). La reducción del carbonilo cetónico con NaBH4, en presencia de dietilmetoxiborano, proporcionó el correspondiente sin-1,3-diol, que se convirtió en el bis-bencilidenacetal 26 por reacción con el dimetilacetal del benzaldehido en presencia de ácido canforsulfónico. El aldehído 27 se obtuvo por reacción de la parte de bencildimetilvinilsilano con TBAF y agua oxigenada (véanse comentarios).

O OO

O

27

19

OPMB

SiMe2Bn

Ph

3

2

1. Bu2BOTf, DIPEA

2.

25 (85%, dr>19:1)

OH

OPMB

O OO

SiMe2Bn

Ph

1. NaBH4, Et2BOMe2. PhCH(OMe)2,CSA

O

OPMB

O OO

SiMe2Bn

PhPh

TBAF, H2O2

KHCO3 (73%)

O

OPMB

CHO

O OO

PhPh27

26 (86% dr>19:1)

27

26

31

19

19

26

Esquema 5

Síntesis de RK-397

143

5. Acoplamiento de los fragmentos 2(C11-C18) y 27(C19-C31)

O

O

OH OH OH

OH

OH

OHOHOH

1

11

18

19

31

RK-397

O

OPMB

CHO

O OO

PhPh 27

31

19

O

18

O

OBnMe2Si Ph11

2

+

El acoplamiento del fragmento 2 con el aldehído 27 se efectuó también

mediante una reacción de adición aldólica promovida por di-n-butilboriltriflato y DIPEA (esquema 6). El proceso proporcionó el aldol 28 con elevada diastereoselectividad (d.r. >19/1, inducción asimétrica 1,5-anti, véanse comentarios). La reducción del carbonilo cetónico con triacetoxiborohidruro de tetra-n-butilamonio (TABH, véanse comentarios) condujo al correspondiente anti-1,3-diol, que se convirtió en el compuesto 29 por reacción con 2,2-dimetoxipropano en presencia de ácido canforsulfónico. Finalmente, la liberación de la agrupación aldehídica, por reacción de la parte de bencildimetilvinilsilano con TBAF y agua oxigenada, seguida de escisión del p-metoxibenciléter con DDQ acuoso, permitió la obtención del compuesto 30 (fragmento C11-C31).

Esquema 6

Síntesis de RK-397

144

Esquema 6 (cont.)

6. Acoplamiento de los fragmentos 1(C1-C19) y 30(C11-C31) y pasos finales

La unión entre los fragmentos 1 y 30 se inició con la reacción de olefinación

Horner-Wadsworth-Emmons promovida por LiHMDS (esquema 7). Esta reacción

Síntesis de RK-397

145

proporcionó el compuesto 31, el cual, por saponificación con LiOH seguida de lactonización de Yamaguchi y desprotección, permitó la obtención del RK-397.

Esquema 7

Comentarios

1. Dimerización de alquinos catalizada por rodio

La reacción de dimerización de etinilsilanos, en tolueno y en presencia del

catalizador de Wilkinson, proporciona, de forma regio y estereoespecífica, (E)-

Síntesis de RK-397

146

eninos. Esta reacción funciona con elevados rendimiento incluso a temperatura ambiente.22

El mecanismo de la reacción se muestra en el esquema 8. El ciclo catalítico se inicia con formación del complejo catiónico II , por adición oxidante del alquino al catalizador de Wilkinson. La coordinación de II con otra molécula de alquino lleva al complejo III que, por hidrometalación, se transforma en el complejo IV . Este proceso de hidrometalación tiene lugar de forma regioselectiva adicionándose el hidrógeno, por motivos estéricos, al carbono interno del alquino. Finalmente la eliminación reductora en el complejo IV libera el producto de la reacción y regenera el catalizador.

Esquema 8

2. Hidrosililación de alquinos catalizada por Ru, Pd, Pt

[M]

H-SiR3HR

R

H SiR3

H

(E)

22 J. Ojita, K. Fujimori, A. Matsuguchi, M. Ishikawa, J. Org. Chem. 1990, 55, 3277

Síntesis de RK-397

147

El proceso de hidrosililación de alquinos con trialquilsilianos genera (E)-sililolefinas y puede ser catalizado por complejos de rutenio, paladio e incluso platino.23 El ciclo catalítico de esta reacción se indica en el esquema 9 y se inicia con la adición oxidante del trialquilsilano al complejo metálico. Este proceso genera el intermedio I , que se coordina con el derivado acetilénico para formar el intermedio II . A continuación tiene lugar la etapa de inserción de hidruro (hidrógenometalación) en el resto acetilénico, lo que lleva al intermedio III que, finalmente, sufre una eliminación reductora que regenera el catalizador y libera el producto de la reacción.

Esquema 9

3. Acoplamiento cruzado de yoduros de vinilo con vinilsilanos (aplicación de la reacción de Hiyama -Ito)

Las reacciones de haluros o triflatos de arilo, alquenilo, alquilo y

organosilanos, catalizadas por complejos de paladio o níquel, se denominan en síntesis orgánica acoplamienbtos de Hiyama-Ito.24 La reacción es comparable al acoplamiento de Suzuki, puesto que también require de un agente activante, usualmente el anión fluoruro, que transforma el organosilano en una especie de

23 L. Chung, Y-D. Wu, B. M. Trost, Z. T. Ball , J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11578. 24 a) Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Org. Chem, 1988, 53, 918; b) Y. Hatanaka, T. Hiyama, Pure. Appl. Chem. 1994, 66, 1471.

Síntesis de RK-397

148

silicio pentavalente. En el esquema 10 se indica el ciclo catalítico general para los acoplamientos de Hiyama -Ito.

Esquema 10 Denmark y colaboradores observaron que los organosilanolatos (RSi R’2(O

-)) no necesitan la presencia de un activador para intervenir en el proceso de acoplamiento catalizado por paladio. Así, cuando se emplean organosilanoles como agentes electrofílicos del acoplamiento solo se requiere de la presencia de una base para que la reacción tenga lugar. Esta capacidad de los organosilanolatos se aprovechó en la síntesis del RK-397 para la preparación del fragmento 12 a partir del bis-sililbutadieno 10.

El mecanismo que explica el acoplamiento en ausencia de activador se

describe en el esquema 11. En primer lugar el silanol reacciona con la base generando el organosilanolato I , que es la especie que participa en el ciclo catalítico.Después de la adición oxidante del agente electrofílico 11 el complejo II experimenta un proceso de intercambio con el silanolato I , el resultado del cual es la formación del complejo III . A continuación, una segunda molécula de silanolato I actúa como activador nucleofílico, generando un siliconato pentacoordinado IV ,

Síntesis de RK-397

149

que es la especie que sufre el proceso de transmetalación. De esta forma se genera V, que por eliminación reductora libera el producto de reacción y regenera la especie catalítica.

Pd(0)

PdI

RPd

R

adiciónoxidante

transmetalación


I OTHP

11

THPO

RSiMe2O

NaH NaR

SiMe2OH

PdO

THPO

SiMe Me

R

RSiMe2O

PdO

OTHP

SiMe Me

RO

SiMe

Me

R

MeSi

MeO

OSi

Me

Me

R

RSiMe2ONa

Na

Na I

Na

THPO

THPO

Na

I

II

I

III

I

IV

V

intercambiode ligando

activaciónde la nucleofilia

10

12

Esquema 11

4. Reacción aldólica viníloga enantioselectiva de tipo Mukaiyama

Se denominan adiciones aldólicas Mukaiyama a las que tienen lugar entre

silil enol éteres y aldehídos o cetonas, en presencia de ácidos de Lewis (esquema 12).

Síntesis de RK-397

150

Esquema 12

El ciclo catalítico de la reacción aldólica Mukaiyama se indica en el esquema 13. El aldehído es activado frente al ataque nucleofílico del silil enol éter por coordinación con el ácido de Lewis (LA en el esquema 13). El ataque del silil enol éter III al complejo II (aldehído-ácido de Lewis) forma el intermedio IV , que experimenta un proceso de transililación que conduce al aldol sililado V y regenera el ácido de Lewis, que vuelve a catalizar un nuevo ciclo de aldolización.

Esquema 13 La adición aldólica Mukaiyama es estereoselectiva observándose la

formación de aldoles sin independientemente de la configuración del doble enlace del silil enol éter. La estereoconvergencia de las adiciones aldólicas Mukaiyama se explica mediante la intervención de estados de transición abiertos. Así, el estado de transición favorecido en la adición del silil enol éter de configuración Z, es el que coloca el grupo metilo en anti con respecto al grupo R del aldehído (véase el esquema 14). Esta orientación es la que origina el aldol de configuración relativa sin. Del mismo modo, el estado de transición favorecido en la adición del silil enol

Síntesis de RK-397

151

éter de configuración E es también el que sitúa al grupo metilo del enol en anti con respecto al grupo R del aldehído.

La formación de los aldoles de configuración relativa anti está desfavorecida por la presencia de una interacción estérica desestabilizante entre el grupo metilo y el grupo R del aldehído, que se colocan en el estado de transición en posición gauche.

Esquema 14 En determinadas adiciones aldólicas Mukaiyama es posible la formación

mayoritaria de los aldoles de configuración relativa anti, sobre todo cuando la activación del aldehído se lleva a cabo con ácidos de Lewis voluminosos. En estos

Síntesis de RK-397

152

casos el estado de transición que origina los aldoles sin está desfavorecido por la interacción estérica que se establece entre el ácido de Lewis voluminoso y el grupo metilo del silil enol éter (véase el esquema 15).25, 26

Esquema 15

Las reacciones de adición aldólica viníloga con dienolatos, como la que se efectúa en la síntesis del RK-397, permiten la obtención de productos de γ-adición. El empleo de ácidos de Lewis como catalizadores en la adición de silildienol éteres

25 S.E. Denmark, J.R. Heemstra, G.L. Beutner, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4682. 26 Y. Yamashita, H. Ishitani, H. Shimizu, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3292.

Síntesis de RK-397

153

favorece la γ-selectividad frente a la α. Si el ácido de Lewis es quiral la reacción se puede hacer enantioselectiva. Denmark y col. han desarrollado un catalizador que combina un ácido de Lewis débil, como es el SiCl4, con una base de Lewis fuerte, como la fosforamida quiral 17. La unión entre el SiCl4 y la fosforamida polariza los enlaces Si-Cl, lo que lleva a la ionización de un cloruro y a la formación de una especie catiónica, catalíticamente activa por coordinación con el aldehído presente en el medio (véase figura 1).27

Figura 1

La quiralidad de la base de Lewis, (R,R) en la síntesis del RK-397, favorece

la adición del dienolato a la cara Si del aldehído. Además, si en estas adiciones aldólicas se generan dos nuevos estereocentros, el tamaño del complejo aldehído-ácido de Lewis provoca la formación muy mayoritaria del aldol de configuración relativa anti. 5. Síntesis de sistemas de anti-1,3-diol por reducción de β−β−β−β−hidroxicetonas con TABH : reacción de Evans-Chapman-Carreira

El triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (TABH) es un agente reductor

muy suave que permite la obtención diastereoselectiva de dioles 1,3-anti por reducción de β−hidroxicetonas.28 El mecanismo de esta reacción se describe en el esquema 16 y se inicia con el intercambio del ligando acetoxi entre el TABH y la

27 S.E. Denmark, G.L. Beutner, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7800. 28 D. A. Evans, K. T. Chapman, E. M. Carreira, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3560.

Síntesis de RK-397

154

β−hidroxicetona. A continuación se produce la reducción, que transcurre mediante la participación de un estado de transición cíclico de seis eslabones. De los dos posibles estados de transición alternativos el ET-I está mucho más favorecido que el ET-II debido a la interacción estérica 1,3-diaxial que presenta este último.

Esquema 16 6. Oxidación de vinilsilanos a aldehídos

Los vinilsililanos pueden servir como protectores de grupos aldehído ya que

pueden transformarse en éstos por reacción con TBAF y H2O2. El mecanismo de esta transformación se inicia con la adición del anión hidroperóxido al átomo de silicio (esquema 17). A continuación, el ataque del anión hidróxido genera el intermedio I que se transforma en el silil enol éter II mediante reacción de transposición. La subsiguiente reacción con el anión fluoruro provoca la

Síntesis de RK-397

155

desililación y la formación de un enolato, que se convierte en última instancia en el aldehído.

Esquema 17 7. Adiciones aldólicas de ββββ-alcoximetilcetonas con inducción asimétrica 1,5

Los estudios teóricos que se han llevado a cabo sobre esta reacción han

demostrado que la inducción 1,5-anti se debe a la participación de un estado de transición que está estabilizado por formación de un puente de hidrógeno intramolecular entre el grupo alcoxi de la cetona y el átomo de hidrógeno aldehídico (esquema 18).29 El puente de hidrógeno estabiliza el ET-I frente al estado de transición alternativo ET-II , que además presenta una interacción estérica desestabilizante entre uno de los ligandos del boro y la cadena lateral R de la parte del enolato.

29 R. S. Paton, J. M. Goodman, Org. Lett. 2006, 8, 4299.

Síntesis de RK-397

156

Esquema 18

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