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Zürcher Fachhochschule
Institut für Chemie und Biotechnologie (ICBT)
SINGLE-USE SYSTEME IN DER BIOPHARMAZEUTISCHEN PRODUKTION:
Ein Überblick vom USP bis zum Fill & Finish
Dieter Eibl
https://www.zhaw.ch/de/lsfm/institute-zentren/icbt/bioverfahrens-und-zellkulturtechnik/
Zürcher Fachhochschule
Agenda
• Einführung zu Single-Use Systemen Definitionen und Kategorisierung,
Vor- und Nachteile
Extractables und Leachables
• Produktübersicht
Periphere Elemente
Ausgewählte Plattformen für
▪ Medien- und Pufferherstellung
▪ Mischen, Lagern und Transportieren
▪ Inokulumproduktion und Fermentation
▪ Downstreaming
▪ Formulierung und Abfüllung
▪ Single-Use Produktionsstätten
▪ Fazit
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Mini-Enzyklopädie „Single-Use Technologie von A-Z“
www.a-z-singleuse.org und http://a-z-singleuse.org
Definition
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Einfache periphere
Elemente
Single-Use
Arbeits- und
Gebrauchs-
gegenstände
Geräte und Anlagen
(Plattform-
technologien)
· Kultivierungssysteme
· Bioreaktoren
· Tiefenfiltersysteme
· Micro-, Ultra-, DIa-filtrationssysteme
· Pumpen
· Zentrifugen
· Membranadsorbersysteme
· Chromatographiesysteme
· Einfrier- und Auftausysteme
· Isolatoren
· Schläuche
· Armaturen: Anschlussteilen (einzeln oder eingeformt), Ventile, Kupplungen, Tri-clamps
· Stopfen, Verschlüsse
· Transfersysteme
· Probenahmesysteme
· 2D- und 3D-Bagsysteme
· Bagmanifolds
· Tank Liners
· Schutzkleidung
· Spritzen
· Pipetten und Pipettenspitzen
· Flaschen, Schalen, Analysen-, Probenahme- und Zentrifugenröhrchen
· Kultivierungssysteme: Petrischalen, Schüttelkolben, T-Flaschen
· Microtiterplatten
· Gas- und Flüssigkeitsfilter
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Single-Use Plattformtechnologien
• Sind technisch umgesetzte, gut definierte Abläufe von Prozessen oder Prozessschritten
• Ermöglichen effizientere Engineering-Workflows sowie exakte Kostenabschätzungen, beschleunigen die Markteinführung neuer Produkte, bieten Liefersicherheit und das Potential zur Prozessoptimierung
• Typische Single-Use Plattformtechnologien:
Lagern, Transportieren und Mischen
Inokulumproduktion und Fermentation
DSP
Formulierung und Abfüllung
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Single-Use Systeme
Pros
• Hohe Bio- und Prozesssicherheit
• Grüner
• Schneller und flexibler
• Billiger
• Kleiner
Quelle: D. Eisenkrätzer, Disposable Systems as Platform Technology for R&D and Clinical Supply, . BioProduction Barcelona, 2009
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Single-Use Systeme
Cons
• Leaks
• Extractables und Leachables
• Skalierbarkeit
• Hohe Betriebskosten vs. tiefe Investitionskosten
• Geringer Automatisationsgrad, Sensoren, Probenahme
• Schulung
• Lieferantenabhängigkeit
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• Extractables (E)
Komponenten, die unter extremen, kontrollierten Laborbedingungen aus einem primären oder sekundären Containment von Arzneimitteln (DS / DP) bzw. der Prozessausrüstung freigesetzt werden und das Produkt kontaminieren können
▪ Komponenten: Organische und anorganische chemische Substanzen
▪ Bedingungen: Überhöhte Temperatur und Zeit, Verwendung von Lösungsmitteln
Extractables = Worst-Case-Leachables
Definition Extractables
Extractables Was kann migrieren?
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• Leachables (L)
Komponenten, die unter realen Einsatzbedingungen aus dem primären oder sekundären Containment der DS/DP bzw. der Prozessausrüstung freigesetzt werden und das Produkt kontaminieren können
▪ Komponenten: Organische und anorganische chemische Substanzen
▪ Reale Bedingungen: Prozessbedingungen
Leachables = Normalerweise eine Untergruppe der Extractables
Definition Leachables
Extractables
Leachables
Was migriert?
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Herausforderungen von Extractables und Leachables
1. "Leachables, die unter Prozessbedingungen migrieren, können Biotherapeutika in verschiedenen Schritten des Produktionsprozesses sowohl in der DS als auch im DP negativ beeinflussen.
2. Ein Prozess, der überhaupt keine Leachables enthält, ist höchst unwahrscheinlich.
3. Folglich besteht das vorrangige Ziel darin, die Leachablesinnerhalb vordefinierter Grenzen zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass jedes Produkt die gewünschte Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit hat.
4. L & E sind von Anfang an in der Arzneimittelentwicklung zu addressieren, um sicherzustellen, dass alle Quellen und Ursachen während des gesamten Prozesses berücksichtigt werden. Das ist entscheidend für den Erfolg jedes biopharmazeutischen Herstellungsprozesses ".
Mire-Sluis A. et al. Extractables and leachables: Challenges and strategies in biopharmaceutical development: BioProcess Int. 14(11) 2016:7 10
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Quelle: 13th Annual Report and Survey of Biopharmaceutical ManufacturingCapacity and Production, Published by BioPlan Associates, Inc. April 2016
Commercial Production
Scale-up/Clin-Production
Process Development
Early R&D
Einsatz von Single-Use Systemen
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Periphere Elemente (1)
• Lagern: 2D-, 3D-Bags, Tank Liners
50mL – 3`000L etabliert, bis 5`000L verfügbar
• Transportieren: Bag-Handling-Systeme
Schalen,Wannen, Racks,Transportcontainer(passend zu Bags)
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Periphere Elemente (2)
• Schlauchmaterial, Verbindungs-und Entkopplungssysteme in unterschiedlicher Qualität und von unterschiedlichenHerstellern
Nicht steril, gammasterilisiert,
dampfsterilisierbar
• Koppeln mit aseptischen Kon-nektoren und Schweisssyste-men
• Identifizierungssysteme (RFID-Tags) zur Nachverfolgbarkeit
Aseptic connectors
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Single-Use PlattformtechnologienPuffer- und Medienherstellung
FlexAct BP for buffer preparation
Mobius FlexReady for buffer and media preparation
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Mobius MIX10L bis 1`000L
Single-Use PlattformtechnologienMischsysteme
• 10L – 5`000L
Gerührte Systeme
Systeme mit taumelnden Rührorgan
Ozillierende Systeme
▪ Wellendurchmischte Systeme
▪ Systeme mit vibrierenden Scheiben
Hydraulisch gemischte Systeme
Newmix-Pad Drive25 bis 1`000L
WAVE Mixer 500/1`000
< 750L
Palletank for recirculation mixing100L bis 3`000L
Thermo Scientific imPULSESingle-Use Mixer
30L bis 5`000L
FUNDAMIX SU1L bis 2`000L
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Flexel Magnetic Mixer
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Single-Use Plattformtechnologien Inokulumproduktion und Fermentation
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Single-Use PlattformtechnologienDownstreaming (1)
• Zellernte und Klärung
Tiefenfilter, Mikro- und Ultrafiltra-tionssysteme, Zentrifugen
• Pufferaustausch: Diafiltrationssysteme
• Aufkonzentration und Reinigung
Ultrafiltrationssysteme
Membranadsorber
Chromatographiesysteme
▪ Trend: vorgepackt
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Single-Use PlattformtechnologienDownstreaming (2)
Mobius FlexReady for clarification
3M's Zeta Plus Encapsulated System (EZP)
Systeme für Biomasseabtrennung und Klärung
CARR UniFuge cell harvesting
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Single-Use PlattformtechnologienDownstreaming (3)
ÄKTA ready
Mobius FlexReady for tangential flow filtration
Mobius FlexReady for chromatography
Systeme für die Aufkonzentration und Reinigung
FlexAct VR
Virus Filtration
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Cadence BioSMB Process 80 System
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Einfrier- und Auftausystem: Celsius-Pak
a
b
c
d
a) 1L und 2L Celsius-Pak Frame,Celsius-Pak Carrier 8.3L und
16.6L Celsius-Paks Frame
b) FT100 Freeze-Thaw Module mitCU5000 Thermal Control Unit und Transfer Carts
c) Celsius Shippable Storage Module (SSM) und SSM Trolley
d) Celsius Shipper und Celsius SSM Shipper
Single-Use PlattformtechnologienDownstreaming (4)
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Single-Use PlattformtechnologienFormulierung und Abfüllung
• Wichtig
Lager-, Misch- und Transportsysteme, Filtrationssysteme
Transfersysteme und Isolatoren
Kritische Prozesse → Reinraumklasse A
Abfüllsysteme
▪ Manifolds, Dosiersysteme, Nadeln
Prevas Single-Use Dosing Systems
ProClean Einweg-Wäge-Isolator
Containment-Transfer-Systeme
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Single-Use-Produktionsstätte (1)
• Hybride Produktionsstätte
Stand der Technik
Einbindung von Single-Use-Systemenin herkömmlichen Anlagen
• Single-Use Produktionsstätte
Single-Use Produktionsstätte als geschlossenes System
Single-Use Produktionsstätte alsStationsbetrieb
Cook Pharmica 12/2015
Single-Use
Produktionsstätte
Sind Produktionsstätten in denen die
Stoffwandlung, der Transport und die
Lagerung von Ausgangsmaterialen,
Zwischenprodukten und
Endprodukten ganz oder weitgehend
in Single-Use-Systemen erfolgen.
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Single-Use Produktionsstätte (2)
Single-Use Produktionsstätte als
geschlossenes System
Materialtransport mit vorkonfektionierten und gekoppelten flexiblen Leitungen
Single-Use Produktionsstätte als
Stationsbetrieb
In-Prozess-Produkt
im Single-Use-System
In-Prozess-Produkt
im neuen Single-Use-System
Verfahrens-
schritt
Verfahrens-
schritt
In-Prozess-Produkt
im neuen Single-Use-System
Materialtransport mit Containern
Verfahrens-
schritt
Verfahrens-
schritt
In-Prozess-Produkt
im Single-Use-System
Verfahrensschritt
im neuen Single-Use-System
In-Prozess-Produkt
im neuen Single-Use-System
Verfahrensschritt
im neuen Single-Use-System
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Single-Use Produktionsstätte (3)
Manifold-System für Mischen, Dosieren und Lager
Single-Use Produktionsstätte
als geschlossenes System
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Single-Use Produktionsstätte (4)
Single-Use Produktionsstätte als Stationsbetrieb
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Source: FoF, DECHEMA in press
Single-Use Produktionsstätte (5)
Ballroom vs. Dance Floor
Ballroom
Dance Floor
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Beispiele für komplette Single-Use Produktionsstätten
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Fazit
1. Single-Use Systeme sind heute in der biopharmazeutischen Industrie in der
Entwicklung und Produktion im klein- und mittelvolumigen Massstab nicht mehr
wegzudenken.
2. Single-Use Technologie wurde zur Mainstream-Technologie im USP.
3. Es existieren ebenfalls Lösungen für das Single-Use DSP sowie Fill & Finish.
4. Single-Use Pattformtechnologien wurden eingeführt.
5. Single-Use Systeme können nachweislich zur Erhöhung der Prozessflexibilität
und –ökonomie und Verbesserung der Produktqualität beitragen.
6. Komplette Single-Use Produktionsstätten sind bereits heute Realität.
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Veränderte Bereiche durch Single-Use Systeme
• Engineering und Lieferantenbe-ziehungen
• Facility-Layout und Lagerhaltung
• Kostenstruktur (Invest- vs. Be-triebskosten)
• Zulassung (L&E)
• Arbeitsabläufe und Produktions-technologien (V16)
• Ausbildung Bildquelle: https://pixabay.com/de/ver%C3%A4nderung-wechsel-
umbildung-1082791/ Oktober 2016
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Marktprognose für Single-Use Systeme
Source: 13th Annual Report and Survey of Biopharmaceutical Manufacturing Capacity and Production, Published by BioPlan Associates, Inc. April 2016
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Im Fed-Batch-Betrieb arbeitende FoF zur Produktion von mAbs
Quelle: DECHEMA, Facility of the Future, ISBN: 978-3-89746-199-4, 2017
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Herausforderungen für Zukunft
• Behebung der Schwachstellen existierender Single-Use Systeme
Mehr und verlässlichere Sensortechnik Bessere Automatisierungslösungen Chromatographie in grossem Massstab Verbesserung der Filmmaterialien Mehr Standardisierungsansätze
• Neue Single-Use Systeme
• Neue Ausbildungskonzepte
Hersteller von Single-Use Systemen Planer von Single-Use Produktions-
stätten Anwender von Single-Use Systemen MitarbeiterInnen von Zulassungsbehörden
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Wädenswil
Fragen ?