sindrome paraneoplastica e otorinolaringoiatria

Sindrome paraneoplasticae otorinolaringoiatria

C. Beauvillain de Montreuil, A. Rouger

Le sindromi paraneoplastiche sono relativamente rare nell’evoluzione delle neoplasie delle vieaerodigestive superiori. Sono manifestazioni cliniche, radiologiche e/o laboratoristiche che non sono inrelazione diretta con il tumore o con le sue metastasi. I progressi nel campo della biologia hannopermesso di individuare un certo numero di mediatori secreti dal tumore e che agiscono sull’organobersaglio responsabile delle manifestazioni di queste sindromi. Le manifestazioni dermatologiche e, inparticolare, l’acrokeratosi di Bazex sono, con alcune sindromi endocrine, le più frequenti di questesindromi paraneoplastiche che possono anche avere manifestazioni neurologiche, oculari, osteoarticolaried ematologiche. Queste sindromi paraneoplastiche pongono problemi diagnostici, in particolarequando sono rivelatrici del carcinoma di cui possono precedere i sintomi di diversi mesi. Esse compaiono,il più delle volte, nei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule, ma possono anchecomparire in tutti i tipi di cancro e, in particolare, nei carcinomi epidermoidi.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Sindrome paraneoplastica; Tumore della laringe; Tumore dell’ipofaringe;Tumori delle vie aerodigestive superiori

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Sindromi cutanee paraneoplastiche 2Acrocheratosi paraneoplastica di Bazex 2Acanthosis nigricans 3Ipertricosi lanuginosa acquisita 3Ittiosi acquisita 3Sindrome dell’unghia gialla 3Dermatomiosite 3Sclerodermia 3Vasculiti sistemiche 4Pemfigo paraneoplastico 4Prurito 4Altre lesioni dermatologiche 4

¶ Sindromi endocrine paraneoplastiche 4Sindrome di inappropriata secrezione di ormone antidiuretico(SIADH) o sindrome di Schwartz-Bartter 4Sindrome carcinoide 5Sindrome di Cushing paraneoplastica 5Ipercalcemia 5Ipoglicemia paraneoplastica 5Acromegalia paraneoplastica 5

¶ Sindromi neurologiche paraneoplastiche 5Sindromi neurologiche che derivano da un processo immunitarioe infiammatorio 6

¶ Degenerazione retinica (sindrome CAR: cancer associatedretinopathy e sindrome MAR: melanoma associated retinopathy) 6

¶ Sindromi ematologiche paraneoplastiche 6Sindrome paraneoplastica e trombosi 7Altre manifestazioni ematologiche 7

¶ Sindromi paraneoplastiche osteoarticolari e reumatologiche 7Osteoartropatia ipertrofizzante 7Poliartriti paraneoplastiche 7Pseudomalattia di Still paraneoplastica 7

¶ Altre sindromi paraneoplastiche 7

¶ Conclusioni 7

■ IntroduzioneLe sindromi paraneoplastiche sono manifestazioni cliniche

radiologiche e/o laboratoristiche, rivelatrici o che compaionodurante l’evoluzione di un carcinoma, ma senza alcuna correla-zione diretta con il tumore o con le sue metastasi. Il loromeccanismo non è stato ancora perfettamente identificato ma,in un certo numero di casi, esse sono la conseguenza di unasintesi ectopica di un ormone o di un mediatore da parte deltumore, mentre le strutture interessate dalla sintomatologia nonsono invase. Anche alcuni meccanismi autoimmuni interven-gono nelle sindromi paraneoplastiche neurologiche. Sono piùfrequenti nei pazienti portatori di un carcinoma polmonare apiccole cellule, ma si possono riscontrare nella maggior partedei cancri e, in particolare, nei carcinomi epidermoidi e neicarcinomi neuroendocrini a piccole cellule.

I tumori delle vie aerodigestive superiori sono raramenteresponsabili di sindromi paraneoplastiche: l’acrokeratosi diBazex è la sindrome più frequente, come pure le ipercalcemieparaneoplastiche. Molte pubblicazioni di casi isolati attestano lenumerose manifestazioni delle sindromi paraneoplasticheassociate a cancri delle vie aerodigestive superiori: dobbiamoquindi, per essere esaurienti, ricordarle tutte. Esse possonoprecedere le manifestazioni cliniche del tumore (o di un’even-tuale recidiva) e regredire, almeno parzialmente, in caso diguarigione clinica.

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1Otorinolaringoiatria

Devono essere distinti cinque tipi di sindromi paraneoplasti-che:• dermatologiche;• endocrine;• neurologiche e oculari;• ematologiche;• osteoarticolari.

Sono state segnalate altre manifestazioni, in particolarenefrologiche, ma la loro autenticità è discussa.

■ Sindromi cutaneeparaneoplastiche

Queste sindromi cutanee sono, il più delle volte, caratteriz-zate da un’iperproliferazione, e il tumore sintetizza un fattoredi crescita anormale. Uno di questi fattori potrebbe esserel’a-transforming growth factor (TGF alfa), attivo sui recettoridell’epidermal growth factor (EGF), numerosi sui cheratinociti.

Alcuni meccanismi immunologici intervengono anche inrisposta ad antigeni che appartengono al tumore maligno.

Alcuni deficit immunitari spiegano, almeno in parte, variemanifestazioni di autoimmunità quali le dermatomiositi e ilpemfigo.

Acrocheratosi paraneoplastica di Bazex [1-8]

(Fig. 1A-D)

È la sindrome dermatologica più frequente in otorinolarin-goiatria (ORL). È stata descritta per la prima volta nel 1965 daBazex. In letteratura si ritrovano quasi un centinaio di osserva-zioni pubblicate, di cui oltre la metà è associata a un carcinomaepidermoide delle vie aerodigestive superiori (in particolare

dell’oro- e dell’ipofaringe). Questa sindrome può anche rivelareun cancro dell’esofago e del polmone.

Considerando tutte le localizzazioni insieme, i carcinomiepidermoidi sono maggioritari e si ritrova solo il 10% dicarcinomi ghiandolari [4].

La sindrome di Bazex può precedere la scoperta del tumore(60% con un intervallo medio di 11 mesi per Bolognia) [5]. Lelesioni dermatologiche sono caratterizzate da un’eruzione diaspetto psoriasiforme e da zone eritematosquamose che esordis-cono e predominano a livello delle estremità degli arti, deldorso del naso e, soprattutto, del padiglione delle due orecchie,principalmente a livello dell’elice. Queste lesioni sono maldelimitate e ricoperte di squame spesse e aderenti; questesquame sono particolarmente difficili da asportare e la lororimozione provoca piccole emorragie; esse poggiano su una basedi colore variabile dal rosso al violetto. Sono spesso associate lelesioni ungueali distrofiche che predominano a livello dei duealluci. Queste lesioni ungueali sono a volte predominanti eBazex ha ipotizzato un’onicolisi paraneoplastica. Un disturbofunzionale (per esempio, alla deambulazione) è stato descritto inalcuni casi; queste lesioni sono poco pruriginose. Sono statidescritti tre stadi di questa acrocheratosi, corrispondenti allostadio evolutivo del cancro responsabile:• il primo stadio esordisce con lesioni psoriasiformi limitate a

livello dell’estremità delle dita delle mani e dei piedi e delpadiglione delle orecchie; le unghie sono spesso assottigliate,fissurate;

• il secondo stadio corrisponde a un aggravamento dellelesioni; le dita delle mani e dei piedi sono invase in toto edivengono tumefatte e violacee. Il palmo e le piante dei piedisi ricoprono di squame spesse; il padiglione delle orecchie èdeformato da questa cheratosi esuberante;

Figura 1. Acrocheratosi di Bazex (A-D). Le lesioni cheratosiche predominano alle estremità ma anche a livello dell’elice e della punta del naso (raccolta delprof. Touraine).

I – 20-948-A-10 ¶ Sindrome paraneoplastica e otorinolaringoiatria

2 Otorinolaringoiatria

• la terza fase corrisponde a un’estensione importante dellelesioni cutanee che interessano non solo le estremità, maanche gli avambracci, le braccia, il tronco e gli organigenitali.Sul piano anatomopatologico queste lesioni non presentano

una vera specificità. L’epidermide è ispessita, con un’iperchera-tosi e un’ortocheratosi. Le cellule di Malpighi subiscono, neglistadi avanzati, una doppia degenerazione acidofila e vacuolare.

A livello connettivo i capillari dilatati sono circondati dacellule linfocitarie; quindi, in uno stadio più avanzato, si notauna degenerazione acidofila delle pareti dei capillari.

Le lesioni delle unghie sono soprattutto un’ipercheratosi conalcuni segni di atrofia ungueale.

L’evoluzione delle lesioni dermatologiche segue quella delcancro: le lesioni regrediscono spesso in modo parziale ericompaiono in caso di recidiva o di metastasi. Solo le lesioniungueali restano immutabili. Nel 10% dei casi circa non vi èparallelismo tra la sindrome paraneoplastica e l’evoluzione dellaneoplasia.

Acanthosis nigricans (Fig. 2A, B)

È la sindrome paraneoplastica dermatologica più nota eaccompagna solitamente alcuni carcinomi digestivi e, inparticolare, gastrici, di cui può essere un segno rivelatore: sitratta generalmente di un carcinoma così esteso che sono statiraramente osservati casi di regressione. È stato descritto qualchecaso di carcinoma delle vie aerodigestive superiori, rivelato oassociato a questa patologia [1, 9].

L’acanthosis nigricans è caratterizzata da lesioni cutanee maldelimitate, grigiastre, che accentuano le pliche cutanee; il suoaspetto al tatto è granuloso o rugoso, con profondi solchi; hasede nelle regioni di flessione della cute (ascelle, zone lateralidel collo, faccia interna delle cosce, plica del gomito). Possonoassociarsi una cheratodermia palmoplantare e lesioni papillo-matose delle mucose orali, genitali e anali.

L’aspetto istologico non permette di distinguere l’acanthosisnigricans benigna e quella che si integra in una sindromeparaneoplastica.

Ipertricosi lanuginosa acquisitaÈ una malattia molto rara, caratterizzata da un eccesso di peli

tipo lanugine (o lanugo), come nei neonati. Questa ipertricosiappare sempre in modo molto rapido e predomina a livello delvolto. Questa patologia interessa soprattutto le donne; i tumoriresponsabili sono cancri digestivi o cancri ginecologici.

Ittiosi acquisita (Fig. 3A, B)

Differisce dall’ittiosi congenita per l’interessamento dellepliche, per un prurito più intenso e per il rispetto abituale delvolto. La cute è secca e ricoperta di sottili squame circondate daarrossamenti. È associata, nei due terzi dei casi, a un linfoma diHodgkin; questa sindrome è spesso reversibile con la guarigioneo la regressione della malattia causale.

Sindrome dell’unghia giallaÈ caratterizzata da una colorazione gialla e diffusa delle unghie,

talvolta associata a un linfedema localizzato che predominaspesso a livello delle caviglie. È stato segnalato un caso disindrome paraneoplastica di un cancro della laringe [10] reversibiledopo la laringectomia, ma, il più delle volte, questa sindromecompare nel quadro di sinusiti croniche o di bronchiettasie.

Dermatomiosite (Fig. 4A, B)

Colpisce, come indica il suo nome, alcune strutture muscolarie cutanee. Sono presenti un edema e un eritema del volto, inparticolare, a livello delle palpebre e delle guance, ma anchedelle ginocchia, dei gomiti e del dorso delle mani, a striscelongitudinali al di sopra dei metacarpali e delle falangi, marispettano la faccia laterale delle dita.

La dermatomiosite sembra associata spesso ai carcinomirinofaringei indifferenziati; ne sono stati recentemente segnalatiotto casi da Boussen [11]. Questa sindrome paraneoplastica nonsembra influenzare l’evoluzione dei carcinomi rinofaringei.

Sono stati descritti altri casi di cancri bronchiali, ginecologicio digestivi.

SclerodermiaL’associazione sclerodermia-tumore maligno (polmoni e

mammella in particolare) è stata segnalata in più di 300 pazienti,ma il carattere paraneoplastico di questa affezione non è statodimostrato.

Figura 2. Acanthosis nigricans (A, B) (raccolta del prof. Touraine).

Figura 3. Ittiosi paraneoplastica (A, B) (raccolta del prof. Touraine).

Sindrome paraneoplastica e otorinolaringoiatria ¶ I – 20-948-A-10


Vasculiti sistemicheSi riscontrano soprattutto nel corso di patologie ematologi-

che, eccezionalmente in occasione di tumori solidi. La loroevoluzione è indipendente dal cancro ed è impossibile affermareil loro carattere paraneoplastico.

Pemfigo paraneoplastico (Fig. 5A, B)

Il quadro clinico è atipico e polimorfo con presenza di bollee di lesioni eritematose a livello delle mucose orali econgiuntivali.

L’immunofluorescenza mostra un deposito di anticorpi comenel pemfigo semplice, eventualmente associato a una forma dideposito granulare di immunoglobulina (Ig) M o di IgG sullazona della membrana basale.

Il trattamento del cancro di solito non ha effetto sull’evolu-zione di queste lesioni.

L’associazione pemfigo-timoma è conosciuta, ma sono statesegnalate altre associazioni (linfomi, cancri digestivi, cancrodella prostata, cancri genitali femminili ecc.).

PruritoÈ un segno classico della malattia di Hodgkin, ma può essere

associato a tumori solidi e, in particolare, a tumori laringei. Nonè certo che si tratti di una vera sindrome paraneoplastica.

Altre lesioni dermatologicheEsistono altre lesioni dermatologiche il cui carattere paraneo-

plastico non ha mai potuto essere dimostrato. Si tratta proba-bilmente di un’associazione patologica: sindrome di Sweet, tilosipalmoplantare, malattia di Bowen.

■ Sindromi endocrineparaneoplastiche

Sono dovute alla secrezione di un ormone da parte delprocesso neoplastico. Contrariamente a quanto venne inizial-mente descritto come una «secrezione ormonale ectopica [12]»,è ormai stabilito che i tessuti normali all’origine di questitumori producono questi peptidi in piccola quantità [13].

Al fine di affermare la diagnosi di sindrome paraneoplasticaendocrina, è necessario assicurarsi che siano riunite le seguenticondizioni [14]:• il peggioramento dei segni endocrini segue l’aumento di

volume del tumore;• l’exeresi tumorale determina la scomparsa dei segni di

ipersecrezione ormonale;• l’ormone, così come il suo messaggero, sono stati evidenziati

nel tessuto neoplastico;• il peptide è secreto dalle cellule patologiche poste in coltura;• esiste una concentrazione ormonale plasmatica aumentata a

livello del tumore.Si sono potuti isolare numerosi ormoni responsabili di

sindromi paraneoplastiche (adrenocorticotrophic hormone [ACTH],insulin-like, parathyroid hormone related peptid (PTH-RP), growthhormone [GH], luteinizing hormone [LH]...), ma esistono dellesimilitudini tra questi diversi peptidi:• si tratta spesso di precursori dell’ormone «sano», con errori di

scissione e che hanno, per questo motivo, un’attività biolo-gica limitata che si manifesta clinicamente solo a partire daun volume tumorale importante;

• la sindrome di ipersecrezione ormonale paraneoplastica nonè la conseguenza dell’ormone noto per causare questi dis-turbi, ma di una proteina che provoca le stesse modificazionimetaboliche. L’ipercalcemia paraneoplastica, per esempio, èdovuta alla secrezione di PTH-RP, peptide di struttura diffe-rente dal paratormone, ma che ha la stessa attività, fissandosisullo stesso recettore.Le tappe biologiche che portano alla secrezione di questi

ormoni da parte del tessuto tumorale sono, per il momento,assai mal identificate, tanto più che molti peptidi prodotti dallecellule neoplastiche non hanno un’espressione clinica.

La conoscenza di queste sindromi è essenziale poiché pos-sono, a volte, precedere di diversi mesi la scoperta del tumore;esse sono, in altri casi, un indicatore dell’attività tumorale.Costituiscono, a volte, una vera complicanza che può aggravarela prognosi della malattia neoplastica.

I cancri responsabili di questo tipo di manifestazioni general-mente non sono localizzati a livello della testa e del collo, maesistono tuttavia diverse sindromi endocrine che hanno potutoessere collegate a tumori ORL.

Sindrome di inappropriata secrezionedi ormone antidiuretico (SIADH)o sindrome di Schwartz-Bartter [1, 15-18]

È caratterizzata da un difetto di diuresi acquosa che provocaun’iponatriemia per emodiluizione con ipo-osmolarità plasma-tica. Il suo riscontro è il più delle volte fortuito di fronte a

Figura 4. Dermatomiosite (A, B) (raccolta del prof. Touraine).

Figura 5. Pemfigo paraneoplastico (A, B) (raccolta del prof. Touraine).



un’iponatriemia asintomatica. L’ipo-osmolarità plasmatica el’iponatriemia possono tuttavia, quando insorgono in manieraimprovvisa, provocare disturbi neurologici che possono portareal decesso del paziente. L’esordio progressivo di questi disturbibiologici è responsabile di un’anoressia, di un’astenia, di nauseae di disturbi del transito.

I criteri biologici che permettono di porre diagnosi di SIADHsono [15-17]:• l’iponatriemia;• l’ipo-osmolarità plasmatica;• la natriuresi elevata;• l’osmolarità urinaria elevata;• funzioni renale, surrenalica e tiroidea normali, e ciò in

assenza di una deplezione volumetrica, di cirrosi o di insuf-ficienza cardiaca.Nel corso della malattia neoplastica molte cause, oltre alla

SIADH, possono essere all’origine di un’iponatriemia. Citiamo,per esempio, l’ipotiroidismo, le insufficienze renale, surrenalicao epatica o, ancora, il difetto di riassorbimento idrosodicodigestivo.

Se la SIADH è, nella maggior parte dei casi, secondaria a uncarcinoma polmonare a piccole cellule (60% dei casi), a uncarcinoma pancreatico, duodenale, vescicale o prostatico, a untimoma, a un linfoma o a una malattia di Hodgkin, si riscontraanche per i tumori della testa e del collo [1].

Sono stati segnalati da Ferlito, nel 1997, settanta casi diSIADH paraneoplastiche per tumori ORL [16]; la prima localizza-zione è la cavità orale (29 casi descritti), quindi vengono lalaringe (13 casi), l’ipofaringe (sette casi) e soltanto un caso alivello delle fosse nasali.

Il tipo istologico il più delle volte responsabile di SIADHparaneoplastica è il carcinoma epidermoide, ma sono statianche segnalati tre casi di carcinomi neuroendocrini a piccolecellule [16, 18]. Un nuovo caso di carcinoma neuroendocrinodelle fosse nasali è stato pubblicato da Rossi [17] nel 2007.

In tutte le osservazioni la comparsa di una SIADH non ha uncarattere peggiorativo per quanto riguarda l’evoluzione dellaneoplasia. Per contro, la comparsa di questa sindrome puòtradurre una reinsorgenza della neoplasia.

Il trattamento della SIADH secondaria si basa sull’eradica-zione del tumore responsabile ma, nei casi d’iponatriemia grave,possono rivelarsi necessarie una restrizione idrica o ancheinfusioni di soluzione fisiologica ipertonica associate a dellafurosemide.

Sindrome carcinoideÈ quasi esclusivamente associata ai tumori carcinoidi polmo-

nari, digestivi o ginecologici in fase metastatica. Si osservatalvolta in occasione di carcinomi midollari della tiroide edeccezionalmente in occasione di tumori carcinoidi laringei(sono stati segnalati solo cinque casi) [19, 20]. Si manifesta con iseguenti segni clinici: flush cervicofacciale, diarrea motoria,dolori addominali e manifestazioni cardiache.

Sindrome di Cushing paraneoplasticaÈ secondaria alla secrezione di ACTH da parte delle cellule

tumorali e si manifesta con la comparsa improvvisa di unquadro di ipercorticosurrenalismo che associa astenia, amiotro-fia, ipertensione arteriosa (HTA) grave, edema degli arti inferiorie pigmentazione cutanea, conseguenza di un ipercatabolismoprotidico.

Per differenziare una secrezione di ACTH paraneoplasticadalle altre sindromi di Cushing, devono essere realizzati dei testdi soppressione: test di soppressione con desametazone, conmetirapone, con corticotropin releasing hormone (CRH) o convasopressina. Quando questi test sono negativi, è a voltenecessario eseguire un cateterismo dei seni petrosi per ricercareuna secrezione occulta di ACTH [21, 22].

Sono stati segnalati solo sei casi di sindromi di Cushingparaneoplastiche in occasione di cancri ORL: due casi di cancro

midollare della tiroide, un carcinoma neuroendocrino dellalaringe, due adenocarcinomi e un estesioneuroblastoma dellefosse nasali [23].

In modo del tutto eccezionale le manifestazioni clinichedescritte sopra possono essere la conseguenza di una secre-zione ectopica di CRH, e ciò in assenza di ipersecrezione diACTH. Due casi di ipercorticosurrenalismo da CRH sonosegnalati in pazienti in trattamento per carcinomi midollaridella tiroide [24, 25].

Il trattamento delle sindromi di Cushing paraneoplastiche sibasa in primo luogo sull’exeresi tumorale; quando questo gestonon è realizzabile, è opportuno controllare l’ipercortisolismocon soppressione per mezzo di un anticortisolico di sintesi, conregolazione dell’ACTH per mezzo di somatostatina retard o,infine, in caso di insuccesso del trattamento medico, consurrenalectomia bilaterale [26].

IpercalcemiaÈ la principale alterazione metabolica osservata in occasione

di alcuni tumori della sfera ORL; riguarderebbe il 5% deipazienti, comprendendo tutti i cancri [27]. Essa è dovuta allaproduzione di PTH-RP da parte del tessuto neoplastico. Ilparatormone, ormone secreto dalle ghiandole paratiroidi, e ilPTH-RP hanno una parte della loro struttura molecolare quasisimile (differiscono solo per quattro aminoacidi sui 13 checostituiscono questa porzione della proteina). È proprio questaporzione, per le due proteine, che attiva il recettore PTH/PTH-RP e ha, di conseguenza, la stessa attività biologica [28]. Essainduce un riassorbimento osseo e un riassorbimento del calciourinario. L’origine esatta della formazione del PTH-RP restatuttavia poco conosciuta. Occorre distinguere l’ipercalcemiadovuta a metastasi ossee osteolitiche dall’ipercalcemia paraneo-plastica dovuta all’attivazione degli osteoclasti da parte del PTH-RP. Un dosaggio del PTH-RP e una scintigrafia ossea permettonodi differenziare i due meccanismi.

Si deve ricercare un’ipercalcemia di fronte alla comparsaimprovvisa di anoressia, di segni di disidratazione, di vomito, didolori addominali o di confusione.

È importante conoscere le manifestazioni cliniche dell’iper-calcemia grave, poiché essa richiede un trattamento in urgenzache associa reidratazione e somministrazione di bifosfonati pervia parenterale. Secondariamente può essere instaurata unaterapia con bifosfonati per via orale in attesa del trattamentodel tumore responsabile.

Esiste un parallelismo tra l’evoluzione peggiorativa delprocesso maligno e la comparsa di un’ipercalcemia.

Ipoglicemia paraneoplasticaNon differisce clinicamente dall’ipoglicemia organica, ma è

dovuta, nella grande maggioranza dei casi descritti, alla secre-zione di insulin-like growth factor II (IGF II) da parte dellecellule tumorali. Questa alterazione del metabolismo glucidicosi osserva in caso di fibrosarcomi, rabdomiosarcomi, leiomiosar-comi ed eccezionalmente in occasione di linfomi o di tumoricarcinoidi [29].

Acromegalia paraneoplasticaÈ dovuta alla produzione di GH o di growth hormone-releasing

hormone (GHRH) da parte del tumore.Sono state descritte altre sindromi paraneoplastiche endo-

crine, ma non sono state riscontrate nei carcinomi delle vieaerodigestive superiori: secrezione ectopica di gonadotropina, diprolattina e di eritropoietina responsabile di poliglobulia(riscontrata nell’1-4% dei tumori del rene e nel 5-10% degliepatocarcinomi).

■ Sindromi neurologicheparaneoplastiche

Si tratta di malattie più rare che precedono di diversi mesi odi diversi anni la scoperta del cancro, benché all’inizio i pazienti



si presentino a visita per una sindrome neurologica spessoatipica; occorre saper sospettare la sindrome paraneoplastica etentare di ricercare in tal caso il cancro responsabile.

Queste sindromi interessano tutte le strutture del sistemanervoso centrale o periferico, ma anche la giunzione neuromus-colare e il muscolo.

In alcuni casi l’interessamento è monosistemico (per esempio,atrofia cerebellare), ma in altri casi possono essere interessatinumerosi sistemi.

Poiché le patologie neurologiche e i cancri sono relativa-mente frequenti, si può trattare di un’associazione fortuita.

Attualmente, perché si possa parlare di sindrome paraneo-plastica [1, 30] deve esistere un legame diretto tra il cancro e lasindrome neurologica; questo legame è la presenza nel siero delpaziente di anticorpi denominati «anti-onconeuronali» chereagiscono contro un antigene comune al tumore e al sistemanervoso.

La scoperta di questi anticorpi ha dimostrato che un numeroelevato di queste sindromi paraneoplastiche deriva da unmeccanismo autoimmune.

Sindromi neurologiche che derivanoda un processo immunitarioe infiammatorio

Sindrome miastenica di Lambert-Eaton [31-33]

Questa sindrome è legata a un blocco presinaptico deineuroni colinergici motori e vegetativi periferici da parte dianticorpi diretti contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti(CCVD): fissandosi sui canali presinaptici, questi anticorpiimpediscono la liberazione di acetilcolina e il funzionamentocorretto della giunzione neuromuscolare.

Sono paraneoplastici nel 60% dei casi: il cancro responsabileè, il più delle volte, il cancro polmonare a piccole cellule.

Fontanel [32] ha riferito l’osservazione di un cancro laringeoepidermoide e Medina [33] ha pubblicato l’osservazione di uncarcinoma laringeo a piccole cellule.

Il quadro clinico si caratterizza per un deficit motorioprogressivo che predomina sulla cintura pelvica, accompagnatoda un’ipo- o areflessia degli arti inferiori. L’interessamentobulbare è possibile (con interessamento respiratorio e/odoculomotorio). Il miglioramento della sintomatologia allo sforzoè evocatore.

L’elettromiografia evidenzia una riduzione dell’ampiezza deipotenziali d’azione motori, con un fenomeno di potenziamentoche sembra piuttosto caratteristico.

La ricerca degli anticorpi anti-CCVD permette di confermarela diagnosi e, in alcuni casi, di evidenziare alcune forme nonapparenti.

La regressione parziale di questa sindrome è possibile sottoimmunosoppressore (immunoglobuline per via endovenosa,corticoidi, ciclofosfamide).

Degenerazione cerebellare paraneoplastica

Tre localizzazioni cancerose sono, il più delle volte, in causa:il carcinoma a piccole cellule del polmone, i tumori ginecologici(ovaio, utero e mammella) e la malattia di Hodgkin.

Questa sindrome è caratterizzata clinicamente da una sin-drome cerebellare bilaterale statica e cinetica con disartria;possono essere osservati una sindrome vertiginosa e unnistagmo.

La puntura lombare mostra una linfocitosi moderata nelliquor cefalorachidiano (80% di linfociti) associata incostante-mente a un’iperproteinorrachia.

La risonanza magnetica (RM) è normale all’inizio; può, a unostadio avanzato, obiettivare un inizio di atrofia del cervelletto.

Possono essere differenziati due gruppi distinti di questadegenerazione cerebellare paraneoplastica [30]:• una forma circoscritta al cervelletto con un aumento signifi-

cativo degli anticorpi anti-Yo (anticitoplasma delle cellule diPurkinje);

• una forma estesa ad altri gruppi neuronali per dare un quadrodi encefalomielonevrite con un rilevamento di anticorpianti-Hu (antinucleo neuronali e citoplasmi).

Encefalomielonevrite paraneoplastica

Descritta da Henson e Urich [34], è caratterizzata da uninteressamento multifocale del sistema nervoso centrale conuna perdita neuronale, infiltrati infiammatori e vascolari e unagliosi reattiva.

Si può avere una lesione associata dei gangli rachidei poste-riori, responsabile di una neuropatia sensitiva e del plessomioenterico con disturbi del transito e costipazione.

Il cancro polmonare a piccole cellule è il cancro riscontratocon maggiore frequenza.

Sul piano clinico il quadro neurologico è molto variabile aseconda della localizzazione delle lesioni (ippocampo, cervel-letto, romboencefalo, corno anteriore del midollo).

La TC è normale; la puntura lombare evidenzia una linfoci-tosi variabile da un paziente all’altro.

Nel siero e nel liquor cefalorachidiano si possono evidenziareanticorpi anti-Hu caratteristici.

Il trattamento del cancro non influisce sull’evoluzione dellamalattia neurologica, che prosegue il suo decorso in modosubacuto inesorabile.

Encefalite limbica [35]

Ne è responsabile il carcinoma polmonare a piccole cellule.Sul piano clinico il paziente presenta una condizione di ansia

e una sindrome depressiva associata a un coinvolgimento dellamemoria anterograda.

Il dosaggio degli anticorpi anti-Hu è elevato in modo signifi-cativo nel 50% dei casi.

Sindrome opsoclonie-mioclonie

Questa sindrome può derivare da cause multiple: virale,traumatica o tossica.

La scoperta di anticorpi anti-Hu permette di porre la diagnosidi sindrome paraneoplastica.

Sul piano clinico si caratterizza per movimenti oculariconiugati involontari.

■ Degenerazione retinica(sindrome CAR: cancer associatedretinopathy e sindrome MAR:melanoma associated retinopathy)

I segni visivi sono in primo piano, monolaterali all’inizio;sono la conseguenza dell’interessamento dei coni e dei baston-celli. L’interessamento dei coni è responsabile di un abbassa-mento dell’acuità visiva, di uno scotoma centrale e di unadifficoltà di visione dei colori. L’interessamento dei bastoncelliè responsabile di una nictalopia e di uno scotoma periferico.

Il fondo dell’occhio è normale; è talvolta presente unadiminuzione del calibro delle arteriole. L’elettroretinogrammaconferma l’interessamento dei coni e dei bastoncini; è statadescritta la presenza di anticorpi specifici anti-CAR (ricoverina,ruolo nella fototrasduzione).

I cancri responsabili sono, il più delle volte, i tumori polmo-nari a piccole cellule e i cancri ginecologici o del seno.

È stato segnalato un caso di cancro della laringe [36], rivelatoda una sindrome MAR.

■ Sindromi ematologicheparaneoplastiche

Sono caratterizzate da disturbi della coagulazione o daanomalie delle linee delle cellule ematiche rosse o bianche.



Sindrome paraneoplastica e trombosi [1, 37]

Le trombosi possono comparire nell’evoluzione di molticancri; Trousseau fu il primo a segnalare questa complicanza nelcaso di cancri gastrici.

Le cause sono molteplici:• le cellule tumorali hanno un’attività procoagulante propria

che induce direttamente l’aggregazione piastrinica e attiva lafibrinolisi;

• gli antigeni tumorali attivano i monociti e favoriscono anchela secrezione di sostanze procoagulanti.Il paziente che ha un cancro costituisce quindi un terreno

propizio alle trombosi e agli infarti, in particolare a livellocerebrale.

Il meccanismo è triplice:• coagulazione intravascolare disseminata (CID);• endocardite trombosante non batterica;• trombosi venosa cerebrale.

Anche altri fattori iatrogeni possono intervenire, quali lacorticoterapia e la chemioterapia.

Altre manifestazioni ematologicheSi tratta raramente di vere sindromi paraneoplastiche:

• anemia emolitica autoimmune di alcuni linfomi;• eritroblastocitopenia, disglobulinemia descritta in occasione

dei timomi;• ipereosinofilia di prognosi infausta osservata nel corso di

un’emopatia;• la poliglobulia per secrezione di eritropoietina è stata ipotiz-

zata nel capitolo delle sindromi endocrine.

■ Sindromi paraneoplasticheosteoarticolari e reumatologiche

Osteoartropatia ipertrofizzante [1]

Descritta da Pierre Marie nel 1890, interessa l’uomo dai 50 ai70 anni.

Associa, nella sua forma completa, manifestazioni articolariche interessano parecchie articolazioni e che evolvono in modosubacuto o per episodi; sono affetti le ginocchia o le caviglie,quindi, le mani e i polsi, spesso in modo simmetrico all’inizio;è spesso associato un versamento articolare.

L’interessamento osseo è molto particolare per la periostosiche inguaina la diafisi, colpendo in modo simmetrico le ossalunghe (metacarpo, metatarso, tibia, perone, radio, ulna).

L’aspetto radiografico è quello di un manicotto che riveste lacorticale di queste ossa lunghe.

L’ippocratismo digitale associa una deformazione delleestremità e, in particolare, delle ultime falangi a una deforma-zione a «bacchetta di tamburo» e un aspetto bombatodell’unghia a «vetro di orologio».

Possono comparire disturbi vasomotori a livello delle estre-mità con un’ipersudorazione, una cianosi locale o, a volte,edemi fugaci.

L’osteopatia ipertrofizzante corrisponde, il più delle volte, auna sindrome paraneoplastica, e il tumore iniziale è un cancrobronchiale primitivo, il più delle volte epidermoide in quasi il60% dei casi; gli altri tumori bronchiali (adenocarcinomi,carcinomi anaplastici a piccole cellule o tumori carcinoidi) sonoraramente in causa. Sono stati riportati due casi di cancrilaringei.

Questa sindrome si può incontrare più raramente in caso disuppurazioni polmonari croniche o durante alcune emopatie.

Può essere necessario il ricorso alla scintigrafia con tecnezioper diagnosticare una forma precoce; essa permette di indivi-duare un’iperfissazione lineare suggestiva.

L’eziopatogenesi resta oscura e si sono potute avanzarenumerose ipotesi.

Il trattamento del tumore fa scomparire i sintomi articolariacuti; al contrario, l’ippocratismo digitale e la periostosiregrediscono in modo molto più incostante.

Poliartriti paraneoplastiche [38]

Molto più rare, il loro quadro clinico è clamoroso, caratteriz-zato da ipertermia, alterazione dello stato generale di salute elesioni articolari.

Il loro quadro è simile a quello della poliartrite reumatoideper la simmetria e la localizzazione delle lesioni articolari, inparticolare delle ginocchia e delle caviglie; è stata constatata, inalcuni casi, una sieropositività per il fattore reumatoide.

Gli antinfiammatori non steroidei e la terapia corticosteroideasono spesso inefficaci; solo il trattamento del tumore primitivoattenua la sintomatologia infiammatoria.

Pseudomalattia di Still paraneoplasticaIl quadro clinico associa una febbre irregolare a una poliar-

trite acuta eritematosa fugace. È stata segnalata da Cabaneun’osservazione [39] associata a un carcinoma epidermoide dellalaringe; queste manifestazioni si attenuano con il trattamentodel cancro laringeo.

■ Altre sindromi paraneoplasticheSono state segnalate altre sindromi paraneoplastiche, ma la

loro autenticità è discussa: è il caso di alcune sindromi nefrosi-che o delle glomerulonefriti; nessuna è stata riscontrata asso-ciata a un carcinoma delle vie aerodigestive superiori.

■ ConclusioniLe sindromi paraneoplastiche sono relativamente rare nei

tumori della testa e del collo, a eccezione dell’acrocheratosi diBazex. Queste sindromi devono essere conosciute e richiedono,per la loro identificazione, la collaborazione di altre specialità.Esse possono precedere i primi sintomi del cancro di diversimesi o costituire il primo segno d’allarme di una recidiva, dimodo che il loro screening precoce permette di accelerarel’inizio del trattamento. Esse pongono, inoltre, problemifisiopatologici molto originali la cui conoscenza non è stataancora completamente chiarita.

“ Punti importanti

• Una cheratosi degli arti a predominanza distale, delnaso e/o dei padiglioni dell’orecchio, soprattutto se ilpaziente presenta un’intossicazione cronica alcol-tabagica, deve far ricercare un carcinoma delle vieaerodigestive superiori con sede, il più delle volte,faringea.• Un’ipercalcemia di cui si devono ricordare lemanifestazioni cliniche a volte rivelatrici (anoressia,disidratazione, diarrea, dolori addominali) può essere ilsegnale di metastasi ossee osteolitiche o di una sindromeparaneoplastica. Il dosaggio del PTH-RP e la scintigrafiaossea distinguono i due meccanismi.• Un’ipercalcemia rappresenta un’urgenza terapeutica eil trattamento è attuato senza attendere i risultati degliesami.• Molte patologie reumatologiche, endocrine eneurologiche possono essere l’espressione di sindromiparaneoplastiche. I cancri delle vie aerodigestive superiorisono raramente in causa, ma un esame ORL deve esserepraticato al minimo dubbio e deve essere richiesto dalmedico specialista corrispondente.



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C. Beauvillain de Montreuil, Professeur ([email protected]).A. Rouger, Interne des Hôpitaux.Faculté de médecine de Nantes, service d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie cervicofaciale, Hôtel-Dieu, place Alexis-Ricordeau, 44000 Nantes, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Beauvillain de Montreuil C., Rouger A. Sindrome paraneoplastica e otorinolaringoiatria. EMC(Elsevier Masson SAS, Paris), Otorinolaringoiatria, 20-948-A-10, 2009.

Disponibile su www.em-consulte.com/it

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