Sifat-sifat kimia fisika merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis, oleh karena :

1. Sifat kimia fisika memegang peran penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai reseptor.sebelum mencapai reseptor, molekul obat harus melalui bermacam-macam sawar membran, berinteraksi dengan senyawa-senyawa dalam cairan luar dan dalam sel serta biopolimer. Disini sifat kimia fisika berperan dalam proses penyerapan dan distribusi obat sehingga kadar obat pada waktu mencapai reseptor cukup besar.

2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis. Oleh karena itu sifat kimia fisika obat harus menunjang orientasi khas molekul pada permukaan reseptor.

Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas merupakan bagian penting dari kimia medisinal dalam usaha

mendapatkan suatu obat dengan aktivitas yang dikehendaki dan biaya yang lebih ekonomis.

HUBUNGAN STRUKTUR,SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES PENYERAPAN,DISTRIBUSI DAN EKSKRESI OBAT.

• Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu, misal melalui oral, parenteral, anal, dermal atau cara lain, obat mengalami proses penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Selain proses di atas, kemungkinan obat mengalami modifikasi fisika, yang melibatkan bentuk sediaan atau formulasi obat, dan modifikasi kimia, yang melibatkan perubahan struktur molekul obat, dan hal ini dapat mempengaruhi respon biologis.

• Setelah diserap, obat masuk ke cairan tubuh dan didistribusikan ke organ-organ dan jaringan-jaringan, seperti otot, lemak, jantung dan hati. Sebelum mencapai reseptor, obat melalui bermacam-macam sawar membran, pengikatan oleh protein plasma, penyimpanan dalam depo jaringan dan mengalami metabolisme.

• Permukaan sel hidup dikelilingi oleh cairan sel yang bersifat polar. Molekul obat yang tidak terlarut dalam cairan tersebut tidak dapat diangkut secara efektif ke permukaan reseptor sehingga tidak dapat menimbulkan respon biologis. Oleh karena itu molekul obat memerlukan beberapa modifikasi kimia dan enzimatik agar terlarut, walaupun sedikit, dalam cairan luar sel. Terpenting adalah harus ada molekul obat yang tetap utuh atau dalam bentuk tidak terdisosiasi pada waktu mencapai reseptor dan jumlahnya cukup utuk menimbulkan respons biologis.

Proses penyerapan dan distribusi obat dapat dijelaskan dengan bagan seperti yang terlihat pada gambar

Penyerapan Distribusi

m.b. m.b. m.b.

O O O O+R OR Respons

biologis

+ + +

P P P

(OP) (OP) (OP)

Cairan Cairan Cairan

Vaskular interstisial interseluler

Keterangan:

m.b. = membran biologis, O = obat, P = Protein, R = reseptor,

(OR) = kompleks obat-reseptor dan (OP) = kompleks obat - protein

Tiga fasa yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah:

1. Fasa farmasetik, yang meliputi proses pabrikasi, pengaturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diserap ke tubuh.

2. Fasa farmakokinetik, yang meliputi proses penyerapan (absorpsi), distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME). Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respon biologis.

3. Fasa farmakodinamik, yaitu fasa terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respon biologik obat.

Hubungan fasa-fasa di atas dijelaskan dalam bentuk bagan

Pabrikasi

(formulasi, dosis)

- Fasa FarmasetikBentuk sediaan

per oral, rektal

Saluran cerna

(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif

Penyerapan

(ketersediaan hayati) fasa farmakokinetik (ADME)

Per i.m. Peredaran darah per i.v.

- fasa farmakodinamik

Jaringan Obat bebas reseptor Respons biologis

(Depo)

Protein Plasma Bioaktivasi

Bioinaktivasi

Ekskresi Metabolisme

Setelah obat bebas masuk ke dalam peredaran darah, kemungkinan mengalami proses-proses sebagai berikut:

1. Obat disimpan dalam depo jaringan2. Obat terikat oleh protein plasma, terutama

albumin3. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi

dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respons biologis.

4. Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu:a. obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolisme akan menghasilkan senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi)b. obat aktif dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif kemudian diekskresikan (bioinaktivasi)c. obat aktif dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik (biotoksifikasi).

5. Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan.

Hubungan struktur, sifat kimia fisika dengan proses penyerapan obat

1. Penyerapan obat melalui saluran cerna

pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses penyerapan pada saluran cerna.

faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses penyerapan obat pada saluran cerna antara lain adalah bentuk sediaan, sifat kimia fisika, cara pemberian, faktor biologis dan faktor lain-lain.

2. Penyerapan obat melalui mata

bila suatu obat diberikan secara setempat pada mata, sebagian diserap melalui membran konjungtiva dan sebagian lagi melalui kornea. Kecepatan penetrasi tergantung pada derajat ionisasi dan koefisien partisi obat. Bentuk yang tidak terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diserap oleh membran mata.

3. Penyerapan obat melalui paru

obat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diserap melalui epitel paru dan membran mukosa saluran napas. Karena mempunyai luas permukaan besar maka penyerapan melalui buluh darah paru berjalan dengan cepat.

4. Penyerapan obat melalui kulit

penyerapan obat melalui kulit sangat tergantung pada kelarutan obat dalam lemak karena epidermis kulit juga berfungsi sebagai membran lemak biologis.

Hubungan struktur, sifat kimia fisika dengan proses distribusi obat

Kecepatan dan besar distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut :

a. Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak.

b. Sifat membran biologis

c. Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh

d. Ikatan obat dengan sisi kehilangan

e. Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat

f. Massa atau volume jaringan

Struktur Membran Biologis

Membran sel merupakan bagian sel yang mengandung komponen-komponen terorganisasi dan dapat berinteraksi dengan makromolekul secara khas. Struktur membran biologis sangat kompleks dan dapat mempengaruhi intensitas dan masa kerja obat.Sesudah pemberian secara oral, obat harus melalui sel epitel saluran cerna, membran sistem peredaran tertentu, melewati membran kapiler menuju sel-sel organ atau reseptor obat. Bila bekerja pada mikroorganisme yang patogen, obat harus menembus membran sel mikroorganisme untuk menghasilkan aktivitas yang diinginkan.

Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu :1. Sebagai sawar (barrier) dengan sifat permeabilitas yang khas.2. Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi.

Membran sel terdiri komponen-komponen yang terorganisasi, yaitu :1. Lapisan Lemak Bimolekul

Tebal lapisan lemak bimolekul ± 35 Å, megandung kolesterol netral dan fosfolipid terionkan, yang terdiri dari fosfat diletanolamin, fosfatidilkolin, fosfatidilserin dan spingomielin.

2. Proteinbentuk protein bervariasi, ada yang besar, dan ada pula yang sangat kecil.

3. Mukopolisakaridajumlah mukopolisakarida pada membran biologis kecil dan strukturnya tidak dalam keadaan bebas tetapi dalam bentuk kombinasi dengan lemak, seperti glikolipid atau protein, seperti glikoprotein. Mukopolisakarida berperan untuk pengenalan sel dan interaksi antigen-antibodi.

Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan cara penembusan Obat Melalui Membran Biologis

Pada umumnya obat menembus membran biologis melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika obat dan sifat membran biologis. Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu :

a. Difusi Pasifpenembusan membran biologis secara difusi pasif dibedakan menjadi tiga, yaitu difusi pasif melalui pori (cara penyaringan), difusi pasif dengan cara melarut dalam lemak penyusun membran dan difusi pasif dengan fasilitas.

b. Difusi AktifPenembusan membran secara difusi aktif dibedakan menjadi dua, yaitu :1. Sistem Pengangkutan Aktif Sistem pengangkutan aktif atau transpor aktif, mirip dengan proses difusi pasif dengan fasilitas yaitu sama-sama berdasarkan teori pembawa membran.Perbedaannya adalah :a. Pengangkutan obat dapat berjalan dari daerah yang berkadar rendah ke daerah yang berkadar lebih tinggi, jadi tidak tergantung pada perbedaan kadar antar membran.b. Pengangkutan tersebut memerlukan energi, yang berasal dari adenosin trifosfat (ATP)c. Reaksi pembentukan kompleks obat-pembawa memerlukan afinitas.Contoh Pengangkutan aktif :1. Sekresi H+ dari lambung2. pelepasan Na+ dari sel saraf dan otot3. penyerapan kembali glukosa dalam tubulus renalis4. Pengangkutan aktif K+ dan Na+ dari sel darah merah5. Pengangkutan aktif obat, contoh : pengangkutan penisilin ke tubulus renalis.

2. PinositosisPinositosis merupakan tipe khas pengangkutan aktif dari obat yang mempunyai ukuran molekul besar dan misel-misel, seperti lemak, amilum, gliserin, vitamin A,D,E dan Vitamin K. pengangkutan ini digambarkan seperti sistem fagositosis pada bakteri. Bila membran sel didekati oleh molekul obat, membran akan membentuk rongga yang mengelilingi molekul obat dan kemudian obat bergerak menembus membran sel.

Interaksi Obat dengan Biopolimer

Semua molekul organik asing yang masuk ke tubuh, kemungkinan besar berikatan dengan konstituen jaringan atau biopolimer seperti protein, lemak, asam nukleat, mukopolisakarida, enzim biotransformasi dan reseptor.

Pengikatan obat-biopolimer dipengaruhi oleh bentuk konformasi molekul obat dan pengaturan ruang dari gugus-gugus fungsional. Besar dan tipe interaksi obat-biopolimer tergantung pada sifat kimia fisika molekul obat dan karakteristik biopolimer.

Molekul obat berinteraksi dengan lebih dari satu biopolimer yang berada dalam cairan luar sel, membran sel dan cairan dalam sel. Interaksi obat-biopolimer mempengaruhi awal kerja dan masa kerja obat serta besar efek biologis yang ditimbulkannya.Berdasarkan sifatnya, interaksi obat-biopolimer dikelompokan menjadi dua, yaitu :

a. Interaksi tidak khasinteraksi tidak khas adalah interaksi obat dengan biopolimer, yang hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama dan tidak menyebabkan perubahan struktur molekul obat maupun biopolimer. Interaksi ini bersifat terpulihkan, ikatan kimia yang terlibat pada umumnya mempunyai kekuatan yang relatif lemah. Interaksi tidak khas tidak menghasilkan respons biologis.Contoh interaksi tidak khas obat dengan biopolimer antara lain adalah interaksi obat dengan protein, jaringan, asam nukleat, mukopolisakarida dan lemak.

1. Interaksi obat dengan proteinDi dalam tubuh terdapat protein, baik pada plasma darah maupun jaringan, yang dapat berinteraksi dengan hampir semua molekul obat. Interaksi obat-protein bersifat terpulihkan dan ikatan yang terlibat dalam interaksi ini adalah ikatan-ikatan ion, hidrogen, hidrofob dan ikatan van der Waals.Pengikatan obat-biopolimer sebagian besar terjadi dalam cairan darah dan kadar obat bebas dalam darah selalu berkaitan dengan kadar obat yang terikat oleh protein plasma.Komposisi darah mengandung protein ± 6,5%, dan ± 50% dari protein tersebut adalah albumin, yang mempunyai peran penting dalam proses pengikatan obat.

Karena mengandung ion Zwitter, albumin dapat berinteraksi baik dengan kation maupun anion obat. Selain albumin, protein yang sering mengikat obat adalah gama-globulin. Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan darah akan berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis. Bila kadar obat bebas dalam darah menurun, kompleks obat-protein plasma akan terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah.Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan tinggi walaupun tidak terlalu khas seperti pada interaksi obat-reseptor. Pada umumnya, pengikatan obat oleh protein plasma lebih tergantung pada struktur kimia dibanding dengan koefisien partisi lemak/air. Contoh : Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal dengan albumin plasma strukturnya harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :a. Struktur inti difenileterb. Empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3’, 5’c. Gugus hidroksi fenol bebasd. Rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah dengan tiga atom C dari inti aromatik.

Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi maka penggabungan analog tiroksin dengan albumin plasma menjadi rendah.Hubungan antara struktur analog tiroksin dengan penggabungannya terhadap albumin plasma.

Kompleks obat-protein mempunyai beberapa fungsi, antara lain adalah :

1. Pengangkutan senyawa biologis

contoh : pengangkutan O2 oleh hemoglobin, Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin.

2. Detoksifikasi keracunan logam berat.

contoh : pada keracunan Hg, Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksiknya dapat dinetralkan.

3. Meningkatkan penyerapan obat.

contoh : dikumarol, diserap degan baik oleh usus karena dalam darah, obat diadsorpsi secara kuat oleh protein plasma.

4. Mempengaruhi sistem distribusi obat yaitu dengan membatasi interaksi obat dengan reseptor khas, menghambat metabolisme dan ekskresi obat, sehingga memperpanjang masa kerja obat.

contoh : suramin, obat tripanosoma, bila diberikan dalam dosis tunggal secara intravena, dapat mencegah serangan penyakit tidur selama beberapa bulan. Hal ini disebabkan ikatan kompleks auramin-protein plasma cukup kuat dan kompleks mempunyai ukuran molekul besar sehingga tidak dapat melewati penyaringan glomerulus. Kompleks suramin-protein plasma tersebut terdisosiasi dengan lambat., melepas obat bebas sedikit demi sedikit sehingga obat mempunyai masa kerja panjang.

ikatan obat-protein sebenarnya tidak diharapkan karena obat dalam bentuk terikat dengan protein secara farmakologis tidak aktif. Ikatan tersebut bersifat terpulihkan sehingga bila ada gangguan kesetimbangan, obat bebas aktif akan dilepaskan kembali ke cairan tubuh.

2. Interaksi Obat dengan Jaringan

Selain dengan protein plasma, obat dapat pula berinteraksi dengan jaringan membentuk depo obat di luar plasma darah.

Contoh :

1. Klorpromazin HCl, suatu obat tranquilizer, pada keadaan kesetimbangan ternyata perbandingan total obat dalam jaringan otak dan plasma darah adalah 501 : 11, yang berarti klorpromazin lebih terikat pada jaringan otak dibanding protein plasma.

perbandingan kadar klorpromazin HCl dalam jaringan otak dan plasma darah dapat dilihat pada gambar :

Jaringan Otak Membran lemak Plasma darah

Obat bebas = 1 Obat bebas = 1

Selektif permeabel

Obat terikat = 500 Obat terikat = 10

Total = 501 Total = 11

2. Kuinakrin (Atebrin), suatu obat antimalaria, empat jam setelah pemberian

secara oral ternyata kadar total obat dalam jaringan hati 2000 kali lebih

besar dibanding kadar total pada protein plasma.

Ikatan kompleks obat-jaringan kadang-kadang mempengaruhi aktivitas biologis obat. Pengikatan total protein plasma dan jaringan dapat memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan tinngi. Hal ini dijelaskan dengan membandingkan kadar hipotetik obat A dan B dalam darah dan jaringan, seperti yang terlihat pada gambar

Obat terikat

Kadar

Total

Obat bebas

KEM

Darah Jaringan Darah Jaringan

Obat A Obat B

Dari gambar disimpulkan hal-hal sebagai berikut :

1. Kadar total obat A dalam darah lebih besar dibanding kadar total obat B

2. Bentuk terikat obat A lebih besar dibanding obat B

3. Obat B lebih efektif dibanding obat A karena kadar obat B bebas lebih besar dibanding obat A dan di atas kadar efektif minimal (KEM) sehingga dapat menimbulkan respons biologis.

Jadi yang lebih menentukan respons biologis adalah kadar obat bebas dalam darah dan bukan kadar total obat dalam darah.

3. Interaksi Obat dengan Asam Nukleat

Beberapa obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat

Secara terpulihkan pada asam ribosa nukleat (ARN), asam deoksiribosa

Nukeat (ADN) atau nukleotida inti sel.

Contoh : Kuinakrin, obat antimalaria, terikat secara kuat pada asam nukleat

Sehingga untuk mencapai secara cepat kadar kemoterapetik harus

diberikan dosis awal yang besar.

4. Interaksi obat dengan Mukopolisakarida

mukopolisakarida merupakan makromolekul yang mempunyai gugus-gugus polar dan sebagian bermuatan negatif. Daya hidrasinya sangat kuat, makromolekul ini dapat mengikat secara tidak khas obat yang bermuatan

positif.

5. Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak

Tubuh mengandung lemak netral cukup besar, ± 20-50% berat badan,

yang berfungsi sebagai depo obat-obat yang mudah larut dalam lemak.

Dalam depo lemak,obat terikat pada gliserida netral asam lemak, fosfolipid

yang bersifat polar. Seperti lesitin dan sefaelin, sterol, seperti kolesterol,

dan glikolipid seperti serebrosida. Ikatan obat-jaringan lemak bersifat

Terpulihkan dan tidak begitu kuat. Sifat kelarutan dalam lemak dapat

berpengaruh terhadap aktivitas biologis obat.

b. Interaksi Khas

Interaksi khas adalah interaksi yang menyebabkan perubahan struktur makromolekul reseptor sehingga timbul rangsangan perubahan fisiologis normal, yang diamati sebagai respons biologis.

Interaksi obat dengan enzim biotransformasi dan interaksi obat dengan reseptor adalah interaksi khas.

1. Interaksi Obat dengan enzim Biotransformasi

interaksi obat dengan enzim biotransformasi, ditinjau dari tipe interaksi, bersifat tidak khas tetapi bila ditinjau dari akibat interaksi ternyata bersifat khas.

contoh : Alopurinol, dapat menghambat kerja enzim xantin oksidase, suatu enzim yang mengoksidasi turunan xantin menjadi asam urat. Hambatan tersebut menyebabkan produksi asam urat menurun sehingga allopurinol digunakan untuk pengobatan penyakit pirai.

2. Interaksi obat dengan reseptor

tubuh mengandung makromolekul protein yang dapat berfungsi sebagai berikut:

a. Menyusun alat regenerasi sel, contoh : asam nukleat

b. untuk pengangkutan senyawa biologis, contoh : hemoglobin untuk pengankutan O2

c. untuk kontraksi otot, contoh : aktin dan miosin.

d, sebagai katalisator dan mengontrol proses mekanisme tubuh, contoh : enzim.

e. Sebagai reseptor obat.

Fungsi organ khas diatur oleh makromolekul yang bekerja sebagai pemicu biologis

dan dapat mengubah suatu bentuk energi menjadi bentuk yang lain. Fungsi pemicu

biologis tergantung pada struktur makromolekul reseptor, timbul energi yang akan

berkompetisi dengan energi yang menstabilkan makromolekul tersebut, terjadi

perubahan struktur dan distribusi muatan molekul, menghasilkan makromolekul

dengan bentuk konformasi yang baru. Perubahan konformasi ini merupakan bagian

penting dalam sistem pemicu biologis karena dapat menyebabkan modifikasi

fungsi organ khas sehingga timbul respons biologis. Respons biologis inilah yang

merupakan perbedaan utama antara interaksi khas dan interaksi yang tidak khas.

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus

fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas,

dapat berinteraksi secara terpulihkan dengan molekul obat yang mengandung

gugus fungsional khas, menghasilkan respons biologis tertentu. Reseptor obat

bukan suatu enzim, tetapi sifatnya mirip dengan enzim dan merupakan bagian

lengkap dan terorganisasi dalam struktur sel. Sampai sekarang reseptor obat masih

sulit diisolasi dan baru sedikit yang berhasil dipisahkan dengan teknik isolasi yang

ada.

Interaksi obat-reseptor terjadi mealui dua tahap yaitu

1. Kompleks molekul obat (O) dengan reseptor khas (R). Interaksi ini memerlukan afinitas.

2. Interaksi obat-reseptor, yang menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respons biologis. Interaksi ini memerlukan efikasi (aktivitas intrinsik) yaitu kemampuan obat untuk mengubah bentuk konformasi makromolekul protein sehingga dapat menimbulkan respon biologis.

afinitas efikasi

O + R Kompleks (OR) Respons biologis

Obat Reseptor

Reseptor mempunyai dua bagian yang khas yaitu :

a. Bagian yang bertanggung jawab terjadinya afinitas sehingga terbentuk kompleks obat-reseptor

b. Bagian yang bertanggung jawab terjadinya efikasi sehingga timbul respons biologis.

Contoh interaksi beberapa obat dengan reseptor khasnya dan respons biologis.

Reseptor Nama Obat Respons Biologis

ADN Klorokuin Antimalaria

Trans peptidase Sefalosforin antibiotik

Ribosom 30 S Streptomisin antibiotik

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES EKSKRESI OBAT

1. Ekskresi Obat melalui Paru

obat yang diekskresikan melalui paru terutama adalah obat yang digunakan secara inhalasi, seperti siklopropan, nirogen oksida, eter dan halotan. Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. Obat yang mempunyai koefisien partisi darah/udara kecil, seperti siklopropan dan nitrogen oksida, diekskresikan dengan cepat. Sedangkan obat dengan koefisien partisi darah/udara besar, seperti eter dan halotan, diekskresikan lebih lambat.

2. Ekskresi Obat mealui ginjal

ekskresi obat melalui ginjal melibatkan tiga proses :

A. Penyaringan Glomerulus

B. Penyerapan kembali secara pasif pada tubulus ginjal.

sebagian besar obat diserap kembali dalam tubulus ginjal melalui proses difusi pasif. Penyerapan kembali molekul obat ke membran tubulus tergantung pada sifat kima fisika, seperti ukuran molekul dan koefisien partisi lemak/air. Obat yang bersifat polar sukar larut dalam lemak dan tidak diserap kembali oleh membran tubulus. Penyerapan kembali pada tubulus ginjal sangat tergantung pada pH urin. Obat yang bersifat elektrolit lemah pada urin normal, pH = 4,8 -7,5, sebagian besar terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi dan mudah larut dalam lemak sehingga mudah diserap kembali oleh tubulus ginjal.

C. Sekresi Pengangkutan aktif pada tubulus Ginjal

obat dapat bergerak dari plasma darah ke urin melalui membran tubulus ginjal dengan mekanisme pengankutan aktif.

3. Ekskresi Obat melalui Empedu

Obat dengan berat molekul lebih kecil dari 150 dan obat yang telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekskresikan dari hati, melewati empedu, menuju ke usus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat atau glisin. Di usus bentuk konjugat tersebut secara langsung diekskresikan melalui tinja atau mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar sehingga diserap kembali ke plasma darah. Dari plasma senyawa akan kembali ke hati, dimetabolisis, dikeluarkan lagi melalui empedu menuju ke usus, demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus, yang dinamakan siklus enterohepatik. Siklus ini menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.