sias sin elevación de st - federación argentina de ... · a. inestable e imsest sias con...

SIAs Sin Elevación de ST

Angina Inestable e IM sin elevación de ST

Tratamiento antitrombótico

Dr. Gerardo Zapata

Instituto Cardiovascular de Rosario (ICR)Rosario - Argentina

Accidente de Placa

Lípidos Inflamación

Activación y Agrega- Generacíón de ción Plaquetarias Trombina

Sub - Oclusivo Oclusivo Total

SIAs Sin Elevación de STA. Inestable e IMSEST

SIAs Con Elevación de STIAM

Gatillos

TROMBOTROMBO

TiclopidinaClopidogrel

Antagonistas GP IIb/IIa

Trombina

Ruptura / erosión de la placa

Colágeno

Trombina

Activación plaquetaria

Actividadprocoagulante

Activación GP IIb/IIa

Agregación plaquetaria

Antitrombóticos y SIAs

Hirsh, Lancet 1999Hirsh, Lancet 1999

Tissue Factor Activacióncoagulación

Tx A2 ADP

AntitrombínicosAntitrombínicos

Aspirina

Tratamiento Tratamiento antitrombóticoantitrombótico en los en los SIAs SIAs sin elevación del STsin elevación del ST ICR

• Antiagregantes plaquetarios - aspirina - ticlopidina - clopidogrel - inhibidores GP IIb/IIIa• Antitrombínicos - heparinas - hirudina/hirulog

Antiagregantes en la SIAs sin STAntiagregantes en la SIAs sin ST

Lewis

Cairns

Theroux

Wallentin

Balsano Total

ASA 324mg

“ 1200mg

“ 650mg

“ 75mg

Ticlopidina

1266

278

239

796

652

3231

Ensayo Fármaco N=

H.D. White 1998H.D. White 1998

10,1

25,9

13,6

17,1

10,9

13,6

5,0

12,2

3,3

6,5

5,1

5,9

Pbo AAG OR (95%IC)

0 0,5 1 1,5 2Fármaco

mejorFármaco

mejorPlacebomejor

Placebomejor

59+8(p<0,001)

ICR

Tratamiento Tratamiento antitrombóticoantitrombótico en los en los SIAs SIAs sin elevación del STsin elevación del ST ICR

• Antiagregantes plaquetarios - aspirina - ticlopidina - clopidogrel - inhibidores GP IIb/IIIa• Antitrombínicos - heparinas - hirudina/hirulog

R

Patient Schedule

3 months ≤ double-blind treatment ≤ 12 months

Aspirin 75-325mg

Clopidogrel(~6,250 patients)

Placebo1 tab o.d.

(~6,250 patients)

Aspirin 75-325mgD

ay 1

6 m

. Vis

it9

m. V

isit

12 m

.

or F

inal

Vis

it

3 m

. Vis

it

Dis

char

ge V

isit

1 m

. Vis

it

Patients withAcute Coronary

Syndrome

(UA or MI Without STelevation)

load

ing

dose

300 mg loading +75 mg o.d. dose

CURECURE

R

NEJM 2001

OutcomesOutcomes

0.63-1.460.960.670.70Non CV deaths

0.0090.009

p

0.63-1.160.851.201.40• Strokes

0.66-0.890.775.196.68• MI

0.79-1.070.925.065.49• CV Death

0.72-0.890.809.2811.47Primary

62596303# Patients

CIRR%%

ClopPlac

CURECURE

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

Cumulative Hazard Rates for CVDeath/MI/Stroke

P=0.00005

Clopidogrel

Placebo

Cum

ula

tive H

aza

rd R

ate

s

Months of Follow-up

0 3 6 9 12

6303

6259

5778

5864

4660

4780

3599

3640

2378

2414

Plac

Clop

No of Pts

Very Early Events

302 v 228

(0.75)***

247 v 173(0.70)***

149 v 100(0.67)***

Primary + Severe

(RR)

211 v 153**

(0.73)

174 v 114

(0.66)***

103 v 65

(0.63)**

Severe

(RR)

178 v 142

(0.80)*

140 v 104

(0.75)*

86 v 65

(0.76)

Above + RFA

(RR)

102 v 86

(0.85)

80 v 65

(0.82)

48 v 38

(0.80)

CVD, MI, Stroke

(RR)

Day 3Day 2Day 1

Placebo/Clopidogrel

*p<0.05 **<0.01 *** <0.002

CURE

Bleeding ComplicationsBleeding Complications

0.031.02-1.591.282.8%2.2%Transfusion(2+Units)

<<0.00011.61-1.961.7815.3%8.6%Minor

1.17-2.201.611.6%1.0%•Other Major

0.270.90-1.481.152.1%1.8%•LifeThreatening

0.0031.10-1.641.343.6%2.7%Major

62596303# Patients

p95% CIRRClopidogrelPlacebo

CURECURE

ConclusionsClopidogrel significantly reduces the risk of:

• CV Death, MI, Stroke by about one-fifth (p < 0.001)

• CV Death, MI, Stroke, and Refractory Ischemia byabout one-sixth (p < 0.001)

• Early revascularization, severe and recurrentischemia and heart failure by about one-fifth to one-quarter in hospital

There is a small (absolute 1%) significant excess ofmajor, but not life threatening, bleeds

CURE ( OASIS 4) CURE ( OASIS 4)

Tirofibán PRISM, PRISM-PLUS

Eptifibatide PURSUIT

Lamifibán PARAGON A, PARAGON B

Ensayos con antagonistas de las GP IIb / IIIaen la Angina Inestable / IM sin elevación de ST

Abciximab CAPTURE, GUSTO IV ACS

ICR

Estudio Agente No Placebo(%)

IIb/IIIa(%)

PRISM Tirofiban 3232 7.0 5.7PRISM Plus Tirofiban 1570 11.9 8.7PARAGON Lamifiban 2282 11.7 11.3PURSUIT Eptifibatide 9461 15.7 14.2

TOTAL 24345 13.2 11.6

OR (95% CI)

Muerte o Infarto no fatal a 30 días en Estudios PlaceboControlados de Inh. de Rec. GP IIb IIIa en el escenario de una

Estrategia Primariamente No Invasiva

0.50 1 1.5 2

The Lancet, junio2001

IIb/IIIa mejor Placebomejor

SIAs sin elevación de ST

GUSTO IV ACS Abcixcimab 7800 8.0 8.6

OR: 1.10 (0.91-1.28)

OR: 0.82 (0.83 - 0.98)

31 402 pacientes

GP IIb/IIIa Placebo OD IC 95% p

Control

M + IAM 10.8% 11.8% 0.91 0.84- 0.01

30 días 0.98

Meta-análisis de Inh. GP IIb/IIIa enSCAs

ICRBoersma E The Lancet 2002

50

1015202530

25,5

13,5

RR= 0,53(0,20-1,37)

Placebo Tirofiban

Angina recurrente (84)Angina recurrente (84)

% d

e m

uer

te e

IAM

Efecto del Tirofibán en pacientes de altoriesgo: Estudio PRISM-PLUSEfecto del Tirofibán en pacientes de altoriesgo: Estudio PRISM-PLUS

Théroux et al; PRISM-PLUS NEJM 1998Théroux et al; PRISM-PLUS NEJM 1998

Diabéticos (300)Diabéticos (300)

0 30 60 90 120 150 180

20

4

8

12

16Heparina

Tirofiban + Heparina

días

Efecto de los antagonistas de GP IIb/IIIaen los SIAs de acuerdo con el ECG

Efecto de los antagonistas de GP IIb/IIIaen los SIAs de acuerdo con el ECG

NEJM 1998NEJM 1998

ST

ST

0 0,5 1 1,5 2

PRISM-PLUSPRISM-PLUS

RR

Sin cambiosST

30

15

0

13,211,6

19,1

13,9 14,310,8

ST ST T -

PURSUITPURSUIT

% +

/IAM

a 3

0 d

ías

ICR

ICR

SIAs sin elevación de ST : Efecto deInh. GpIIb IIIa según Troponinas T +/-

Tn T-positiva Tn T-negativa

PARAGON B

PRISM

CAPTURE

COMBINADO

Circ. 1999

0

2

4

6

8

10

12

0 30 60 90

Días desde el comienzo del Tratamiento

Taz

a d

e E

ven

tos

Acu

mu

lati

vos

%

SIAs. Efecto de GP IIb IIIa Orales:SIMPHONY

ICR

+++ Durante y luego (12-24 h) de Inter- vención Percutanea (balón, stent)

++ Isquemia Refractaria a pesar de aspirina, Heparina / HBPM

++ Durante preparación para IPC

++ Otros pacientes de alto riesgo

Nivel de Evidencia para Uso deGP IIb/IIIa Inhibitors in ACS

ICR

SIAs sin elevación del ST

Heparinas

ICR

Théroux

Cohen

RISC

ATACS

Holdright

Gurfinkel

243

69

399

214

285

143

Eficacia de la Heparina no fraccionadaen la Angina Inestable: Muerte e IAM

1,6%

0

1,4%

3,8%

27,3%

5,7%

3,3%

3,1%

3,7%

8,3%

30,5%

9,6%

ASA OR (IC 95%)

0 0,5 1 1,5 2

0,67 (.45 - .99)

33% en M o IM (p=0,045), NS angina / revasc.X para heterogeneicidad 2,9, p=0,82

Elkelboom et al, Lancet 2000

Total 1353 7,9% 10,4%

n= HEP+ASA


Heparinas no Fraccionadas

ICR

• GUSTO II sólo el 21 % de los pacientes con un peso corporal entre 67 y 72 Kgs tenía niveles terapéuticos por APTT entre las 6 y 12 hs.

• El 71% tuvo niveles supraterapéuticos

• En pacientes con < de 67 kgs sólo el 11% estaba en rango

SIAs: Heparina No FraccionadaEventos y Nivel de Anticoagulación

SIAs sin elevación del ST Heparinas Fraccionadas

ICR

• Se unen a la AT lll pero no a la trombina, con gran afinidad especifica por el factor Xa.• La potente inactivación del Factor Xa la convierte en fuerte inhibidor de generación de trombina• Mayor biodisponibilidad y menor variabilidad en su respuesta• Más resistente al factor plaquetario 4• Fácil absorción desde el tejidos subcutaneo y vida media larga• Mejor cociente antitrombosis/hemorragia• No necesita de monitoreos hematológicos rutinarios • Control con antividad anti Xa solo en Insuf. Renal y pesos < 40 kgs o > de 100 kgs• Ràpido comienzo de la acción

Gurfinkelnadroparina

FRICdalteparina

FRAX.I.Snadroparina

ESSENCEenoxaparina

TIMI-11Benoxaparina

138

1482

3468

3171

3910

Heparinas de Bajo Peso Molecular en laAngina Inestable: Muerte o IAM (%)

Heparinas de Bajo Peso Molecular en laAngina Inestable: Muerte o IAM (%)

n=

4,2

3.6

3,1

1,3

2,1

0

3.9

3,0

1,1

1,7

HNF HBP OR (IC 95%)

1 1.5 20 0.5

Global 12171 2,3% 2,2%

Elkelboom et al, Lancet 2000

0,88 (0,69 - 1,02)

Día 2

Día 8

Día 14

Día 43

-23

-21

-21

-20

Enoxaparina en los SIAs sin supra STMeta análisis (TIMI 11B-ESSENCE)

Enoxaparina en los SIAs sin supra STMeta análisis (TIMI 11B-ESSENCE)

N=6981

6.3

13.5

15.7

18.8

4.9

11

12.8

15.6

HNF Enox OR (IC 95%)

1 1.5 20 0.5

Global 6981 20% M + IAM + revasc.

E Antman Circulation 1999

Graves

Cerebrales

1,0%

--

1,1%

--

HNF

FRIC

Hemorragias

Complicaciones hemorrágicas en los ensayoscon Heparina BPM en Angina Inestable

Complicaciones hemorrágicas en los ensayoscon Heparina BPM en Angina Inestable

Trombocitopenia

1,6%

--

3,5%

--

1,0%

<0,1%

2,1%

1,5%

<0,1%

1,9%

HBPM HNF HBPM HNF HBPM

FRAX.I.S TIMI 11B

-- -- -- --

FRIC = dalteparina (n= 1.482) Circulation 1997FRAX.I.S = nadroparina (n=3.468) EHJ 1999TIMI 11 B = enoxaparina (n= 3.910) Circulation 1999

FRIC = dalteparina (n= 1.482) Circulation 1997FRAX.I.S = nadroparina (n=3.468) EHJ 1999TIMI 11 B = enoxaparina (n= 3.910) Circulation 1999

SIAs: Score e Riesgo (edad, depresión de ST ymarcadores miocárdicos), Eventos y Efecto de

Terapéutica según Riesgo. TIMI 11B )

0

5

10

15

20

25

30

Bajo (0 - 1F) Intermedio (2F). Alto (3F)

H. Sódica. Enoxaparina

Tasa de eventos a 43 días (Enoxaparina vs Heparina sódica): p<0.0001

802 870 848 797 307 286

%

even

tos

HolperHolper, E: , E: AJCardAJCard: abril / 2001: abril / 2001

ICR

Validación del Score de riesgo TIMI y Efectodel Tratamiento Según Riesgo

ESSENCE (n=3171)ESSENCE (n=3171)

0

10

20

30

40

50

0/1 2 3 4 5 6/7

Heparina no fraccionada (n=1564) Enoxaparin (n=1607)

No. Factores de RiesgoDif. Absol. de Riesgo - 0.1 2.1 3.8 4.4 12.7 18

NNT - 910 46 27 23 8 6

% E

ven

tos

Es necesario modificar el tratamientoEs necesario modificar el tratamiento actual con heparina del SIA sin elevación ST ? actual con heparina del SIA sin elevación ST ?

ICR

Introducir nuevos regimenes terapeuticos probados

CAMBIO CAMBIO

Modificar nuestros resultados ?Como nos va?

Utilidad de la Heparina Sódicaen pacientes con SIA

Experiencia del ICR

ICR

• Análisis retrospectivo de una población con datosdemográficos, clínicos, eventos intra-hospitalarios,alejados y variables hemostáticas colectadasprospectivamente, por lo cual

• SU UTILIDAD es sólo y tan sólo exploratoria ygeneradora de hipótesis, por el gran riesgo que implicaobtener falsos positivos o negativos debido al reducidonúmero de pacientes, eventos y a la gran cantidad deanálisis exploratorios que potencialmente puedenformularse

SIA. Utilidad de la Heparina Sódica

• Objetivos– Análisis descriptivo de una población consecutiva de

pacientes admitidos por SIA y tratados de maneraconvencional con heparina sódica

– Descripción del comportamiento biológico del aptt, sucorrelación con diferentes variables clínicas ylogísticas

– Correlación del status de anticoagulación con eventosfatales y no fatales durante el período intra-hospitalario


Características de la Población

Masculino 70Tabaquismo 53Hipertensión 67Diabetes 22Dislipemia 60Infarto Previo 20CRM Previa 13ATC Previa 13Edad Promedio 62.7

%


Extracción

Po

rce

nta

je d

e O

bse

rva

cion

es

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Basal 1ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma

Porcentaje de Pacientes por Extracción

Promedio de Extracciones por Paciente: 2.57 (SD = 2.13)

Extracción

Tie

mp

o d

esd

e L

a E

xtracció

n B

asa

l (Hs)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma

Tiempo desde la Extracción Basal

Extracción

Tie

mp

o E

ntre

Extra

ccion

es (H

s)

0

5

10

15

20

25

30

35

Basal-1ra 1ra-2da 2da-3ra 3ra-4ta 4ta-5ta 5ta-6ta 6ta-7ma 7ma-8va 8va-9na 9na-10ma 10ma-11ma

Tiempo Entre Extracciones

Intervalo Horario de la Extracción Basal

Tie

mp

o H

ast

a la

Prim

era

Ext

racc

ión

(H

ora

s)

0

4

8

12

16

20

24

28

0 - 3 3 - 6 6 - 9 9 - 12 12 - 15 15 - 18 18 - 21 21 - 24

Tiempo Hasta la Primera Extracción según Intervalo Horario de la Extracción Basal

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

300

320

Tiempo (Horas)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150

Valo

r A

PT

T

Valores de APTT según Tiempo desde Extracción Basal

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Tiempo (Horas)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150

Valo

r A

PT

T

Valores de APTT según Tiempo desde Extracción Basal (Suavizado)

Clasificación de los Pacientes según Extracción

Extracción Pacientes

Basal 100

Primera 100

Segunda 97

Tercera 91

Cuarta 67

Quinta 40

Sexta 23

Séptima 15

Octava 8

Novena 4

Décima 2

Undécima 1

94 (94.0)

38 (38.0)

46 (47.4)

43 (47.2)

33 (49.2)

19 (46.3)

13 (56.5)

9 (60.0)

6 (75.0)

1 (25.0)

1 (50.0)

1 (100.0)

1 (1.0)

28 (28.0)

38 (39.2)

37 (40.7)

21 (31.4)

15 (36.6)

7 (30.5)

3 (20.0)

1 (12.5)

2 (50.0)

1 (50.0)

- (0.0)

5 (5.0)

34 (34.0)

13 (13.4)

11 (12.1)

13 (19.4)

7 (17.1)

3 (13.0)

3 (20.0)

1 (12.5)

1 (25.0)

- (0.0)

- (0.0)

Subterapéuticos En Rango SupraterapéuticosN (%) N (%) N (%)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Basal 1ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma

Subterapéutico En Rango Supraterapéutico

Clasificación según Valores de APTT

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Basal 1ra 2da 3ra

Subterapéutico En Rango Supraterapéutico

Clasificación según Valores de APTT


Definición: Un paciente se define anticoagulado si presenta al menos 50% de las

extracciones en rango terapéutico (valor aptt entre 60 y 87 segundos)

Anticoaguló 34

No Anticoaguló 66

%


Prevalencia de anticoagulación de la población

Eventos intra-hospitalarios

Muerte 2 / 100 (2.0)

Muerte - Infarto No Fatal 7 / 97 (7.2)

Muerte - Infarto No Fatal - Angina Refractaria 11 / 97 (11.3)

Revascularización 42 / 100 (42.0)

n / N (%)


Eventos según Estado del Paciente en la Primera Extracción

Extracción Subterapéuticos En Rango Supraterapéuticosn / N (%) n / N (%) n / N (%)

Muerte

Muerte - Infarto No Fatal

Muerte - Infarto No Fatal Angina Refractaria

Revascularización

2 / 38 (5.3) 0 / 28 (0.0) 0 / 34 (0.0)

4 / 38 (10.5) 1 / 28 (3.6) 2 / 31 (6.4)

7 / 38 (18.4) 1 / 28 (3.6) 3 / 31 (9.7)

14 / 38 (36.8) 11 / 28 (39.3) 17 / 34 (50.0)


Eventos Hospitalarios paradiferentes grupos de respuesta

a heparina (1a extracción)

5,3

10,5

18,4

0

3,6 3,6

0

6,4

9,7

0

5

10

15

20

Muerte M+IAM no Fatal M+IAM+AR no Fatal

Subterapeutico Rango Supraterapeutico

Eventos Hospitalarios paradiferentes grupos de respuesta

a heparina (1a extracción)

0

3,6 3,62,8

8,7

14,5

02468

10121416

Muerte M+IAM no fatal M+IAM+AR no fatal

Rango Fuera de rango

0

0.41 (0.14-1.18)

0.25 (0.09-0.69)*

*P<0.001

• Debido a la gran proporción de pacientes fuera derango terapéutico y a la correlación entre status deanticoagulación y eventos podrían formularsealgunas hipótesis:– Es correcto continuar con esta metodología de

anticoagulación con heparina no fraccionada?

– Es incorrecto plantear que la heparina no fraccionadasubcutánea podría producir los mismos niveles deanticoagulación sin los inconvenientes logísticosderivados de la infusión?


– Es lógico pensar que deberíamos pensar en pasar a unrégimen de heparina de bajo peso molecularindependientemente del costo directo de éstas?

– Deberíamos formular un régimen operativo diferente ycompararlo al convencional, continuando con heparinano fraccionada por infusión contínua?

• TODAS ESTAS HIPOTESIS DEBERIAN SERTESTEADAS PROSPECTIVAMENTE EN UNDISEÑO APROPIADO PARA NUESTRAINSTITUCION.



Antitrombínicos Directos

Antitrombínicos directos en los SíndromesIsquemicos Agudos: ensayos clínicosAntitrombínicos directos en los SíndromesIsquemicos Agudos: ensayos clínicos

Hirudina

Bivalirudina

Argatrobán

InogratanEfegatrán

Hirudina

Bivalirudina

Argatrobán

InogratanEfegatrán

Hirsh, Lancet 1999Hirsh, Lancet 1999

Topol et alGUSTO IIa y IIbOASIS pilot y 2HELVETICA (PTCA)van de Bos (PTCA)TIMI-7HAS (PTCA)

Gold et al (Fase II)Herrman (PTCA)TRIM

Topol et alGUSTO IIa y IIbOASIS pilot y 2HELVETICA (PTCA)van de Bos (PTCA)TIMI-7HAS (PTCA)

Gold et al (Fase II)Herrman (PTCA)TRIM

Hirudina en la Angina Inestable e IMSEST:muerte, IAM a los 35 días

Riesgo relativo (95% I.C.) pRiesgo relativo (95% I.C.) pGUSTO-IIB (n=8.011)

OASIS-1 (n=909)

OASIS-2 (n=10.141)

TOTAL (n=19.061)

GUSTO-IIB (n=8.011)

OASIS-1 (n=909)

OASIS-2 (n=10.141)

TOTAL (n=19.061)

0 0.5 1 1.5 2 0 0.5 1 1.5 2

0.1

0.08

0.07

0.06

0.1

0.08

0.07

0.06

Hirudina + AAS Heparina + AAS Hirudina + AAS Heparina + AASReducción riesgo: 10%Reducción riesgo: 10%

0.90 (0.8-1.1)

Hiru. /Hep.% %

8.3 9.1

6.1 8.6

6.8 7.7

5.5 6.7

Hiru. /Hep.% %

8.3 9.1

6.1 8.6

6.8 7.7

5.5 6.7


Tratamiento Antitrombótico

MEDICINA BASADA EN LAMEDICINA BASADA EN LA

EVIDENCIA EVIDENCIA

SIAs. Terapia Antitrombótica (1)

Clopidogrel Inmediato (300 + 75 mg / dia)

Heparina (i.v., HBPM) + antiplaquetarios

Clopidogrel Inmediato (300 + 75 mg / dia)

Heparina (i.v., HBPM) + antiplaquetarios

II IIaIIa IIbIIb IIIIII

ABB

Aspirina Immediata

B

A B C = GRADO DE EVIDENCIAI II III = INDICACIÓN

Terapia Antitrombótica (2)

Eptifibatide o Tirofiban para isquemiacontinuadao recurrente pese a ASA +Heparina,para pacientes de alto riesgo ypara aquellos con PCI planeada

Abciximab por 12-24 horas si se planeaPCI entro de las 24 hours

Eptifibatide o Tirofiban para isquemiacontinuadao recurrente pese a ASA +Heparina,para pacientes de alto riesgo ypara aquellos con PCI planeada

Abciximab por 12-24 horas si se planeaPCI entro de las 24 hours

II IIaIIa IIbIIb IIIIII

Gracias por su atención!

sias sin elevación de st - federación argentina de ... · a. inestable e imsest sias con...

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