6poj 2

AKTUELNE TEME

BOJHOCAHHTETCKH nPErJlE,U

Sepsa - pristup dijagnostici i lecenju

Dordije Karadaglic', Ivanko Hojic', Milic. Popovic'

Crpalla 203

UDC: 616.94-07/08

Vojnomedicinska akademija, °Klinika za kozne i paine balesti, fKlinika zainfektivllc i tropskc bolesti, Beograd

K Ij u c n ere c i :

Key words:

sepsa; sindrom sistcmske zapaljcnske rcakcijc;insulicijencija vise organa; ~ok, scpticki; dijagnoza;lcccnjc Ickovima; prognoza.

sepsis, sepsis syndrome; multiple organ failure; shock,septic; diagnosis; drug therapy; prognosis.

Definicija, znac~j i epidcmiologija

Pojam sepse nije ni postojao do kasnih sezdesctih go·dina. iako su Ijudi do t.da umirali od njenih posledie. (I).Dcfinicija sepse (American Society of Chest Physicians andSociety o/Critical Care Medicine, 1991. godine) predstavljasepsu kao sistemski inflammomi odgovor na infekciju (2).Znacaj sepse najbolje iluslruju statistickc analizc kojc poka­zuju da se u SAD poj.vi do 750 000 novih slu~ajeva god is­nje i da oko 500 Ijudi svakodnevno umire od sepse (3). Dnaprcdsl:lvlja jedanaesti vodeci uzrok smrti U SAD, a smrtnostobolelih je 30-35% (4). U odnosu na druge vodece uzrokesmrti, kao 510 su karcinom dojke, dcbelog creva, hronicnebolesti srca i drugi. scpsa dominira u incidenci. a po morta­lilCIU je bliska akutnom infarktu miokarda. Nazalost, inci­dCllca sepse jc u poraslu, a svojim rastom prevazilazi i trendrasta populacije (5).

Teskocc u definisal~u sindroma sepse i septickog sokasu dugo godina bile prcdmcl ncsuglasiea i rasprava medu lc­karima. Na Konfcrenciji America" Society 0/ ChestPhysicians and SacielY of Critical Care Medicine iz1991.godine postavljcne su prccizne definicijc sledecih poj­mOva: in/ekcija oznacava prisustvo mikroorganizama U inaces[crilnim t"-ivima sa iii bez prisuslva zl.Ipaljcnjske reakcijc.bOAterijemija obi<.':no oznacava prolazno prisuslvo baktcrija ukrvi, sistemski inj1omntomi o{/govor (engl. SIRS· Systemicinflammatory res{JOflse syndrome) je odgovor na razli<.':ite Ul­

rocnikc infcklivnc i neinfcktivne prirodc, a sepsa jc. prematome. SIRS uzrokov:lIl infckcijom. Te=i obJik sepse je ozna-

cen kao sepsa sa prisutnom organskom disfunkcijom. hipo­pcrfuzijolTI organa pracenolTI odgovarajucim laboratorijsk.imparamcLrima i hipotenzijom. Sepsol1l imlukol'oflG "iporemJjaje hipolenzija sa sistalnim priliskom manjim oct 90 mmHg (iIiZ<\ 40 mmHg nii.i od donje granice sistolnog priliska za togbolesnika), liZ iskljucenje svih drugih uzroka hipotenzije. Sep­titk,. sok podrazumeva sepsom illdukovanll hipotenziju kojaopslaje uprkos primeni adekv31ne lerapije. Multiorgallska dis­

j/lIlkcija (engl. MODS - Multiple organ dysjimctiollsylldrome)je o~teccnje vise organa i organskih sistcma koji sebez adekvall10g lecenja ne mogu oporaviti.

Kriterijumi za sepsu su, uz klinicki dokaz infckcije, advclike pomoci U brzoj dijagnoslici kada liZ pomoc termo­metra, stetoskopa i raspolozive leukocitamc fonnule mo­zemo odmah podriali sumnju i zapoceti lecenjc sepse.

Kriterijumi za dijagnozu sepse su slcdcci:

1. povisena telesna temperatura iznad 38° C iii snizenaispod 36' C;

2. srcana frekvencija veta od 90/111in;3. tuhipneja sa vise ad 20 rc~piracija u minUli iii pC02

l1l.nji od 32 I1lI1lHg (4.3 kPa);4. broj leukocita veoi od 12000 iii l1lanji od 4 000/~1

iiiprisustvo vise ad 10% nezrelih oblika neutrofila.Sistcmski inl1amatorni odgovor moze bili prouzroko­

van i traumom, pankreatilisom. opckotinam3, imunskim o~­

tetenjem organa, ishcmijolll i drllgim poslcdicama tdkihbolesli, a na mcglu prcklapanja sa infekcijom izazv::mom ne

Karadaglic D. et al. Vojnosonit Pregl 2003; 60(2): 203-209.

Crpa"a 204 BOJHOCAHJ1TETCKJ1 TTPErJlEL\ 6poj 2

Klini~k. slika

U pocetku mnogi bolesnici mogu imati prolaznu hipo­

tenziju iii oliguriju koja se brzo koriguje nadoknadom tec­nosti, dok kod drugih bolesl po~inje hipotenzijom, tahikar­

dijom, perifernom vazodilatacijom - topli sok. a zavr~ava

moribundnom fazom sa izrazenim bledilom, vazokonstrik­cijom i anurijom - hladan ~ok, koji upravo odratava nespo·sobnost kornpenzatomih mehanizama da odrfe perfuziju vi­talnih organa. Tahikardiju, tahipneju i hipotenziju skoro re-

medijatora koj i su ukljuceni u ave procese ncprestano se is~

trazuju. Mehanizmi kojima gramncgativne bakterije po­

krecu procese inflamacije su dobra poznati. alioaein oa koji to tine grampozitivne bakterije.

virusi. gljivice iii paraziti su drugatiji, jos ne­potpuno razja!njcni (I). lshod je isti - in­flamazijska kaskada je pokrenuta.

Pored disfunkcije cl1dotelnih celija i pret­nje od razvoja disLributivne fonne soka organi­zam se protiv pokrenute inflamacije bori koagu­

lacijom sa ciljem da je lokalizuje (9). Najnovija

istrafivanja ukazuju da odnos izmedu pro- ian·

tikoagu!atomih cinilaca nije isti u svim delovi­rna vaskulamog kOTita, te se u razliCitim delo­virna organizma razlicitim intenzitctom ispolja­

va infiamacija iii koagulacija (8).

U ovoj trijadi flbrinoliza ima ulogu usprecavanju diseminovane intravaskularne ko­

agulacije i stanja hiperkoagulabilnosti. Ovako

stvaren circulus vitiosllS ima za posledicu hipoperfuziju or·gana sa akutnom disfunkcijom, koja usled neadekvatne iiinepravovremene terapije dovodi do smrti bolesnika. Faktor

nekroze [umora (eng!. TNF - tumor necrosisfacror) se smat­ra centralnim medijatororn sepse i kao tabv prouzrokuje vi­

~e klinickih efekata, po~ev~i od inflamacije sa groznicom imobilizacijorn leukocita, do tahikardije, hipotenzije, depre­

sije miokarda i povecane vaskularne permeabilnosti, zatim

stanja poremecaja svesti, anoreksije. glavobolje. me(aboli~­

ko hormonske poremecaje (acidoz3, rcsorpcija kosti, stanjehipermetabolizma i hiperkatabolizma praceno kaheksijom),

inhibicije eritropoeze i mijelopoeze, leukopenije i bubreinihmanifestacija (najce~ce oligurijska renalna insuticijencija)

(10). Prilikom postavljanja dijagnoze sepse bitno je koliko

dugo patofiziolo!ki procesi traju. Oakle, ukoliko bismo dob­

rovoljcu ubrizgali endotoksin, za 30-45 min bi se pojavio

prvi zna~ajan porast faktora nekroze tumora u krvi, a mak·

simum bi dostigao za 1-1,5 sal. Porast lL-6 bi 15 min kas­

nio u odnosu na TNF, a svoj rnaksimum bi dostigao posle2-2.5 sata (II). Mcrenje koncentracije ovih medijatora ne

sluii sarno u eksperimentalne svrhe - postoje posebni klini­~ki primenljivi testovi, pa ovakav vremenski koncept moze

da ima veliki dijagnosticki zna~aj. Znacaj aktivacije protei­

na S, koji je bitan antikoagulantni cinilac, je u pokretanjuimflamatornih procesa sa istovremenim uticajem na procese

koagulacije i fibrinolizc (8).

opekotineSIRS

SEPSA

Infekcija

Patogcl1cza

Etiologija

SI. I - PovezanOSl SIRSA, sepse i infekcije prema: America" Callege ofChest Physicians / Society of Critical Care Medicine COflsellSlls

COllferellce (2).

U pitanju je slofena interakcija faktora procesa infla­macije, koagulacije i fibrinolize. a broj. koncentracija i vrsta

Ranije su, skoro redovno, kao uzrocnici sepse izolovane

gramnegativne enterobakterije, i 10 u prvom redu Ecoli, Pse­udomonas aerugifJosa. Emerobacter species i Klebsiella, atokom poslednjih 20 godina povecava se incidenca grampozi­

tivnih uzrocnika (I). Neke studije pokazuju da je ~ak vile od

50% septickih stanja uzrokovano streptokokom, koagula­za - negativnim statilokokom, Staphylococcus epidenrlidi­som, a incidenca gljivicnih infekcija. posebno Candida albi­cans. je u znaLnom porastu (7). Ovakav obrt situacije je deli­

mitno nastao zbog povecane virulencije grampozitivnih bak­

terija, ali i zbog nekriticke primene antibiotika, povecane upo­trebe kanila, katetera i drugih implanrabilnih sredstava. Sma(­

ra se da su sa primenom katetera udruzene infekcije skornuvek vezane sa grarnpozitivnim uzrocnicima. Poreklo infekci­je, ~. primamo ishodiste je najcesce u gastrointestinalnom

traktu, posebno kod imunosuprimovanih osoba, ali i u pluci­

ma i urinamorn traktu. Trcba napornenuli da oko 2(}-30% bo­lesnika sa sepsom irna primamu bakterijemiju, !ito znaci da

primamo Zari~te nije detcktovano (8).

Tezi oblik sepse udruzen je sa organskom disfunkci­

jom usled hipoperfuzije organa, a perfuzijske abnormalnoslikoje nalazimo kod bolesnika su laktatna acidoza. oligurija i

akutne izmene u mentalnom statusu. Perfuziona disfunkcijaorgana obuhvata neki od sledecih organskih sistema: kardi­

ovaskulami, bubrefni, respiratomi, jetru, krv i krvotvorneorgane, centralni nervni sislem iii je izolovano prisutna me­

tabolicka acidoza nepoznatog uzroka.

Cilj rada je da se ukratko ukafe na savremena saznanjao patogenezi sepse i istaknu dijagnosticki postupci i savre­

meni pogledi u lecenju obolelih.

sarno bakterijama vee i virusirna, glj ivicama i parazitima na­lazi se sepsa i le!ki oblik sepse (slika I) (2, 6).

bpoj 2 BOJHOCAHHTETCKJ1 nPErJlEJI CTpaHa 205

dovno nalazimo kod ovih bolesnika. Frekvencija rada seeastatistitki je znatajno veca kad grampozitivnih U odnosu ongramnegativne uzra~nike (10).

Klinicki i laboratorijski razlikuju se sepsa, teska sepsai septitki sok koji su rezuhat metabolitkih promena i neuro­endokrinog odgovora oa stres. Sepsu cine vee poznati klini­eki i laboratorijski kritcrijumi za njeno definisanje.

Teska sepsa oznacava stanjc koje se manifesluje hipo­perfuzijskim abnonnalnostima. disfunkcijom organa i hi­potenzijom. I-lipoperfuzija podrazumeva porasl koncclracijc1aktata, oliguriju (diureza < 0,5 ml/kg telesne mase/tas kodbolesnika sa urinarnim kateterom). akutnu promenu mental­

nog slatusa i smanjenje p02 ispod 70 mmHg. Hipolcnzijakod sepse podrazumeva sislolni krvni pritisak ispod 90rnrnHg iii njegovo srnanjenje za 40 mmHg i vise od bazal­nih vrednosti u dosuslvu drugih poznalih uzroka hipOlen­zije. Septie:ki sok podrazumcva stanje hipotenzijc koje per­sistira i pored adekvalOc nadoknade tecnosti uz odriavanjei/ili pogorsanje disfunkcije organa.

Multiorganska disfunkcija (MODS)

Rano prepoznavanje sepse, odredivanje njenc tezine ipoznavanje faktora rizika za nepovo\jan ishod mogu zna­~ajno smanjiti smrtnost (13). MODS ozna~ava sirak i sloienspektar patofizioloskih poremecaja organa i sistema kao po­sledicu odgovora domacina na infckeiju. Ispoljava se dis­funkeijom pluca, bubrcga, jetre, Illozga, srca i vaskularnogsistema. Poremecaj funkeije organa definisan na principuotkazivanja organa je odbaten jer jc kod sepse i septitkogsoka to dinamican praees i stepen disfunkeije se menja to­kom holesti. U stanjima uznaprcdovale sepse manifestaeijemultiorganske disfunkcije su brajne (12):

I. eenlralni nervni sistem - hipoperfuzija kore velikogmozga ce izazvati pramene stanja svesti koje ce preko somno­lencijc i sopera dovesti do kome, pri cemu cc zbog speeificnedislribueije reeeptora u krvnim sudovima mozga vitalni eentriproduzene rnozdine dugo biti oCuvani. Osirn hipoksije, nerct­ko znacajan utienj na stanje svcsti irnaju i drugi toksini;

2. sree kao organ je jako oselljivo na promcne u dmokukisconika - prve promenc u metabolizmu cclija javljaju se 1I

suhendokardu, zbog cega se srcane supljine dilatiraju pasledi sistoIna i dijastolna srtana insuficijeneija. Na rad sreaulice j faktor depresije miokarda koji se oslobada iz ostece­nog pankrcasa, kao i bCla-endorfini koji se luce kao deo ne­uroendokrinog odgovora na stres;

3. pluca - u pacetku nastaje tahipneja sa hipervcnti­lacijom alveola uzrokovanol11 stimulaeijom respiratornogcentra, ali i povecanol11 produkcijorn ugljen·dioksida nas­talog hiperkalabolickim stanjem sepse. Tada je plucna funk­cija jos uvek acuvana, osim kod bolesnika sa ogranicenirnrespiratornim rezervama i plucnim infiltralima, kod kojih odsamog potetka nastaje hipoksicka hiperkapnijska rcspira­lorna insufieijeneija koja je karakteristicna za kasne korn­plikaeije sepse tipa adultnog respiralornag dislres sindroma(ARDS) i pneumonije;

4. bubreina funkcija - u hiperdinamskoj ranoj fazi poslepolillrije neazotemijske i 3Zmcmijske reakcije javlja se oligu­rija, anurija, povecan niva kreatinina, uree, laktata, bazni vi­~ak: je veci od 5 mmol. Aka fazn. oligurije-anurije kratko traje,bolesnik ima sanse za oporavak, u suproll1om razvija se akut­na bubrefna insuficijencija i njene komplikaeije;

5. ishemija jetre dovoch do centrolobusne nekroze i ra­zvoja znakova inlrahcpatil:ke opstrukeije. Kasnije se mozerazviti hepatorenalni sindrom;

6. u digestivnorn traktu je, usled ishemije sluzokoze,opravdano ocekivati pojavu strcsnih ulceracija, a u kasnijimfazama u crevima se Illogu javljali transmuralne nekroze,poremecaji resorpcije i mol iii lela praceni dijarejom;

7. hematoloski porernecaji se mogu ispoljiti u vidu le­ukocitoze iii leukopenije. trombocilopenije i anemije usledkrvarenja iii nadoknade intravaskularnog volumena kri­staloidima. Prolein C kao anlikoagulans je snizen, a kon­centraeija D-dimera kao markera fibrinolitickih procesa jepovecana.

Dijagnosticki pristup

Cak 67% 1ekara se slaze da je definicija scpse nejasna,a 83% njih misli da je to zbog nedoslalka general no prihva­"enih dijagnosti~kih kriterijuma (14). U dijagnostici sepsepolazi se od stanovista da se ona cesce razvija kod nekihstanja. To su pre svega: imunodefieijencija; veliki gubilakintravaskularnog volumena i duza hipoperfuzija tkiva; hi­rurske intervencije i ncsterilni uslovi primamog zbrinjava­nja; prisuslvO intTilvenskih kanila, kalClcra, endotrahejnihlubusa, drenova; nekrilicka upotreba anlibiotika, ali i kodprethodno klini~ki zdravih osoba (12).

Zalim sledi prepoznavanje simplOrna i znakova bakte­rijske infekeijc koji mogu bili primarni i sekundarni (10).

Primarni simptomi i znaci sepse Sll povisena iii snizenatemperatura, grozniea, jeza, hiperventilacija, slanje izme­njene svesli i promene na koii. Prema iskuSlvu klinicara izjedinica intenzivne nege najraniji klinitki nalaz jeste hiper­ventilacija i promena u mental nom statusu. Bolesnik je iiiletargican iii, rede, cksciliran, u agitaciji i sasvim bizamogponasanja. Znacajne su promcnc na koii koje se javljajunajce~ce kao posledica melastatske infekeije bakterijama,ali i infekcije virusima, gljivicama iii parazitima. Celulitis jenajcesci kod grarnnegativnih uzrocnika, a ponekad i erilro­dcrmija. Grarnnegmivne infekcije se odlikuju promenamana kozi tipa echtyma gallgraenosulII. vezikuloznih i buloz­nih lezija, eelulitisa, difuznog eritema koji lici oa sarlah iiipojavom grupisanih petehijalnih makula. Ovakve promenene vode ctioloskoj dijagnozi, vee su uzbuna na pornisao 0

mogucem razvoju sepse, narocito ako postoji opravdanasumnja na infekciju bakrerijom Pseudomonas aerugillosa

kod koje sepsa ima los ishod.Sekundarni znaci su krvarcnje sa hipotenzijol11. lrom­

bocilopcnijom, oligurijom. ponekad i bez prisutnih znakovabakterijske infekcije, a magu da upucuju na sistemsku in­namaeiju. Ostali sekundarni znaei su leukopenija i mnogob-

Crpalla 206 BOJHOCAHI1TETCKI1 nPErnEIJ. 6poj 2

rojni znaci hipoperfuzije organ:.l, koji bez prisulnih drugihznakova infekcije irnaju ograniten zna~aj u dijagnostikova­oju sepse.

Znacajan je pokusaj da se, pregledom bolesnika, usta­nove eventualni znaci zapaljenja: bol, eritem, osetljivost.otak, evcmualno glavobolja i I1lcningealni zllaci i da se 113 lajnatin lokalizuje zariste. Odredivanje telesne temperature jeobavezno. Iz 3namneze treba sazn'Hi da Ii je sepsi prelhodiooperalivn; zahvat jlj polihcmiD1cmpija. da Ii jc boJesnik dij3­beticar iii alkoholicar, ima Ii cirozu jetre iii uslanovljenu rc­nalnu iii respiratornu insuficijenciju, da Ii jc prclhodila nekninfckcija, kako je leeeoa (vrsta antibiotika, (rajanje, doze, ere­kti), da Ii u ranijim nalazima postoji nCUlropenija itd.

Laboratorijske prctrage koje je neophodno uCiniti su:sedimentacija erilrocil3. fibrinogen, CRP. komplctna krvnaslika, hemokultura i pOkuS3ti kultivaciju uzrotnika iz zaristaon koje se sUllmja pri prcgledu bolesnika, iz doslupnih sc­kreta i ekskrcla. Pri pojavi promena na kozi uzima sc briskate sa ivice napredujuce lezije. Dijarcja je razlag za Iraie­

njc koprokullurc i lfilganja za ClostridiulIl difficile. koji kaouzrocnik pseudomembranoznog cnlcrokolitisa nerelko iza­ziva i sislcmsku inOamaciju. U dobro opremljenim laborato­rijama mogueeje izmeriti koncentracije IL-6. IL-8. protcillakoji poveeava propustljivost celijskog zida baktcrija (eng!.BPI-bactericidal permeability increasing protein). koga os­lobadaju neutrofili. IL-6 se odreduje pomoou aparata koji semaze postaviti i pored samog krcveta bolesllika, sto se. 1I

nckim zcmljama. rutinski primcnjujc (15). Poslednjih neko­liko godina se istrazuje prognosticki znacaj prokalcilonina.koji je povisen u serumu i kod imunokompromiLOvanih oso­ba, a javlja se i kad neinfektivnog SIRS-a. IL-6, IL-8 i pro­kalcilonin se, z.ajedno sa CRP-om, smalraju markcrima sep­se. ali se i do 24 casa pre njegajavljaju u serumu (16). An­tikoagulantni raklori. kao S[O je antitrombin 3. su sniicni userumu bolesnika sa sepsom. J D-dimer poviscn kod skorasvih bolesnika obolelih ad sepse (17). Protein C vazanje di­jagnosticki marker kod neutropenicnih bolcsnika koji su nahemimerapiji. jer kad njih se javlji:l. i do 16 sati pre pojaveklinickih znakova sepse, cak pre promene u lcukocilarnojformuli. Fosfolipaza A2 (PLA 2) lakode ima potvrden pro­gllosticki znacaj.

Pridriavati sc procedura i postupaka pri uzimanjlluzorka krvi za hcmokulturu (18).

Za dobijanje rezullala hemokullurc potrcbno je najma­nje 48 salL Upotrebom kompjutcrskog sistema, biohemij­skih serija testova i za kompjUlcr povczanog lermostata, liZ

brzo ocitavanje rezultata sa posebnim pragramima za gram­pozitivne i za gramncgativne lIzrocnike. ceo proces trajesvega 12 sati.

Lancanom reakcijom polimeraze genom uzrocnika iiinjegovi delovi se mogu dClektovati znatno brie.

Lecenje i prognoza

Vee pri prvom kontatktu sa bolesnikom, uz odgova­rajuec laboratorijskc analize, moguee je idcntifikovati

bolesnike sa losijom prognozom sepse. To su: hipolcrmi­ja (19); gramncgativna septikemija (1); visoke vrcdnostiIL-6 (vise ad 1000 pg/ml) (15); povisena koneentracijaTNF-a (20); visokc vrednosli prokalcitonina; ekslremncvrednosti D-dimera (21); snizen anlitrombin 3 (22); defi­cir prolcina C ( prisutna kad viSe ad 85% bolcsnika sa te­zim oblikom sepse) (8. 23). Pronalaienje optimalne tera­pije sepse jos uvek je izazov za lekare. Na Konrerenciji aintenzivnoj lerapiji sepse 2001. godine usltlJlovljeni sustandardni principi lecenja sepse i oni obuhvataju sledecepostupke (12, 24): s.aniranje izvora inrekcije; antib:olSkulcrapiju; oksigennciju i mehanicku vemilaciju; nadokna­du inlravaskularnog volumena; medikamentnu pOtporucirkulaciji: sedaciju i analgeziju: odgovarajuci kalorijskiunos; dijalizu; primenu imunomodulalora; druge potror­me mere.

S{lIIirallje il.vora infekClje podrazumeva drcnaiu ap·scesa, ponckad perkulallu drenaiu vodenu uhrazvukol11 iiiskenerom. znUm debridman deviralizovanog inficiranog lki­va i eksciziju fokusa, ako jc moguee, odstranjivanje svihbakterijski zagadenih katetera, kanila i tubusa (18).

Lecenje G1JlibiolicimQ moze da se sprovede na tri mo­dalitcta: I) leccnje imunokompetenlnih odraslih osob.a. 2)Iccenje neutropenicnih bolcsnika i 3) leccnje imunokom­promilovanih, adnosno ldko obolelih (10.12,18). Jedan adprotokola za inicijalno leccnje obolelih od scpse sa ocuva­nOm bubrcinom runkcijom prikazan je u tabeli I.

Navcdeni Ickovi sc iskljllCivo daju parenteralno, intra­venskim putcm. Prva kombinacija llreidopenicilina i amino­glikozida pokriv3 spektar grarnpozitivllih i gramnegativnihbaklcrija. posebno pseudomonasa. Ukoliko se ordiniraju ce­falosporini uz aminoglikozide, upulnijc je koristili ceralos­porine trecc iii cetvne generacije na koje jos nije razvijenarczistencija u populaciji. Jedan od prolokola za lecenje imu­nokompclentnih odraslih osob'l obuhvata kombinaciju ami­noglikozida (amikacina) i metronidazola. koji utice na acro­bno-anaerobnu mesanu infckciju.

Uputno jc izbegavati kombinacije baktericidnih i bJk­teriostatskih lckova, cefafosporine trete gelleracijc zamenji­vati cetvnom gencracijol11 kada je 10 mogucc. a pri sumnjina stafilokoknu infekciju iii katetcrom uzrokovanu inrekcijuordinirati vankomicin. Ukoliko bolcsnik prima imunosuprc­sive, iskljuciti ih (12).

Antimikrobno lcccllje treba sprovoditi rano i vrlocnergicno, a nakon izolacije uzrotnika sprovoditi antibiol­sku terapiju specificnu za uzrocnika.

Traja/lje lecellja antibioticima (10):

kod imunokompelcnlnih bolesnika primcna ulllibiolikuLOkol11 4-6 scdmica obicno je dovoljna za izlecenje ill­fekcije;kod ncutropenicnih i imunosuprimovanih Iccenjc sesprovodi 6-8 sedmica. nekada i duze kada se obicnobroj neutrofila poveea za 500/~1 i kada postoje dokazicliminacijc infekcije u primamom zaristu (12).

Iipoj 2

BOLESNIK

BOJHOCAHHTETCKH nPErJ1E.ll

Protokoli lecrnja scpsc antibioticima

ANTIBIOTICI

CrpaHa 207

Tabela 1

Imunokompetcnln iodrasli

Neutropcnicili bolesnici«500 neutromal ~I)

Imunokompromi lovani

(I) ticarcilin-klavulanat iIi pipcracilin-razobaktam (6,2 i 7.5 mg na 6h) + aminoglikozid (gen­

tamicin ili lobral11icin) (1,5 mgfkg nn 8h)

(2) ampicilin (30 mglkg na 4h) + gemamicin (1,5 mglkg na 8h) + klindamicin (900 mg na 8h)(3) imipencm-cilasl3tin (0,5 g na 6h)

U slu~aju prcosetljivosli na ~-laklamskc ~mibiolike koristiti ciprof1oksacin (400 mg na \211) iiiaztreonam (2g nn 8h) umestO ampicilina(4) cefalosporini III/IV gcncracijc + uminoglikozid (amikacill) + mclronidazol(I) lizarcilin, mcz.locilin iii piperacilin (3 g na 411) iii ceft::l:l.idim (2 g na 8h) + tobramicin (t ,5

mglkg na 8h)(2) imipcnem-cilaslalin (0.5 g na 6h) iIi ccflazidim (2 g na 8h)U slucaju prcosetljivosti na ~-laktall1ske ulllibiotikc aztreonam iii ciprofloksacin kombinovalisa lobramicinolll. Kod baklcrijski zagadenih intravaskulamih kalelera iIi pri sumnji l1a sla­tilokoknu infckciju U lecenje ukljllCiti vankomicin (15 mg/kg na 12h)Tizarcilin-klavulanska (3 g na 4h) + lobramicin (1,5 mglkg na 8h)Kod preosetljivosti na p-Iaktamske antibiolike korislili vankomicin (15 lng/kg na 12h) + cipro­floksacin (400 mg na 12h) + tobramicin

*Moditikovano prema: Young (10), Harrison (25).

Buduei da je u patogenezi sepse znacajan smanjen dotokkiseonika tkivima i posledicna ishemija, sasvim je opravdanaprimena oksigelloteraplje, sto ne podrazumeva samo poveea­nje konecntracije kiseonika u udahnutolll vazduhu vee i adck­vatnu nadoknadu volumena i obczbcdivanje odgovarajucevrednasti hematokrita (18). Pozeljna vrednost hematokrita uokviru kaje je kiseonicki kapaciret krvi zadovoljavajuci i kojane remeli viskoznoSl krvi je od 0,32 do 0,35 gil, Kod cirkula­toma nestabilnih bolesnika najceSee se primenjuje inrubacija imehanicka ventilaeija, a izuzetno dobri rezultati se postifuupotreborn mehanickc ventilacije, kada bo\esnik sam zapoci­nje disajni ciklus. Aka je polrcbno srniriti bolesnika, daju sesedarivi iii an<.llgetici. a pri persistiranju hiperventilaeije pri­menjuju se miorelaksansi i kontrolisana ventilacija. Dalja tc­rapijska mera jc povecanje pritiska na kraju ekspirijuma, timese alveole oddavaju u nadutom stanju, a edem redistribuiSe.Sledeca rnera u poboljsanju oksigcnacije je primena inverzneventilacije cime se povecava vrcme kontakta oa nivou alvco­lokapilame l11embrane (14),

Nadoklloda illlra\'oskulamog volumena je dugo bilapredmct ncsuglasiea kada jc u pitanju odluCivanje 0 primenikristaloida iii koloida. Neieljena dejstv3 kristaloidnih rastvorajesu brzo napustanjc krvnih sudova i povecan rizik od stvara­nja edema pluca u odnosu na koloide, koji brte poprnvljajuintravaskulami volumen, minutni volumen srca, kao i onkot·ski prilisak. Klinitari najtesce inicijalno primcnjuju kristaloi­dc, a samo u s\ucaju pada konccntracijc alburnina ispod vred­nasli ad 25 gil ordiniraju se koloidni raslvori, odnosno albu·mini. Ponekad je polrebno supsliluismi plazmu iii davati kon­centrate eritrocita iIi trombocita. Eritroeili su potrcbni ukolikosu vrednost; hemoglobina nife od 70 do 75 gil, a broj eritroci­la nifi od 2 500/~1 i u slucaju krvavljenja, Trombocili se naj­~escc nc nadoknal1uju, Cak i pri vecim deficitima.

Medikamcllllla po/pora cirku/acije podrazumeva pri­menu doparnina i dobutamina, koji koriguju hipolenziju ivaini su u inicijalnom Ictenjll, a vee nakon treceg danaprimene razvija se rezislcncija na ove lekove.

Ishrana holest/ika je vaian deo postupka lecenja bu­duei da je sepsa hiperkatabolieko stanje Cija se progresijamora zaustaviti. Nadoknada proteina jc od velikog znataja,buduci da su potrcbe septicnih bolesnika za proteinirna cc­tiri puta veee od pOlreba zdravih, te se primenjuju mono­merni i izotoni preparati amjno-kisclina za enteralnu upot­rcbu, a parcntcra\no se daju amino-kiscline razgranatih la­naea. Masti se obieno primenjuju dva puta nedcljno po 0,5 I20% rastvora masnih kiselina srednjih lanaea. uz spore in­fuzije raSlvora hipertone glukoze (10, 26),

Potpomi poswpci obuhvalaju preveneiju duboke ven­ske Iromboze, zbog tega se primenjuje heparin, narocitokod bolesnika sa aritmijom. i H2 antihistaminik u prevencijiSlres ulceracija (12, 18),

ImullomodulalOma terapija

Osnovna zarnisao imunomodulatomog Ictenja scpse jesledcca: ublafili inflarnaciju antiinflamatomim citokinima iaktiviranim proteinom S (ARS), lrombezu modulisu APe.alllitrombin III (ATIII) i inhibitor pUla aktivacije tkivnogfaklora (TFPl), a fibrinolizu APC i aklivalor lkivnog plaz­minogena (27, 28),

Radi sto uspeSnijeg Iceenja obolelih od sepse ispitujuse razliCiti modaliteti leeenja.

- AmiinOamatomi agensi su, u prvom redu kortikoste­midi. a zatim i aktivirani protein S (29). Nesuglasice u vezi saupolrcbom kortikosteroida u lecenju sepse i dalje posloje, alina Simpozijumu 0 sepsi, odrtanom 2001. godine u San Franci-

CTJlaila 208 BOJHOCAHI1TETCKI1 nPErJlEtl bpoj 2

sku (I), patvrden je stay da bi manje doze konikosteroida uproduzenom vremcnskom pcriodu imalc mnago bolji efckat ne­go dosadasnji konccpl 0 jednokmtlloj upotrebi izuzetno visokihdoza (i do 30 mg/kg t.m. za 24 sata). Aktuelan je stay da bi pn­mena sieroida u niskim dozam:l tokom nekoliko nedeJja lllogla

da poIllogne u korigovanju stanja adrcnalne insuficijencije za ko­ju se odnedavno smatra da ima ulogu u palogcnczi sepse i septic.kog !aka, ali 0 ovome pastoje opreena misljenja (30).

- Modulatori palogenosti bakterija : amicndoloksin,protein koji povecava propustljivost celijskog lida baktcrija(BPI) i tiji se efekti na endotoksin i dalje istrazuju, do sadanije ispunio occkivanja istraiivaca (31-34).

- Anticilokinska Icrapija koja se sastoji od primenemonoklonskih untitela usmercnih on proinnamatorne cilO­kine i dalje ne pronalazi svoju klinicku primenu (35). To suantiLcla na intcrleukin I i TNF. Antitela prema TNF (u stu­

diji nrtzvana afelimobab) u ispitivanoj grupi bolesnika supoboljsala zdravstveno stunjc i smanjila monalilct, ali bezstatisticke znaclljnosti U odnosu na kontroll1l1 gmpu (15,35-37). Primena imunoglobulina (Jg) je opravdana ;z naj~

manje tri rnzloga. Prvo, Ig dcluju kao opsonini time pobolj­savaju tok bolesti. U prcparatu IgG pripremljenom za intra­vcnsku primenu postoje antitela specificna za citokine. Nakraju, Ig se prcko receplora za Fc fragment vezuju za mo­nonukleame cclije i na taj naCin uticu na sintezu prozapa-

Ijenjskih citokina. bkustva su pokazala da primcna Ig ugmpi bolcsnika sa scpsom i septickim sokom ima po­voljnosti, iako ne statisticki znacajnc, U odnosu na grupukoja nije primala preparat Ig (38).

- Modulatori hemostaze. medu kojima jc najbilniji re­kombinovani aktivirani protein S (rAPC), lek koji po mchanil.l11udelovat~a najviSc obeCava It leCel~u sepse (17, 39, 40). Rekom­binovani APe jc rcvolucionamo otkricc ciji se znacaj moic upo­rediti sa znacajel11 otkriea antibiotika llidcsetih i celerdeselih go­dina proslog veka. Buduci da utice na 5ve tri komponente patofi­zioloskih zbivanja kod septickog 5tal~a, smatr.l se novim iekomizbora za sepsu (I, 3). Antitrombin 3 (ATllI) nije ispunio isccki­vanja (41), a inhibitor pUla aktivacije tkivnog fak10ra (eng!.TFPI- tissuefaeror pathway inhibitor) jc u maloj nekontrolis~U1aj

stu<.liji pokazao dabar efekat. R~kombinantni faktor aktiv3cijetrombocita (eng!. rhPAF-recombill(J1lf platelet aetil'arillg factor)smanjio jc incidcncu adultnog respimlomog distres sindroma imortalitet obolelih (42).

- Drugi eksperimenlalni lekovi su: inhibitor inducibil­ne NO-sin/craze, anlioksidansi. anwgonisl; lromboksana ;

bradikinina (43). Sepsa je slozeno 5tanje sistcmskog odgo­vora na infekciju. U patogcnczu 51.: uklju~eni brajni cinioci.Pristup le~enju je slo~cn i podrazumeva, pre svega. pazljivuklinicku opservaciju i primcnu suportivnc. antibiol...~ci imullomodulatorne lerapijc.

LITERATURA

I. Greg S, Morrill MD. Diagnosis and treatmeIll of thecritically ill sepsis patients. 30th International EducOlti­onal and Scientific Symposium of the Sociely of Criti­cal Care. 2001 Feb 10-14. California, San Francisco.Availablcat URLhltp://www.mcdscapc.com

2. BOlle RC, Balk RA. Cerro FB, Dellillger RP. Feill AM,Kllaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failureand guidelines for the use of innovative lherapies in sep­sis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Commit­tee. American College of Chest Physicians! Sociely ofCritical Care Medicine. Chest 1992: 101(6): 1644-55.

3. Angus DC. Lillde-ZU'irble Wr, Lidicker J, ClennolH G,Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of Severe sepis inthe Unite Stales: analysis of incidence, outcome and asso­ciated costs of ca"'. Crit Care Med 200 I: 29(7): 1303-10.

4. Flapall D. New sepsis lreatmcnl culS demh risk almost20%. Medscape News 2001. Available at URL:hltp://www.medscape.com.

5. American Cancer Society Statistics for 2000. Availableat URL:hllp:/lwww.medscapc.com

6. Opal S, 71ljis L Camil!on JM, Cohell J, Fourrier F.Roundlable I: relationships between coagulation and inna­mmatolJ' processes. Cnt Care Med 2000: (9 Suppl):S81-2.

7. Kieft H, Hocpelman A, 2/10u \V, Ro:.enberg-A rska M,Struyl'ellberg A. Verhoef J. The sepsis syndrome in aDutch university hospital. Clinical observations. ArchIntern Med 1993: 153(19): 2241-7.

8. Bel'llard GR, McCarthy R. The pathophysiology andtreatment of sepsis: a review of current information.Medscape News 2001. Available atURL:http://www.mcd~cape.com

9. Bajii I. AClive mediators in the pathogenesis of septicshock <.lnd Ihe import,wee of rheir neutr;Jlizalion in thetreatment of patients. Vojnosanit Prcgl 1996: 53(6):: 511-8. (in Serbian)

10. Youlig LS. Sepsis syndrome. In: Mandell CL. DouglasGR, Bennett JE, editors. Principles and Prnclicc of In­fectious Diseases. 4th ed. New Yor"': John Wiley andSons,lnc: 1995. p. 690-705.

1l. 1'(", Del'eJller 51. Buller HR, len Cate JW. Aarden L4./lack eE, Stllrk A. Expel;mental endotoxemia in humans:analysis or cytokine release and coagulation, fibrinolytic.and complement pathways. Blood 1990: 76(12): 2520-6.

12. B/lmbasirevic V. Sepis. In: Vuc;ovii: D. edilor. IntensiveTherapy. Beograd: Zavod za udibenike i nastavnasredstva: 1998. p. 397-419.

JJ. Mikil: D. Bojfi: I, Rajii·Dimitrijel,ji: R, Tmjak Z, Dokil,:M. Begovii: V, el al. Significance of determination ofcertain clinical and laboratory parameters in the evalua­tion of severity and outcome in sepsis. VojnosanilPrcgl 1999: 56(6): 607-17. (in Serbian)

14. 30th International E<.Iucalional and ScientificSymposium of the Society of Crilical Care Medicine.

bpoj 2 BOJHOCAJ-IHTETCKH nPErJlEn CrpaHa 209

2001 Feb 10-14; San Francisco, California. Availableat URL:http://www.medscap<:.com

15. Reit/har! K, Menges 'I: Card/will B. Harm Zwave/;lIg J,Smit"es M, Villcellf JL, ct al. Randomised. placebo­controlled trial of the ami-tumor necrosis factorantibody fragment afelimobab in hyperinflammi.ltory

response during severe sepsis: the RAMSES Study.Crit Care Mcd 2001: 29(4): 765-9.

16. Reinhart K. Meisner M, Hartog C. Diagnosis of sepsis:novel and convenllona! parameters. Advances in Scp~is

2001: I: 42-51.

t7. Ely £\V. New evolutions in understanding and manag­ing patienb with sepsis. Available at URL:http://www.medscape.com

18. LU.>lbader DR. Severe Sepsis and Septic Shock: guide­lines for management. Available at URL:http://www.mcdscapc.com/viewprogram/l37 .

19. 371h Annual Meeting of the Infectious DiseasesSociety of America; 1999 Nov 17-21: Pcnsilv;mia,Philadelphia. Available at URL:http://www.thebody.com.confs/idsa99/idsa 99.lllml

20. VillcelH JL. The role of tumor necros.is factor-a. (TN F).Sep,i, Newsletter 1995: I: 1-8.

21, wrente JA, Garcia-Frade U, Landi" L, de Pablo R,Ton'ado C. Renes E, et al. Time Course of hemostaticabnormalilies in sepsis and its relation to outcome.Chest 1993; 103(5): 1536-42.

22. Cando 5, Nan:aki S, Sasaki S, Aoi K, Keml1lotsu O.Activation of the extrinsic coagulation pathway in pali­enls with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med1998; 26(12): 2005-9.

23. Mester.> RM, He/lerbralld 1. Ulterbaek BG, Chao YII,Fernandez lA. Griffin Jff, el al. Prognostic value ofprotein C concentrations in neutropenic patients fit highrisk of severe septic complications. Crit Care Med2000; 28(7): 2209-16.

24. Wheeler AP. Bernard GR. Treating patients with seve­re sepsis. N Engl J Med 1999; 340(3); 207-14.

25. MUliford RS. Sepsis and septic shock. In: Falld AS,Brall1l\l'Qld E. lsselbacher KJ, Wilson JD. MW1ili JB, Kas­per DL, el ai, editors. Harrison's principles of il1temalmetli­cine. 14th cd. New York: McGraw-Hili: 1998. p. 776-85.

26. SIt'ear 51, Plallk LD, Hill GL. Overview of modernmanagemcnt of patients with critical injury and severcsepsis. World J Surg 2000; 24(6): 655-63.

27. Kidokoro A. Ibo T, Fukunaga M, Yag; Y. Alterations incoagulation and fibrinolysis during sepsis. Shock 1996:5(3): 223-8.

28. Ven,loet MG, Thjis LG, Hack CEo Derangemcnts ofcoagulation ;.lnd fibrinolysis in critically ill patientswith ~epsis rind septic shock. Semin Thromb Hcmost1998: 24( I): 33-44.

29. £.\'11/0/1 CT. Innammation and thrombosis: mutualreglilation by protein C. Immunologist 1998; 6: 84-9.

30. Bojie I, Mikie D, £Jakie M, Begovi!: V. Arc corticoste­roids being used again in the treatment of patients withsepsis and septic shock? Vojnosanil Pregl 1999: 56(6):: 633-5. (in Serbian)

31. Opal SM, Yu RL Jr. Antiendotoxin strategies for theprevention and treatment of septic shock. New ap­pl"O<lches and future directions. Drugs 1998: 55(4):: 497-508.

32. Oh HM. Emaging therapies for sepsis and septic,hock. Ann Acad Med Singapore 1998:27(5): 738-43.

33. Quczlldo ZM, Batiks SM. Natallsoll C New strategiesfor combatting sepsis: the mngic bullets missed themark ... but the search continues. Trends Biotechnol1995; 13(2): 56-63.

34. Giroir liP, SCCIII1l01l PJ. Lel'in M. Bacleri-cidal/permeability-increasing protein - lessons leamed

from thc phase Ill. random'lzed, clinical trial of rBP121for adjunctivc treatmcnt of children with severe menin­gococcemia. Crit Care Med 200 I: 29(7 SlIppl): : 5130-5.

35. Reinhart K, Kar';,ai lV. Anti-turnor necrosis factor ther­apy in sepsis: update on clinical trials and lessonslearned. Crit Care Med 2001: 29(7 Suppl): 5121-5.

36. Read RC Experimcntal therapies for sepsis directcdagainst tumour nccrosis factor. J Antimicrob Chemo­ther 1998; 41Suppl A: 65-9.

37. From the bench to thc bcdside: the future of sepsis re­search. Executive summary of an American College ofChest Phy~icians. National Inslitute of Allergy and in­fectious Disea!-ie. and National Heart, Lung. and BloodInstitute Workshop [editoriaIJ. Chest 1997: 111(3):: 74-1-53.

38. Bojie I, Begovic V, r,.,Uok z. £Jakie M. The significan­ce of immunoglobulins in (he treatmenl of patients withsepsis and septic shock. Vojnosanit Pregl 1998; 55(2Suppl): 75-8. (in Serbian)

39. Marshall JC Clinical trials of medialor-directed ther­apy in sepsis: whal have wc learned? Intensive Care

Med 2000: 26 Suppl I: S75-83.

40. Balk R, Emerson 1: FOl/rrier F, Kruse JAo MammenEF, Schuster HP, ct al. Therapeutic use of antithrombinconcentrate in sepsis. Semin Thromb Hemosl 1998:24(2): 183-94.

41. Krislllwgopa/(m S. Dellinger RP. Innovative tl1erapies

for sepsis. BioDrugs 2001; 15(10): 645-54.

42. /-1011 WM. KllOo HE. Mooch/lllla 5. Nitric oxide in sep­tic shock: directions for fUlUrc (herapy? Ann Acad MedSingapore 1998; 27(3): 414-21.

43. Cai" BS, Meldmlll DR, Harken AH. Mcintyre RC Jr.The phy~iologic basis for ulllicytokine clinical trials inthe treatment of sepsis. J Am Coil Surg 1998; 186(3):: 337-50.

Radje primljen 10.VI2oo2. god.

Correspondence (0: Dordije Karadaglit. Vojnolllcdicinska akadcrnija, Klinika za koznc i polne bolesti; CmOlravska 17, 11040

Beograd. Srbija i Crna Gora: Tel. +381 1166 II 22, Ext. 31582