ORIGINALES

SENSIBILIDAD Y REACTIVIDADBRONQUIAL EN LOS SUJETOS ASMÁTICOS;SU INTERPELACIÓN Y SIGNIFICADOM. PERPIÑA TORDERA, C. PELLICER CISCAR y V. MARCO MARTÍNEZ

Servicio de Neumología. Hospital La Fe. Valencia.

Con el fin de analizar la relación entre sensibilidad yreactividad bronquial, se han determinado estos dos pa-rámetros en las curvas dosis-respuesta a metacolina obte-nida en 51 sujetos asmáticos (31 extrínsecos y 20 intrínse-cos) de grado ligero y en situación estable. Aunque contodos los modelos matemáticos de ajuste utilizados paradefinir la interdependencia entre ambos aspectos existióuna correlación significativa, la potencial fue la que de-terminó un r2 más alto, tanto en los sujetos extrínsecoscomo en los intrínsecos. A la vista de estos datos, se con-cluye que sensibilidad y reactividad son dos fenómenosrelacionados en el asma ligero y estable, aunque la verda-dera naturaleza de esta relación y su significado clínico,están por clarificar.

Arch Bronconeumol 1986, 22:223-226

Bronchial susceptibility and reactivityin asthmatic patients: inter-relationshipand significance

In an attempt to analyse the relationship betweenbronchial susceptibility and reactivity these two parame-ters were determined in the methacholine dose-res-ponse curves obtained in 51 asthmatic individuáis (31extrinsic and 20 intrinsic) graded as mild and stable. Al-though with all mathematical adjustment modeis used fordefining the interdependence between the two parame-ter, there was a significant correlation, the potential de-termined the highest r2 in both the extrinsic and intrinsicindividuáis. In view of these data it is concluded that thesusceptibility and reactivity are two related phenomenain mild and stable asthma although the true nature of therelationship and its clinical sigificance remain to be clari-fied.

Introducción

Las pruebas de provocación bronquial inespecífi-cas mediante la inhalación de fármacos broncocons-trictores (histamina, colinomiméticos...) son hoyutilizadas ampliamente por los laboratorios de ex-ploración funcional respiratoria con un doble obje-tivo: (a) establecer o confirmar el diagnóstico deasma bronquial y, (b) investigar posibles mecanis-mos de la hiperreactividad en las vías aéreas*'3. Du-rante algún tiempo se consideró suficiente para estospropósitos, delimitar la dosis de agonista que pro-duce un determinado cambio en el tono de las víasaéreas, por ejemplo, la concentración de histamina ometacolina que ocasiona un descenso respecto al va-lor basal del 20 % en el volumen máximo espiradoen el primer segundo de la capacidad vital (FEV¡)(PD20-FEVi), o una disminución del 35 % en laconductancia específica (SGaw) (PD35-SGaw). Noobstante, en los últimos años, se ha señalado que po-

Recibido el 4-2-1984 y aceptado el 29-4-1986.

siblemente se puede obtener una información mayorde la broncomotricidad de los sujetos asmáticos si sevaloran otros aspectos de la relación dosis-res-puesta3'4.

Orehek et al5 han descrito la importancia de ana-lizar no sólo la dosis umbral («sensibilidad») sinotambién la pendiente de la curva («reactividad») yaque este último parámetro, que en su experiencia ca-racteriza mejor, en términos de hiperreactividadbronquial, a los asmáticos, no guardó relación al-guna con el primero. Sin embargo, esta neta distin-ción entre sensibilidad y reactividad es en el mo-mento actual motivo de controversia a la vista de losresultados obtenidos en otros estudios6-7 que, noobstante, deben interpretarse con cierta reserva yaque presentan diversos defectos en su diseño(número de sujetos reducido, curvas dosis-respuestacon escasos puntos).

El objetivo del presente trabajo ha sido el de anali-zar, en un grupo amplio de sujetos con asma de leveintensidad y en situación estable, las posibles interre-laciones entre sensibilidad y reactividad bronquialutilizando para ello diversas funciones matemáticas.

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOl.OíilA. V01.. 22, NUM. 5, 1986

Material y métodos

Sujetos. El estudio se ha llevado a cabo en 51 sujetos no fumado-res con una edad media de 26,46 ± 8,96 años (rango 12-46) quecumplían criterios de asma bronquial"; teniendo en cuenta la his-toria clínica, los valores séricos de IgE y los resultados de las prue-bas cutáneas realizadas con los antígenos inhalantes habituales, 31(16 mujeres y 15 hombres) fueron categorizados extrínsecos y 20(13 mujeres y 7 hombres) como intrínsecos. En todos ellos la situa-ción clínica era estable, el FEV, basal igual o superior al 80 % delteórico y el control de la sintomatología sólo requería el uso ocasio-nal de agonistas adrenérgicos beta-2 o teofilinas; en cualquier caso,antes de llevar a cabo el test de provocación bronquial se suspendióla medicación durante el intervalo de tiempo recomendado por laAmerican Academy of Allergy

v. Ningún sujeto había presentado

historia de infección del tracto respiratorio en las 6 semanas previasy se procuró que los pacientes con asma extrínseco no estuvieranexpuestos a sus alérgenos específicos. En todos los casos se obtuvoel consentimiento previo para la realización de la prueba.

Procedimiento experimental. Las exploraciones se llevaron acabo por la mañana por personal técnico entrenado. A todos los su-jetos se les realizó un estudio funcional basal que incluyó: un espi-rograma forzado, determinación de volúmenes pulmonares, curvasflujo/volumen y medida de la SGaw. La prueba de provocaciónbronquial inespecífica se realizó utilizando metacolina (Sigma, St.Louis, MO) administrada por vía aerosólica y siguiendo las reco-mendaciones de la American Thoracic Society

2. Tras la inhalaciónde solución salina y una vez comprobado que ésta no modificaba deforma significatica la situación funcional, los pacientes inhalaronsoluciones de metacolina en concentraciones crecientes (0,5, 1,5,10 mg/ml). Los aerosoles se generaron mediante un nebulizadorHudson modelo 1720 (Temecula, CA) y compresor EEL 230(Evans, Electroselenium, Essex) que a un flujo de 10 1/m generapartículas con un tamaño, en el 75 % de ellas, entre 0,5 y 3 (l; concada dosis, el sujeto realizó cinco inhalaciones lentas desde capaci-dad residual funcional hasta capacidad pulmonar total. Entre 2 y3 minutos después de administrada cada dosis de colinomimético,se realizó un espirograma forzado mediante un espirómetro secoOhio 840 (Aireo, WIS), utilizándose el FEV, como parámetro para

valorar la respuesta broncomotora. En todos los sujetos, y con el f inde conseguir un mayor número de puntos en la curva, se repitió 2 o3 veces la administración de aquellas concentraciones de metaco-lina que ocasionaron una respuesta acusada, antes de proceder a lainhalación de la concentración superior. La prueba se finalizócuando se produjo una caída igual o superior al 40 % del FEV|, yaque en nuestra experiencia la inducción de broncoconstriccionesmás severas producen por lo general un cierto grado de disconfort yademás conllevan el riesgo de hipoxemia arterial'", o cuando sehubo administrado un total de 300 unidades inhalatorias (U I)(1 unidad inhalatoria = 1 inhalación de una solución que contiene1 mg/ml de metacolina); en cualquier caso, la duración total de laprueba nunca excedió los 30 minutos. Finalmente, a todos los suje-tos se les administró fenoterol (1,2 mg, vía aerosólica) para revertirla broncoconstricción provocada.

Las curvas obtenidas se representaron en una escala semilogarít-mica, situando en abscisas el logaritmo de las dosis de metacolina yen ordenadas los descensos porcentuales del FEV, calculados apartir del valor obtenido tras la inhalación de la solución salina. Encada curva se determinó la dosis de metacolina que produjo un des-censo del 20 % del FEV| (PD20 o sensibilidad bronquial) por in-terpolación lineal entre los dos puntos adyacentes; a partir de éste,y usando al menos 4 puntos adicionales, se halló la pendiente de lalínea de regresión de este segmento de la curva como expresión dela reactividad bronquial.

Para establecer y estimar la asociación (interdependencia) entresensibilidad y reactividad, se emplearon diversas funciones mate-máticas (lineal, exponencial, logarítmica, hiperbólica y potencial)calculándose, asimismo, los respectivos coeficientes de determina-ción (r2). La comparación de resultados se realizó mediante laprueba de t de Student para muestras apareadas. Los datos obteni-dos se han expresado como media ± error estándar.

Resultados

Los valores espirográficos medios de los sujetosestudiados, obtenidos en condiciones básales y ex-presados en % respecto del valor teórico "''3, fueron

TABLA IEstudio de la relación sensibilidad-reactividad. Modelos matemáticos de ajuste

Grupo totaln = 5 1

Extrínsecosn-31

Intrínsecosn = 2 0

Hombresn = 2 4

Mujeresn = 2 7

Función

Logarítmico(Lineal

ExponencialHiperbólicoPotencial

Logarítmico(Lineal

ExponencialHiperbólicoPotencial

Logarítmico(Lineal

ExponencialHiperbólicoPotencial

Logarítmico(Lineal

ExponencialHiperbólicoPotencial

Logarítmico( Lineal

ExponencialHiperbólicoPotencial

Interceptal

2.535.251.910.29

12.12

2.545.231.900.01

12.46

2.465.501.990.35

12.96

2.565.332.010.08

11.92

2.575.241.960.29

12.74

Pendiente

-0.02-1.22

0.9713.39-0.91

-0.02-1.22

0.9717.49-0.94

-0.02-1.26

0.979.87

-0.91

-0.02-1.19

0.9718.75-0.86

-0.03-1.26

0.9711.90-0.96

Coeficientecorrelación

0.540.750.760.790.86

0.480.700.730.790.84

0.640.840.800.860.88

0.500.690.770.780.82

0.590.810.780.850.89

Coeficientedeterminación

0.290.560.570.620.73

0.230.490.530.620.70

0.400.700.640.730.77

0.250.470.590.600.67

0.340.650.600.720.79

Nivel designificación

p < 0.001

p < 0.01

p < 0.001

p < 0.01

p < 0.001

p < 0.05

p < 0.001

p < 0.001

224 34

M. PERPIÑA TORDERA ET AL.-SENSIBIL1DAD Y REACTIVIDAD BRONQUIAL EN LOS SUJETOSASMÁTICOS: SU INTERPELACIÓN Y SIGNIFICADO

los siguientes: capacidad vital = 101 ± 2,28; FEV,=100 + 1,87; capacidad pulmonar total = 106,9 ±2,31; flujo máximo espiratorio en el 50 % de la capa-cidad vital = 84,6 ±3,12. El valor medio de lasSGaw (0,14 ± 0,008 s-' cm íift~

1) se encontraba

en los límites inferiores de la normalidad14. Aunquela situación basal fue muy homogénea, existió, sinembargo, un amplio rango de sensibilidades (1,66a 145,8 UI de metacolina) y reactividades (0,06 a8,12).

Los valores medios de PD20 y pendientes obteni-dos en nuestro grupo de asmáticos fue de 38,73 ±5,65 UI y 1,48 ± 0,21 respectivamente. No se ob-servaron diferencias significativas entre asmáticosextrínsecos e intrínsecos ni en sensibilidad (32,66 ±5,87 UIvs. 50,49 + 12,62 UI(p> 0,1) ni en reacti-vidad (1,71 ± 0,30 vs. 1,04 ± 0,26) (p > 0,2). Fi-nalmente, y tal y como se expone en la tabla I, existióuna correlación estadísticamente significativa entresensibilidad y reactividad con los diversos modelosmatemáticos de ajuste empleados tanto si el análisisse llevó a cabo teniendo en cuenta todo el grupo depacientes como cuando se valoraron por separadolos extrínsecos y los intrínsecos, los hombres y lasmujeres, si bien, siempre la correlación potencial fuela que determinó un coeficiente de determinaciónmás alto (fig. 1).

Discusión

Nuestro estudio demuestra que en sujetos conasma de leve intensidad y en situación estable, existeuna significativa relación entre sensibilidad y reacti-vidad con independencia del sexo del paciente y deltipo de asma analizado.

Estos resultados están claramente en contradic-ción con las observaciones de Orehek et al5 y por elcontrario confirman, al menos en parte, los hallazgosde Cockcroft y Berscheid6 que, sin embargo, debenser valorados con reserva ya que estos autores cons-truyeron las curvas dosis-respuesta utilizando unescaso número de puntos (tan sólo cinco de los 40 as-máticos estudiados por ellos tenían curvas dosis-res-puesta con más de 3 puntos).

Las razones que pueden justificar la discrepanciaentre nuestros resultados y los de Orehek et al no es-tán claras ya que la metodología seguida en ambosestudios no presenta grandes diferencias y el agentebroncoconstrictor empleado fue igualmente un coli-nomimético. Aunque ellos utilizaron la conductan-cia específica para valorar las respuestas, este hechono parece que aquí tenga una gran influencia ya queCockcroft y Berscheid, en el trabajo antes citado yusando histamina, encuentran la relación tantocuando emplearon el FEV\ como la sGaw. No obs-tante, conviene señalar que el estudio de Orehek yareferido se llevó a cabo con un número de asmáticospequeño que, si bien tenían características similaresa las de nuestros pacientes, presentaban un estrechorango de sensibilidad bronquial por lo que las pre-

so 100 125 15075

PD:,()(UI)

Fig. 1. Relación entre reactividad (pendiente) y sensibilidad (PD,|| expre-sada en unidades inhalalorias: UI), de la curva dosis-respuesta a la metaco-lina en 51 asmáticos ligeros (•: asmáticas intrínsecas, A: asmáticosintrínsecos, O: asmáticas extrínsecas, A: asmáticos extrínsecos).

dicciones y generalizaciones que se pueden derivarde él son limitadas. En cualquier caso, en un recienteestudio realizado con el propósito de definir si lareactividad de las curvas dosis-respuesta a histaminay metacolina diferencia los sujetos con o sin hiperex-citabilidad bronquial, también se ha constatado unasignificativa relación negativa entre PD20 y pen-diente7.

Por lo tanto, parece que se puede afirmar el que síhay un nexo entre sensibilidad y reactividad. Ahorabien, este hecho no supone en principio la existenciade una hilación causal entre ambos parámetros yaque, como es sabido, la correlación es tan sólo unadeterminación cuantitativa del grado de relación en-tre dos variables que no aporta información algunaacerca de la índole de su asociación.

En cualquier caso, dada la existencia de esta estre-cha relación, cabría pensar que ambas determinacio-nes pueden ser usadas indistintamente y que cono-cido uno de los parámetros se puede predecirbastante ajustadamente el otro. Sin embargo, no pa-rece que esta norma se cumpla siempre. Se ha com-probado que si bien la sensibilidad bronquial reflejacon bastante exactitud la situación clínica del pa-ciente15'16, no sucede lo mismo con la reactividad.Beaupre y Malo17 han comparado en una serie de as-máticos las curvas dosis-respuesta a histamina obte-nidas primero en situación clínica inestable y sinto-mática y después en fase estable y asintomática;mientras que la mejoría clínica se acompañó en to-dos los casos de un aumento de la PD20 (y por lotanto de uan disminución de la sensibilidad bron-quial), los cambios observados en las pendientes delas curvas dosis-respuesta adoptaron una direcciónimpredecible (en unos se mantuvo igual y en otrosaumentó o disminuyó).

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 22, NUM. 5, 1986

Así pues, la capacidad predictiva que puede ex-traerse de la relación entre estos parámetros parecerestringirse solamente a situaciones en las que la es-tabilidad clínica es la norma. No existe, por tanto,una relación unívoca entre las dos variables analiza-das lo que significa que la relación entre ambas se veinfluida por una serie de factores de naturaleza cuan-titativa y/o cualitativa distinta según la situaciónclínica del paciente y que no se han controlado hastaahora. En consecuencia, la consideración y posteriorcaracterización de los efectos que pueden produ-cir por separado y en conjunto tales variables «ex-trañas», parece un requisito necesario para que sepueda clarificar con exactitud la verdadera natura-leza de la interacción sensibilidad-reactividad y susignificado clínico.

Es posible que puedan estar implicados entreotros, factores tales como los años de evolución de laenfermedad asmática, y variaciones en el lugar dedepósito del fármaco broncomotor a lo largo de lavía aérea debido a modificaciones en el calibre bron-quial, o quizás a posibles cambios en el patrón venti-latorio.

Siguiendo en esta línea de razonamiento, la cues-tión sería no tanto dilucidar si la reactividad, al igualque la sensibilidad, es capaz de distinguir entre suje-tos normales y asmáticos, o si en los tests de provoca-ción bronquial inespecíficos es suficiente con obte-ner las dosis umbrales, sino más bien la de definir quédetermina la sensibilidad y reactividad y cuál o cuá-les son los factores que condicionan el comporta-miento de esta última en los sujetos asmáticos en losdiferentes momentos de su enfermendad.

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