segni e simtomi di encefalopatia acuta: quando sospettare una malattia metabolica congenita ?...

SEGNI E SIMTOMI DI SEGNI E SIMTOMI DI ENCEFALOPATIA ACUTA:ENCEFALOPATIA ACUTA:

QUANDO SOSPETTARE UNA QUANDO SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA MALATTIA METABOLICA

CONGENITA ?CONGENITA ?

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI SIENAUNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI SIENAFACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIAFACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

Scuola di Specializzazione in PediatriaScuola di Specializzazione in PediatriaDirettore Prof. Giuseppe BuonocoreDirettore Prof. Giuseppe Buonocore

Dott.ssa Silvia Dott.ssa Silvia CoppiCoppi

- Nato a termine da taglio cesareo programmato, gravidanza normodecorsa, madre secondigravida- Peso alla nascita 2430 gr, APGAR 9-10- Perinatalità nei limiti- Ittero fisiologico- Allattamento materno-Adeguato accrescimento ponderale e regolare sviluppo neuromotorio durante il primo mese di vita-Screening metabolici alla nascita negativi

Ad un mese di vita, durante il pasto, presenta:

PIANTO INCONSOLABILE, PIANTO INCONSOLABILE, IPERESTENSIONE DEL COLLO, IPERESTENSIONE DEL COLLO, IPERTONO, CLONIE AGLI ARTI, IPERTONO, CLONIE AGLI ARTI,

SCIALORREASCIALORREA

Il giorno successivo, per il persistere di postura in opistotono, pianto ed irritabilità, il piccolo viene ricoverato presso l’ospedale locale:

E.O. postura in opistotono, ipertono generalizzata, iperestensione degli E.O. postura in opistotono, ipertono generalizzata, iperestensione degli arti inferiori, ROT iperevocabili, trisma, sguardo fissoarti inferiori, ROT iperevocabili, trisma, sguardo fisso

Dopo quattro giorni:

INTRAPRESA TERAPIA ANTIEPILETTICA CON INTRAPRESA TERAPIA ANTIEPILETTICA CON FENOBARBITALE E TRASFERITO PRESSO LA NOSTRA FENOBARBITALE E TRASFERITO PRESSO LA NOSTRA

CLINICACLINICA

dove, per l’insorgenza di crisi di apnea, viene intubato e posto in assistenza ventilatoria

EFFETTUATA TERAPIA con Vit. B6 e TIAMINA, EFFETTUATA TERAPIA con Vit. B6 e TIAMINA, senza alcuna risposta (nel sospetto di EPILESSIA PIRIDOSSINO-DIPENDENTE)

PIRIDOSSINA 100 mg e.v., poi 30 mg/kg/die per 3 giorni

CRISI CRISI CONVULSIVCONVULSIV

E E NEONATALINEONATALI

risposta entro minuti o poche

ore

SINO

Convulsioni Piridossino-

dip.

PIRIDOSSAL FOSFATO 30 mg/kg/die per 3 giorni


ore

NOSI

Convulsioni responsive al

piridossal fosfato

ACIDO FOLINICO3-5 mg/kg/die per 2-3

giorni


ore

SINO

Convulsioni responsive all’acido folinico

CONSIDERARE ALTRE CAUSE CONSIDERARE ALTRE CAUSE DI CONVULSIONI NEONATALIDI CONVULSIONI NEONATALI

DIAGNOSIDIAGNOSI

DEFICIT PIRIDOSSINA DEFICIT PIRIDOSSINA AUMENTO ACIDO PIPECOLICO

in plasma, urine e liquor

DEFICIT PIRIDOSSAL-DEFICIT PIRIDOSSAL-FOSFATOFOSFATO

AUMENTO GLICINA e TREONINA in plasma e liquor

DEFICIT ACIDO FOLINICODEFICIT ACIDO FOLINICODIMINUZIONE 5-

METILTETRAIDROFOLATO in liquor

Dopo qualche giorno le condizioni cliniche migliorano, respiro autonomo, viene estubato

Dopo circa tre settimane il quadro clinico si stabilizza:

SPORADICHE CLONIE AGLI ARTI, IPERTONO SPORADICHE CLONIE AGLI ARTI, IPERTONO AAII CON ROT SIMMETRICI E AAII CON ROT SIMMETRICI E

NORMOEVOCABILI, RIFLESSI ARCAICI NON NORMOEVOCABILI, RIFLESSI ARCAICI NON EVOCABILI, SCARSISSIMO REPERTORIO DI GMsEVOCABILI, SCARSISSIMO REPERTORIO DI GMs

Pertanto, dopo due mesi dall’ingresso in clinica (3 mesi di vita), il piccolo viene dimesso in benessere da crisi convulsive, in trattamento con fenobarbitale

Dopo circa una settimana torna alla nostra osservazione per il ripresentarsi del quadro clinico di esordio

CRISI CONVULSIVE TONICO-CLONICHE CRISI CONVULSIVE TONICO-CLONICHE SUBENTRANTI SFOCIATE IN STATO DI MALE SUBENTRANTI SFOCIATE IN STATO DI MALE

EPILETTICO REFRATTARIOEPILETTICO REFRATTARIO

EPISODI DI DESATURAZIONE E BRADICARDIAEPISODI DI DESATURAZIONE E BRADICARDIA

DECESSO DECESSO

RISULTATO DELL’EFFETTO TOSSICO DEI RISULTATO DELL’EFFETTO TOSSICO DEI METABOLITI CHE SI ACCUMULANO METABOLITI CHE SI ACCUMULANO A LIVELLO DEGLI ORGANI (maggiormente in quelli dove c’è alta richiesta di attività dell’enzima mancante)

SEGNI E SINTOMI CONFIGURANTI UNA ENCEFALOPATIA ENCEFALOPATIA ACUTA ACUTA O COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA’ DI COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA’ DI

ALTRI ORGANI (fegato, milza, sist.scheletrico, muscolo)ALTRI ORGANI (fegato, milza, sist.scheletrico, muscolo)

PLACENTPLACENTAA

FILTRA LA QUASI TOTALITA’ DEI FILTRA LA QUASI TOTALITA’ DEI METABOLITI CHE PROVENGONO METABOLITI CHE PROVENGONO DAL VERSANTE EMATICO FETALEDAL VERSANTE EMATICO FETALE

L’INTERVALLO LIBERO TRA LA NASCITA E L’ ESORDIOESORDIO DEL QUADRO CLINICO PUÒ VARIARE DA POCHE ORE A MESI O ANNIDA POCHE ORE A MESI O ANNI

IL QUADRO DI INSUFFICIENZA D’ORGANO INSUFFICIENZA D’ORGANO SI PUO’ MANIFESTARE A PARTIRE DAL PERIODO NEONATALE FINO ALL’ETA’ ADULTADAL PERIODO NEONATALE FINO ALL’ETA’ ADULTA

CON SEGNI E SINTOMI ACUTI O SUBACUTI (di intossicazione: vomito, coma, insufficienza epatica…) O CRONICI (deficit di accrescimento,

mancato sviluppo neutomotorio o di organo, cardiopatie…)

Rimuovere il metabolita Rimuovere il metabolita tossico accumulatosi e tossico accumulatosi e integrare l’elemento integrare l’elemento

mancantemancante

ENTRO POCHE ORE ENTRO POCHE ORE O GIORNI IN UN O GIORNI IN UN

NEONATO NEONATO PRECEDENTEMENTE PRECEDENTEMENTE

SANOSANOLETARGIALETARGIASCARSA ALIMENTAZIONESCARSA ALIMENTAZIONE

VOMITOVOMITOCONVULSIONI (spasmi, mioclonie..)CONVULSIONI (spasmi, mioclonie..)

RESPIRAZIONE ANOMALARESPIRAZIONE ANOMALAACIDOSI METABOLICA CON ACIDOSI METABOLICA CON

TACHPIPNEATACHPIPNEAIPO-IPERTONO, DISTONIEIPO-IPERTONO, DISTONIEPOSTURA IN OPISTOTONOPOSTURA IN OPISTOTONO

CRISI DI APNEACRISI DI APNEACOMACOMA

QUADRO ACUTO DIQUADRO ACUTO DI””INTOSSICAZIONE” o INTOSSICAZIONE” o

EPISODICOEPISODICOneonatale o prima neonatale o prima

infanziainfanzia

ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO INTERMEDIO CHE CAUSANO ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO INTERMEDIO CHE CAUSANO UNA ENCEFALOPATIA ACUTAUNA ENCEFALOPATIA ACUTA

-DIFETTI DEL CATABOLISMO DEGLI AMMINOACIDI, (fenilketonuria ed iperfenilalaninemie, omocistinuria, ed iperomocisteinemia, tirosinemia…) e ACIDEMIE ORGANICHE (leucinosi, propionica, metilmalonica, isovalerica…)-DIFETTI DELLA SINTESI E DEL CATABOLISMO DEI NEUROTRASMETTITORI, (deficit tirosina idrossilasi, deficit decarbossilasi aa aromatici, deficit dopamina idrossilasi, deficit monoaminoossidasi, deficit tetraidrobiopterine, disordini metabol. GABA)-DIFETTI DI SINTESI DEGLI AMMINOACIDI (iperglicinemia non chetotica, serina, glutamina, prolina/ornitina)-DIFETTI DEL METABOLISMO DELLE PURINE E PIRIMIDINE (s. di Lesch-Nyhan, deficit di diidropirimidina deidrogenasi, deficit di adenosin deaminasi)-CARENZA DEI COFATTORI DEL MOLIBDENO-DIFETTI DEL CICLO DELL’UREA (deficit di ornitin-transcarbamilasi, deficit di carbamil-fosfato-sintetasi, citrullinemia, arginino-succinico-aciduria, argininemia)-DIFETTI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI (galattosemia, intolleranza al fruttosio, deficit di fruttosio-difosfatasi, deficit di glicogeno-sintetasi)-INTOSSICAZIONE DA METALLI-RAME (m. di Menkes, m. Wilson)-PORFIRIA

INTERVALLO LIBERO INTERVALLO LIBERO DA SINTOMI PIU’ DA SINTOMI PIU’

LUNGO (GIORNI, MESI LUNGO (GIORNI, MESI O ANNI)O ANNI)

SCARSA ALIMENTAZIONESCARSA ALIMENTAZIONECONVULSIONI, MACRO/MICROCEFALIACONVULSIONI, MACRO/MICROCEFALIA

RITADRO NEUROMOTORIO E DEL LINGUAGGIORITADRO NEUROMOTORIO E DEL LINGUAGGIODEBOLEZZA MUSCOLAREDEBOLEZZA MUSCOLARE

ALTERAZIONI MOTORIE (spasticità, atassia, ALTERAZIONI MOTORIE (spasticità, atassia, iperreflessia…)iperreflessia…)SEGNI FOCALISEGNI FOCALI

INSUFFICIENZA EPATICA, EPATOMEGALIAINSUFFICIENZA EPATICA, EPATOMEGALIAITTERO, COLESTASIITTERO, COLESTASI

CARDIOMIOPIA, INSUFFICIENZA CARDIACACARDIOMIOPIA, INSUFFICIENZA CARDIACADEFICIT DI ACCRESCIMENTODEFICIT DI ACCRESCIMENTO

QUADROQUADROSUBACUTO O SUBACUTO O

PROGRESSIVOPROGRESSIVOENCEFALOPATIA CRONICAENCEFALOPATIA CRONICA

ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO INTERMEDIO CHE COINVOLGONO I PROCESSI DI INTERMEDIO CHE COINVOLGONO I PROCESSI DI PRODUZIONE ENERGETICA (CITOPLASMATICI E PRODUZIONE ENERGETICA (CITOPLASMATICI E

MITOCONDRIALI)MITOCONDRIALI)

-LATTICOACIDEMIE (difetto di sintesi di trasportatori del piruvato, di PC, PDH e ciclo di Krebs) e MALATTIE MITOCONDRIALI: DEFICIT DEI COMPLESSI ENZIMATICI, DIFETTI DELLE SUBUNITA’ DELLA CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE (complesso I e IV, solitamente non trattabili eccetto il deficit di CoQ10)-DIFETTI DELLA OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI (alterazione ciclo carnitina, difetti beta-ossidazione mitocondriale, deficit di olocarbossiasi e biotinidasi) E DEI CORPI CHETONICI-DIFETTI DELLLA GLUCONEOGENESI, GLICOLISI, GLICOGENOLISI (glicogenosi), CICLO DEI PENTOSO-FOSFATI, DEL METABOLISMO DELLA CREATINA

ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO CHE ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO CHE COINVOLGONO GLI ORGANELLI CELLULARICOINVOLGONO GLI ORGANELLI CELLULARI

-MALATTIE LISOSOMIALI: glicogenosi II, mucopolisaccaridosi, sfingolipidosi (m. di Gaucher, m. di Fabry, leucodistrofia di Krabbe, deficit di sulfatasi), glicoproteinosi, mucolipidosi, sialidosi-MALATTIE PEROSSISOMIALI (adrenoleucodistrofia, m. di Zellweger)-DISORDINI DEL TRASPORTO INTRACELLULARE-DEFICIT DI ALFA1-ANTITRIPSINA-DIFETTI DELLA SINTESI DEL COLESTEROLO

MUTAZIONE DI UN SINGOLO GENEMUTAZIONE DI UN SINGOLO GENE

ESAMI DI PRIMO E SECONDO LIVELLO ESAMI DI PRIMO E SECONDO LIVELLO (sangue, liquor, immagini), (sangue, liquor, immagini), prima di

eseguire indagini genetiche, in modo tale da configurare un pattern clinico che

permetta di procedere con un iter diagnostico più mirato

SANGUE E URINESANGUE E URINE-Esami ematochimici di base (emocromo, glicemia, indici di flogosi, funz. epatica e renale, assetto marziale e lipidico, elettroliti)-Assetto coagulativo e mutazioni (omocisteina, ATC-anti cardiolipina, beta-2glicoproteina, protrombina, mutaz fatt V, II e MTHFR)-Colture (sangue e urine, tamponi di superficie)-Emogasanalisi, ANION GAP-Bilancio calcio-fosforo-Uricemia-Ammonemia-Aldolasi-CPK/CPK-MB-Corpi chetonici (sangue e urine)-Esame urine-Ricerca sost. riducenti-Lattato, piruvato, rapporto L/P-Aminoacidogramma plasmatico e urinario-Acidi organici urinari

I LIVELLOI LIVELLO

-Spiccato aumento del lattato sierico-Aumento CK-Bassi valori di numerosi aminoacidi sierici

SANGUE E URINESANGUE E URINE-Acilcarnitine e acilglicine su plasma e urine-MPS, TLC oligosaccaridi-mono e disaccaridi, TLC ac. sialico e ac.metilmalonico su urine-VLCFA su plasma-NEFA su urine-Dinitrofenilidrazina urinaria-Sulfitest su urine-Test al cloruro ferrico-Test di Brand (nitroprussiato di cianuro)-Ac. orotico su urine-Ac. pipecolico su plasma-Genetica della coagulazione: mutaz. geni C677T , A1298C…codificanti per l’enzima MTHFR, TAT (trombina-antitrombina), APC Resistenza normalizzata, Atc anti-cardiolipina, anti-beta-glicoproteina 1, anti-protrombina)

LIQUORLIQUOR-Esame chimico-fisico-Esame colturale e ricerca genoma virale (rubeo, parvo, herpes virus)-Lattato, piruvato, L/P-Glicina-Aminoacidogramma-Dosaggio neurotrasmettitori-Bande oligoclonali

STUDIO ENZIMATICOSTUDIO ENZIMATICO-Biotinidasi, PC, PDH-Enzimi lisosomiali (alfa fucosidasi, alfa mannosidasi, arilsulfatasi A, arilsulfatasi B, beta esosaminidasi, beta galattosidasi, beta glucuronidasi, beta mannosidasi)

II LIVELLOII LIVELLO

-Lieve aumento delle proteine-Lieve aumento del lattato-Ricerca CMV-DNA positiva

-TLC mono e disaccaridi urinari: presenza di banda in corrispondenza dello standard lattosio

-Mutaz in eterozigosi dei geni C677T e AI298C codificanti per l’enzima MTHFR

EEG

Angio-RMRM in diffusione e spettroscopia

ECOGRAFIA CEREBRALE

DIAGNOSTICA STRUMENTALE ED IMMAGINIDIAGNOSTICA STRUMENTALE ED IMMAGINI

Attività parossistica

nelle reg. centrali, meno evidente nelle

reg. temporali e occipitali,

inizialmente senza

suppression-burst

RMI ad un mese di vita ……

Aree simmetriche bilaterali di intensa alterazione del segnala e di restrizione della diffusione in: tegmenti pontino e mesencefalico, peduncoli cerebrali, nuclei sub-talamici, talami ventro-mediali, braccia posteriori delle capsule interne sul piano dei talami, corteccia fronto-insulare percolare.

Meno intensa alterazione di segnale in: sostanza bianca sottocorticale cerebellare, tronco del corpo calloso, fasci piramidali nel ponte, fasci piramidali a monte del piano dei talami e nella sostanza bianca delle corone radiate e centri semi-ovali in sede fronto-insulo-parietale peri-rolandica con interessamento della corteccia pre e post-rolandica e nelle capsule esterne.

Non presenza di lesioni emorragiche o microemorragiche.

Non segni di rottura della barriera emato-encefalica.

SPETTROSCOPIA: valori elevati di lattato nelle aree di restrizione della diffusione

…… RMI dopo due settimane (un mese e mezzo di vita) ……

Riduzione dell’edema citotossico con segni di evoluzione poromalacica delle lesioni note

Nuove aree di restrizione della stessa in corrispondenza della sostanza bianca

Alla spettroscopia: quadro metabolico ingravescente caratterizzato da un incremento del lattato

…… RMI a tre mesi di vita

Riduzione ancora dell’edema citotossico a livello corticale.Nuove aree di sostanza bianca interessate a livello

sottotentoriale

IPOTESI DIAGNOSTICAPatologia metabolica congenita Patologia metabolica congenita dis/demielinizzante tipo malattia mitocondriale dis/demielinizzante tipo malattia mitocondriale oppure aminoacidopatiaoppure aminoacidopatiaDa non escludere altre leucodistrofieDa non escludere altre leucodistrofie

Poco probabile l’ipotesi di sofferenza ipossico-Poco probabile l’ipotesi di sofferenza ipossico-ischemica, se non secondaria all’epilessia. ischemica, se non secondaria all’epilessia.

STUDIO MOLECOLARE SU COLTURE DI FIBROBLASTI

CUTANEI E LEUCOCITI

BIOPSIA MUSCOLARE

GENETICAGENETICA

Subunità catena respiratoria e PDH nella norma

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ENCEFALOPATIA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ENCEFALOPATIA ACUTAACUTA

ACIDOSI ACIDOSI METABOLICMETABOLIC

AA

CHETOSICHETOSI

NO CHETOSINO CHETOSI

Difetti catena respiratoria mitocondriale, organico-acidurie, leucinosi, deficit di PC, difetti gluconeogenesi, difetti della chetolisi

Deficit di PDH, difetti della chetogenesi, difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi

d.d

Diabete mellito, intossicazioni, meningo-encefalite infettiva

d.dIntossicazioni, s. di Reye

IPERAMMO-IPERAMMO-NIEMIANIEMIA

NORMOGLICNORMOGLICE-MICAE-MICA

IPOGLICEMIIPOGLICEMIAA

Difetti del ciclo dell’urea

Difetti della chetogenesi, difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi, alcune organico-acidurie



ACIDOSIACIDOSI

NO ACIDOSINO ACIDOSI

Leucinosi, difetti della gluconeogenesi, difetti della chetogenesi, glicogenosi

Difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi

d.d

Diabete mellito, intossicazioni da farmaci, tossine, malattie endocrine

IPERLATTICI-IPERLATTICI-DEMIADEMIA

NORMOGLICNORMOGLICE-MICAE-MICA


Difetti della catena respiratoria mitocondriale, deficit di PC, deficit di PDH

Difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi, difetti della gluconeogenesi, glicogenosi

SENZA ACIDOSISENZA ACIDOSI

Difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi


ACIDOSI ACIDOSI METABOLICA CON METABOLICA CON AUMENTO ANION AUMENTO ANION

GAPGAP

PIRUVATO NORMALE O BASSO CONELEVATO L/P

difetti della catena

respiratoria mitocondriale;Deficit di PC

deficit di PD e PDHdeficit di carbossikinasi;deficit di fruttoso 1,6 difosfatasi ;GDS tipo 1

ACIDEMIE ORGANICHE

LATTATO NORMALELATTATO NORMALELATATTO LATATTO AUMENTATOAUMENTATO

ACIDI ORGANICI NORMALI

NORMOGLICEMINORMOGLICEMIAA


ACIDI ORGANICI

AUMENTATI

PIRUVATO ELEVATO CONNORMALE L/P

ACIDI ORGANICI

AUMENTATI

metilmalonico e propionico aciduriaDeficit multiplo di carbossilasi

difetti beta ossidazione acidi grassi


CITRULLINEMIA

iperammoniemia transitoria del neonato

IPERAMMONIEMIIPERAMMONIEMIAA

NEONATALENEONATALESINTOMI <24 HSINTOMI <24 H SINTOMI >24 HSINTOMI >24 H

NO ACIDOSI

AMINOACIDOGRAMMA AMINOACIDOGRAMMA PLASMATICOPLASMATICO

DIFETTI DEL CICLO DELL’UREA

DEFICIT DI CARBAMILFOSFATO

SINTETASI

PRETERMINE ACIDOSI

ACIDEMIE ORGANICHE

Difetti metabolismo (acidemie organiche, deficit di PC..)

A TERMINE

ARGININOSUCCINICO ACIDURIA

CITRULLINA AUMENTATA

NO AC.ARG.SUCC

CITRULLINA MODERATAMENTE

AUMENTATAPRESENZA DI AC.ARG.

SUCCINICO

CITRULLINA ASSENTE

ACIDO OROTICO URINARIO BASSO

ACIDO OROTICO URINARIO ALTO

DEFICIT DI ORNITINA TRANSCARBAMILASI


SCREENING SU SCREENING SU URINEURINE

CLORURO FERRICO

DINITROFENIL-IDRAZINA

SOSTANZE RIDUCENTI

NITROPRUSSIATO

DIMETIL-METILEN BLU

MPSMPSORGANICO-ORGANICO-ACIDURIEACIDURIE OMICISTINURIAOMICISTINURIAAMINO-AMINO-

ACIDURIEACIDURIEGALATTOSEMIGALATTOSEMIAAPKUPKU

++

++

++--

++

++

--

--

--

--

--

--

--

--

++

++ ++

--

--

----

--

------

-- ----

-- --

DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE

LETARGIALETARGIASCARSA ALIMENTAZIONESCARSA ALIMENTAZIONE

CONVULSIONICONVULSIONIIPERLATTICIDEMIAIPERLATTICIDEMIA

IPERTONOIPERTONOPOSTURA IN OPISTOTONOPOSTURA IN OPISTOTONO

CRISI DI APNEACRISI DI APNEACOMACOMA

PATOLOGIA INFETTIVAPATOLOGIA INFETTIVA

Emocromo, indici di flogosi, rachicentesi, esami colturali (nella norma, cellularità del liquor nella norma)Ricerca genoma virale (positiva per CMV)Risposta a terapia antibiotica

STROKE / PATOLOGIA ISCHEMICO-EMORRAGICASTROKE / PATOLOGIA ISCHEMICO-EMORRAGICA

Neuroimmagini (lesioni simmetriche)Assenza di cellule ematiche nel liquor

EPILESSIA PIRIDOSSINA-DIPENDENTEEPILESSIA PIRIDOSSINA-DIPENDENTERisposta al trattamento con piridossina (negativa)

EPILESSIA PIRIDOSSAL-FOSFATO-DIPENDENTEEPILESSIA PIRIDOSSAL-FOSFATO-DIPENDENTEAumento dell’acido pipecolico sierico (nella norma)

EPILESSIA ACIDO FOLINICO-DIPENDENTEEPILESSIA ACIDO FOLINICO-DIPENDENTERisposta al trattamento con ac. Folinico

IPERGLICINEMIA NON-KETOTICAIPERGLICINEMIA NON-KETOTICAAumento glicina in siero e liquor (nella norma)Neuroimmagini: lesioni del corpo calloso (assenti)Aumento picco di glicina alla spettroscopia (nella norma)

DEFICIT DEI COFATTORI DEL MOLIBDENO E DELLA SULFITO-DEFICIT DEI COFATTORI DEL MOLIBDENO E DELLA SULFITO-OSSIDASIOSSIDASISulfi-test (nella norma).Aumento livelli plasmatici ed urinari di S-sulfocisteina e diminuzione di omocisteina e cisteina plasmatiche; diminuzione degli acid urico sierico ed urinario; aumento di xantina ed ipoxantina urinarie (livelli plasmatici di omocisteina nella norma).

DEFICIT DI BIOTINIDASIDEFICIT DI BIOTINIDASIAnalisi molecolare (nella norma)

DISORDINI DEL METABOLISMO INTERMEDIODISORDINI DEL METABOLISMO INTERMEDIO

Acidi organici su plasma ed urine (nella norma) ed acidosi metabolica (assente): esclusione organico-acidurie esclusione organico-acidurie (anche se reperto RM compatibile con MSUD)

Crisi ipoglicemiche (assenti): poco probabili glicogenosi I e poco probabili glicogenosi I e III, fruttosuria, galattosemia, difetti beta-ossidazione III, fruttosuria, galattosemia, difetti beta-ossidazione ac.grassi, difetti cat. respiratoria mitocondriale, ac.grassi, difetti cat. respiratoria mitocondriale, ipoglicemia chetotica, organicoacidurie.ipoglicemia chetotica, organicoacidurie.

Alterazione aminoacidogramma plasmatico ed urinario (bassi valori di numerosi amminoacidi sierici): esclusione difetti del esclusione difetti del catabolismo degli amminoacidicatabolismo degli amminoacidi

Lattato sierico (lieve aumento): esclusione comunque di esclusione comunque di latticoacidemie per assenza di acidosi, chetosi, latticoacidemie per assenza di acidosi, chetosi, chetonuriachetonuria

MALATTIE LISOSOMIALIMALATTIE LISOSOMIALIRachicentesi: iperproteinorrachia (presente)Neuroimmagini: coinvolgimento del fascio piramidale con alterazione del picco di NAA alla spettroscopiaEsordio progressivo (il nostro caso è un esordio acuto)Valutazione attività enzimatiche lisosomiali (analisi molecolare nella norma)OGS, MPS e mono/disaccaridi (nella norma)

MALATTIE PEROSSISOMIALIMALATTIE PEROSSISOMIALIAlterazione sintesi VCLFA plasmatici (risultata nella norma)

DIFETTI DEL CICLO DELL’UREADIFETTI DEL CICLO DELL’UREAIperammoniemia (non presente)

MALATTIE MITOCONDRIALIMALATTIE MITOCONDRIALI

Concordanti:-Evoluzione clinica acuta con quadro da “deficit energetico”-Aumento CK-Iperlatticidemia-Reperto di neuroimmagini: coinvolgimento cerebellare, della sostanza grigia e talamo

Discordanti:-Lattato su liquor solo lievemente aumentato anche se presente spiccata iperlatticidemia-Rapporto L/P in siero nella norma-Alla RM con spettroscopia: incremento del picco di lattato solo nelle aree interessate dalle lesioni ma non nel restante parenchima-BIOPSIA MUSCOLARE per studio subunità catena respiratoria, PDH, ATP-sintasi: nella norma

SOSPETTO DIAGNOSTICOCinica + Reperto autoptico: sospetto di MALATTIA DI MALATTIA DI

LEIGHLEIGH

Mutazione del DNAnMutazione del DNAn(geni che codificano per proteine che non sono componenti della

catena respiratoria, ma che sono comunque necessarie per l’assemblaggio ed il funzionamento dei vari complessi)

DIAGNOSI BIOCHIMICA:DIAGNOSI BIOCHIMICA:DIFETTO ISOLATO DI PIRUVATO DEIDROGENASI, DI CITOCROMO-DIFETTO ISOLATO DI PIRUVATO DEIDROGENASI, DI CITOCROMO-

OSSIDASI (COX), DI NADH-COENZIMA Q-REDUTTASI O COMPLESSO I, OSSIDASI (COX), DI NADH-COENZIMA Q-REDUTTASI O COMPLESSO I, COMPLESSO II E COMPLESSO IVCOMPLESSO II E COMPLESSO IV

- Quadro di acidosi metabolica con incremento del lattato e del rapporto L/P in siero e liquor;- Neuroimmagini: lesioni simmetriche iperintense a livello dei gangli della base e lesioni sostanza bianca (indice di demielinizzazione)

MALATTIA DI LEIGHMALATTIA DI LEIGHEncefalomielopatia Subacuta

Necrotizzante(3 forme: NEONATALE, CLASSICA, GIOVANILE)

dati non dati non sempre sempre presentipresenti

DANNO NEUROLOGICO ACUTODANNO NEUROLOGICO ACUTOIpotonia assiale con ipo/ipertono del collo e/o degli arti, opistotono, perdita dei riflessi arcaici, convulsioni, mioclonie, sopore associato o meno a rifiuto Ipotonia assiale con ipo/ipertono del collo e/o degli arti, opistotono, perdita dei riflessi arcaici, convulsioni, mioclonie, sopore associato o meno a rifiuto

dell’alimentazione, coma, polipnea/crisi di apnea, bradicardia, ipotermia ……………dell’alimentazione, coma, polipnea/crisi di apnea, bradicardia, ipotermia ……………

SANGUESANGUE URINEURINELIQUORLIQUOR-Emocromo-Emogasanalisi-Elettroliti-Ca/P/Mg-Glicemia-Azotemia-Uricemia-Ammonemia-Transaminasi, gamma-glutamil trasferasi-CPK/CPK-MB

-Esame chimico-fisico-Sostanze riducenti-2-4dinitrofenilidrazina-Sulfites

-Esame chimico-fisico- multisticks-Lattato, piruvato, L/P-Aminoacidogramma-Dosaggio neurotrasmettitori-Bande oligoclonali

Esami laboratorio di I livelloEsami laboratorio di I livello

-Bilirubinemia totale e diretta-Profilo della coagulazione e mutazioni (omociseina, atc anti cardiolipina, beta2glicoproteina, protrombina, mutaz fatt V, II e MTHFR)-Lattato, piruvato, L/P-Acido urico-NEFA-Corpi chetonici

Indagini strumentali (EEG, IMAGING)Indagini strumentali (EEG, IMAGING)-Ecografia cerebrale -EEG -RMN

ACIDOSI METABOLICA, CHETOSI,

IPERAMMONEMIA, IPERLATTIC0ACIDEMIA

, NORMO-IPO-IPERGLICEMIA

ACIDOSI METABOLICA,

CHETOSI, IPERAMMONEMIA,

IPOGLICEMIA

IPERAMMONEMIA, ASSENZA DI ACIDOSI

METABOLICA E CHETOSI

IPERAMMONEMIA, IPOGLICEMIA,

IPERLATTICOACIDEMIA, ACIDOSI

METABOLICA, CHETOSI INADEGUATA O

ASSENTE

IPERLATTICOACIDEMIA,IPERAMMONEMIA

ACIDOSI METABOLICA, NORMOGLICEMIA, CHETOSI ASSENTE

IPERAMMONEMIA, IPERLATTICOACIDEMIA, ACIDOSI METABOLICA, IPO/NORMOGLICEMIA,

CHETOSI

IPOGLICEMIA, IPERLATTICOACIDEMIA, ACIDOSI METABOLICA,

CHETOSI

DANNO NEUROLOGICO

NON ASSOCIATO AD ALTERAZIONI BIOCHIMICHE DI

BASE

Esami laboratorio di II livello ed indagini geneticheEsami laboratorio di II livello ed indagini genetiche

ACIDEMIE ORGANICHE

DEFICIT DI OLOCARBOSSILASI SINTETASI

MALATTIA DELLE URINE A

SCIROPPO D’ACERO

DIFETTI DEL CICLO

DELL’UREA

DIFETTIBETA-

OSSIDAZIONEACIDI GRASSI

DEFICIT PDH

DEFICIT PC e DIFETTI CATENA

RESPIRATORIA

DEFICIT FRUTTOSO

1-6 DIFOSFATASI

-Ac.Isovalerica(++isovaleril CoA)-Ac.Metilmalonica (++metilmalonil CoA)-Ac.Propionica (++propionil CoA)-Ac.Idrossimetilglutarica (++3idrossi3metilglutaril CoA)SUZIONE DEBOLE, VOMITO,COMA,TREMORI e MIOCLONIE,IPOTONIA ASSIALE E IPERTONO ALLE ESTREMITA’, BRADICARDIA,DISTURBI RESPIRATORI,APNEE, DISIDRATAZIONEINTERVALLO LIBERO DA ORE A SETTIMANE DOPO LA NASCITA++leucina,isoleucina,valina--carnitins libera++acilcarnitine/carnitina liberaIpocalcemia,neutropenia, trombocitopeniaQuadro caratteristico degli acidi organici urinari

++leucina,isoleucina,valina plasmatichePresenza di alloisoleucina plasmaticaPresenza leucina,isoleucina,valina urinarie2-4diidrofenilidrazina urinariapresenza di alfachetoacidi in urineTest cloruro ferrico (urine nere)EDEMA

CEREBRALE

DEFICIT DEFICIT CARBAMILFOSFATO CARBAMILFOSFATO SINTETASISINTETASI++glutamina e alanina--citrullina e argininaAc.orotico urinario nella normaDEFICIT ORNITINA DEFICIT ORNITINA CARBAMIL TRANSFERASICARBAMIL TRANSFERASI++glutamina e alanina--citrullina e arginina+++Ac.orotico urinario

DEFICIT ARGININOSUCCINICO DEFICIT ARGININOSUCCINICO SINTETASISINTETASI+++citrullina--arginina++Ac.orotico urinario

DEFICIT DEFICIT ARGININOSUCCINATO LIASIARGININOSUCCINATO LIASI++citrullina++ac.argininosuccinico++Ac.orotico urinario

DEFICIT N-DEFICIT N-ACETILGLUTAMMATO ACETILGLUTAMMATO SINTETASISINTETASI++glutamina e alaninaAc.orotico urinario nella norma

VOMITO,LETARGIA,IRRITABILITA’, TACHIPNEA E ALCALOSI RESPIRATORIA

VOMITO,LETARGIA,COMA

++NEFA (plasma)-- o assenza corpi chetonici (plasma)NEFA/ac.3-idrossibutirrico >2 (plasma)--carnitina totale e libera (plasma)++Acilcarnitine (plasma)++Ac.organici urinari++Acilcarnitine urinarie++Acilglicine urinarie

LCADLCAD++Tetradecenoil (plasma)

MCADMCAD++Octanoil,Decenoil(plasma,urine)++ Esanoil,Suberil,Fenilpropionil(urine)ETF/ETFDHETF/ETFDH

++Ac.etilmalonico,ac.glutarico(urine)++Isovaleril(plasma)++glutaril(urine)++Isovaleril e esanoil urine

HMG-CoA LiasiHMG-CoA Liasi++3-idrossi-3-metilglutaril(urine)++metilglutaril(urine)

DISMORFISMI CRANIO-FACCIALI, AGENESIA CORPO CALLOSO, LESIONI CISTICHE PRIMITIVE CORTICALI, LESIONI NUCLEI BASE E TRONCO ENCEFALICO (come in SINDROME DI LEIGH)

++ lattato e piruvato(plasma)L/P nella normaAc.organici urinari nella norma++alanina(plasma)++leucina,isoleucina,valina(plasma)++ac.alfachetoglutarico(urine)

DECORSO FULMINANTE CON RAPIDO DETERIORAMENTO NEUROLOGICO, COMA EPATOMEGALIA, possibile presenza fenotipo della SINDROME DI LEIGH

++lattato++latatto/piruvato++citrullina,lisina,prolina(plasma)--ac.ossalacetico

IPERGLICINEMIA NON CHETOTICAIPERGLICINEMIA NON CHETOTICA

DEFICIT DECARBOSSILASI AC.GLUTAMICO DEFICIT DECARBOSSILASI AC.GLUTAMICO e COFATTORE VIT.B6 (e COFATTORE VIT.B6 (convulsioni piridossino-dipendenti: ++ac.glutamico con--GABA)

DEFICIT DI SULFITO OSSIDASI DEFICIT DI SULFITO OSSIDASI spesso secondario a CARENZA COFATTRE MOLIBDENO o associato a DEFICIT XANTINO DEIDROGENASI E ALDEIDE OSSIDASI (dismorfismi cranio-facciali,ipotonia assiale con ipertono alle astremità,e convulsioni;++ sulfiti e tiosolfati urinari)

DEFICIT UTILIZZO INTRACELL DEFICIT UTILIZZO INTRACELL COBALAMINACOBALAMINA(an.megaloblastica,leucopenia,convulsioni,ipotonia, ac.metilmalonico e omocisteina in urine

MALATTIE PEROSSISOMIALI MALATTIE PEROSSISOMIALI (++precursori ac.biliari , pipecolico e degli VLC-FA)

SINDROME DI ZELLWEGER SINDROME DI ZELLWEGER ((dismorfismi cranio-facciali,ipotonia assiale,areflessia, convulsioni; epatomegalia con ittero prolungato,e colestasi intraepatica, ipoacusia neurosensoriale, calcificazioni ossee))

ADRENOLEUCODISTROFIA NEONATALEADRENOLEUCODISTROFIA NEONATALE(cisti renali,calcificazioni ossee; ++VLCFA,dc.grassi polinsaturi,ac.fitanico,ac.pristanico,ac.pipecolico++++ac.biliari;++plasmalogeni negli eritrociti

++ac.urico(plasma)++NEFA,alanina,piruvato++enzimi epatici

MODESTA EPATOMEGALIA

++propionil CoA++piruvato CoA++3-metil-crotonil CoA++acetil CoA++leucina,isoleucina,valinaQuadro caratteristico degli acidi organici urinari

D.D.D.D. alterazioni metabolismo mono-disaccaridi, mucopolisaccaridosi, glicogenosi (++ac.urico, ac.grassi liberi, alanina)

D.D.D.D. deficit N-acetilglutammato sintetasi (iperammonemia, aminoacidogramma plasmatico nelle norma, ac.orotico nella norma, ac.organici urinari nella norma)

D.D.D.D. difetti ciclo dell’urea (accumulo amminoacidi per diminuzione dell’ac.ossalacetico con deplezione intracellulare di ac.aspartico)

PROCESSI INFETTIVI

LESIONI IPOSSICO-

ISCHEMICHE

QUADRO RMN TIPICO

INDICI DI FLOGOSI ELEVATI,

EMOCOLTURA E LIQUORCOLTURA

POSITIVE

… … GrazieGrazie

segni e simtomi di encefalopatia acuta: quando sospettare una malattia metabolica congenita ?...

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