계면활성제계면활성제

School of PharmacySungkyunkwan University

Amphiphilic Surfactants

* Amphiphile (greek 어원) : Amphis(both) + philia(love friendship)* Amphiphile (greek 어원) : Amphis(both) + philia(love, friendship)

S di L l S lf t (SLS)Sodium Lauryl Sulfate (SLS)or Sodium Dodecyl Sulfate (SDS or NaDS)

(C12H25SO4Na)

Amphiphilic surfactants contain a non-polar portion and a polar portionand a polar portion.

Free Energy Considerations

• 계면 자유 에너지 (ΔF): 내부에서 계면으로 분자를 이동시키는데 필요한 에너지

– 계면에 존재하는 분자는 내부(bulk)에 존재하는 것보다 고(高) 에너지상태

– 계면의 ΔF는 내부보다 상대적으로 높음 ⇒ 분자가 내부에 존재하려 함 (표면적의 최소화)

ΔF ΔA– ΔF = γ ∙ ΔA (ΔF : 계면 자유에너지의 증가분, ΔA : 표면적의 증가분, γ : 서로 다른 계간의 표면 장력)

– ΔF 값이 작을수록 열역학적으로 안정 ⇒ 계면 활성제를 가하면 ΔF 값이 낮아짐

⇒ 계면으로 분자 집중이 가능함 ⇒ γ 이 작아져 동일 분자간의 응집을 막음계면 로 분자 집중이 가능함 γ 이 작아져 동일 분자간의 응집을 막음

Oil OilAir Air

Water Water WaterWater

Classification of Surfactants

• Anionic • Cationic

Sodium dodecylsulfate (SDS)

Benzalkonium chlorideBenzalkonium chloride

• Zwitterionic • Nonionic

O

O

• Zwitterionic Nonionic

OO

POO

OCH2CH2N(CH3)3+

O-

Dipalmitoylphosphatidylcholine (lecithin) Polysorbate 80

Classification of Surfactants

1. 음이온성 계면활성제(anionic)

1) 비누류

• 가용성 비누: 고급 지방산의 알칼리(1가)금속염, 수-가용성인 비누

• 금속비누: 수-불용성 지방에 용해 (고급지방산의 2~3가 금속염)금속비누: 수 불용성, 지방에 용해 (고급지방산의 2 3가 금속염)

• 유기아민 비누: 고급 지방산 및 유기염기로 구성된 비누

(스테아린산트리에탄올아민: 약알칼리성, 피부 저자극성, 유화제로 사용)

2) 황산화물

• 고급 지방산 또는 고급 알코올의 황산화물 (R∙O ∙SO3-M+)

3) 설폰화물3) 설폰화물

• 알킬설폰산염, 알칼아릴설폰산염 등 (R∙SO3-M+)

2 양이온성 계면활성제(cationic)2. 양이온성 계면활성제(cationic)

1) 제4급 암모늄 화합물

• 주로 살균소독제 용도 (염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등)

Classification of Surfactants

3. 양성 계면활성제(zwitterionic) : 분자내에 음이온기와 양이온기를 함께 가지고 있음

1) 아미노산형 양성 계면활성제

2) 베타인형 양성 계면활성제 (예 : 레시틴)

4. 비이온성 계면활성제(nonionic) : 이온기를 가지고 있지 않는 계면활성제

1) 소르비탄 에스텔류 (Span류)

유상에 용해(분산) 하는 계면활성제로 / 형 유화제로 사용• 유상에 용해(분산) 하는 계면활성제로 w/o 형 유화제로 사용

2) 폴리소르베이트류 (Tween류)

• 수상에 잘 용해(분산) 되는 계면활성제로 o/w 형 유화제 등으로 이용

• Span의 유리 OH기에 다수의 ethylene oxide를 부가한 것

(Span의 polyoxyethylene 유도체)

5. 기타 계면 활성제

1) Pluronic계, Poloxamer계 계면 활성제 (PEO-PPO-PEO)

: Block co-polymer surfactant

Structure of Surfactant and Micelle

Micelle 형성Micelle 형성

• 계면 활성제는 농도가 매우 낮은 경우

분자 단위로 분산 상태 유지분자 단위로 분산 상태 유지

• 농도가 일정농도 (CMC) 이상일 경우

소수기의 내부에서 다수 회합하여소수기의 내부에서 다수 회합하여

micelle (소수기를 내측으로 하고 친

수기를 외측으로 향한 수화상태의

분자 집합체) 을 형성.

• Micelle 형성은 가역적인 상태임

계면활성제 농도가 낮아지면 다시

분자 단위로 적으로 분산됨

Surfactant Aggregates

Surfactants Rod-Shaped Micelle Micelle

Middle Phase (Hexagonal Phase) Neat Phase (Lamellar Phase)

Critical Micelle Concentration (CMC)

CMC

al te

nsio

n

8101214

CMCratio

n

unimers

CMC

Inte

rfac

ia

0246 CMC

Con

cent

r

micelles

• Below CMC only unimers are present

Surfactant concentration0

0 1Surfactant concentration

• Below CMC only unimers are present• Above CMC there are micelles in equilibrium with unimers

Krafft Point (크라프트점)

c Liquidc

Micelles +

Crystals +solution

qcrystals

• 이온성 계면활성제는 어떤 특정의 온도

이상이 되면 물에 대한 용해도가 급격하게

CMC

Micelles solution

S l i

이상이 되면 물에 대한 용해도가 급격하게

증가한다. 이 온도를 크라프트점 이라고 한

다.

1Tk fft T

Solution 다.

Tkrafft T

• The temperature (more precisely, narrow temperature range) above hich the sol bilit of a s rfactant rises sharplwhich the solubility of a surfactant rises sharply.

• At this temperature the solubility of the surfactant becomes equal to the critical micelle concentration.the critical micelle concentration.

Cloud Point (담점) and CMT

c• 폴리에틸렌계 비이온성 계면활Micelles +

solutionPhase

• 폴리에틸렌계 비이온성 계면활

성제에서는 온도가 상승하면 물

과의 수소결합절단에 의해 수용

Solution

CMC Separation

과의 수소결합절단에 의해 수용

성이 감소하고, 어떤 온도에서 불

투명해지는데 이 온도를 담점 이

1Cloudpoint

T

Solution

CMT

투명해지는데 이 온도를 담점 이

라고 한다.

point

• The critical micelle temperature (CMT) is the lowest temperature at which micelles can form.

Phase Inversion Temperature (PIT; 전상온도)

• 비이온계면활성제의 HLB가 온도에 의해 변화하여 온도가 상승하면 친수성으로 부

터 친유성으로 변하는 것을 이용한 것이다.

• 즉, 온도가 상승하면 수소결합이 약해지기 때문에 일정 온도에서 친수성과 친유성

이 형을 이 전상 라 한다이 균형을 이루는 온도를 전상온도(phase inversion temperature)라고 한다.

• PIT 부근에서의 안정도는 매우 sensitive하여 PIT에 의한 계면활성제 선택이 HLB 방

법보다 더 실제적이다법보다 더 실제적이다.

• 오일/물 계면의 계면장력을 측정하면 전상온도에서 유상, 계면활성제상, 수상의 3상

영역으로 되고 계면장력이 최저로 된다.영역으로 되고 계면장력이 최저로 된다.

• PIT 부근에서 minimum interfacial tension을 가지므로 이를 유화하면 finely

dispersed emulsion을 얻을 수 있는 데 이를 급냉하여 stable한 유화계를 얻을 수

있다.

• 이 방법으로 얻어진 미세한 유제 입자라도 전상온도에서 장시간 방치하면 불안정화

되므로 빠른 시간 내에 급격히 냉각시킬 필요가 있다.

Solubilization

polar compound

Reverse micellesnon-polar compound

Normal micelles

amphiphilic compound

Solubility Effects

• Solubility of a poorly soluble compound increases• Solubility of a poorly soluble compound increases as a result of solubilization in the micelles

bilit

y

CMCSolu

b

Surfactant concentration

Polymeric Micelles for Drug DeliveryPolymeric Micelles for Drug Delivery

Why Poly(ethylene glycol), PEG?

• Non-toxic

N i i /N th b i• Non-immunogenic/Non-thrombogenic

• Enhancement of drug solubility

• Listed in FDA inactive ingredient guide for currently marked• Listed in FDA inactive ingredient guide for currently marked

drug products

• Clearance from the body in MW dependentClearance from the body in MW dependent – Lower than 8 kDa : rapidly excreted

– 8 kDa-30 kDa : governed by MW (recommended : less than 20

kDa)

• Highly mobile

S l bl i t d t i l t• Soluble in water and most organic solvents

• Partially biodegradable (cytochrome P450, oxidation)

Why Poly(lactic acid), PLA ?

• Biodegradable Bi tibl• Biocompatible

• Non-toxic and non-inflammatory degradation product

– Lactic acid– Lactic acid

• Low toxicity• Initially developed as biodegradable suturesy p g• Number of FDA-approved products in the market

utilize PLANupron Depot® (Leuprolide acetate Prostate cancer)– Nupron Depot® (Leuprolide acetate, Prostate cancer)

– Zoladex® (Goserelin acetate, Prostate cancer) – Atridox® (Doxycycline hyclate, Periodontal)

Why mPEG-PLA ?

• Detergent micelles

Hydrophilic segment

Hydrophobicsegment

* M id l d bl k l i ll PEO PPO PEO Pl i

HO(CH2CH2O)x(CH2CHO)y(CH2CH2O)xHCH3

* Most widely used block copolymer micelles : PEO-PPO-PEO, Pluronics

CH3

PEO-PPO-PEO x y MW

L-61 3 30 1,950L-121F-68 (parenteral use, FDA)P-85F-108

67527

128

67303954

4,4328,4004,6008 782F 108

F-12712898

5467

8,78212,600

• Limited usefulness (toxicity-immunogenic)• Limited usefulness (toxicity-immunogenic) • Risk of precipitation• Low solubilizing power for hydrophobic drugs

mPEG-PLA Diblock Copolymers

Methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactide), mPEG-PLA

• Synthesized by ring opening polymerization

• Hydrophilic segment-Hydrophobic segment

• Micelles like structure depend on molecular weight ratio of

hydrophilic and hydrophobic segment

• Biodegradable, Biocompatible

• Applicable to polymeric micelles & nanoparticles

What is Polymeric Micelles ?

Amphiphilic Block Copolymer╋

Hydrophilic segment

Hydrophobicsegment

Hydrophobic drug

20 ~ 100 nm

Internal compartment;contains hydrophobic drugs

Hydrophobic segmentPreparation methods

Hydrophilic segmentforms core-shell structure in aqueous environment

Major driving force: hydrophobic interaction

Dissociation Behavior of Micelles

Polymeric Micelles (association number : 200-400)Polymeric Micelles (association number : 200 400)

l(> hr)slow

Surfactant Micelles (association number : 30-50)Surfactant Micelles (association number : 30-50)

fast(~ms)fast

Properties of Polymeric Micelles

• Small size (ca., 10-100 nm)• High water solubility and structural stability• Apparent thermodynamic stability (i.e., low CMC)

S l bili ti f h d h bi d• Solubilization of hydrophobic drugs• Low RES uptake (i.e., stealth properties)• Modified biodistribution of drugsModified biodistribution of drugs• Size of micelles precludes renal excretion but may allow for direct

extravasation of the carrier; single polymer chains may be renallyclearedcleared

• Simple sterilization by microfilteration• Prolonged storage in freeze-dried stateProlonged storage in freeze dried state• Low viscosity

Micelle 생체 분포의 hurdles생체 분 의

• 신장의 사구체에서의 분비작용

– High m.w.의 micelle이 혈관을 따라 순환하다가 사구체의 입구에서 걸려 혈

관을 따라 이동을 하지 못하기 때문임

• 간의 세망내피계(RES) uptake 시스템

– 200 nm 사이즈로 micelle을 디자인해야함사이 을 디자인해야함

– 고밀도의 shell을 지니며 hydrophilic한 생체적합성 고분자 (ex. PEG)를 통해

입자 표면개질하여 문제 해결입자 표면개질하여 문제 해결

• 비장과 폐

Mi ll 은 바로 분해가 되지 않고 동역학적 성질에 따라 천천히 분해돰– Micelle은 바로 분해가 되지 않고 동역학적 성질에 따라 천천히 분해돰

– 그러므로 혈관을 따라 이동하다가 목표조직에 다가가 축적됨

– 체내에서 장기적인 축적으로 인한 위험성이 적어야 하며 안전성 확보 요함

Tissue Engineering and Regenerative Medicine, Vol. 5, No. 1, pp 70-75 (2008)

Chemical & physical incorporation of drugs within micelles

micellization

a) chemically bound druga) chemically bound drug

hydrophilic segment

hydrophobic segment

b) physically bound drug

chemically bound drug

physically bound drug

Mechanisms of micelle-forming polymeric drugs

1. Direct interaction with cells

celldrugaction

release

drugaction

2. Drug release from micelles

di i ti

drugaction

3. Dissociation control

dissociation

Drug release from block copolymer micelles

(1) diffusion

(2) dissociation of micelles

Drug loading for polymeric micellesg g p y

in water phase micellizationStirring

vial

Dialysisin selective solvent

Dialysis usingmolecular porous

micellizationsolvent

evaporation

Dialysis

molecular porousmembrane tubing

l iselective solventfor core-forming

segment

Emulsion

Hydrophilic segment Hydrophobic segment Drug

HLB of Surfactant and RHLB of Oil

• HLB– Hydrophilic-Lipophilic Balance (HLB): a relative ratio of polar and non-

polar groups in the surfactant– Provide a scale of surfactant hydrophilicity that simplified emulsifyerProvide a scale of surfactant hydrophilicity that simplified emulsifyer

selection and blending– No indication of emulsion behavior or stability

• RHLB– It has been found that various oils and lipid materials form stable p

emulsions with surfactants that have a certain HLB value. This HLB value is called the required HLB of the oil or lipid.

– Selected on the basis of physical stabilitySelected on the basis of physical stability– The creaming characteristics of the system– Useful starting point for the preparation of a variety of emulsion

HLB and Use of Surfactants

HLB Applications

1 - 3.5

3.5 - 8

Antifoams

Water-in-Oil Emulsifiers

7 - 9

8 - 16

Wetting and spreading agents

Oil-in-Water Emulsifiers

13 - 16

15 - 40

Detergents

Solubilizers

0 3 6 9 12 Lipophilic Hydrophilic

Antifoams

15 18Wetting/spreading

agentsDetergents

W/O emulsifiers

agents

O/W emulsifiersSolubilizers

HLB Estimation

A i i f HLB b d di ibili• Approximation of HLB based on water dispersibility

HLB range Water Dispersibility1 - 43 - 66 - 8

Not dispersiblePoor dispersionMilky dispersion only after vigorous agitation

8 - 1010 – 13

>13

y p y g gStable milky dispersionTranslucent to clear dispersion Clear solution

• Calculation of HLB

>13 Clear solution

(1) HLB = (% of polyoxyethylene moiety) / 5

(2) HLB = Sum of hydrophilic group number - Sum of lipophilic group

number + 7

Calculation of HLB (1)

(1) HLB = (mol% of hydrophilic moiety) / 5, POE = 20

Surfactant 1HLB = 70 / 5 = 14

70%

HLB = 70 / 5 = 14

30%

Surfactant 2HLB = 20 / 5 = 4

20% 80%

Hydrophilic moiety

Lipophilic moiety

Calculation of HLB (2)

(2) HLB= Sum of hydrophilic group number - Sum of lipophilic group number + 7

CH3- CH2- CH2- CH2 - SO4- Na+ Hydrophilic moiety

CH3- CH2- CH2- CH2 SO4- Na+ Lipophilic moiety

* HLB = (38.7) - (0.475 + 0.475 + 0.475 + 0.475) + 7= 43.8

HLB Group Numbers

Hydrophilic guoupsGroup Numbers

y p g p−SO4

- Na+

−COO- K+

−COO- Na+

38.721.119.1

N (tertiary amine)Ester (sorbitan ring)Ester (free)

9.46.82.42 1−COOH

Hydroxyl (free)−O−

Hydroxyl (sorbitan ring)

2.11.91.30 5Hydroxyl (sorbitan ring)

Lipophilic groups−CH−

CH

0.5

−0 475−CH2−

H3C−

=CH -Derived groups

−0.475

Derived groups−(CH2−CH2−O)−−(CH2−CH2−CH2−O)−

0.33−0.15

Calculation of HLB (3)

(3) HLB of Surfactant Blend : HLBblend = f×HLBA + (1-f)×HLBB

S f t t bl d l d t bt i d i d• Surfactant blends are commonly used to obtain desired

emulsifying properties.

• What is the HLB of the mixture of 40 % Span 60 (HLB = 4.7) and 60 % Tween 60 (HLB = 14.9)?

HLB f i t 4 7 0 4 14 9 0 6 10 8→ HLB of mixture : 4.7 x 0.4 + 14.9 x 0.6 = 10.8

• In what proportion should Span 80 (HLB = 4 3) and Tween 80In what proportion should Span 80 (HLB 4.3) and Tween 80 (HLB = 15.0) be mixed to obtain “required” HLB of 12.0?→ 4.3.(1-x) + 15.x = 12 ∴ x = 0.72

→ 72 % Tween 80 and 28 % Span 80

HLB value of surfactants

HLB valueAnionicTriethanolamine oleate 12S di l t 18Sodium oleate 18

Potasium oleate 20

CationicCationicOleic acid 1Sorbitan trioleate 1.8

Sorbitan monooleate (Span 80) 4.3

Sorbitan monolaurate (Span 20) 8.6

POE(5) Sorbitan monooleate (Tween 21) 10.0

POE(20) Sorbitan monostearate (Tween 60) 14.9

POE(20)Sorbitan monooleate (Tween 80) 15.0

Required HLB (RHLB)

Oil or LiquidStearic acid

W/O-

O/W17Stearic acid

Cottonseed oilMineral oil

--4

177.5

10 12Mineral oilBeewaxParaffin wax

45

10-1210-16

9Paraffin waxCetyl alcoholLanolin anhydrous

--8

91315Lanolin anhydrous 8 15

Required HLB (RHLB)

• HLB needed for emulsification of the oil phase. If there are several oil ingredients, the required HLB is calculated as a sum of their respective required HLB multiplied by the fraction of each

• Calculate the required HLB for the oil phase of the following o/w emulsion: cetyl alcohol 15 g white wax 1g Lanolin 2 g

each.

o/w emulsion: cetyl alcohol 15 g., white wax 1g. Lanolin 2 g, emulsifier (q.s.), glycerin 5 g. water 100 g.

Required HLB Fraction(from reference)

Cetyl alcohol 15 x 15/18 12.5Cety a co o 5 5/ 8 .5White wax 12 x 1/18 0.7Lanolin 10 x 2/18 1.1T t l i d HLB 14 3Total required HLB 14.3

에어로솔제제

School of PharmacySungkyunkwan University

에어로솔제제의 분류

분사제 제제방식 제형 주 용도

에어로솔제제의 분류

분사제 제제방식 제형 주 용도

2상계 시스템 분사제공간용:살충제, 공기정화제표면용: 외용제, 화장품,

액화가스

2상계 시스템 분사제 표면용: 외용제, 화장품, 살충제

3상계2액층 시스템 분무제 외용제, 제취제

가스 3상계시스템

유화시스템 w/o형o/w형

분무제포말제

외용제, 살충제외용제, 피임제, 화장품

현탁 시스템 분무제 흡입제 외용제현탁 시스템 분무제 흡입제, 외용제

압축가스

가용성가스 시스템 분무제 화장품, 클리너

가스 불용성가스 시스템 파스타제 치약, 식품

에어로솔제제의 분류에어로솔제제의 분류

액화가스시스템

1) 2상계 시스템

주약 함유 액체(분사제 액화가스+주약용액) / 상부 액화가스의 2상으로 구성됨

공간 분사체 공기 중에 주약을 미세 입자로서 분무공간 분사체: 공기 중에 주약을 미세 입자로서 분무

표면 분사체: 대상면에 원액을 부착 도포하는 형태

2) 3상계 시스템) 3상계 시스템

유층(액화가스) / 수층(원액) / 상부 액화가스로 구성되거나

또는 유층(액화가스)+수층(원액)의 유제 / 상부 액화가스로 구성됨

유화 시스템: w/o 형, o/w 형

분사제: 액화 석유가스 (물에 안정)

3) 현탁시스템3) 현탁시스템

액화가스에 녹지 않는 주약의 입도를 10 ㎛이하로 조절하고 이를 액화가스 중에현탁시킴

분사와 동시에 주약 입자의 에어로솔을 얻음

에어로솔제제의 분류

압축가스 시스템

에어로솔제제의 분류

압축가스 시스템

1) 가용성 가스류

탄산가스 사용

표면 분사제에 주로 사용함

2) 불용성 가스류) 불용성 가 류

질소가스 사용

가스 압력에 의하여 내용물인 페이스트가 압출됨

분사제분사제

1. 액화가스 분사제액화가 사제

: 가압상태로부터 대기압에 감압 되었을 때의 순간적인 기압팽창에 따라 액화가스와 함께 용해 또는 유화하고 있던 원액이 미세한 입자로 됨

1) 불화탄화수소류: 프레온

2) 액화석유가스류: n-부탄, 이소부탄, 프로판으로 압력 조정한 혼합물이 이용

3) 디메칠 에텔3) 디메칠 에텔

2 압축 가스 분사제2. 압축 가스 분사제

1) 가용성 가스: 주로 탄산 가스가 쓰이고 있고, 그 용해계수는 온도의 상승에따라 감소

2) 불용성 가스: 질소가스

제조방법제조방법

1. 액화가스계 에어로솔제 제조법용기의 세정

원액의 충전

밸브의 장착밸브의 장착

분사제의 충전

Under cup 식 충전: 탈기, 충전 및 밸브 장착을 한 공정으로 행하는 방식

냉각 충전

온수조 테스트

기타: 온수조 통과 후 온풍건조 충전량 검사 분사테스트 캡 장치 및 포장의 공정기타: 온수조 통과 후 온풍건조, 충전량 검사, 분사테스트, 캡 장치 및 포장의 공정

2. 압축가스계 에어로솔제의 제조법가용성 가 이산화탄 원액에 충분히 흡 용해시킨 후에 충전가용성 가스: 이산화탄소 원액에 충분히 흡수 용해시킨 후에 충전

불용성 가스: 질소가스 주입

포장 재료포장 재료

1. 밸브밸스템에 장착된 단추가 눌러지면 가스켓 고무로 닫혀져 있던 스템의 구멍이 내부와 통하도록 됨 (축의 구멍 지름 - 0.2~0.5mm)

포장 재료포장 재료

2. 누름단추Nozzle의 구멍지름: 0.2~0.5mm

Break-up nozzle: 액류에 회전력을 부여 ⇒ 분사각 확대, 입자 미세화

3. 용기금속용기: side seam, seamless, monoblock can의 3종류

주로 8 cm 이하 내경의 함석 또는 알루미늄 재질로 된 용기 이용함

내용적이 100 ml 이하이면 표면을 수지피복한 유리용기 또는 플라스틱 용기가허용허용

제제 시험법제제 시험법

1. 내압 (internal pressure): 시료를 항온수조 중에 30분간 이상 완전히 침적한 후, 밸브 스템에 압력계를 기밀하게 꽂아 넣어 측정

2. 내용액의 용량: 금속용기의 경우 내용액 용량을 외관으로 알 수 없음내용액의 용량 속 기의 우 내 액 외 수

⇒ 내용액 중량(전량배출후의 중량차) / 비중

3. 분사량 (g/sec) : 주약의 용량을 정하는데 중요하며 밸브/노즐 구경에 따라 조절3. 분사량 (g/sec) : 주약의 용량을 정하는데 중요하며 밸브/노즐 구경에 따라 조절

4. 용기 내압: 용기내를 물로 치환한 후 서서히 압력을 가해 13 kg/cm2 으로 30초간 유지시켜 압력 저하나 변형이 없는 것으면 적합함간 유지시켜 압력 저하나 변형이 없는 것으면 적합함

5. 제제분석

분사제분석: 가스크로마토그래피 이용분사제분석: 가스크로마토그래피 이용

주약의 분석: 분사제를 방출 시킨후 원액을 정량 분석