SCHIZOFRENIA

Frequenza: ≈ 1% della popolazione

Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria

Sintomi positivi:• Idee fisse• Allucinazioni• Mania di persecuzione

Sintomi negativi:• Ipoemotività• Isolamento sociale

Sintomi cognitivi:• Disturbi del giudizio• Demenza

TEORIE PATOGENETICHE DELLA SCHIZOFRENIA

Teoria dopaminergica1. i dopaminergici diretti o indiretti simulano i sintomi positivi2. gli antidopaminergici (anti-D2) controllano i sintomi positivi3. studi istochimici, di binding recettoriale (post mortem) e di imaging (in vivo) un’aumentata attività dopaminergica cerebrale

Teoria serotoninergica1. l’LSD, agonista 5HT2A, dà allucinazioni2. gli antagonisti 5HT2A sono efficaci nella schizofrenia

Teoria glutammatergica1. gli antagonisti del recettore NMDA (ketamina, fenciclidina) simulano sia i sintomi positivi che i negativi.

SISTEMI DOPAMINERGICI DEL SNC

nigro-striataleipotalamo-ipofisario

meso-limbico

meso-corticalearea ventrale-tegmentale

n. accumbens

ippocampo

amigdala

VTA

striato

substantia nigra

% d

i cel

lule

att

ive

settimane di trattamento con aloperidolo

neuroni nigrostriatali

neuroni mesolimbici

Tipo Sottotipo Meccanismo Antagonisti

NMDA Ca++ (cinetica lenta) ketamina,

fenciclidina

Ionotropo AMPA Na, Ca++ (cinetica rapida) - (canale ionico)

KA Ca++ (cinetica rapida) -

Metabotropo mGlu1-8 IP3, DAG, AMPc -(accopp. a proteine G)

Recettori del glutamato

NMDA = acido N-metil-D-asparticoAMPA = acido alfa-amino-3OH-5metil-isossazol-4-propionicoKA = acido kainico

mGlu5NMDA

D2

D1

NM

DA

GABA

GLU GLU

DA

GABA

(+)

(-)

(+)

(+)

(+)(-)

(-) mGlu2/3

(+)

(-)

CORTECCIA PRE-FRONTALE

SISTEMA MESO-LIMBICO

GABA ↓GABA ↓

Glutamato ↑

Dopamina ↑

Sintomi positivi

5HT2A

↓ attività recettoriNMDA

Sintomi negativie cognitivi

AMPA-KA

GLU

(+)

fenotiazine tioxanteni

butirrofenoni

NEUROLETTICI TIPICI

catena alifatica: cloropromazina

catena piperazinica: perfenazina

catena piperidinica: tioridazina

aloperidolo

ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI FARMACOLOGICI

1) Effetti comportamentali (blocco recettore D2)

attività spontanea, catalessia animale riflessi condizionati

attività sociali

apatia uomo ipoemotività aggressività

2) Effetti antimuscarinici3) Effetti α1-bloccanti4) Effetti anti istaminici (H1)5) Effetti antiserotoniregici (5HT2)6) Effetti chinidino-simili (blocco canali del Na+ e del K+)7) Effetti convulsivanti8) Ipotermia

ANTIPSICOTICI TIPICI: indicazioni cliniche

Schizofrenia e altre forme maniacali

Vomito (non da cinetosi)

Prurito incessante (ittero colostatico)

Singhiozzo patologico

Neurolepto-analgesia (butirrofenoni + oppiacei)

pazienti migliorati

60% 94%

ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI INDESIDERATI

sedazione, effetti antimuscarinici

Neurologici acuti: distonia acuta, parkinsonismo, acatisia

e. extrapiramidali

cronici: discinesia tardiva

Neuro-muscolari sindrome maligna da neurolettici

Cardiovascolari ipotensione ortostatica, aritmie cardiache

Endocrini iperprolattinemia, ginecomastia/galattorrea, amenorrea

disturbi della sfera sessuale (inibiz. ejaculazione, perdita libido)

NEUROLETTICI ATIPICI

FARMACO D2 >> HT2

HT2 >> D2

Effettiextrapira

m.

Sedazione

Ipotensioneposturale

tipici

Cloropromazina

++ +++ ++

Perfenazina ++ +++ +

Flufenazina ++++ + +

Tioridazina + +++ +++

Aloperidolo ++++ + +

atipici

Clozapina * 0 +++ +++

Olanzapina + ++ ++

Quetiapina 0 ++ ++

Risperidone ++ + +++

Aripiprazolo **

+ 0 +*antagonista D4

** agonista parziale D2

80%

60%

effetti extrapiramidali

effetti antipsicotici

Correlazione tra concentrazione plasmatica di olanzapinae occupazione dei neuroni dello striato

FARMACO Vie metaboliche (CYPs)

Cloropromazina * 2D6

Aloperidolo * 2D6, 3A4

Clozapina * 1A2, 2C19, 3A4, 2C9

Olanzapina 1A2

Quetiapina * 3A4

Risperidone * 2D6

Ziprasidone 3A4

Aripiprazolo * 2D6, 3A4

Paliperidone eliminaz. renale (59%)

Proprietà farmacocinetiche

* Formazione di metaboliti attivi

risperidone 9OH-risperidone

VANTAGGI DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI:

• migliorano sia i sintomi positivi che quelli negativi

• efficaci in alcuni pazienti “refrattari” (~ 30%)

• minori effetti extrapiramidali

EFFETTI INDESIDERATI:

•granulocitopenia da clozapina (~ 1%) •aumento di peso, iperglicemia, iperlipemia

• aritmie cardiache

gravità dei sintomi

sospensione per reazioni avverse

Confronto di efficacia e tollerabilità tra aloperidolo e antipsicotici atipici

Br Med J 2000; 321: 1371-766

atipici

tipici a bassa potenza

tipici ad alta potenza

meno parkinsonismo

piùparkinsonismo

Ruolo della dose sul rischio di effetti indesiderati extrapiramidali

Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici

N Engl J Med 2009; 360: 225-35

Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici

N Engl J Med 2009; 360: 225-35

RECETTORE NMDA del glutamato

Agonisti diretti della glicina Inibitori del reuptake di glicina

PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci

TALAMO

CORTECCIAPRE-FRONTALE

NUCLEOACCUMBENS

Trends Pharmacol Sci 2009; 30: 25-31

Glu (+)

Agonisti mGluR2/3

Agonisti mGluR5

PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci