Síndrome Alcoólica Fetal: RevisãoFetal Alcohol Syndrome: Review

Erlane Marques Ribeiro1, Claudette Hajaj Gonzalez2.

Unidade de Genética Clínica do Instituto da Criança - HC da FMUSP.Departamento de Ortopedia da FMUSP.

Unitermos: Síndrome Alcoólica Fetal; Efeitos do Álcool no FetoKeywords: Fetal Alcohol Syndrome; Fetal Alcohol Effects

1 - Pós-Graduanda em Pediatria - D.P. FMUSP.2 - Professora Associada do Departamento de Ortopedia da FMUSP

RESUMO:A síndrome alcoólica fetal (SAP) é atualmentereconhecida como a maior causa de retardo men-tal no ocidente. É caracterizada por déficit decrescimento, dismorfismo facial e evidência de

anormalidades do sistema nervoso central. Essarevisão apresenta dados referentes à incidência,diagnóstico, envolvimento dos sistemas, mecanis-mos bioquímicos, fatores genéticos e prevençãoda SAF.

Introdução

Desde a época do Império Romano já havia relatossobre a incidência aumentada de abortos, natimortos emalformações congênitas em recém-nascidos cujasmães faziam uso de bebidas alcóolicas na gravidez. Acaracterização dessas malformações como síndromealcoólica fetal (SAF) ocorreu em 1968 através dosrelatos de Lemoine et ai. na França (43) e de Jones &Smith em 1973 nos EUA «5). Ocorrendo em 30-50% dosconceptos de mães alcoólatras ^28\ a incidência da SAFvaria com a população estudada ^2>, sendo estimadaem 1-3:1000 nascidos vivos nos EUA ̂ \ 1:600 naSuécia <5) e 1:50 em algumas aldeias indígenas ameri-canas (57). Estima-se que 6 a 7 milhões de crianças porano nasçam com malformações maiores ou menorescausadas pela exposição ao álcool no período pre-natal nos EUA a).

Não temos estatísticas sobre a incidência de SAFno Brasil ̂ \ ainda que esse tema tenha sido objeto depublicação de vários autores (2,12,23,45,47,54).

Efeitos do Álcool

É difícil calcular a incidência dos efeitos do álcoolno feto (EAF) devido à falta de critérios diagnósticos.Estima-se que os EAF sejam 3 a 5 vezes mais fre-qüentes do que a SAF d,19,46). o EAF são observados em

crianças expostas a menor quantidade e/ou freqüênciade etanol durante o período pré-natal em relaçãoàquelas que apresentaram a SAF. As crianças com EAFpodem apresentar distúrbios de comportamento e/oudéficit de crescimento sem os dismorfismos faciais «2)que caracterizam a SAF.

O nível mínimo de etanol que resulta em SAF ouEAF ainda não foi estabelecido (16,17,20,29,32,44). o grau emque as crianças são afetadas não depende apenas daquantidade do álcool ingerido pela mãe, mas tambémda época da gestação (32) em que houve o consumomaterno.

Critérios de Diagnóstico da SAF

Os critérios mínimos para o diagnóstico da SAF «,44)são:

1. retardo de crescimento pré ou pós-natal;2. envolvimento do sistema nervoso, atraso do

desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) e altera-ção do QI e do comportamento;

3. dismorfismo facial. Pelo menos dois sinais dosapresentados a seguir devem estar presentes: microce-falia, microftalmia e/ou fissura palpebral pequena, fil-tro nasal hipoplásico com lábio superior fino ehipoplasia de maxilar.

Estes critérios foram estabelecidos pela "ResearchSociety on Alcoholism" após revisão de sinais e sin-

tomas apresentados por 245 pacientes (5?) com SAF.Spohr et ai. (tabela 1) estabeleceram um sistema de

escore para diagnóstico da SAF e da EAF. Este sistemafoi elaborado a partir da avaliação e do seguimento de60 crianças com SAF nascidas de mães alcoólatras.Estas crianças foram classificadas de acordo com agravidade do quadro clínico apresentado.

Diagnóstico da SAF em recém-nascidos

O diagnóstico da SAF é mais fácil de ser realizadoapós o período neonatal, quando também se associ-am o retardo mental e o déficit de crescimento (5?). NOentanto, os recém-nascidos de mães alcoólatras devemser examinados cuidadosamente à procura dos sinaisda SAF. Essas crianças podem apresentar sintomascomo dificuldade de sucção, opistótono, hiperexci-tabilidade, e irritabilidade (6^ durante semanas oumeses.

Através de monitorização eletroencefalográfica emrecém-nascidos cujas mães fizeram uso de álcool nagestação, loffe & Chernick, em 1990 «3) observaramque quando a ingestão materna era expressiva no iní-cio da gravidez, o sono REM e o desenvolvimentomotor eram afetados, com anomalias no traçado doEEG; quando o uso do álcool pela mãe se fazia nofinal da gestação, o sono não-REM e o desenvolvi-mento mental eram alterados. Os autores sugerem queesses achados sejam utilizados para a identificaçãoprecoce dos recém-nascidos afetados pelo álcooldurante o período pré-natal.

SAF em adolescentes e adultos jovens

As características faciais da SAF podem se modi-ficar com o crescimento, dificultando o reconheci-mento da síndrome a partir da adolescência (62>. Noentanto, na maioria dos casos ainda podem ser obser-vados a fissura palpebral pequena, o filtro nasalhipoplásico e o lábio superior fino. A microcefalia nãose altera. O prognatismo é freqüente ^16> e o déficitponderoestatural persiste no sexo masculino, mas nãono sexo feminino ^2\ A puberdade ocorre sem anor-malidades. O retardo mental ainda é a maior seqüela(62,63,64,65) <

Streissguth et ai., em 1991 (64), avaliaram 61 adoles-centes e adultos jovens com SAF e EAF. Os autoresobservaram que a estatura (fig. la) e o perímetro

cefálico (fig. Ib) eram dois desvios-padrão abaixo dapopulação geral. As alterações no peso (fig. le) forammenos observadas. O QI variou de 20 a 105, sendo oQI médio de 66 para SAF e 73 para EAF (fig. Id).

É difícil caracterizar o quanto as condições adver-sas do meio ambiente contribuem para o retardo men-tal. Muitos dos pacientes com SAF não permanecemna companhia dos pais. Geralmente suas mães falece-ram por suicídio, acidente automobilístico, doençasrelacionadas ao uso excessivo de bebidas alcoólicas(63), ou abandonaram seus filhos.

Os indivíduos com SAF apresentam ainda umagrande dificuldade em se adaptar à sociedade.

Alterações Neurológicas na SAF

A SAF é a maior causa de retardo mental no oci-dente (r). Convulsões ocorrem em 10 a 20% dospacientes com SAF ^\ sendo raras no período neona-tal (20).

O sistema nervoso é o mais afetado pela síndrome.O QI dos pacientes com SAF pode ser bastante va-riável (64>, mas geralmente está entre 60% e 80%.

A microcefalia tem sido um achado importante naSAF u6). Ela geralmente já é observada no períodoneonatal; pode contudo tornar-se evidente apenascom o crescimento.

Em 1986, Abel & Sokol w relataram que 24 emcada 1000 pacientes internados em institutições paradeficientes mentais nos EUA eram filhos de mãesalcoólatras.

Interferindo na organização cerebral, o álcool temsido responsabilizado por defeitos do tubo neural <16>como anencefalia, e meningocele. Clarren et ai. em1986 (is), estudando as alterações estruturais do sistemanervoso central concluíram que o desenvolvimento dosistema nervoso pode ser afetado pelo álcool em qual-quer período da gestação. As alterações neuropatoló-gicas mais freqüentes são microcefalia, disgenesiacerebral e cerebelar, agenesia de corpo caloso e hete-rotopias neurogliais.

Os primeiros 85 dias de gestação constituem operíodo de maior neuromigração e a exposição aoálcool nessa fase pode levar a alterações do córtexcerebral, do corpo caloso e da comissura anterior. Asheterotopias neurogliais e as disgenesias corticaisresultam das exposições durante o segundo trimestree as alterações de substância branca ocorrem no ter-ceiro trimestre.

O terceiro trimestre é uma época de rápido desen-volvimento cerebral e de organização essencialmenteneurofisiológica. A concentração sangüínea de etanolelevada nesse período pode impedir o desenvolvi-mento cerebral e a função intelectual e influir nasalterações de comportamento c6?). Das alterações decomportamento apresentadas pelas crianças com SAF,as mais freqüentes são a hiperatividade (56) e o déficitde concentração (50>. Os distúrbios de coordenaçãomotora e o retardo do desenvolvimento neuropsico-motor, principalmente da fala G®, associada às altera-ções de comportamento (4>5) contribuem para o apareci-mento de dificuldades escolares nas crianças afetadas.

Déficit de Crescimento na SAF

A criança afetada pela SAF geralmente apresentaretardo de crescimento pré e pós-natal (1,28,36). Algunsautores t10-16) acreditam que o déficit de crescimento éresultante da alteração na proliferação celular noperíodo pré-natal, o que limitaria o número e o tama-nho das células do organismo. O trabalho de Tze et ai.em 1976 (69> demonstrou níveis normais de hormôniodo crescimento, cortisol e gonadotrofinas em afetadospela SAF.

Dismorfismo Facial na SAF

Os pacientes com SAF em geral têm um aspectotriste decorrente do dismorfismo facial. A fissurapalpebral pequena é um dos mais importantes acha-dos (73 a 91%). O nariz freqüentemente é curto componte nasal baixa e narinas antevertidas. O filtro nasalé hipoplásico e o lábio superior é fino (16>. Em algunspacientes pode haver posteriorização das orelhas. Amandíbula geralmente é pequena ao nascimento.Decorrentes da hipoplasia de face média, podemocorrer alterações de arcada dentária, resultando emmaloclusão dentária (2138) e disfunção da trompa deEustaquio ̂ propiciando maior incidência de otites.Outras alterações podem acompanhar esses dismorfis-mos, como lábio leporino a>, relatado em 11,5% doscasos.

Alterações Oculares

Das crianças acometidas pela SAF, 90% têm altera-

ções oculares como epicanto, ptose, estrabismo, mio-pia, microftalmia, hipoplasia do nervso óptico e a to-ruosidade dos vasos da retina (1330,68). As duas últimassão mais freqüentes, ocorrendo em 50% dos casos.

Outros Achados

As anomalias cardíacas ocorrem em 29 a 50% dospacientes com SAF. São mais freqüentes o defeito dosepto atrial e do septo ventricular. Sandor et ai, em1981 (58) encontraram sopro cardíaco funcional em 16%dos pacientes. Estenose da pulmonar, tetralogia deFallot, estenose aórtica, coartação de aorta e trans-posição dos grandes vasos já foram descritos.

De aproximadamente 200 casos de SAF descritosaté 1980 (52>, em apenas 6 foram relatadas anomaliasrenais; a saber, ectasia da pelve renal, hidronefrose, ehipoplasia renal com obstrução de junção uretero-pélvica. Essas alterações não tem sido consideradasintegrantes do espectro de anomalias da SAF, sendovistas como achados ocasionais.

Nas alterações esqueléticas da SAF, incluem-se asinostose radioulnar, as anomalias de falanges <2.61>, asmalformações de vértebras (18>, a escolióse, a hipopla-sia das unhas dos artelhos, e a seqüência de Klippel-Feil (61>. Foi relatado um caso de SAF w associado àpresença de exostose em ambas as tíbias.

Johnson et ai., em 1981 (3?) observaram que haviaum aumento do número de infecções adquiridas nospacientes com SAF e examinando alguns aspectos daimunidade dos mesmos observaram uma anormali-dade no mecanismo de fagocitose com diminuição daformação de rosetas por linfócitos e diminuição daresposta aos mitógenos.

Há casos relatados na literatura de associação deSAF com rabdomiossarcoma, leucemia linfóide agudaC70), hepatoblastoma (40>, neuroblastoma (39), adrenocarci-noma (3D e tumor de Wilms (™).

Em 1980, Qazi et ai. (53) estudaram os dermatoglifosde 42 pacientes com SAF e observaram aumento nafreqüência de prega única, de terminações em linha Cna área 7 e de padrão ulnar distai na área halucal.Essas alterações, no entanto não se mostraram especí-ficas para o diagnóstico de SAF.

Patogênese

A patogênese da SAF ainda não está totalmenteesclarecida. Os estudos das alterações oculares da SAFe aqueles envolvendo gêmeos (14,32,6©- fizeram surgir a

hipótese da susceptibilidade individual ao álcool.Miller et ai., em 1984 (48) estudando as anormali-

dades oculares na SAF observaram que elas ocorriamprincipalmente no segmento anterior do olho na po-pulação negra, enquanto Stromland, em 1990 (68>,observou alterações predominantemente no segmentoposterior do olho em população caucasóide.

Streissguth & Dehaene, em 1993, (66) observaramque em 16 pares de gêmeos havia maior concordânciada SAF nos monozigóticos do que nos dizigóticos.Esses autores concluíram que alguns fatores que con-tribuíam para a SAF eram influenciados pela respostamaterna ao álcool e seu metabolismo e outros erammediados pelo genotipo do feto e pela susceptibili-dade do seu organismo ao álcool.

Mecanismo de Ação

Alguns autores (55) sugerem que o etanol atua comoum análogo da talidomida e a exposição do embriãoou feto ao álcool em estágios críticos do desenvolvi-mento poderia resultar em malformações. Outros (10)supõem que os efeitos do álcool se devem a uma açãodireta da substância ou seus metabólitos. Estudos emanimais tem sido realizados a fim de elucidar osmecanismos de ação na SAF (10,41,49). A metabolizaçãodo etanol é feita principalmente no fígado e se iniciaimediatamente após a ingestão. Apenas pequenasquantidades são excretadas pela urina. O primeiropasso da metabolização do etanol é a oxidação aacetaldeído. Três sistemas enzimáticos realizam estaoxidação in vitro: a álcooldesidrogenase (responsávelpela oxidação do etanol in vivo), a catalase e o sistemaoxidante microssomal do etanol. O aumento da rela-ção NADH/NAD+ hepática da oxidação do etanol peladesidrogenase resulta na alteração de um grandenúmero de vias metabólicas. Devido a seu pequenotamanho e suas propriedades de dissociação e polari-zação, o álcool é solúvel em água e relativamentesolúvel em solventes não polares. Por esta razão, podeatravessar as membranas celulares e se difundir portodos os líquidos e tecidos do organismo.

O etanol atravessa livremente a barreira placentáriae se distribui pelo líquido amniótico, atingindo os teci-dos do feto (32,55). Os níveis sangüíneos materno e fetalsão aproximadamente iguais após a ingestão maternade álcool. A difusão passiva do álcool ocorre por gra-diente de concentração de tal maneira que os níveismaterno e fetal são similares até que todo o etanol seja

metabolizado. As enzimas do feto são imaturas e estãopresentes em baixos níveis.

Numerosas hipóteses têm surgido para explicar omecanismo de ação através do qual o álcool causaefeitos deletérios ao organismo. As mais aceitaspropõem que:

1 - devido as enzimas hepáticas do feto seremimaturas, haveria o acúmulo de um ácido graxo (FAEE- fatty acid ethyl esters), metabólito do etanol C9). Esseácido graxo, que se acumula em tecidos f e tais,coração, placenta e fígado de ratos após a ingestãomaterna de álcool e por até sete dias, poderia causarou contribuir para a embriopatia da SAF.

2 - o etanol alteraría o transporte ativo de aminoá-cidos através da placenta reduzindo a oferta de nutri-entes essenciais para o feto, retardando o crescimentoe a divisão celular.

3 - quando o etanol está presente na circulaçãosangüínea, o fígado consome mais de 100% deoxigênio para a metabolização do etanol. A falta deoxigênio implica em menor capacidade de metabo-lização e na liberação de catecolaminas pelas glându-las adrenais causando uma vasoconstricção, o queaumentaria a deficiência de oxigênio. Em 1982Mukherjee & Hodgen (4?) demonstraram, em experi-mentos com animais, que concentrações elevadas deálcool (250mg/100ml) causam um colapso momentâ-neo na vasculatura umbilical resultando em hipoxiafetal. A hipoxia fetal resulta em diminuição do trans-porte ativo de aminoácidos e carboidratos através daplacenta, havendo menor incorporação de proteínas ediminuição do peso ao nascer.

4 - O álcool causaria um aumento da liberação deprostaglandinas em vários tecidos, aumentando suaconcentração na circulação fetal e a produção deAMPc, que em níveis elevados afetaria o desenvolvi-mento do sistema nervoso central. Pennington, em1988 (5D, demonstrou que o aumento de PGE e AMPcestava relacionado com a diminuição do peso cere-bral, e que quando foi administrado ácido acetilsa-licílico (inibidor da síntese de prostaglandinas) por viasubcutánea em ratas, antes da ingestão de álcool,houve uma diminuição de 50% no número de con-ceptos com defeitos ao nascimento.

Prevenção

Alguns autores (UM4) consideram a SAF um proble-ma de saúde pública. Abel e Sokol e 1986 CD calcu-

laram que o custo para o tratamento de pacientes por-tadores de SAF nos EUA sería de 321 milhões dedólares por ano. A abstinência ao álcool no períodopré-conceptual e pré-natal previne a SAF (M9). o apoiode uma equipe multidisciplinar é importante para osucesso de programas que visam a redução daincidência da SAF, bem como de outros fatores derisco como o tabagismo e a desnutrição. Alguns estu-dos já documentaram os efeitos benéficos da abstinên-cia ao álcool (4,5,24,57). Segundo Shoemaker (6°) a pre-venção da SAF só será alcançada quando a sociedadese conscientizar que deve assistência às mulheresalcoólatras. O alcoolismo é um problema social grave.Os primeiros anos de vida das crianças filhas de mãesalcoólatras são geralmente marcados por abuso sexu-al, negligência e abandono, fazendo com que essascrianças sejam adotadas ou institucionalizadas <64>65).Suas mães continuam bebendo, são marginalizadas enecessitam de grande ajuda da sociedade. No Brasil,onde é popular a ingestão de aguardente de cana, éimportante a prevenção da SAF, mantendo a popu-lação consciente dos riscos decorrentes da ingestão deálcool no período pré-natal.

O reconhecimento precoce das crianças afetadas ®pode diminuir a morbimortalidade das mesmas e per-mitir sua melhor integração à sociedade.

Diagnóstico Pré-Natal

Vários estudos propõem a realização de um diag-nóstico pré-natal e/ou diagnóstico precoce da SAF.Halmesmaki et ai. w sugerem que a detecção deníveis baixos de alfafetoproteína e fèi glicoproteínafazem o diagnóstico de SAF no período pré-natal. Noentanto, nenhum destes testes vem sendo usados eainda não temos um "screening" para essa síndrome,que é 100 vezes mais freqüente do que a fenil-cetonúria w.

SUMMARY:Fetal Alcohol Syndrome: Review

Fetal alcohol syndrome (FAS) is now recog-nized as the most common cause of mental retar-dation in the western world. It's characterized bygrowth deficiency, a particular pattern of facialdysmorphism, and evidence of central nervous

system abnormalities. This review presents dataconcerning incidence, diagnosis, system involve-ment, biochemical mechanisms, genetic factorsand prevention of the FAS.

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Recebido para publicação: 20/07/1994Aceito para publicação: 01/08/1994

Endereço para Correspondência:DRA. ERLANE MARQUES RIBEIROUnidade de Genética Clínica do I. da Criança do H.C.da F.M.U.S.P.Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647CEP 05403-000 - São Paulo - SP.