saskaŅots zva 17-12-2015 · un dzīvniekiem ir spēcīgs angiotenzīnu konvertējošā enzīma...

SASKAŅOTS ZVA 17-12-2015

1

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Accuzide 10 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Accuzide 20 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Accuzide 20 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aktīvās vielas: kvinaprils (Quinaprilum) un hidrohlortiazīds (Hydrochlorothiazidum).

Accuzide 10 mg/12,5 mg apvalkotā tablete satur 10 mg kvinaprila un 12,5 mg hidrohlortiazīda.

Accuzide 20 mg/12,5 mg apvalkotā tablete satur 20 mg kvinaprila un 12,5 mg hidrohlortiazīda.

Accuzide 20 mg/25 mg apvalkotā tablete satur 20 mg kvinaprila un 25 mg hidrohlortiazīda.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: laktoze.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Accuzide 10 mg/12,5 mg tabletes ir sārtas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar dalījuma

līniju abās pusēs.

Accuzide 20 mg/12,5 mg tabletes ir sārtas, trīsstūrveidīgas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar

dalījuma līniju vienā pusē.

Accuzide 20 mg/25 mg tabletes ir sārtas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar iespiedumu

„PD 223” vienā pusē.

Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes sadalīšanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai

vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Kvinaprila/hidrohlortiazīda (HHTZ) kombinācija indicēta hipertensijas ārstēšanai pacientiem, kuriem

nepieciešama kombinēta terapija ar kvinaprilu un diurētisku līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1.

apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuri neārstējas ar diurētisku līdzekli, neatkarīgi no tā, vai viņi saņem kvinaprila

monoterapiju vai kvinaprilu nelieto, ieteicamā sākuma deva ir 10/12,5 mg kvinaprila/HHTZ (1 tablete

Accuzide 10 mg/12,5 mg). Pēc tam devu var palielināt līdz nepieciešamai balstdevai - 20/12,5 mg (1

tablete Accuzide 20 mg/12,5 mg) vai 20/25 mg (1 tablete Accuzide 20 mg/25 mg vai 2 tabletes

Accuzide 10 mg/12,5 mg) dienā. Pietiekamu asinsspiediena kontroli parasti nodrošina deva

10/12,5 mg vai 20/12,5 mg (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).


2

Šie kombinēto zāļu (kvinaprila/HHTZ) pieejamie varianti ļauj individuāli pielāgot atsevišķo

komponentu devas atbilstoši klīniskajam stāvoklim.

Pacientiem, kuri jau ārstējas ar diurētisku līdzekli, uzsākot lietot kvinaprilu, tā ieteicamā sākuma deva

ir 5 mg, lai izvairītos no pārmērīgas asinsspiediena krišanās. Devu pēc tam palielina, kamēr panākts

nepieciešamais asinsspiediena līmenis. Ja devu pielāgošanas rezultātā pacients lieto tādas pašas devas,

kādas ir kombinēto zāļu sastāvā, tad līdzšinējo terapiju var aizstāt ar kombinēto kvinaprila/ HHTZ

tableti (Accuzide 10 mg/12,5 mg, Accuzide 20 mg/12,5 mg vai Accuzide 20 mg/25 mg) (skatīt 4.3.,

4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min) sākotnējai terapijai

neizmanto kvinaprilu/HHTZ. Pacientiem ar vieglas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 30-

60 ml/min) terapiju sāk ar 5 mg kvinaprila un devu pielāgo līdz nepieciešamajai balstdevai.

Pacientiem, kuriem vajadzīgs arī diurētisks līdzeklis, var pielāgot devu, izmantojot kvinaprilu/ HHTZ.

Terapiju sāk ar 10/6,25 mg (1/2 tablete Accuzide 20 mg/12,5 mg) vai 10/12,5 mg (1 tablete Accuzide

10 mg/12,5 mg). Asinsspiediena kontroli var nodrošināt ar parastajām kvinaprila/HHTZ devām (skatīt

4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja pacientiem ar smagas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) jāordinē arī

diurētisks līdzeklis, tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu vietā kombinēšanai ar kvinaprilu labāk izvēlēties

cilpas diurētisku līdzekli. Tātad pacientiem ar smagas pakāpes nieru mazspēju kvinaprils/HHTZ nav

ieteicams.

Lietošana gados vecākiem cilvēkiem

Kvinaprila/HHTZ klīniskie efekti gados vecākiem ( 65 gadus veciem) cilvēkiem un par viņiem

jaunākiem pieaugušiem, lietojot tādas pašas dienas devas, neatšķiras, pie tam ar vecumu nepalielinās

arī blakusparādību biežums.

Lietošana bērniem

Kvinaprila/HHTZ lietošanas drošums un iedarbība bērniem nav noteikta.

4.3. Kontrindikācijas

Kvinaprils/ HHTZ ir kontrindicēts:

Grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

Pacientiem ar paaugstinātu jutību pret kādu no zāļu sastāvdaļām, kā arī pacientiem, kuriem

bijusi angioedēma, ārstējoties ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem;

Pacientiem ar iedzimtu/ idiopātisku angioedēmu;

Pacientiem ar dinamisku kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju;

Pacientiem ar anūriju vai smagu nieru disfunkciju;

Pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem;

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2)

Accuzide lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1.

apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kvinaprils/HHTZ piesardzīgi jālieto pacientiem ar aortas atveres stenozi.

Paaugstinātas jutības reakcijas


3

Paaugstinātas jutības reakcijas var rasties pacientiem ar vai bez alerģijas vai bronhiālās astmas

gadījumiem anamnēzē, piemēram, purpura, fotosensibilizācija, nātrene, nekrotisks asinsvadu vai

limfvadu iekaisums, respiratora distresa sindroms, tai skaitā pneimonīts un plaušu tūska, anafilaktiskas

reakcijas.

Hipotensija

Kvinaprils/HHTZ var izraisīt simptomātisku hipotensiju, taču parasti ne biežāk kā monoterapija ar

vienu vai otru no zāļu sastāvdaļām. Nekomplicētas hipertensijas pacientiem simptomātiska hipotensija

novērota reti. Hipertensijas pacientiem, kuri lieto kvinaprilu, hipotensijas attīstīšanās iespēja ir lielāka

pacientiem ar intravaskulāra tilpuma deficītu, piemēram, pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar

diurētiskiem līdzekļiem, kuri lieto bezsāls diētu, kuriem tiek veikta dialīze, pacientiem ar caureju vai

vemšanu, vai pacientiem ar smagu renīna- atkarīgu hipertensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kvinaprils/HHTZ ordinējams piesardzīgi, ja pacients vienlaicīgi lieto vēl citus hipotensīvos līdzekļus.

Kvinaprila/HHTZ kombinācijā ietilpstošais tiazīds var pastiprināt pārējo hipotensīvo līdzekļu, it īpaši

ganglioblokatoru un perifēro adrenoblokatoru darbību. Tiazīdu sastāvdaļas hipotensīvā iedarbība var

būt pastiprināta arī pacientiem pēc simpatektomijas.

Ja iestājas simptomātiska hipotensija, pacients jānogulda uz muguras un, ja nepieciešams, viņam vēnā

jāievada fizioloģiskais NaCl šķīdums. Īslaicīga hipotensīva reakcija nav kontrindikācija terapijas

turpināšanai ar kvinaprilu/HHTZ, tomēr tad, ja notiek šāds atgadījums, jāizvēlas mazākas kvinaprila

un/vai jebkuru līdztekus lietotu diurētisko līdzekļu devas.

Sastrēguma sirds mazspējas pacientiem, gan tādiem, kuriem tā saistīta ar nieru mazspēju, gan

pacientiem bez nieru mazspējas, hipertensijas ārstēšana ar AKE inhibitoru var izraisīt pārmērīgu

asinsspiediena pazemināšanos, kas var norisināties ar oligūriju un azotēmiju, bet atsevišķos gadījumos

var beigties ar akūtu nieru mazspēju un nāvi. Terapija ar kvinaprilu/HHTZ jāuzsāk stingrā medicīniskā

uzraudzībā. Pacienti uzmanīgi jānovēro terapijas pirmajās 2 nedēļās un ikreiz, kad tiek palielināta zāļu

deva.

Sirds mazspēja/ sirds slimība

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas inhibīcijas rezultātā sagaidāma nieru funkcijas

pavājināšanās uz to predisponētiem pacientiem. Pacientiem ar smagas pakāpes sirds mazspēju, kuriem

nieru darbība ir atkarīga no renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivitātes, ārstēšanās ar

kvinaprilu var izraisīt oligūriju un/vai pieaugošu azotēmiju, bet atsevišķos gadījumos–akūtu nieru

mazspēju un/vai nāvi.

Klepus

Ziņots, ka AKE inhibitoru lietošanas laikā novērots klepus. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs,

pastāvīgs un pāriet, pārtraucot terapiju. AKE inhibitoru izraisīts klepus jāņem vērā, diferencējot klepus

cēloņus.

Nieru slimība

Kvinaprils/HHTZ ordinējams piesardzīgi pacientiem ar nieru slimību. Smagas nieru slimības gadījumā

tiazīdi var paātrināt azotēmijas rašanos, bet vidēji smaga nieru bojājuma gadījumā (kreatinīna klīrenss

10-20 ml/min) tiazīdi ir neefektīvi, un atkārtotu devu efekts var būt kumulatīvs.

Nav pietiekošas pieredzes pacientiem ar smagu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss <10 ml/min).

Pacientiem pēc nieru transplantācijas pirms AKE inhibitoru lietošanas jāizslēdz nieru artēriju stenoze.

Samazinoties kreatinīna klīrensam, pagarinās kvinaprilāta eliminācijas pusperiods. Pacientiem, kuriem

kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, jānozīmē mazāka sākuma deva (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šiem

pacientiem devu palielina, vadoties pēc ārstnieciskā efekta un vērīgi sekojot nieru funkcijai, lai gan

sākotnējās izpētes dati neliecina, ka zāles vēl vairāk pasliktinātu nieru funkciju.


4

Klīniskos pētījumos hipertensīviem pacientiem ar vienpusēju vai divpusēju nieru artērijas stenozi,

dažiem pacientiem pēc AKE inhibitoru terapijas tika novērota urīnvielas slāpekļa un seruma kreatinīna

līmeņa paaugstināšanās asinīs. Šī paaugstināšanās gandrīz vienmēr bija atgriezeniska pēc AKE

inhibitoru un/ vai diurētisko līdzekļu lietošanas pārtraukšanas. Šādiem pacientiem nieru funkcija

jāuzrauga dažu pirmo terapijas nedēļu laikā.

Dažiem pacientiem ar hipertensiju vai sirds mazspēju, kuriem nav bijušas iepriekš zināmas nieru

slimības, novēroja urīnvielas slāpekļa daudzuma asinīs un kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanos

(1,25 reizes augstāks par normu); parasti tā bija neliela un pārejoša, galvenokārt gadījumos, kad

kvinaprils tika lietots vienlaicīgi ar diurētiskiem līdzekļiem. Urīnvielas slāpekļa un kreatinīna līmeņa

paaugstināšanās tika novērota attiecīgi 2% un 2% gadījumu hipertensīviem kvinaprila monoterapijas

pacientiem un attiecīgi 4% un 3% gadījumu hipertensīviem kvinaprila/HCTZ terapijas pacientiem. Tā

biežāk rodas pacientiem ar iepriekš pastāvošiem nieru darbības traucējumiem. Šādā gadījumā var būt

nepieciešama diurētiskā līdzekļa un/ vai kvinaprila devas samazināšana vai zāļu atcelšana.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna

lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru

mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II

receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības

aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un

asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar

diabētisku nefropātiju.

Aknu funkciju traucējumi

Kvinaprils/HHTZ piesardzīgi lietojams pacientiem ar traucētu aknu funkciju vai progresējošu aknu

slimību, jo nelielas novirzes šķidruma un sāļu līdzsvarā var veicināt aknu komas iestāšanos. Kvinaprils

tiek ātri pārvērsts par kvinaprilātu (galvenais metabolīts kvinaprila diacīds), kas pētījumos cilvēkiem

un dzīvniekiem ir spēcīgs angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors. Kvinaprila metabolisms ir

atkarīgs no aknu esterāzes aktivitātes. Pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi palēninātās kvinaprila

deesterifikācijas dēļ ir samazināta kvinaprilāta koncentrācija.

Reti AKE inhibitoru lietošana ir saistīta ar sindromu, kas sākas kā holestātiskā dzelte un progresē līdz

straujai aknu nekrozei (dažos gadījumos fatālai). Pacientiem, kuriem AKE inhibitoru lietošanas laikā

novēro dzelti vai izteikti paaugstinātu aknu enzīmu daudzumu, kvinaprils/ HHTZ jāatceļ un pacienti

jānodrošina ar atbilstošu medicīnisku aprūpi.

Imūnsistēmu ietekmējošās zāļu reakcijas/ anafilaktoīdas reakcijas

Desensibilizācija: pacientiem, kuri lietojuši AKE inhibitorus laikā, kad viņiem veikta desensibilizācija

ar insektu indi, tika novērotas dzīvību apdraudošas anafilaktoīdas reakcijas. Šāda tipa reakcijas vairs

neradās, ja pacienti uz laiku pārtrauca lietot AKE inhibitorus, bet atkal atjaunojās pēc zāļu lietošanas

atsākšanas.

Novērots, ka tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var izraisīt Stīvensa- Džonsona sindromu un

sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasināšanos vai aktivizēšanos.

Angioedēma

Pacientiem, kuri ārstējušies ar AKE inhibitoriem, novērota angioedēma. Ja rodas balsenes stridors vai

sejas, mēles un balss saišu angioedēma, nekavējoties jāpārtrauc terapija ar kvinaprilu/HHTZ;

pacientam jāsniedz nepieciešamā palīdzība pēc esošiem medicīniskiem standartiem, un viņš rūpīgi


5

jānovēro, kamēr pietūkums izzūd. Ja tūska aptver tikai seju un lūpas, parasti stāvoklis normalizējas

bez terapijas; simptomu atvieglošanai var izmantot prethistamīna līdzekļus. Angioedēma, kas izplatās

uz balseni, var kļūt fatāla. Gadījumos, kad tūska skar mēli, balss saites vai balseni un tas draud ar

elpceļu obstrukciju, tūliņ jāveic neatliekamā terapija, piemēram, adrenalīna (epinefrīna) šķīduma

1:1000 ievadīšana (0,3-0,5 ml) subkutāni.

Pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi ar AKE inhibitoru lietošanu nesaistīta angioedēma, lietojot AKE

inhibitorus, var būt paaugstināts angioedēmas attīstīšanās risks (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaicīgi ārstējas ar rapamicīna mērķmolekulu zīdītājiem (mTOR) inhibitoru

(piem., temsirolimu) vai dipeptidilpeptidāzes-IV (DPP-IV) inhibitoru (piem., vildagliptīnu), var būt

paaugstināts angioedēmas rašanās risks. Jāuzmanās, sākot mTOR inhibitora vai DPP-IV inhibitora

kursu pacientam, kas jau lieto AKE inhibitoru.

Zarnu angioedēma

Pacientiem, kuri ārstējušies ar AKE inhibitoriem, novēroti zarnu angioedēmas gadījumi. Pacientiem

tas izpaudās ar vēdera sāpēm (ar vai bez sliktas dūšas vai vemšanas), dažos gadījumos iepriekšējā

anamnēzē nebija sejas angioedēma un C-1 esterāzes līmenis bija normāls. Angioedēma tika

diagnosticēta procedūru laikā, ieskaitot vēdera dobuma datortomogrāfiju vai ultrasonogrāfiju, vai

operācijas laikā, un simptomi pazuda pēc AKE inhibitoru lietošanas pārtraukšanas. Zarnu angioedēma

būtu jāietver diferenciālā diagnozē pacientiem ar vēdera sāpēm, kuri saņem AKE inhibitorus.

Etniskas atšķirības

Melnādainiem pacientiem AKE inhibitoru lietošanas laikā angioedēma reģistrēta biežāk nekā

pacientiem ar citādu ādas krāsu. Bez tam kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka AKE inhibitoru

ietekme uz asinsspiedienu melnādainiem pacientiem bija mazāk izteikta, nekā pacientiem ar citādu

ādas krāsu.

Hemodialīze un ZBL aferēze

Klīniskā pieredze liecina, ka hemodializējamiem pacientiem, kuri ārstējas ar AKE inhibitoriem, lielas

caurplūdes poliakrilonitrila (‘AN69’) membrānu izmantošana mēdz izraisīt anafilaktoīdas reakcijas.

No šādas kombinācijas jāizvairās – vai nu jālieto citi hipotensīvie līdzekļi, vai arī hemodialīzei

jāizvēlas cita tipa membrānas. Līdzīgas reakcijas tika novērotas arī veicot zema blīvuma lipoproteīnu

aferēzi ar dekstrānsulfāta absorbentu. Tādēļ šo metodi nedrīkst pielietot pacientiem, kuri ārstējas ar

AKE inhibitoriem.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Pacientiem, kuri saņem kvinaprilu/ HHTZ, jānovēro, vai neparādās tiazīdu izraisīta šķidruma vai

elektrolītu līdzsvara traucējumu klīniskie simptomi. Šādiem pacientiem ārstēšanās laikā regulāri

jāpārbauda elektrolītu (galvenokārt nātrija un kālija) līmenis serumā. Tā kā kvinaprils samazina

aldosterona izdalīšanos, tā kombinācija ar hidrohlortiazīdu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisītu

hipokaliēmiju.

Kvinaprila un HHTZ pretēji vērstie efekti uz kālija līmeni serumā vairumam pacientu līdzsvarosies,

tādēļ īpašas ietekmes uz kālija līmeni serumā viņiem nebūs. Daļai pacientu viens vai otrs efekts var

ņemt pārsvaru, un dažiem pacientiem var būt nepieciešami kāliju saturoši uztura bagātinātāji.

Terapijas sākumā un regulāri tās gaitā jānosaka elektrolītu līmenis serumā, lai atklātu elektrolītu

disbalansu, ja tāds rastos.

Tiazīdi samazina kalcija ekskrēciju. Dažiem pacientiem ilgstošas tiazīdu lietošanas gadījumā novēroti

epitēlijķermenīšu funkcijas traucējumi ar hiperkalciēmiju un hipofosfatēmiju. Nopietnākas

hiperparatireozes komplikācijas (nierakmeņi, kaulu rezorbcija, un kuņģa čūla) nav novērotas.

Tiazīdu lietošana jāpārtrauc pirms epitēlijķermenīšu funkcijas pārbaudes.


6

Tiazīdi palielina magnija izdalīšanos urīnā, kā rezultātā var rasties hipomagniēmija (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Citi vielmaiņas traucējumi: tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi paaugstina holesterīna, triglicerīdu un

urīnskābes līmeni serumā. Šie efekti parasti ir nelieli, bet jutīgiem pacientiem var paātrināties podagras

vai cukura diabēta iestāšanās.

Hipokaliēmija

Savukārt tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var izraisīt hipokaliēmiju, hiponatrēmiju un

hipohlorēmisku alkalozi. Šīs novirzes dažkārt izpaužas ar vienu vai vairākiem sekojošiem

simptomiem: sausums mutē, slāpes, vājums, letarģija, miegainums, nemiers, muskuļu sāpes vai

krampji muskuļos, muskuļu nespēks, hipotensija, oligūrija, tahikardija, slikta dūša, apjukums, krampji

un vemšana. Bez tam hipokaliēmija var padarīt jutīgu vai pastiprināt sirds reakciju pret Digitalis

toksiskiem efektiem. Sevišķi liels hipokaliēmijas risks ir pacientiem ar aknu cirozi, ar strauju

diurētisko efektu, pacientiem, kuri uzņem pārāk maz elektrolītu, un pacientiem, kuri lieto

kortikosteroīdus vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH), vai citas zāles, par kurām ir zināms, ka tās

palielina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu izraisītas hipokaliēmijas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hiperkaliēmija

Rūpīgi jāapsver tādu zāļu vienlaicīga lietošana, kas varētu paaugstināt kālija līmeni serumā.

Pacientiem jāiesaka nelietot kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai kāliju saturošus sāls aizstājējus

bez konsultēšanās ar ārstu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Diabēts

Tiazīdu ierosināta hiperglikēmija var ietekmēt cukura līmeņa kontroli asinīs. Seruma kālija līmeņa

samazināšanās veicina glikozes nepanesību. Jāuzrauga glikēmiskā kontrole, nepieciešamības gadījumā

jālieto kāliju saturoši uztura bagātinātāji, lai saglabātu atbilstošu kālija koncentrāciju serumā, un pēc

nepieciešamības jāpielāgo līdzekļi diabēta ārstēšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Diabēta pacientiem AKE inhibitori var pastiprināt jutību pret insulīnu, to lietošana var tikt saistīta ar

hipoglikēmiju pacientiem, kuri ārstēti ar insulīnu vai perorāliem pretdiabētiskiem līdzekļiem. Rūpīga

glikēmiskā kontrole īpaši jāveic AKE inhibitoru lietošanas pirmajos mēnešos (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Neitropēnija/ agranulocitoze

AKE inhibitoru lietošana reti tika saistīta ar agranulocitozi un kaulu smadzeņu nomākumu pacientiem

ar nekomplicētu hipertensiju, bet biežāk pacientiem ar nieru mazspēju, sevišķi tad, ja viņiem bijusi

kāda cita slimība ar līdztekus lietotiem imunosupresīviem līdzekļiem vai citām zālēm, kuru lietošana

var tikt saistīta ar neitropēniju/ agranulocitozi. Pacientiem jāpastāsta, ka nekavējoties jāziņo par

jebkurām infekcijas pazīmēm (piemēram, sāpošs kakls, drudzis), jo tās var būt neitropēnijas simptomi

(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Reti saņemti ziņojumi par agranulocitozes attīstīšanos kvinaprila lietošanas laikā. Tāpat kā lietojot

citus AKE inhibitorus, kvinaprila terapijas laikā pacientiem ar sistēmisku saistaudu slimību un/vai

nieru slimību jāapsver vajadzība kontrolēt leikocītu skaitu.

Ķirurģiska iejaukšanās/ anestēzija

Pacientiem, kuriem tiek veikta plaša ķirurģiska iejaukšanās, vai kuriem tiek veikta anestēzija ar

hipotensiju izraisošām vielām, kvinaprils var sekundāri bloķēt angiotezīna II veidošanos,

kompensatoriski atbrīvojoties renīnam. Ja tiek novērota hipotensija, un tā tiek saistīta ar šo

mehānismu, tad tā var tikt koriģēta ar šķidruma ievadīšanu.

Akūta tuvredzība un sekundāra slēgta kakta glaukoma

HHTZ (sulfanilamīds) var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kā rezultātā var rasties pārejoša tuvredzība

un akūta slēgta kakta glaukoma. Simptomi ietver pēkšņu redzes asuma samazināšanos vai sāpes acīs


7

un parasti parādās dažu stundu līdz nedēļu laikā kopš terapijas uzsākšanas. Neārstēta akūta slēgta

kakta glaukoma var izraisīt ilgstošu redzes zudumu. Primārā terapija ir tūlītēja HHTZ lietošanas

pārtraukšana. Neatliekama medikamentoza vai ķirurģiska ārstēšana jāapsver gadījumos, kad

intraokulārais spiediens paliek nekontrolēts. Riska faktori akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai

ietver alerģiju pret sulfanilamīdiem vai penicilīnu anamnēzē.

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt AKE inhibitoru lietošanu. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību,

līdzšinējā AKE inhibitoru terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvo terapiju ar vispāratzītu

drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AKE inhibitoru lietošana netiek

uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties

jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu

vai glikozes/ galaktozes malabsorbciju.

Litijs

Litiju parasti nedrīkst lietot kopā ar diurētiskiem līdzekļiem. Diurētiskie līdzekļi samazina litija nieru

klīrensu un ievērojami paaugstina litija toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tetraciklīni un citas zāles, kas mijiedarbojas ar magniju

Tetraciklīna un kvinaprila vienlaicīga lietošana veseliem brīvprātīgiem samazināja tetraciklīna

absorbciju par aptuveni 28-37 %. Absorbcijas samazinājumu izraisa magnija karbonāts, ko satur

kvinaprila tabletes kā palīgvielu. Šāda veida mijiedarbība jāņem vērā kombinējot kvinaprilu ar

tetraciklīnu.

Zāļu līdzekļi, kas paaugstina kālija līmeni serumā

Kvinaprils/ HHTZ satur tiazīdu grupas diurētisko līdzekli, kas veicina pastiprinātu kālija izdalīšanos ar

urīnu, bet tas satur arī AKE inhibitoru, kas, pazeminot aldosterona līmeni, veicina kālija aizturi. Tādēļ

nav ieteicams terapijā pievienot kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus vai kāliju saturošus uztura

bagātinātājus, vai citas zāles, kuras var paaugstināt kālija līmeni serumā, kā rezultātā var rasties

paaugstināts kālija līmenis serumā. Gados vecākiem pacientiem vai pacientiem, kuriem ir traucēta

nieru darbība, AKE inhibitora vienlaicīga lietošana ar sulfametoksazolu/trimetoprimu tika saistīta ar

smagas pakāpes hiperkaliēmiju, kuru varētu būt izraisījis trimetoprims. Tādējādi kvinaprilu/HHTZ un

trimetoprimu saturošas zāles vienlaicīgi jālieto ar piesardzību un attiecīgi jākontrolē kālija līmenis

serumā.

Citi diurētiskie līdzekļi

Kvinaprils/ HHTZ satur diurētisko līdzekli. Cita diurētiskā līdzekļa līdztekus lietošana var izraisīt

papildus efektu. Pacientiem, kuri lieto diurētiskus līdzekļus, sevišķi tiem, kuriem ir intravaskulāra

šķidruma tilpuma / elektrolītu samazināšanās, AKE inhibitoru terapijas sākumā vai to devu

palielināšanas gadījumā var attīstīties pārmērīga asinsspiediena samazināšanās.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Kombinējot kvinaprilu/ HHTZ ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, piemēram, nitrātiem vai

vazodilatatoriem, var tikt novērots papildus efekts vai iedarbības pastiprināšanās.

Ķirurģiska iejaukšanās/ anestēzija

Lai gan tādi dati, kas norādītu uz mijiedarbību starp kvinaprilu un anestēzijas līdzekļiem, kas veicina

hipotensiju, nav pieejami, jāievēro piesardzība, ja pacientam tiek veikta plaša ķirurģiska iejaukšanās

vai anestēzija, jo AKE inhibitori var sekundāri bloķēt angiotezīna II veidošanos, kompensatoriski


8

atbrīvojoties renīnam. Tas var izraisīt hipotensiju, ko var koriģēt ar cirkulējoša inravaskulāra šķidruma

tilpuma palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiazīdi var samazināt arteriālo atbildes reakciju uz noradrenalīnu. Neatliekamajā ķirurģijā jānozīmē

samazinātas pre-anestēzijas un anestēzijas līdzekļu devas. Tiazīdi var pastiprināt atbildes reakciju pret

tubokurarīnu.

Litijs

Vispārpieņemts, ka litiju nedrīkst kombinēt ar diurētiskiem līdzekļiem. Diurētiskie līdzekļi samazina

litija nieru klīrensu un palielina litija toksicitātes risku. Ir saņemta informācija par palielinātu litija

līmeni serumā un litija toksicitātes simptomiem, kas radušies pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto litiju ar

AKE inhibitoriem, jo šīs vielas pastiprina nātrija izdalīšanos. Kvinaprils/HHTZ paaugstina litija

toksicitātes risku. Kvinaprils/ HHTZ jālieto piesardzīgi un bieži jāpārbauda litija līmenis serumā.

Kortikosteroīdi, AKTH

Ir novērots pastiprināts elektrolītu zudums, it īpaši hipokaliēmija.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, tai skaitā selektīvie ciklooksigenāzes-2 inhibitori (COX-2

inhibitori)

Gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos

(ieskaitot pacientus, kuri lieto diurētiskos līdzekļus) vai pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem,

AKE inhibitoru, tai skaitā kvinaprila, vienlaicīga lietošana ar NSPIL, ieskaitot COX-2 inhibitorus, var

izraisīt nieru funkcijas pavājināšanos, līdz pat iespējamai akūtai nieru mazspējai. Šī iedarbība parasti ir

atgriezeniska. Pacientiem, kuri saņem kvinaprilu un NSPIL regulāri jāpārbauda nieru darbība.

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana var samazināt cilpas, kāliju aizturošo un tiazīdu grupas

diurētisko līdzekļu diurētisko, natriurētisko un hipotensīvo efektu un AKE inhibitoru antihipertensīvo

ietekmi. Tādēļ pacienti, kuri līdztekus kvinaprilam/HHTZ lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus,

uzmanīgi jānovēro, lai konstatētu, vai panākts vēlamais kvinaprila/HHTZ efekts. Turklāt zināms, ka

NSPIL un AKE inhibitori dod papildus efektu, paaugstinot kālija līmeni serumā.

Līdzekļi, kas inhibē mTOR un DPP-IV

Pacientiem, kuri vienlaicīgi ārstējas ar mTOR inhibitoru (piem., temsirolimu) vai ar DPP-IV inhibitoru

(piem., vildagliptīnu), var būt paaugstināts angioedēmas rašanās risks. Jāuzmanās, sākot mTOR

inhibitora vai DPP-IV inhibitora kursu pacientam, kuri jau lieto AKE inhibitoru.

Allopurinols, citostatiskie un imunosupresīvie līdzekļi, sistēmiskie kortikosteroīdi vai prokaīnamīds

Vienlaicīga lietošana ar AKE inhibitoriem var radīt palielinātu leikopēnijas attīstīšanās risku.

Alkohols, barbiturāti un narkotiskie līdzekļi

Var rasties ortostatiskā hipotensija.

Zāles, kas tiek saistītas ar torsades de pointes

Iespējamā hipokaliēmijas riska dēļ piesardzība jāievēro, lietojot HHTZ vienlaikus ar uzpirkstītes

alkaloīdiem vai citām zālēm, kas var izraisīt torsades de pointes.

Antacīdie līdzekļi

Antacīdie līdzekļi var samazināt kvinaprila/ HHTZ biopieejamību.

Pretdiabēta zāles (iekšķīgi lietojami hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns)

Diabēta pacientiem AKE inhibitori var palielināt jutību pret insulīnu un var tikt saistīti ar

hipoglikēmiju pacientiem, kuri ārstēti ar iekšķīgi lietojamiem pretdiabētiskiem līdzekļiem vai insulīnu.

Pacientiem rūpīgi jākontrolē glikozes līmenis, it īpaši pirmajā AKE inhibitoru lietošanas mēnesī (skatīt

4.4. apakšpunktu).


9

Tiazīdu ierosināta hiperglikēmija var ietekmēt cukura līmeņa kontroli asinīs. Seruma kālija līmeņa

samazināšanās veicina glikozes nepanesību. Jāuzrauga glikēmiskā kontrole, nepieciešamības gadījumā

jālieto kāliju saturoši uztura bagātinātāji, lai saglabātu atbilstošu kālija līmeni serumā, un pēc

nepieciešamības jāpielāgo zāles cukura diabēta ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Presorie amīni (piemēram, norepinefrīns)

Iespējama samazināta atbildes reakcija uz presoriem amīniem, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to

lietošanu.

Digoksīns

Tiazīdu ierosināti elektrolītu traucējumi, t.i., hipokaliēmija, hipomagnēmija, palielina digoksīna

toksicitātes risku, kas, savukārt, var izraisīt aritmiju ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Anjonu apmaiņas sveķi

HHTZ uzsūkšanās ir traucēta anjonu apmaiņas sveķu, piemēram, holestiramīna un kolestipola,

klātbūtnē. Vienreizējas sveķu devas saista HHTZ un samazina tā uzsūkšanos no kuņģa-zarnu trakta

attiecīgi līdz pat 85% un 43%.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot

kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar

palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija

(ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt

4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Aliskirēns

Nelietot vienlaikus kvinaprilu/HHTZ un aliskirēnu pacientiem ar cukura diabētu, pacientiem ar vidējas

līdz smagas pakāpes nieru mazspēju (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2), pacientiem ar hiperkaliēmiju

(>5mmol/l) vai sastrēguma sirds mazspējas pacientiem ar hipotensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Angiotenzīna receptoru blokatori vai citi AKE inhibitori

Nelietot vienlaikus kvinaprilu/HHTZ un angiotenzīna receptoru blokatorus vai citus AKE inhibitorus

pacientiem ar cukura diabētu, pacientiem ar vidējas līdz smagas pakāpes nieru mazspēju (GFĀ

< 60 ml/min/1,73 m2), pacientiem ar hiperkaliēmiju (>5mmol/l) vai sastrēguma sirds mazspējas

pacientiem ar hipotensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citi līdzekļi: klīniski nozīmīga mijiedarbība netika novērota, lietojot kvinaprilu vienlaikus ar

propranololu vai cimetidīnu.

Kvinaprila vienlaikus lietošana divas reizes dienā būtiski nemainīja vienreizējas varfarīna devas

antikoagulējošo efektu (noteikts kā protrombīna laiks).

Līdzekļi podagras ārstēšanai (allopurinols, urikozūriski līdzekļi, ksantīna oksidāzes inhibitori): tiazīdu

ierosināta hiperurikēmija var ietekmēt podagras kontroli, kas tiek panākta, lietojot allopurinolu un

probenecīdu. Vienlaicīga HHTZ un allopurinola lietošana var palielināt hipersensitivitātes reakciju

biežumu pret allopurinolu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

AKE inhibitori

Pirmajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE

inhibitoru lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4.

apakšpunktu).


10

Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par AKE inhibitoru lietošanas teratogēnitātes risku

pirmajā grūtniecības trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Pacientēm, kuras plāno

grūtniecību, līdzšinējā AKE inhibitoru terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar

vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AKE inhibitoru

lietošana netiek uzskatīta par būtisku.

Tiklīdz ir konstatēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams,

jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AKE inhibitoriem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa

fetotoksicitāti (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un

neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AKE inhibitoru, ieteicams veikt augļa nieru

funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus,

rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Hidrohlortiazīds

Pieredze ar hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības periodā, īpaši tās pirmā trimestra laikā, ir

ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru.

Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrā un trešā

grūtniecības trimestra laikā var radīt augļa- placentas apasiņošanas traucējumus un tam var būt

nevēlama ietekme uz augli un jaundzimušo, piemēram, dzelte, izmaiņas elektrolītu balansā un

trombocitopēnija.

Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas

ārstēšanai tā plazmas tilpuma samazinošās un placentāro hiperfūziju izraisošās darbības dēļ,

neskatoties uz slimības ārstēšanas ieguvumu.

Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņemot atsevišķus

gadījumus, kad cita ārstēšana nav izmantojama.

Barošana ar krūti

Kvinaprils

Nedaudzie farmakokinētiskie dati liecina par nelielu koncentrāciju mātes pienā (skatīt 5.2.

apakšpunktu). Lai gan šāda koncentrācija nešķiet klīniski nozīmīga, Accuzide nav ieteicams lietot,

barojot ar krūti priekšlaicīgi dzimušus zīdaiņus un visus zīdaiņus dažu pirmo nedēļu laikā pēc

dzemdībām, jo pastāv hipotētisks risks, ka zāles var ietekmēt sirds un asinsvadu sistēmas un nieru

darbību, kā arī tāpēc, ka nav pietiekamas pieredzes par zāļu lietošanu klīniskajā praksē.

Barojot ar krūti vecākus zīdaiņus, Accuzide lietošana var tikt apsvērta, ja šāds terapijas veids ir

nepieciešams mātei un ja bērnu rūpīgi novēro, sekojot, vai nerodas blakusparādības.

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Tiazīdu lietošana lielās devās izraisa

pastiprinātu diurēzi un var samazināt piena veidošanos. Accuzide lietošana zīdīšanas periodā nav

ieteicama. Ja Accuzide tiek lietots zīdīšanas periodā, tā devām jābūt pēc iespējas zemākām.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zāļu lietošana, it īpaši terapijas sākumā, var pavājināt spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot

mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kvinaprila/ HHTZ terapijas laikā novērotas un ziņotas tālāk minētās nevēlamās blakusparādības ar

šādu biežumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti

(1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).


11

Orgānu sistēmu klase

Biežums Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Bieži Bronhīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija,

faringīts, rinīts

Retāk Vīrusu infekcija, urīnceļu infekcija,

sinusīts

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Nav zināms Agranulocitoze

, hemolītiskā anēmija∞

,

neitropēnija

, trombocitopēnija,

eozinofīlija

Imūnās sistēmas traucējumi Nav zināms Anafilaktoīda reakcija

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Bieži Hiperkaliēmija

, podagra, hiperurikēmija

Retāk Glikozes tolerances traucējumi

Psihiskie traucējumi Bieži Bezmiegs

Retāk Apmulsuma stāvoklis, depresija

,

nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi Bieži Reibonis, galvassāpes

, miegainība

Retāk Pārejoša išēmiska lēkme, ģībonis

,

parestēzija, disgeizija

Reti Līdzsvara traucējumi

Nav zināms Cerebrovaskulārs notikums

Acu bojājumi Retāk Ambliopija

Ļoti reti Neskaidra redze

Nav zināms Akūta miopija, akūta slēgtā kakta

glaukoma

Ausu un labirinta bojājumi Retāk Reibonis, džinkstoņa ausīs

,

Sirds funkcijas traucējumi Reti Stenokardija

, tahikardija, sirdsklauves

Bieži Miokarda infarkts

Nav zināms Aritmija

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Bieži Asinsvadu paplašināšanās

Retāk Hipotensija

Nav zināms Ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Bieži Klepus

Retāk Elpas trūkums, sausums rīklē

Reti Eozinofilā pneimonija

, angioedēmas

izraisīta augšējo elpceļu obstrukcija (var

būt letāla)

Nav zināms Bronhu spazmas

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Bieži Vemšana, caureja

, dispepsija

, sāpes

vēderā, slikta dūša

Retāk Meteorisms, sausums mutē

Reti Aizcietējums, mēles iekaisums

Ļoti reti Zarnu aizsprostojums, tievo zarnu

angioedēma

Nav zināms Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Nav zināms Hepatīts, holestātiska dzelte

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Retāk Alopēcija, fotosensibilizācijas reakcija

,

niezēšana, izsitumi

, angioedēma

hiperhidroze

Reti Bojājumi ādā var tikt saistīti ar drudzi,


12

muskuļu un locītavu sāpēm (mialģijas,

artralģijas, artrīti), asinsvadu iekaisumiem

(vaskulīts), psoriāzes formas dermatīts

Ļoti reti Nātrene

Nav zināms Toksiska epidermāla nekrolīze,

multiformā eritēma, eksfoliatīvs

dermatīts, pemfigus

, purpura, Stīvensa

Džonsona sindroms

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži Muguras sāpes, mialģija

Retāk Artralģija

Nav zināms Sistēmiska sarkanā vilkēde

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Retāk Nieru darbības traucējumi, proteīnūrija

Nav zināms Turbulointersticiāls nefrīts

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Retāk Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži Nogurums, nespēks, sāpes krūtīs

Retāk Vispārēja tūska, drudzis

, perifēra tūska

Nav zināms Serozo audu iekaisums

Izmeklējumi Bieži Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

paaugstināts urīnvielas slāpekļa līmenis

asinīs*

Nav zināms Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs.,

paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs

hematokrīta pazemināšanās, aknu enzīmu

līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa

asinīs paaugstināšanās, paaugstināts

antinukleāro antivielu daudzums, sarkano

asins šūnu sedimentācijas ātruma

palielināšanās.

*Šāda paaugstināšanās vairāk iespējama pacientiem, kuri līdztekus saņem diurētiskos līdzekļus, nekā

tiem, kuri lieto kvinaprilu monoterapijā. Šī novērotā paaugstināšanās terapijas laikā kļūs atgriezeniska.

Blakusparādības, kuras ir saistītas ar kvinaprilu, un kuru biežums novērots kvinaprila/ HHTZ

lietošanas laikā.

Blakusparādības, kuras ir saistītas ar kvinaprilu, un kuru biežums novērots kvinaprila lietošanas

laikā, blakusparādības nav saistītas ar kvinaprila/HHTZ lietošanu.

∞Atsevišķi hemolītiskās anēmijas

gadījumi ziņoti pacientiem ar iedzimtu G-6-PDH deficītu.

Klīniski laboratorisko testu rezultāti

Elektrolīti serumā: (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Urīnskābe, glikoze, magnijs, ar proteīniem saistītais jods (PBI), epitēlijķermenīšu funkcionālie testi un

kalcijs: (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iedzimtas pārmantotas un ģenētiskas saslimšanas: (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Asinsaina: (skatīt 4.4. apakšpunktu).


13

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV

1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Par kvinaprila/HHTZ pārdozēšanu cilvēkam nav datu.

Sagaidāms, ka pārdozēšana klīniski manifestēsies ar kvinaprila monoterapijas izraisītas pārdozēšanas

simptomiem, proti, ar smagu hipotensiju, kas jāārstē ar fizioloģiskā sāls šķīduma iv infūziju.

HHTZ pārdozēšanai tipisko pazīmju un simptomu cēlonis ir pārmērīgās diurēzes izraisītais elektrolītu

zudums (hipokaliēmija, hipohlorēmija, hiponatriēmija) un dehidratācija. Ja pacients lieto arī Digitalis

preparātu, hipokaliēmija var veicināt sirds aritmijas rašanos.

Specifiska ārstēšana kvinaprila/HHTZ pārdozēšanas gadījumiem nav zināma.

Hemodialīze un peritoneālā dialīze ļoti maz ietekmē kvinaprila un kvinaprilāta elimināciju.

Ārstēšana ir simptomātiska un atbalstoša, atbilstoši uzstādītai medicīniskajai aprūpei.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: AKE inhibitori un diurētiskie līdzekļi.

ATĶ kods: C09BA06.

Kvinaprils/HHTZ ir kombinēta tablete, kurā ietilpst angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors

kvinaprila hidrohlorīds un diurētiskais līdzeklis hidrohlortiazīds (HHTZ).

Klīniskos pētījumos kvinaprila un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana pazemināja asinsspiedienu

vairāk nekā tad, ja viens vai otrs no šiem līdzekļiem tika lietots monoterapijas veidā. Kvinaprila un

hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana nemaina šo zāļu farmakokinētiku.

Hidrohlortiazīda radītās diurētiskās iedarbības rezultātā palielinās plazmas renīna aktivitāte (PRA),

pieaug aldosterona sekrēcija, samazinās kālija daudzums serumā un pieaug kālija izvade ar urīnu.

Kvinaprils inhibē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu un mazina hidrohlortiazīda izraisīto kālija

zudumu.

Darbības mehānisms

Kvinaprils tiek strauji deesterificēts par kvinaprilātu (galveno metabolītu kvinaprila diacīdu), kurš, kā

noskaidrots pētījumos ar cilvēkiem un dzīvniekiem, ir spēcīgs angiotenzīnu konvertējošā enzīma

(AKE) inhibitors. AKE ir peptidil-dipeptidāze, kas katalizē angiotenzīna I pārvēršanos par

vazokonstriktīvu vielu - angiotenzīnu II, kurš kontrolē asinsvadu stāvokli un iedarbojas ar daudzu

dažādu mehānismu starpniecību, tostarp stimulē aldosterona sekrēciju virsnieru garozā. Kvinaprila

darbības pamatā cilvēka un dzīvnieku organismā ir cirkulējošā un audu AKE inhibīcija, tādējādi

nomācot vazopresoro aktivitāti un aldosterona sekrēciju. Zūdot angiotenzīna II negatīvai atgriezeniskai

ietekmei uz renīna sekrēciju, pieaug plazmas renīna aktivitāte (PRA).

Par galveno hipotensīvās darbības mehānismu tiek uzskatīta kvinaprila ietekme uz renīna-

angiotenzīna-aldosterona sistēmu, tomēr kvinaprils pazemina asinsspiedienu arī hipertonijas

http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3


14

pacientiem ar zemu renīna līmeni. Kvinaprils monoterapijā bija efektīvs visu pārbaudīto rasu

cilvēkiem, lai gan melnādainiem cilvēkiem (kuriem pārsvarā ir zems renīna līmenis) tas bija nedaudz

mazāk efektīvs nekā pārējo rasu pārstāvjiem. AKE ir identisks kinināzei II – enzīmam, kurš noārda

bradikinīnu – peptīdu ar spēcīga vazodilatatora īpašībām. Vai bradikinīna līmeņa pieaugumam ir

nozīme kvinaprila terapeitiskajā iedarbībā, pagaidām nav noskaidrots.

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka kvinaprila hipotensīvais efekts saglabājas ilgāk nekā tā

inhibējošā ietekme uz cirkulējošo AKE, turpretim inhibējošai ietekmei uz audu AKE piemīt ciešāka

korelācija ar hipotensīvā efekta ilgumu.

10-80 mg kvinaprila lietošana pacientiem ar vieglu, mērenu vai smagu hipertensiju pazemina

asinsspiedienu kā sēdus, tā stāvus, pie tam minimāli iespaidojot sirds darbības frekvenci. Hipotensīvā

iedarbība sākas stundas laikā un maksimālo izpausmi parasti sasniedz divas līdz četras stundas pēc

devas lietošanas. Daļai pacientu pilnīgs hipotensīvais efekts iestājas pēc divu nedēļu ilgas ārstēšanās.

Lietojot ieteicamās devas, lielākai daļai pacientu hipotensīvais efekts saglabājas 24 stundas pēc devas

lietošanas un turpina pieturēties ilglaicīgas terapijas gaitā.

Hemodinamikas pētījumos hipertensijas pacientiem konstatēts, ka kvinaprila izraisītais asinsspiediena

pazeminājums saistās ar kopējās perifērās pretestības un nieru asinsvadu pretestības samazināšanos,

bet sirds darbības frekvence, sirds indekss, asinsrite nierēs, glomerulārās filtrācijas ātrums un

filtrācijas frakcija mainās maz vai vispār nemainās.

Diurētisko līdzekļu hipotensīvās darbības mehānisms nav zināms. Ilgstošas lietošanas laikā samazinās

perifērā asinsvadu pretestība, taču tas var būt sekundārs efekts, proti, nātrija balansa maiņas rezultāts.

Hidrohlortiazīds ir diurētisks līdzeklis, kas tieši iedarbojas uz nierēm, pastiprinot nātrija un hlorīdu

ekskrēciju, kam līdzi izdalās atbilstošs ūdens daudzums. Hidrohlortiazīds veicina arī kālija un

bikarbonātu ekskrēciju un samazina kalcija ekskrēciju. Pastāvīgi lietojot hidrohlortiazīdu, no 2 līdz 6

reizēm pieaug PRA.

Pēc hidrohlortiazīda lietošanas divu stundu laikā sākas diurēze, tā sasniedz maksimumu pēc apmēram

četrām stundām un pieturas no sešām līdz divpadsmit stundām. Hidrohlortiazīds nepārveidotā formā

izdalās ar urīnu. Sekojot koncentrācijas līmenim plazmā vismaz 24 stundas, konstatēts, ka

hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods svārstās no 4 līdz 15 stundām. Ne mazāk kā 61 % no ieņemtās

devas nepārveidotā formā izdalās 24 stundu laikā.

Hidrohlortiazīds iet cauri placentai, bet nenonāk cerebrospinālajā šķidrumā.

Ar hidrohlortiazīdu kombinēta hipotensīva terapija pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katrs no

lietotajiem līdzekļiem atsevišķi.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II

receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai

cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA

NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas

iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai

hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās

īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru

blokatoriem.


15

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar

diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar

AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un

hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika

priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar

placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna

grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām

nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc lietošanas per os maksimālo koncentrāciju plazmā kvinaprils sasniedz stundas laikā. Spriežot pēc

kvinaprila un tā metabolītu daudzuma urīnā, uzsūcas apmēram 60 % kvinaprila. Hidrohlortiazīda

uzsūkšana ir nedaudz lēnāka (1-2,5 stundas) un pilnīgāka (50-80 %). 39 % no per os lietotās kvinaprila

devas asinīs atrodami kvinaprilāta formā. Kvinaprila eliminācijas pusperiods ir apmēram viena stunda.

Maksimālo kvinaprilāta koncentrāciju plazmā novēro aptuveni divas stundas pēc kvinaprila lietošanas.

Kvinaprilāts izdalās galvenokārt nieru ekskrēcijas ceļā, un tā efektīvas akumulācijas pusperiods ir

aptuveni trīs stundas. Ap 97 % asinīs cirkulējošā kvinaprila un kvinaprilāta ir saistīti ar proteīniem.

Pacientiem ar nieru mazspēju kvinaprilāta eliminācijas pusperiods pieaug līdztekus kreatinīna klīrensa

samazinājumam. Farmakokinētiskie pētījumi ar termināliem nieru slimniekiem, kas tiek ārstēti ar

hronisku hemodialīzi vai ilgstoši ambulatoros apstākļos veiktu peritoneālo dialīzi, liecina, ka dialīze

gandrīz neietekmē kvinaprila un kvinaprilāta elimināciju. Starp kvinaprilāta klīrensu no plazmas un

kreatinīna klīrensu pastāv lineāra korelācija. Kvinaprilāta eliminācija ir pavājināta arī gados vecākiem

( 65 gadus veciem) pacientiem, cieši korelējot ar nieru funkcionālo stāvokli (skatīt 4.2. apakšpunktu

“Devas un lietošanas veids”).

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka kvinaprils un tā metabolīti neiet cauri hematoencefāliskai barjerai.

Farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem

Gados vecākiem cilvēkiem ir lielāks kvinaprilāta AUC (zemlīknes laukums) un augstākas maksimālās

koncentrācijas nekā gados jaunākiem pacientiem, kas drīzāk saistīts ar nieru funkciju pavājināšanos

nevis ar vecumu kā tādu. No kopējā pacientu skaita, kas klīniskos pētījumos saņēma

kvinaprilu/HHTZ, 15 % pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki, bet 1,5 % - 75 gadus veci vai vecāki.

Zāļu iedarbīguma un drošuma ziņā netika atklātas atšķirības starp gados vecākiem un jaunākiem

pacientiem. Tomēr nevar izslēgt, ka daļai gados vecāku cilvēku varētu būt lielāka jutība pret šīm

zālēm.

Barošana ar krūti

Sešām ar krūti barojošām sievietēm pēc 20 mg kvinaprila vienreizējas devas lietošanas zāļu

koncentrācijas attiecība pienā un asins plazmā (P/P) bija 0,12. Kvinaprils netika konstatēts mātes pienā

4 stundas pēc devas saņemšanas. Kvinaprilāta līmenis mātes pienā nebija nosakāms (<5 µg/L) nevienā

no laikposmiem. Aprēķināts, ka zīdainis saņemtu aptuveni 1,6 % no mātes svara atkarīgas kvinaprila

devas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Kanceroģenēzes, mutaģenēzes un fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar kvinaprilu/HHTZ nav veikti.

104 nedēļas pēc kārtas ievadot kvinaprila hidrohlorīdu pelēm 75 mg/kg dienā un žurkām 100 mg/kg

dienā (proti, devā, kas attiecīgi 50 un 60 reizes pārsniedz maksimālo dienas devu cilvēkam),

kancerogēna ietekme netika konstatēta. Ne kvinaprilam, ne kvinaprilātam neparādījās mutagēnas


16

īpašības Eimsa testā ar baktērijām, kas izdarīts gan ar, gan bez metaboliskas aktivācijas. Kvinaprilam

netika konstatēta negatīva ietekme arī ģenētiskā toksiskuma izpētē, kurā pārbaudītas punktmutācijas

zīdītāju šūnās in vitro, pāra hromatīdu apmaiņa zīdītāju šūnu kultūrā, mikrokodoliņu tests pelēm,

hromosomu aberācija plaušu šūnu V79 kultūrā in vitro un citoģenētisks tests žurku kaulu smadzenēs in

vivo. Žurkām ievadot līdz 100 mg/kg dienā (devu, kas ir 60 reizes lielāka par maksimālo dienas devu

cilvēkam), konstatēts, ka tas neietekmē žurku auglību un vairošanos.

Ievadot žurkām kvinaprilu devās līdz pat 300 mg/kg dienā (kas 180 reizes pārsniedz maksimālo dienas

devu cilvēkam), netika novēroti ne fetotoksiski, ne teratogēni efekti, lai gan žurku mātītēm parādījās

toksiskuma izpausmes pie devas 150 mg/kg dienā. Samazināts ķermeņa svars jaundzimušiem žurku

mazuļiem novērots tad, ja žurku mātītes grūsnības beigās un laktācijas periodā bija saņēmušas

25 mg/kg dienā vai lielāku kvinaprila devu. Kvinaprils trušiem nebija teratogēns; tomēr tāpat kā citi

AKE inhibitori, dažām trušu mātītēm, ievadīts tikai 0,5 mg/kg dienā, izraisīja toksiskas parādības, bet

devā 1 mg/kg dienā radīja embriotoksiskus efektus.

Hidrohlortiazīdam nav konstatētas mutagēnas īpašības in vitro Eimsa testā ar baktērijām, izmantojot

TA98 un TA100 celmus un maksimālo koncentrāciju– 5 mg/trauciņā. Urīna paraugiem, kas ņemti ar

hidrohlortiazīdu ārstētiem pacientiem, Eimsa testā netika konstatēta mutagēna aktivitāte.

Hidrohlortiazīds Ķīnas kāmja olšūnās gan ar metabolisku aktivāciju, gan bez tās inducēja apmaiņu ar

pāra hromatīdiem, bet neizraisīja hromosomu aberācijas. Lielas hidrohlortiazīda koncentrācijas

inducēja mutācijas peļu limfomas šūnās.

Izmantojot Aspergillus nidulans, pārbaudīta dažādu zāļu spēja inducēt hromosomu neatdalīšanos un

krustmiju. Daudzas zāles, arī hidrohlortiazīds, bloķē hromosomu atdalīšanos.

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti

neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Krospovidons, laktoze, magnija karbonāts, magnija stearāts, povidons, hipromeloze,

hidroksipropilceluloze, makrogols, sarkanais dzelzs oksīds (E 172), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172),

titāna dioksīds (E 171), candelilla vasks.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Al-PA/Al/PVH blisteris.

Ārējais iepakojums- kartona kastīte.

Iepakojumā 30 apvalkotās tabletes.


17

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Accuzide 10 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes: 01-0279

Accuzide 20 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes: 01-0280

Accuzide 20 mg/25 mg apvalkotās tabletes: 09-0488

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

Accuzide 10 mg/12,5 mg un 20 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes: 2001. gada 11. jūlijs.

Accuzide 20 mg/25 mg apvalkotās tabletes: 2009. gada 21. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 17. novembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2015

saskaŅots zva 17-12-2015 · un dzīvniekiem ir spēcīgs angiotenzīnu konvertējošā enzīma...

Documents