same orodispersibile. vantaggi farmacocinetici e ruolo nel trattamento della depressione

3SAMe orodispersibile. Vantaggi farmacocinetici e ruolo nel trattamento della depressione

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Medicina Psicosomatica

SAMe orodispersibile.Vantaggi farmacocinetici e

ruolo nel trattamento della depressione

R. Delle Chiaie, I. Marini

Volume 55 Gennaio - Marzo 2010 Numero 1 - pag. 5-13

Società Editrice Universo – RomaVia G.B. Morgagni 1 – 00161 Roma – www.seu-roma.it

Rivista trimestrale – Organo ufficiale della Società Italiana di Medicina Psicosomatica – Gruppo per la Ricerca in Psicosomatica

contiene I.P.

R O M A

ISSN 0025-7893

4 R. Delle Chiaie et al.


1,2R. Delle Chiaie, 1I. Marini

1SPDC DAI Salute Mentale, Policlinico Umberto I - Sapienza Università di Roma; 2Istituto di Psicologia Clinica - Università di Siena

Articolo originale Med Psicosom 2010; 55 (1):5-13

Autore corrispondente: R. Delle Chiaie ([email protected])

Riassunto

La S-adenosil-L-metionina (SAMe), una sostanza naturale che rappresenta il principale donatore di metili nelle reazioni di transme-tilazione nel sistema nervoso centrale, è stata impiegata con finalità antidepressive sin dalla prima metà dal 1973. Studi clinici multecen-trici randomizzati condotti più recentemente, hanno confermato che l’attività antidepressiva della SAMe è paragonabile a quella di due importanti golden standard (clomipramina ed imipramina), ma che si associa ad un profilo di tollerabilità nettamente superiore. Questi dati fanno della SAMe un composto di notevole interesse per il trattamento di quei pazienti con depressione dell’umore grave, accompagnata da concomitanti comorbidità somatiche. Tuttavia, a causa della tendenza del fegato a trattenere circa il 60% della dose assunta, ad oggi la possi-bilità di poter impiegare in modo proficuo la SAMe somministrandola per via orale in forma di compresse gastroresistenti, era ostacolata dalla conseguente sua scarsa biodisponibilità, che rendeva necessaria la somministrazione orale di dosaggi molto ingenti (1600 mg/die), oppure il ricorso alla via intramuscolare. La recente introduzione di una formulazione di SAMe orodispersibile consente di raggiungere livelli di biodisponibilità notevoli, anche assumendo il prodotto oralmente. Infatti impiegando questa formulazione, l’assorbimento sublinguale grantisce di by-passare il primo passaggio epatico, dal momento che il sangue venoso refluo dal plesso sub-linguale si riversa direttamente in vena cava superiore. In questo studio, condotto su 6 volontari sani, è stata effettuata una comparazione dei parametri farmacocinetici di assorbimento della SAMe somministrata oralmente in forma di compresse gastroresistenti (200 mg di SAMe libera) o in forma di compresse orodispersibili (119,76 mg di SAMe libera). Dai risultati è emerso che le compresse orodispersibili, pur veicolando un dosaggio inferiore del principio attivo, garantiscono una biodisponibilità del composto che risulta circa doppia. I risultati dello studio sembrano pertanto confermare che l’impiego delle compresse orodispersibili, anche assumendo la SAMe oralmente, possa garantire gli stessi livelli di biodisponibilità che caratterizzano la via intramuscolare.

Parole chiave: SAMe, depressione, assorbimento sublinguale, bio-disponibilità

Abstract

Oral disintegrating SAMe tablets. Pharmachokinetic advantages and role in the treatment of depression

S-adenosyl-L-methionine (SAMe) is a natural compound which constitutes the major donor in transmethylation reactions in the central nervous system. Several clinical trials performed since 1973, showed that SAMe exerts antidepressant activity. More recently, this thera-peutic effect has been confirmed in important multicenter randomized clinical trials. The results of these studies showed that the antidepres-sant efficacy of SAMe is comparable to that of two established golden standards (clomipramine and imipramine), whereas its tolerability profile is much safer. These data make SAMe a very interesting pro-duct, especially for treating patients with severe depression associated with medical comorbidities. However, when SAMe gastro-protected tablets are given by oral route, the compound undergoes a liver first pass, which reduces the amount of circulating active principle up to 40% of the administered dose. This may represent an important limiting factor for the use of SAMe in clinical practice, because of the consequent very low bioavailability. For this reason, SAMe seems much more effective when adminisetred by intramuscular route, unless very high oral doses are used (up to 1,600 mg/day). Recently, oral SAMe disintegrating tablets have been introduced. When sublingual drug absoption is involved, venous blood from the sublingual venous circulation directly flows into superior vena cava and this mechanism may help drugs to by-pass the liver first pass. For these reasons, this new formulation may allow SAMe to reach high levels of bioavailability also when the drug is given orally. In this study, performed on 6 heal-thy volunteers, the authors compared pharmacokinetics of oral SAMe given in gastroresistant tablets (200 mg) with oral disintegrating tablets (119.76 mg). Results showed that bioavailability levels reached by oral disintegrating tablets were about twice as much as those measured with the gastroresistant form. These data demonstrate that when given by oral administration, if oral disintegrating tablets are used, SAMe may reach levels of bioavailability comparable to those that are normally observed with the intramuscular route.

Key words: SAMe, depression, sublingual absorption, bioavailabi-lity

SAMe orodispersibile. Vantaggi farmacocinetici e ruolo nel trat-tamento della depressione


Sintetizzata per la prima volta nel 1952, la S-adenosil-L-metionina (SAMe) (1), una molecola naturalmente presente in tutti gli organismi viventi, è coinvolta in numerose reazioni me-taboliche e rappresenta il principale donatore di gruppi metilici nel sistema nervoso centrale (SNC). Attraverso il meccanismo di transmetilazione, la SAMe dona il suo gruppo metilico ad un’ampia varietà di accettori, quali le catecolamine e le altre ami-ne biogene, i fosfolipidi, le proteine e gli acidi nucleici (2).

Fig.1 - Ciclo della SAMe. La SAMe endogena, una volta ceduto il gruppo metile, si trasforma in omocisteina. Questa a sua volta, con l’intervento di acido folico e con la partecipazione co-enzimatica della vitamina B12, viene trasformata in metionina e, a sua volta, con l’intervento di una molecola di ATP, nuovamente riconvertita in SAMe.

Dopo una fase iniziale in cui queste proprietà farma-cologiche della SAMe vennero testate per un loro impiego potenziale in varie aree della medicina, da approfondimenti sulle conoscenze dei suoi effetti biologici iniziò ad emergere un razionale per un possibile utilizzo del composto anche nel trattamento della depressione.

Si è visto in particolar modo che nei depressi spesso si osserva una significativa diminuzione della concentrazione di SAMe nel liquido cefalorachidiano (3), oppure può essere rilevata una riduzione dell’attività della metionina-adenosi-transferasi (MAT) eritrocitaria, l’enzima che presiede alla sua biosintesi endogena (4).

SAMe: efficacia antidepressiva. Le prime valutazioni cliniche sull’efficacia antidepressiva della SAMe risalgono al 1973. Successivamente, fino a tutto il 1995, sono stati realizzati 39 studi clinici, di cui 14 in aperto, 11 controllati vs placebo, e 14 controllati vs antidepressivi triciclici (TCA) per un totale di 1359 pazienti arruolati di cui 1006 trattati con SAMe. Per quanto questi primi risutati sull’efficacia antidepressiva di questo composto vadano considerati in modo cauto, in quanto provenienti da studi non sempre rigorossissimi sul piano metodologico, essi sono comunque stati valutati in modo cumulativo in due meta-analisi (5,6), dai cui risultati è emerso con chiarezza che l’efficacia an-tidepressiva della SAMe è superiore a quella del placebo e che risulta paragonabile a quella dei TCA.

Nel periodo in cui venivano rese disponibili queste prime valutazioni cliniche di efficacia, i risultati di altri studi condotti in laboratorio hanno contribuito a chiarire il complesso profilo neurofarmacologico della SAMe, così da migliorare la comprensione dei meccanismi su cui si basa la azione antidepressiva di questo composto.

La SAMe ha infatti dimostrato di aumentare la sintesi e il turnover della serotonina (5HT), noradrenalina (NA) e dopamina (DA) in diverse aree cerebrali (7-10). Inoltre, con la tecnica della microdialisi in vivo, si è visto che il trattamento prolungato con SAMe aumenta il tono dopa-minergico, favorendo il rilascio di DA nello striato di ratto aumentando l’attività della tirosina idrossilasi, l’enzima limitante la sintesi delle catecolamine (11-12). È possibile che l’aumento del tono dopaminergico indotto dalla SAMe si associ ad alcune caratteristiche peculiari di tipo attivante del suo effetto antidepressivo, come ad esempio un migliora-mento più marcato a carico dell’item 7 (rallentamento) della scala di Hamilton per la depressione (HAM-D), rilevabile in un gruppo di pazienti con depressione maggiore trattati con SAMe rispetto ad un gruppo di controllo (6).

Peraltro, la capacità della SAMe di potenziare il tono dopaminergico è confermata anche da alcune modificazioni che è in grado di indurre a livello neuroendocrino, come ad esempio la sua capacità di causare una riduzione della secrezione di TSH e prolattina (13,14).

Molti antidepressivi condividono la capacità di indurre la comparsa di modificazioni funzionali a livello dei recettori centrali adrenergici e serotonergici (15). A questo riguardo si è visto che anche la SAMe è in grado di modificare alcuni parametri funzionali recettoriali in diverse aree cerebrali, in particolare a livello dei recettori adrenergici β e α1, dei recettori GABA e dei recettori muscarinici (16-19).

Al di là dei loro effetti sui recettori, gli antidepressivi hanno dimostrato comunque di poter modulare anche alcuni meccanismi nell’ambito di sistemi intraneuronali di tradu-zione del segnale, la cui fuzione è quella di consentire la propagazione degli impulsi, successivamente all’interazione del neurone con i neurotrasmettitori (20). In questo ambito, nel compartimento neuronale somato-dendritico (microtu-buli), la SAMe ha evidenziato un’attività simile a quella caratteristica di altri farmaci antidepressivi (per es.: inibitori selettivi e non della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina) sul sistema di fosforilazione cAMP dipen-dente. A livello presinaptico, invece, la SAMe si è rivelata in grado di stimolare l’attività della Kinasi e la fosforilazione di substrati nelle vescicole sinaptiche. Questi effetti sono


simili a quelli rilevati in seguito alla somministrazione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), ma si manifestano in aree cerebrali diverse (corteccia cere-brale, anziché ippocampo). In aggiunta, la SAMe induce una modificazione dell’espressione/trasporto della sinapsina-I nei terminali presinaptici (21-26).

È possibile che, al pari della capacità di indurre modifi-cazioni a carico della sintesi e del turnover delle monoamine e dei recettori, anche quelle indotte nei sistemi intraneuro-nali di trasduzione di segnale potrebbero essere coinvolte nel meccanismo d’azione dell’effetto antidepressivo della SAMe.

Queste acquisizioni hanno reso possibile la costruzione di un solido razionale in grado di spiegare gli effetti antide-pressivi della SAMe. Più recentemente, su queste basi sono stati programmati e realizzati quattro studi multicentrici randomizzati, condotti con notevole rigore metodologico in base alle norme di Good Clinical Practice. Nei primi di questi due studi (MC1 ed MC2) sono stati confrontati in doppio cieco gli effetti della SAMe (400 mg/ev) vs. placebo (27) o vs. clomipramina (100 mg/ev) (28). Nello studio MC1, che è stato condotto su una popolazione di 144 pazienti, l’efficacia antidepressiva della SAMe e.v. è risultata significativamente superiore al placebo nel trattamento dei pazienti con sintomi depressivi più gravi (HAM-D > 26). Nello studio MC2, con-dotto su una polazione di 289 pazienti, l’efficacia del com-paratore (clomipramina 100 mg e.v) è risultata leggermente superiore a quella della SAMe (400 mg e.v.), che tuttavia appariva meglio tollerata per l’emergenza di un numero significativamente minore di eventi avversi. Dall’analisi combinata dei risultati di queste due prime multicentriche è emerso che l’efficacia antidepressiva della SAMe e.v. può essere considerata intermedia tra quella del placebo e quella della clomipramina e.v. (29,30) e che quindi può essere considerata sovrapponibile a quella di alcuni antidepressivi di comune impiego, come la paroxetina (31), il citalopram (32), o la moclobemide (33), anch’essi dimostratisi in più studi di potenza superiore a quella del placebo, ma inferiore a quella della clomipramina.

Poco dopo, sono stati effettuati altri due importanti studi multicentrici randomizzati. Nel primo di questi (MC3), la SAMe è stata somministrata oralmente alla dose giorna-liera di 1600 mg/die (34), mentre nell’altro (MC4) è stata somministrata per via intramuscolare alla dose di 400 mg/die (35). In entrambi questi due studi il gruppo di controllo veniva trattato in doppia cecità con imipramina, sommini-strata oralmente alla dose di 150 mg/die. Nell’MC3 sono stati arruolati un totale di 281 pazienti, mentre nell’MC4 i pazienti erano 295. In entrambi questi due studi le misure di efficacia non hanno evidenziato differenze significative tra la potenza antidepressiva della SAMe e quella dell’imipramina, anche se tuttavia la SAMe si distingueva per un profilo di tollerabilità nettamente superiore.

Soprattutto alla luce di questi ultimi quattro studi mul-ticentrici, che sul piano metodologico sono stati eseguiti in modo conforme agli standard internazionali, la SAMe sem-bra presentare potenzialità terapeutiche molto interessanti, in special modo in quei settori della clinica (comorbidità con patologie somatiche, psicogeriatria, ecc.) nei quali si debba garantire un intervento sulla sintomatologia depressiva il più possibile scevro dall’emergenza di effetti secondari. In

questi pazienti infatti, questi effetti collaterali potrebbero non essere tollerati, al punto di compromettere la continuità della terapia per tutto il periodo richiesto.

SAMe: via di somministrazione, assorbimento e biodi-sponibilità. L’assorbimento di un farmaco descrive la velo-cità con cui il composto lascia il sito di somministrazione e l’entità con cui il processo si verifica. L’interesse dei clinici tuttavia è prevalentemente rivolto al parametro della biodi-sponibilità, cioè alla quantità della dose di farmaco assunta che raggiunge il proprio sito d’azione.

La supplementazione di SAMe esogena segue lo stesso percorso metabolico del corrispettivo endogeno, a sua volta derivante dalla L-Metionina di fonte alimentare. Tuttavia, a causa della sua elevata reattività, la SAMe è un composto molto poco stabile. Questa caratteristica, che ne renderebbe problematico l’impiego con finalità farmacologiche, ha reso necessaria l’introduzione di alcuni sali in grado di rendere la molecola più stabile (36).

Relativamente al suo impiego farmacologico attraverso la via di somministrazione orale, si è visto che l’assorbimento intraduodenale garantisce il raggiungimento di concentra-zioni plasmatiche maggiori (37). A ciò si deve la necessità nella somministrazione orale della SAMe di confezionare il composto in compresse gastroresistenti. In studi condotti impiegando [methyl-14C]SAMe marcata radioattivamente, si è visto tuttavia che adottando questa modalità di som-ministrazione la quantità di SAMe resa biodisponibile nel plasma dopo il passaggio epatico corrisponde solamente a circa il 40% della dose assorbita (36). Questo fenomeno sembra in grado di spiegare il motivo per cui in alcuni trials clinici, come ad esempio in MC3, in cui la SAMe è stata somministrata per via orale utilizzando le compresse gastroresistenti, si è evidenziata un’efficacia antidepressi-va comparabile a quella dell’imipramina, solamente però ricorrendo a dosaggi piuttosto alti di farmaco (1600 mg/die), tali da rendere il rapporto costo/beneficio della cura sicuramente meno vantaggioso. Ricorrendo invece alla via di somministrazione intramuscolare, come si è visto nello studio MC4, livelli di efficacia antidepressiva comparabili a quelli dell’imipramina sono ottenibili con dosi giornaliere molto inferiori (400 mg/die) (34). Questo fenomeno è se-condario alla biodisponibilità nettamente migliore, ottenibile ricorrendo alla somministrazione intramuscolare.

La carente biodisponibilità della SAMe che si osserva quando si ricorre alla via di somministrazione orale, e la conseguente necessità di preferire quella intramuscolare, sul piano operativo, potrebbe rendere tuttavia problematico l’impiego di questo composto a scopo antidepressivo. Infatti, poiché le più importanti linee guida sottolineano come questi trattamenti abbiano bisogno di periodi di mantenimento di alcuni mesi, la via di somministrazione intramuscolare po-trebbe presentare a questo riguardo alcuni svantaggi (dolore, incapacità di alcuni pazienti di eseguire l’iniezione, ecc.).

In questa prospettiva l’assorbimento sub-linguale, sfrut-tando la mucosa del cavo orale, per quanto la superficie di-sponibile sia ridotta, per alcuni farmaci può presentarsi come una soluzione estremamente vantaggiosa. Infatti, poiché il drenaggio venoso del cavo orale è diretto alla vena cava superiore, il farmaco risulta protetto dal rapido metabolismo epatico di primo passaggio (38). Si è visto che i tempi di assorbimento ed i livelli di biodisponibilità ottenibili facendo


ricorso a formulazioni orodispersibili, sono paragonabili a quelli che si possono osservare dopo somministrazione intra-muscolare. Pertanto, rispetto ai problemi di biodisponibilità presentati dalla SAMe quando assunta oralmente in forma di compresse gastroresistenti, la via sublinguale potrebbe consentire di raggiungere più rapidamente livelli sistemici di farmaco sufficienti per garantire il superamento della bar-riera emato-encefalica, senza dover far ricorso a dosaggi di farmaco particolarmente elevati, come accade invece quando si utilizzano le compresse gastroprotette.

Scopo dello studio

Al momento i dati disponibili sulla SAMe delineano per questo composto un solido razionale in grado di spiegarne l’efficacia antidepressiva, attività peraltro dimostrata in modo inoppugnabile in una serie di trials clinici recenti con-dotti sulla base degli standard metodologici internazionali. Tutto questo, a fronte di un profilo di tollerabilità nettamente superiore, potrebbe rendere la SAMe un antidepressivo di riferimento, soprattutto nel trattamento della depressione in comorbidità con patologie somatiche.

Tuttavia, facendo ricorso alla via di somministrazione orale, la possibilità di utilizzare in modo completo le poten-zialità cliniche della SAMe viene limitata da alcuni problemi di ordine farmacocinetico. Le compresse gastroresistenti fino ad oggi disponibili, infatti, consentono al farmaco un accesso alla circolazione generale (biodisponibilità) solo dopo un primo passaggio epatico, che normalmente trattiene circa il 60% della dose di farmaco assunta, giustificando così la necessità di far ricorso a dosi molto elevate di farmaco se si impiega questa via. La formulazione intramuscolare, al contrario, poiché priva di un primo-passaggio epatico, si associa ad una migliore biodisponibilità (quantità di farmaco che passa nella circolazione generale dopo somministrazione per qualsiasi via) che consente di ottenere livelli di efficacia antidepressiva molto significativi già con dosaggi di 4 volte inferiori a quelli necessari per ottenere un effetto analogo se si effettua il trattamento per via orale con le compresse gastro-protette.

Attualmente, grazie a particolari processi produttivi basati sull’impiego di tecnologie all’avanguardia e oggetto di brevetto, la molecola è stata stabilizzata e impiegata in preparazioni dietetiche e nutrizionali in forme di sommini-strazioni orobuccali in grado di dissolversi e di rilasciare il principio attivo direttamente e in modo immediato a contatto della mucosa orale. In tal modo il principio attivo può essere direttamente assorbito nella mucosa orale, evitando così il circolo epatico.

La somministrazione della SAMe in formulazione orodispersibile, garantendo un assorbimento mediato dal plesso sub-linguale in grado di by-passare il primo passaggio epatico, potrebbe quindi garantire livelli di biodisponibilità paragonabili a quelli della somministrazione intramuscolare, mantenendo però tutti i vantaggi di semplicità e tollerabilità che sono tipici dei trattamenti orali.

Alla luce di queste premesse, lo scopo primario di questo studio è stato di confrontare il profilo farmacocinetico e la bio-disponibilità della SAMe, rilevati dopo la somministrazione di una singola dose della formulazione orodispersibile, con

quelli rilevabili dopo l’assunzione di una dose formulata in compressa gastro-protetta ad assorbimento enterico. L’obiet-tivo secondario dello studio è stato quello di effettuare valu-tazioni della sicurezza e della tollerabilità delle due differenti formulazioni della SAMe, attraverso controlli ematochimici e clinici condotti nel corso della sperimentazione.

Materiali e metodi

Lo studio è stato effettuato presso il centro “Cross Re-search” di Arzo, Svizzera, tra il 12 e il 21 dicembre 2008 su un campione di 6 volontari sani. È stato approvato dal Comitato Etico locale ed è stato condotto in accordo con le norme previste nella Dichiarazione di Helsinki per i Di-ritti dell’Uomo. Prima di essere ammesso allo studio, ogni partecipante è stato informato sulla natura, gli obiettivi e le possibili conseguenze della sperimentazione, l’arruolamento è stato volontario ed il consenso informato è stato ottenuto in forma verbale e scritta.

Criteri di inclusione. Pazienti di entrambi i sessi, non fumatori, di età compresa tra 18 e 55 anni, in buona salute. Per ognuno dei soggetti sperimentali, il criterio di “buona salute” è stato valutato in base alla presenza per i seguenti parametri di valori collocabili all’interno dei range indicati: Body Mass Index (BMI): 18-30; Pressione Arteriosa (PA): 100-139/50-89 mmHg; Frequenza Cardiaca (FC) 50-90 bpm; ECG ed esami di laboratorio nei limiti della norma.

Criteri di esclusione. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi positiva per patologie internistiche, neurologiche o psichiatriche, storia di ipersensibilità a farmaci o reazioni anafilattiche, dipendenza da alcool o da altre sostanze, soggetti che avevano assunto una qualsiasi forma di terapia nelle ultime 2 settimane o che erano stati coinvolti in altre sperimentazioni farmacologiche nei 3 mesi precedenti, donatori di sangue nei 3 mesi antecedenti, donne in stato di gravidanza o in allattamento, rifiuto alla contraccezione o contraccezione inadeguata nelle donne in età fertile.

A tutti i volontari sono state date istruzioni sul regime dietetico da seguire il giorno precedente l’avvio della spe-rimentazione.

Formulazioni di SAMe poste a confronto. Lo scopo dello studio prevedeva la valutazione di eventuali differen-ze di ordine farmacocinetico e di parametri di tollerabilità effettuando il confronto tra due differenti formulazioni di SAMe:

• CompressediSAMeorodispersibili.Sonostateimpie-gate compresse di SAMe orodispersibile, confezionate in una formulazione da 119.76 mg di SAMe libera. I partecipanti sono stati invitati a tenere la compressa sotto la lingua fino al raggiungimento dell’assorbi-mento completo, senza masticare, e successivamente a bere due bicchieri di acqua naturale.

• CompressediSAMegastro-protette.Sonostateim-piegate compresse gastroprotette contenenti ognuna la dose di 200 mg di SAMe libera. I volontari hanno ingerito la singola compressa con l’aiuto di un bic-chiere di acqua naturale.

Procedura sperimentale. Dopo il run-in (visita n.1- giorno 0), i soggetti arruolati nello studio sono stati seguiti secondo la seguente procedura sperimentale:


Prima fase del trattamento- (visita n.2- giorno 1): Ad ogni partecipante sono state misurate funzioni vitali, quali PA e FC. I volontari sono quindi stati suddivisi in modo randomizzato in due sotto-gruppi: pazienti che avrebbero assunto SAMe in formulazione orodispersibile e pazienti a cui sarebbe stata somministrata SAMe compressa gastro-protetta. Ogni partecipante, digiuno da almeno 8 ore, è stato sottoposto a prelievo ematico (12 ml) 60 min e 30 min prima della som-ministrazione della dose di SAMe, immediatamente prima dell’assunzione della compressa (momento zero), quindi 15, 30, 45 minuti e 1 ora, 1 ora e 30 minuti, 2, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 ore dopo l’assunzione della dose. Un controllo della PA e della FC è stato effettuato 2 ore e 12 ore dopo la somministrazione del farmaco. Due ore dopo l’assunzione del farmaco, i pazienti sono stati invitati a bere almeno 150 ml di acqua ogni due ore (per evitare la disidratazione), mentre sono stati mantenuti a digiuno per le prime 5 ore successive alla somministrazione di SAMe. Sono stati loro vietati tutti i cibi contenenti xantine e le bevande a base di pompelmo.

Seconda fase del trattamento- (visita n.3- giorno 7): In ac-cordo con il disegno dello studio di tipo “cross-over”, dopo un wash-out di 5 giorni, i volontari sono stati richiamati nel centro per ricevere la SAMe nella formulazione alternativa rispetto a quella assunta nella visita precedente (compressa gastroprotetta per chi aveva assunto la compressa orodispersibile e compressa orodispersibile per chi aveva ricevuto la quella gastroprotetta). Sono stati praticati gli stessi controlli ematici che erano stati effettuati nel corso della visita precedente (n.2), accompagnati questa volta anche da un’esame obiettivo finale dei volontari, condotto 12 ore dopo la conclusione dello studio.

Analisi statistica

Variabili farmacocinetiche studiate: La farmacocinetica delle due formulazioni della SAMe poste a confronto è stata studiata attraverso il raffronto dei parametri che caratteriz-zano la biodisponibilità, caratteristica valutabile attraverso la misurazione della “area sotto la curva” nel grafico con-centrazione/tempo (AUC). La biodisponibilità di un farmaco può essere assoluta (F) o relativa

(Frel = AUCa DOSEb). Gli altri parametri farmacoc-

alterazioni delle funzioni vitali, esito dell’esame obiettivo finale e degli esami ematochimici ed urinari.

Misurazione della concentrazione plasmatica di SAMe: La concentrazione di SAMe nei campioni di plasma è stata determinata utilizzando il metodo validato LC-MS/MS (39), avente sensibilità superiore a 10 ng/ml. L’analisi farmacoci-netica è stata effettuata utilizzando WinNonLin 5.2.

I dati raccolti ed i parametri clinici misurati sono stati descritti utilizzando i classici strumenti dell’analisi descrittiva (media, mediana, deviazione standard, percentuali validate) per le variabili quantitative, e dello studio delle frequenze per le variabili qualitative. Le analisi statistiche sono state condot-te mediante l’utilizzo del software SAS 9.1.3 per Windows.

Risultati

Caratteristiche demografiche del campione: Il campione era costituito da sei volontari, 3 uomini e 3 donne, di razza cau-casica L’età media dei soggetti era 38.3 anni ed il loro indice di massa corporea media era di 23.7 kg/mq (normopeso).

Farmacocinetica e biodisponibilità: In Tab. 1 sono riportati i valori medi delle concentrazioni plasmatiche di SAMe basali e dopo somministrazione di una singola dose di farmaco. I livelli plasmatici ottenuti dopo l’assunzione della compressa gastroprotetta o di quella orodispersibile, sono stati corretti sottraendo al valore finale, il quantitativo basale endogeno di SAMe. I dati relativi alla concentrazione di SAMe dopo somministrazione in compresse gastroprotette, sono presentati già nella forma “normalizzata” per dose.

Dall’osservazione dei dati riportati nella tabella e visua-lizzati nella Fig. 2, possiamo notare che livelli dosabili di SAMe sono presenti anche nei prelievi effettuati in condi-zioni basali, ossia 60 e 30 min prima della somministrazione del farmaco e al tempo zero (assunzione della compressa). In questa fase iniziale dello studio non sono state individuate differenze significative tra i valori basali dei soggetti che han-no poi assunto SAMe in compresse orodispersibili rispetto a quelli che hanno ricevuto le compresse gatro-protette.

Sono invece apparse significative le differenze delle concentrazioni plasmatiche di SAMe registrate nel corso dei momenti di osservazioni successivi tra i soggetti trattati con le due differenti formulazioni di SAMe poste a confronto. Infatti, dopo somministrazione delle compresse orodispersi-bili, la SAMe ha raggiunto il picco di concentrazione ematica (Cmax) nell’arco di 30 min- 4 ore (la mediana del Tmax è risultata di 1 ora e 48 min). Dopo somministrazione delle compresse gastro protette invece, la concentrazione plasma-tica di SAMe ha evidenziato, nel corso delle prime 3 ore dall’assunzione del farmaco, incrementi di soli 0.1-2.6 ng/ml rispetto ai livelli basali. Il picco ematico di concentrazione (Cmax), è stato raggiunto tardivamente, tra la quarta e la sesta ora dalla somministrazione (Tmax mediano: 5 ore).

La massima concentrazione (Cmax) raggiunta da SAMe è stata di 79.4±26.1 ng/ml dopo assunzione delle compresse orodispersibili e di 104.3±61.8 ng/ml dopo la somministra-zione delle compresse gastro-resistenti. Dopo sottrazione dei livelli basali di SAMe, tali valori sono scesi rispettivamente a 56.7±22.2 e 80.9±54.8 ng/ml.

Tuttavia, dopo il raggiungimento del picco ematico di Cmax, la concentrazione ematica di SAMe osservabile in

AUCb DOSEa

netici studiati sono stati la Cmax (concentrazione massima raggiunta dal farmaco nel plasma) e la Tmax (tempo al quale si osserva la concentrazione di picco del farmaco dopo somministrazione extravascolare). I valori ottenuti sono stati corretti tenendo conto dei livelli basali di SAMe presenti normalmente nel sangue. Nei casi in cui questa differenza ha prodotto un risultato negativo, i valori basali di SAMe sono stati approssimati a zero. Il valore basale per ogni soggetto è stato definito come la media aritmetica tra i livelli di SAMe riscontrati nel corso dei tre prelievi effettuati prima della somministrazione della dose di farmaco (tempi -60 min, -30 min, min zero). Poiché i due prodotti posti a confronto contengono differenti concentrazioni della molecola SAMe libera (119.76 mg per le compresse orodispersibili e 200 mg per quelle gastro-resistenti), è stato necessario correggere i parametri farmacocinetici utilizzando una formula mate-matica di “normalizzazione” della dose.

Indicatori per le valutazioni di sicurezza e di tollera-bilità: presenza e frequenza di reazioni avverse, rilievo di


Tabella 1 - Concentrazione media di S-adenosil-metionina basale e dopo somministrazione di della formulazione in compresse orodispersibili e dopo quella in compresse gastroprotette

Fig. 2 - Rappresentazione in scala lineare dell’andamento della concentrazione plasmatica, dose normalizzata, di S-adenosil-metionina dopo somministrazione di una singola dose della formulazione in compresse orodispersibili e dopo quella in compresse gastroprotette, nell’intervallo di tempo t=12 ore.

Time Plasma concentrations (ng/mL) ± SD

Compresse Orodispersibili Compresse gastroresistenti

Normalised for theactual strength

Baseline subtracted Original Baseline subtracted

-60 min. 23.0±4.6 - 23.3±7.6 -

-30 min. 23.5±5.5 - 24.8±7.5 -

0 21.8±3.2 0.3±0.7 22.4±8.9 0.3±0.5

15 min 52.3±13.1 29.6±9.6 24.0±5.1 1.6±2.0

30 min 57.7±10.8 35.0±8.1 23.7±8.3 1.1±1.3

45 min 65.9±21.0 43.1±17.2 21.7±7.5 0.1±0.3

1 h 56.3±17.8 33.6±14.2 21.1±9.9 0.3±0.7

1.5 h 71.6±29.8 48.8±26.0 22.1±5.1 1.0±2.0

2 h 68.5±21.3 45.8±17.8 23.7±4.3 2.6±3.6

3 h 64.5±15.6 41.7±12.8 23.2±6.5 1.2±1.9

4 h 60.3±17.8 37.5±15.4 36.4±16.9 13.5±18.2

5 h 59.3±17.6 36.6±13.9 88.8±65.4 65.3±57.9

6 h 52.4±14.7 29.7±11.0 87.7±54.3 64.2±48.7

8 h 51.0±15.8 28.3±12.3 55.4±35.9 31.9±31.9

12 h 52.3±14.0 29.5±10.5 34.1±13.6 11.0±9.9


seguito all’assunzione della formulazione orodispersibile del farmaco ha mostrato la tendenza a rimanere stabile. Al contrario, tra i soggetti che avevano assunto il farmaco in formulazione di compresse gastro-protette, lo stesso parametro evidenziava la tendenza a declinare in modo mono-esponenziale. Tra i soggetti soggetti trattati con la for-mulazione orodispersibile non era individuabile una chiara fase di eliminazione della SAMe dal plasma nelle prime 12 ore successive all’assunzione del farmaco.

L’area sotto la curva (AUC), che riflette la misura dell’assorbimento del farmaco, è risultata di 675.3±178.4 per le compresse di SAMe orodispersibile e di 571.2±275.8 per quelle gastroprotette (rispettivamente 402.6±131.9 e 293.2±212.1 ng/ml dopo aver operato la sottrazione dei valo-ri basali). La biodisponibilità relativa (F-rel) del farmaco as-sunto in formulazione orodispersibile, rispetto a quella delle compresse gastro-protette, si può calcolare come il rapporto, dose normalizzato, tra l’AUC registrata dopo l’assunzione del farmaco in compresse orodispersibili e l’AUC ottenuta dopo la somministrazione di quelle gastro-protette.

Si è visto in questo modo che la biodisponibilità media, corretta per i valori basali, della SAMe somministrata in forma orodispersibile è risultata di 198.2±16.4, ovvero circa due volte maggiore di quella ottenuta con l’assunzione della compresse gastro-protette.

Sicurezza e tollerabilità: Tutti i soggetti arruolati nello studio hanno ricevuto due singole dosi di SAMe: una in formulazione orodispersibile da 119.76 mg e l’altra in forma di compresse gastroprotette da 200 mg. L’esposi-zione individuale alla SAMe attiva è stata quindi di 0.8 mmol per 6 giorni. Nel corso della sperimentazione non si sono verificati eventi avversi di alcun tipo né si sono registrate variazioni nel peso corporeo dei partecipanti o modificazione dei loro parametri vitali, quali ad esempio PA e FC.

Discussione

Nello studio si è paragonata la biodisponibilità della SAMe ottenuta dopo somministrazione di una dose in formulazione orodispersibile, con quella raggiunta dopo as-sunzione di una dose formulata in compresse gastro-protette. I farmaci sono stati somministrati la mattina a digiuno, a volontari in buone condizioni di salute. I soggetti hanno ricevuto inizialmente una singola dose di uno dei due farmaci e dopo un intervallo di 5 giorni, è stato loro somministrato, sempre in singola dose, il farmaco alternativo (two way cross-over study).

Lo studio è stato condotto su sei soggetti, 3 maschi e 3 femmine. I valori basali di SAMe sono stati misurati 60 e 30 min prima dell’assunzione del farmaco e al momento della somministrazione (tempo zero). La concentrazione plasmatica e i parametri farmacocinetici di SAMe sono stati misurati ad intervalli regolari fino alla 12° ora successiva all’assunzione del farmaco.

Dal momento che le compresse orodispersibili e gastro-protette impiegate per lo studio, presentavano dosaggi dif-ferenti di molecola attiva (119.76 mg vs. 200 mg), e al fine di evitare bias legati alla presenza di concentrazioni basali endogene di SAMe, i risultati ottenuti sono stati corretti sia

per dose (normalizzazione) che attraverso sottrazione dei livelli basali.

La biodisponibilità relativa (F-rel) è stata calcolata come il rapporto, dose normalizzato, dell’AUC di SAMe dopo assunzione della formulazione orodispersibile, ri-spetto all’AUC ottenuta dopo somministrazione di quella gastro-protetta. La biodisponibilità media corretta per i valori basali di SAMe è stata di 198.2±116.4, il che indica che la disponibilità della SAMe dopo somministrazione in formula orodispersibile risulta maggiore di quella ottenibile dopo assunzione di quella gastroprotetta. In particolare il rapporto tra le AUC ottenute dalle due formulazioni si avvicina a 2.

Inoltre, mentre dopo assunzione delle compresse gastro-protette i livelli plasmatici di SAMe non crescevano in modo significativo per almeno 4 ore, questi iniziavano a crescere già dopo 15 minuti dall’assunzione della forma orodisper-sibile. L’assorbimento di SAMe dopo somministrazione di questo tipo di compresse si verifica infatti già a livello sub-linguale e questo permette il raggiungimento di un picco di concentrazione plasmatica della molecola in un tempo mediano di 1 ora e 50 minuti circa. L’assorbimento di SAMe dopo somministrazione delle compresse gastroprotette ri-chiede invece un tempo maggiore ed il picco ematico della molecola viene raggiunto solo dopo una mediana di 5 ore. La SAMe somministrata come in compresse orodispersi-bili raggiunge pertanto livelli di biodisponibilità maggiori rispetto alle convenzionali compresse gastroprotette e lo fa in un intervallo di tempo minore. Questa importante diffe-renza cinetica indica che la formulazione orodispersibile è in grado di agire più rapidamente e a dosaggi minori, e che il suo profilo di azione farmacologica è più simile alle formulazioni parenterali della SAMe che non al farmaco confezionato in formulazione di capsule gastroprotette. Nel corso della sperimentazione non sono state registrate reazioni avverse in nessuna delle due formulazioni della SAMe messe a confronto.

I risultati di questo studio sembrano indicare che la prossima introduzione sul mercato di questa formulazione orodispersibile della SAMe potrebbe rivelarsi come una innovazione di estremo interesse per i suoi potenziali sviluppi in ambito clinico. Infatti la possibilità di po-ter disporre di livelli di biodisponibilità paragonabili a quelli della formulazione intramuscolare, pur ricorrendo alla via di somministrazione orale, consente di facilitare notevolmente la gestione della terapia, rendendo peraltro l’assunzione del farmaco più gradita dai pazienti. Ricor-rendo alle compresse orodispersibili, nel corso della fase di mantenimento sarà possibile prolungare l’assunzione del composto per tutta la durata del trattamento richiesta dagli standard delle guidelines, cosa che invece risultava molto problematica impiegando la formulazione intra-muscolare. Gli elevati indici di efficacia antidepressiva che caratterizzano la SAMe, associati alla sua insupera-bile tollerabilità, rendono l’impiego di questo composto particolarmente adatto nelle terapie dei pazienti depressi con comorbidità somatiche, per i quali farmaci con queste caratteristiche si rivelano senza dubbio come composti di prima scelta.

In ultimo, con l’obiettivo di elevare i livelli endogeni di SAMe, non solo attraverso la assunzione del composto per


Fig. 3 - Relazione tra S-adenosil-metionina e ciclo dei folati.

via esogena, ma anche facilitandone la sintesi endogena, è da segnalare che nelle compresse di SAMe orodispersibili di imminente introduzione in commercio è prevista l’aggiunta di 2,5 mcg di vitamina B12 e di 200 mcg di Acido Folico. Facendo riferimento al ciclo metabolico della SAMe endo-gena (Fig.1 e 3) risulta evidente come questo inserimento sia finalizzato a facilitare il passaggio di omocisteina in metionina, razione che si realizza con l’intervento dell’acido folico e con la partecipazione co-enzimatica della vitamina B12. L’elevazione dei livelli di vitamina B12 ed acido folico facilita significativamente questo passaggio, a cui è associata la ricostruzione della SAMe endogena. In termini di effica-cia clinica questa variante può ulteriormente incrementare gli effetti farmacologici della terapia con supplementazione di SAMe esogena.

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