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<467> Solventes residuales <1467> Validación y verificación de
procedimientos analíticos para el análisis de solventes residuales
Horacio Pappa, Ph.D.Director - General Chapters
U.S. Pharmacopeia
“…..disolventes residuales en productos farmacéuticos se definen como sustancias químicas orgánicas volátiles que se emplean o producen durante la fabricación de fármacos o excipientes, o en la preparación de medicamentos.”
ICH, USP, EP
[Nota: “disolventes residuales” hace referencia a la cantidad no eliminada durante la purificación del producto”]
Disolventes Residuales - Definición
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“5.60.20. Disolventes residuales –Todos los artículos de los compendios USP y NF están sujetos al control pertinente de disolventes residuales, incluso cuando la prueba no esté indicada en la monografía individual. Los disolventes que se empleen durante los procesos de fabricación deben ser de calidad adecuada. Asimismo, se debe tomar en consideración la toxicidad y el nivel residual de cada disolvente y limitar los disolventes conforme a losprincipios definidos y los requisitos especificados en <467> Disolventes Residuales, según los métodos generales indicados en dicho capítulo u otros métodos adecuados.
Texto de Advertencias Generales
1. Principal interés: La seguridad del paciente; recomienda el uso de disolventes menos tóxicos
2. La prueba se debe realizar sólo para disolventes “que es probable que estén presentes” – usados o producidos en el paso final de fabricación
– usados en pasos previos y que no fueron extraídos mediante un procedimiento validado
3. Los límites de concentraciones aceptables indicados en el Capítulo son para medicamentos, no para sus componentes.
Disolventes Residuales <467>: Puntos Principales
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4. La concentración en el medicamento puede ser– calculada a partir de las contribuciones de los componentes
– determinada experimentalmente; obligatorio si• los disolventes se usan en su fabricación
• el cálculo acumulativo excede los límites
5. Los fabricantes de medicamentos pueden confiar en los datos proporcionados por los proveedores de los componentes
6. Estipula métodos de identificación y cuantificación inequívocos
Disolventes Residuales <467>: Puntos Principales
7. Incluye opciones para permitir el uso de materiales que exceden los límites establecidos.
8. “Los procedimientos descritos en este capítulo general se deben aplicar siempre que sea posible. Si éste no fuera el caso, los fabricantes pueden seleccionar el procedimiento analítico validado más apropiado para una aplicación en particular."
Disolventes Residuales <467>: Puntos Principales
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Tres clases de disolventes:
Clase 1 – Toxicidades inaceptables, deben evitarse, a menos que su uso pueda justificarse mediante una evaluación del riesgo.
Clase 2 – Toxicidades menos graves; deben limitarse.
Clase 3 – Menos tóxicos; deben utilizarse cuando sea práctico.
Clasificación de disolventes de acuerdo al riesgo
▸ Disolvente nuevo aprobado por una agencia reguladora competente– El fabricante debe notificar a la USP la identidad, el límite aprobado y el
procedimiento de prueba
– La USP tratará el tema en la monografía individual
▸ Disolvente nuevo aprobado mediante el proceso ICH– El disolvente se agregará a la lista correspondiente en el Capítulo General
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Disolventes Nuevos
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Tabla 1. Disolventes Residuales de Clase 1LIMITE EN PRODUCTOS FARMACEUTICOS
DisolventeLímite de
Concentración
(ppm)Razón
Benceno 2 Carcinógeno
Tetracloruro de carbono. 4 Tóxico y riesgoambiental
1,2-Dicloroetano 5 Tóxico
1,1-Dicloroeteno 8 Tóxico
1,1,1-Tricloroetano 1500 Riesgo ambiental
Disolvente EDP (mg/día)
Límite de Concentración
(ppm)
Acetonitrilo 4,1 410
Clorobenceno 3,6 360
Cloroformo 0,6 60
Ciclohexano 38,8 3880
Cumeno 70 0.7
1,2-Dicloroeteno 18,7 1870
1,2-Dimetoxietano 1,0 100
N,N-Dimetilacetamida 10,9 1090
N,N-Dimetilformamida 8,8 880
1,4-Dioxano 3,8 380
2-Etoxietanol 1,6 160
Etilenglicol 6,2 620
Formamida 2,2 220
Hexano 2,9 290
Metanol 30,0 3000
Disolvente EDP (mg/día)
Límite de Concentración
(ppm)
2-Metoxietanol 0,5 50
Metilbutilcetona 0,5 50
Metilciclohexano 11,8 1180
Cloruro de metileno 6,0 600
N-Metilpirrolidona 5,3 530
Nitrometano 0,5 50
Piridina 2,0 200
Sulfolano 1,6 160
Tetrahidrofurano 7,2 720
Tetralina 1,0 100
Tolueno 8,9 890
Tricloroetileno 0,8 80
Xilenos 21,7 2170
Tabla 2 Disolventes Residuales de Clase 2
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Cambios recientes
Opción 1:
Los componentes de los medicamentos (fármacos y excipientes) cumplen con los límites de concentración indicados en la Tabla 2 y la dosis diaria no excede de 10 g: el medicamento pasa la prueba.
Opción 2:
Al menos uno de los componentes del medicamento excede los límites de concentración, o la dosis diaria excede de 10 g: la exposición diaria a un disolvente (calculada como la suma de las contribuciones de los componentes) debe ser menor que la EDP.
Opciones para la Determinación de Disolventes Residuales de Clase 2 en Medicamentos
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Concentration = 1000 X PDE / Dosis
Concentración, en ppm
PDE (Permitted Daily Exposure), en mg/día
Dosis, en mg/día
Exposición Diaria Permitida (PDE)
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▸ EDP de acetonitrilo = 4,1 mg/día, por lo tanto el límite de la Opción 1 es 410 ppm (de la Tabla 2).
▸ 5,0 g de medicamento/día. Compuesto por dos excipientes
▸ El excipiente 1 cumple el límite de la Opción 1 de 410 ppm/día.▸ El fármaco, el excipiente 2 y el medicamento no cumplen el límite de la Opción 1 de 410
ppm/día.▸ Sin embargo el medicamento cumple el límite de la Opción 2 de 4,1 mg/día.
Ejemplo 1: Opción 1 y Opción 2, con acetonitrilo
Componente Cantidad en la Formulación
(g)
Límite de Contenido de Acetonitrilo
(ppm)
Exposición diaria
(mg)
Fármaco 0,3 800 (excede) 0,24
Excipiente 1 0,9 400 (pasa) 0,36
Excipiente 2 3,8 800 (excede) 3,04
Medicamento 5,0 728 (excede) 3,64 (CUMPLE)
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Ácido acético HeptanoAcetona Acetato de isobutiloAnisol Acetato de isopropilo1-Butanol Acetato de metilo2-Butanol 3-Metil-1-butanolAcetato de butilo Metiletilcetonater-butil-metil éter MetilisobutilcetonaÁcido fórmico 2-Metil-l-propanolDimetil sulfóxido PentanoEtanol 1-PentanolAcetato de etilo 1-PropanolÉter etílico 2-PropanolFormiato de etilo Acetato de propilo
Tabla 3 Disolventes Residuales de Clase 3
▸ Los disolventes residuales indicados en la Tabla 4 pueden ser de interés.
▸ No se encontraron datos toxicológicos sobre los cuales basar una EDP.
Otros Disolventes Residuales: Tabla 4
1,1-Dietoxipropano Metil isopropil cetona
1,1-Dimetoximetano Metiltetrahidrofurano
2,2-Dimetoxipropano Éter de petróleo
Isooctano Ácido tricloroacético
Éter isopropílico Ácido trifluoroacético
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▸ Clase 1 y Clase 2– Procedimiento A- Prueba de identificación y de límite
– Procedimiento B- Prueba Confirmatoria
– Procedimiento C- Prueba Cuantitativa
▸ Clase 3– Pérdida por secado, o GC si fuera necesario
Identificación, Control y Cuantificación de Disolventes Residuales
Revisión oficial el 1 de Marzo de 2019
Figura 1. Posibles fuentes de disolventes residuales en medicamentos y en suplementos dietéticos.
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Revisión oficial el 1 de Marzo de 2019
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Revisión oficial el 1 de Marzo de 2019
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Verificación– Screening (solventes no conocidos)
– Targeted (solventes conocidos)
– Prueba de límite
– Prueba cuantitativa
Validación Procedimientos alternativos
– Screening – Prueba de límite – Prueba cuantitativa
⟨1467⟩ DISOLVENTES RESIDUALES —VERIFICACION DE PROCEDIMIENTOS FARMACOPEICOS Y VALIDACION DE PROCEDIMIENTOS ALTERNATIVOS
Verificación de procedimientos farmacopeicos Validación de procedimientos alternativos
Características Prueba de límite Método cuantitativo Prueba de límite Método cuantitativo
Especificidad Si Si Si Si
Límite de detección Sia No Si No
Límite de cuantificación No Sia No Si
Exactitud No Si No Si
Repetibilidad No Si No Si
Linealidad No No No Si
Rango NoDemonstrado si cumple
exactitud y precisiónNo
Demonstrado si cumpleexactitud y precisión
Precisión intermedia No No No Si
Estabilidad de las solucionesc Si Si Si Si
Robustezd No NoSie Sie
a System suitability may be used instead to demonstrate sensitivity.b In quantitative tests,quantitation limit may be demonstrated by accuracy determination.c Solution stability should be determined for the timeline of the test.d Evaluation of robustness should be considered during the development phase and depends on the type of procedure under study.e The “Yes” quotation here is intended to emphasize the importance of assessing the robustness of the procedure before the implementation.
⟨1467⟩ DISOLVENTES RESIDUALES —VERIFICACION DE PROCEDIMIENTOS FARMACOPEICOS Y VALIDACION DE PROCEDIMIENTOS ALTERNATIVOS
