s1 v.ulusal farmasÖtİkkİmya kongresİturkmedchem.org/wp-content/uploads/2018/07/kİtap.pdf ·...

V. ULUSAL FARMASÖTİK KİMYA KONGRESİ 28 Nisan - 01 Mayıs 2018 / ERZURUM

S1

201828Nisan 01MayısErzurum

Atatürk Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Ev Sahipliğinde

V. ULUSALFARMASÖTİK KİMYA

KONGRESİ

[email protected]

BİLDİRİ ÖZETLERİ


KOMİTELER

Kongre Onursal BaşkanıProf. Dr. Ömer ÇOMAKLI

Atatürk Üniversitesi Rektörü

Organizasyon KomitesiProf. Dr. Ayla BALKAN (Kongre Başkanı)

Prof. Dr. İlkay YILDIZProf. Dr. Tijen ÖNKOL

Doç. Dr. Yasemin DÜNDARDoç. Dr. Gökçen EREN

Doç. Dr. Meltem CEYLAN ÜNLÜSOYDoç. Dr. Oya ÜNSAL TAN

Yerel Organizasyon KomitesiProf. Dr. Yücel KADIOĞLU (Kongre Eş-başkanı)

Prof. Dr. H. İnci GÜLYrd. Doç. Dr. Sinan BİLGİNERYrd. Doç. Dr. Mehmet KOCA

Yrd. Doç. Dr. Hanif SHIRINZADEHÖğr. Gör. Dilan ÖZMEN ÖZGÜNArş. Gör. Gülsen GÜNEŞAÇAR


PROGRAM


PROGRAM

1. GÜN (28 NİSAN 2018-CUMARTESİ)

15:00

Açılış Prof. Dr. Ayla BALKAN, Türk Farmasötik ve Medisinal Kimya Derneği BaşkanıProf. Dr. Yücel KADIOĞLU, Atatürk Üniversitesi Eczacılık Fakültesi DekanıProf. Dr. Ömer ÇOMAKLI, Atatürk Üniversitesi Rektörü

15:30-16:30 Serbest Kürsü-I16:30-17:00 Kahve Arası17:00-18:30 Serbest Kürsü-II19:00 Açılış Kokteyli

2. GÜN (29 NİSAN 2018-PAZAR)10:00-11:00 Doktora Tezi Sözlü Sunumları-I11:00-11:30 Kahve Arası11:30-12:00 Doktora Tezi Sözlü Sunumları-II12:00-14:00 Öğle Yemeği14:00-15:00 Yüksek Lisans Tezi Poster Sunumları15:00-16:00 Doktora Tezi Sözlü Sunumları-III16:00-16:30 Kahve Arası

16:30-18:30 “Türk İlaç Sektöründe Ar-Ge, İlaç Etkin Maddeleri ve Patentler”Uzm. Ecz. M. Vedat EĞİLMEZ, İEİS Kamu ve Akademik İlişkiler Danışmanı

19:00Akşam Yemeği Emekli öğretim üyelerimize plaket takdimiAkademik aşama kaydeden üyelerimize plaket ve başarı belgelerinin takdimi

3. GÜN (30 NİSAN 2018-PAZARTESİ)10:00-18:00 Gezi (Tortum Şelalesi)19:00 Akşam Yemeği

4. GÜN (1 MAYIS 2018-SALI)

10:00 KapanışProf. Dr. Ayla BALKAN, Türk Farmasötik ve Medisinal Kimya Derneği Başkanı10:30-15:00 Gezi (Erzurum şehir merkezi) ve havaalanına hareket


SÖZLÜ SUNUMLAR

DR. MAHMUT GÖZELLE (GAZİ ÜNİVERSİTESİ)2-SÜBSTİTÜE BENZİMİDAZOL TÜREVİ LİGANDLARI TAŞIYAN PLATİN(II) KOMPLEKSLERİNİN SENTEZ VE SİTOTOKSİK ETKİLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR

DR. ZEHRA TUĞÇE GÜR (GAZİ ÜNİVERSİTESİ)ANTİLÖKOTRİEN ETKİLİ 1,2,5-TRİSÜBSTİTÜE BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ ÜZERİNDE YAPILAN ÇALIŞMALAR

DR. SERAP YILMAZ (ANKARA ÜNİVERSİTESİ)BAZI YENİ 1,4-BENZOKSAZİN HALKASI TAŞIYAN BENZOTİYAZOL TÜREVİ BİLEŞİKLERİN SENTEZİ, YAPI AYDINLATMALARI, ANTİBAKTERİYEL ETKİLERİ VE TOPOİZOMERAZ IV ENZİMİ ÜZERİNE MOLEKÜLER ETKİLEŞME DİNAMİKLERİNİN İNCELENMESİ

DR. ABDURRAHMAN OLĞAÇ (GAZİ ÜNİVERSİTESİ)SANAL TARAMA VE FARMAKOLOJİK DEĞERLENDİRME YOLUYLA YENİ 5 LİPOKSİJENAZ AKTİVE EDİCİ PROTEİN (FLAP) İNHİBİTÖRÜ BİLEŞİKLERİN KEŞFİ

DR. KAYHAN BOLELLİ (ANKARA ÜNİVERSİTESİ)BAZI YENİ BENZOTİYAZOL TÜREVİ BİLEŞİKLERİN SENTEZLERİ, YAPI AYDINLATMALARI, GST ENZİM İNHİBİTÖRÜ ETKİLERİ VE ETKİ MEKANİZMASI DİNAMİKLERİNİN İNCELENMESİ

DR. DİLAN KONYAR (ANKARA ÜNİVERSİTESİ)RETİNOİD YAPISINDAKİ BAZI YENİ HETEROSİKLİK BİLEŞİKLERİN SENTEZLERİ, YAPI AYDINLATILMASI, BİYOLOJİK ETKİ ÇALIŞMALARI VE MOLEKÜLER DOKİNG ÇALIŞMALARI

DR. ŞİRİN UYSAL (EGE ÜNİVERSİTESİ)POTANSİYEL PROTEAZOM İNHİBİTÖRÜ BİR GRUP KARBOSİKLİK VE HETEROSİKLİK BİLEŞİĞİN SENTEZ VE BİYOAKTİVİTE ÇALIŞMALARI

DR. SUAT SARI (HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ)(ARİLALKİL)AZOL YAPISINDA YENİ OKSİM ESTER TÜREVLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR: SENTEZ, BİYOLOJİK AKTİVİTE VE MOLEKÜLER MODELLEME

DR. GÖKNİL PELİN COŞKUN (MARMARA ÜNİVERSİTESİ)ANTİKANSER ETKİ GÖSTERMESİ OLASI DİFLUNİSAL TİYOSEMİKARBAZİT VE 1,2,4-TRİAZOL-3-TİYON BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ

Dr. ABDULLAH ALAGÖZ (İNÖNÜ ÜNİVERSİTESİ)1-ARİL-2-(3,5-DİMETİLPİRAZOL-1-İL)ETANON TÜREVİ YENİ BİLEŞİKLERİN SENTEZLERİ VE SİTOTOKSİK ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI

DR. MEHTAP TUĞRAK (ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ)İNDANON VE İNDANDİONLARDAN TÜREVLENEN POTANSİYEL BİYOAKTİF BİLEŞİKLERİN SENTEZİ VE BİYOAKTİVİTELERİ

8

S1 9

S2 10

S3 11

S4 12

S5 13

S6 14

S7 15

S8 17

S9 18

S10 20

S11 21


POSTER SUNUMLAR

ULVİYE ACAR ÇEVİKNİFUROKSAZİT ANALOGLARI İÇEREN YENİ BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZLERİ VE ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTELERİNİN ARAŞTIRILMASI

BEGÜM NURPELİN SAĞLIKDONEPEZİL ANALOGU İÇEREN YENİ İNDAN-1-ON TÜREVLERİNİN SENTEZLERİ ve KOLİNESTERAZ ENZİMLERİ ÜZERİNDEKİ ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI

DERYA OSMANİYEBAZI YENİ BENZOKSAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE ANTİKANSER AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ

EBRU KOÇAKBAZI 5-KLORO-2-BENZOKSAZOLİNON TİYOSEMİKARBAZİT, 1,3,4-TİYADİAZOL VE 1,2,4-TRİAZOL-5-TİYON TÜREVLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR

EMRE FATİH BÜLBÜLBAZI SÜBSTİTÜE TİYAZOLİL SÜLFONAMİT TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE ANTİKANSER ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI

AYSE DİDEM YILMAZMELATONİN ANALOĞU İNDOL TÜREVİ YENİ BİLEŞİKLERİN SENTEZLERİ, YAPI AYDINLATMALARI VE AKTİVİTELERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

YAPRAK YILDIZYENİ FİTALAMİT TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE FARMAKOLOJİK AKTİVİTELERİ

DİLAN ÖZMEN ÖZGÜNSYNTHESIS AND EVALUATION OF CYTOTOXICITIES OF 4- [5- (2,4- DİMETHOXY PHENYL) -3-SUBSTITUEDPHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOL-1-YL] BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES

22

P1 23

P2 24

P3 26

P4 27

P5 28

P6 29

P7 30

P8 31


8

SÖZLÜ SUNUMLAR


9

S1 2-SÜBSTİTÜE BENZİMİDAZOL TÜREVİ LİGANDLARI TAŞIYAN PLATİN(II) KOMPLEKSLERİNİN SENTEZ VE SİTOTOKSİK ETKİLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR

Mahmut Gözelle1, Fatma Gümüş1, Aysun Kılıç Süloğlu2, Güldeniz Selmanoğlu2, Nagehan Ramazanoğlu3, Leyla Açık3

1Gazi Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06330 Etiler-Ankara2Hacettepe Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, 06880 Beytepe-Ankara

3Gazi Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, 06330 [email protected]

Sisplatin testis, over, mesane, küçük hücreli akciğer, küçük hücreli olmayan akciğer, baş ve boyun, özofajiyal, serviks ve kolorektal kanserler gibi çeşitli neoplazmaların ilk basamak tedavisinde kullanılan ve en iyi bilinen platin komplesi ilaçtır. Sisplatin birçok kanser türünün tedavisinde kullanılmasına rağmen, nefrotoksisite, nörotoksisite ve ototoksisite gibi toksik etkilerinin olması tedaviyi sınırlandırmaktadır [1]. Bu nedenle çalışmamızda, 2 numaralı konumunda amino asit yan zincirleri taşıyan yedi adet benzimidazol ligandı (1-7) sentezlenmiştir. Sentezlenen ligandları ve ayrılan ligand olarak klor taşıyan yedi adet dikloroplatin(II) (1a-7a) ve ayrıca ayrılan ligand olarak oksalat gruplarına sahip yedi adet oksalatoplatin(II) (1b-7b) türevi bileşik sentezlenmiştir. Sentezlenen ligandları ve platin(II) kompleksleri insan HeLa serviks kanser hücrelerine karşı in vitro sitotoksik etkileri araştırılmıştır. Bileşiklerin plazmid DNA etkileşim ve BamHI ve HindIII kesim enzimi aktiviteleri jel elektroforez yöntemi ile yapılmıştır. Benzimidazol taşıyıcı ligandları 1,2-fenilendiamin ile uygun karboksilik asit veya aldehitin 4-5 N HCl veya kobalt(II) hidroksit veya sodyum bisülfit varlığında kondenzasyonu ile elde edilmiştir. Dikloroplatin(II) kompleksleri uygun ligand ve potasyum tetrakloroplatinatın etanol veya izopropanol-su karışımı içerisindeki reaksiyonu ile sentezlenmiştir. Oksalatoplatin(II) kompleksleri uygun ligand ve potasyum bis(oksalato)platinat(II) dihidratın etanol veya izopropanol-su karışımı içerisindeki reaksiyonu ile elde edilmiştir. Bileşiklerin kimyasal yapısı elemental analiz verileri, IR, 1H-NMR ve HRMS spektrumlarından yararlanılarak kanıtlanmıştır. Karboplatine yakın orta darecede sitotoksik etki göstermeleri nedeni ile 2-(H, izopropil, 1H-imidazol-4-ilmetil ve 4-hidroksibenzil)benzimidazol taşıyıcı ligandlarına sahip Bileşik 1a, 3a, 3b, 6, 7a ve 7b daha ileri çalışmalar için dikkate değer bulunmuştur.

Platinum komplekslerinin genel yapısı

Referanslar

[1] Wong, E. and Giandomenico, Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs. Chemical Reviews, (1999), 99(9), 2451-2466.Bu çalışma Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi tarafından desteklenmiştir (Proje No: 02/2015-01).


10

S2 ANTİLÖKOTRİEN ETKİLİ 1,2,5-TRİSÜBSTİTÜE BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ ÜZERİNDE YAPILAN ÇALIŞMALAR

Zehra Tuğçe Gür1, Burcu Calışkan1, Jena Gerstmeier2, Abdurrahman Olgaç1, Ulrike Garscha2, Oliver Werz2, Erden Banoğlu1

1Gazi Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06330, Ankara. 2Jena Üniversitesi, Eczacılık Enstitüsü, Farmasötik ve Medisinal Kimya Bölümü, 07743, Jena, Almanya.

[email protected]

Lökotrienler (LT), kronik enflamatuar hastalıkların patofizyolojisinde önemli rolleri olan lipit mediyatörlerdir. 5-Lipoksijenaz (5-LO) aktive edici protein (FLAP) LT’lerin hücresel biyosentezinde gerekli bir yardımcı proteindir. Fosfolipaz A2’nin (cPLA2) aktivasyonu ile membran fosfolipitlerinden salınan substrat araşidonik asidin (AA), 5-LO enzimine transferini sağlayarak etkin bir şekilde LT’lerin biyosentezini başlatır. LT biyosentezini engelleyen ilaçların artrit gibi eklem hastalıkları, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi solunum yolu hastalıkları, ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastalıkların ve bazı kanser türlerinin (prostat kanseri) tedavisinde kullanılabileceği önklinik veya klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Daha önce araştırma grubumuz tarafından benzimidazol yapısında FLAP inhibitörü bir bileşik (BRP-7, IC50=0,31 µM) keşfedilmiştir [1]. Bu tez kapsamında BRP-7’nin ilaç benzeri özelliklerini iyileştirmek ve FLAP inhibitör etkisinden sorumlu farmakofor gruplarını belirleyebilmek amacıyla yapı etki ilişkisi çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla BRP-7’nin benzimidazol çekirdeğinin 5. konumuna getirilen iki karbon ara zincir uzunluğunda bir karboksil grubu ile aktivitenin önemli derecede arttığı bulunmuştur (IC50 = 0,05 µM). Bileşiklerin aktivitesini iyileştirmek amacıyla karboksil biyoizosterleri ile yapılan çalışmalarda 5. konumda oksadiazoltiyon taşıyan türev de (IC50 = 0,05 µM) iki karbon ara zincir taşıyan türev kadar etkili bulunmuştur. 2. konumda yer alan izobütilfenil grubunun yerine getirilen daha polar 2-aminoheteroaril yapıları ile de aktif bileşiklere ulaşılmıştır. Oldukça nonpolar BRP-7 bileşiğinin 5. ve 2. konumuna getirilen polar sübstitüentlerle bileşiğin ilaç benzeri özellikleri iyileştirilirken aktivitesi de korunmuştur. Bu çalışmada bu konumlarda yapılacak ileri türevlendirmelerle BRP-7’den hareketle ilaç aday bileşiklere ulaşılabileceği gösterilmiştir.

N

N

Cl

BRP-7

(5) (2)

Referanslar

[1] Banoğlu, E., Çalışkan, B., Luderer, S., Eren, G., Özkan, Y., Altenhofen, W., Weinigel, C., Barz, D., Gerstmeier, J., Pergola, C., Werz, O., Identification of novel benzimidazole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis by virtual screening targeting 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP). Bioorg. Med. Chem., (2012), 20, 3728-3741. Bu çalışma TÜBİTAK tarafından desteklenmiştir (Proje No: 112S596)


11

S3 BAZI YENİ 1,4-BENZOKSAZİN HALKASI TAŞIYAN BENZOTİYAZOL TÜREVİ BİLEŞİKLERİN SENTEZİ, YAPI AYDINLATMALARI, ANTİBAKTERİYEL ETKİLERİ VE TOPOİZOMERAZ IV ENZİMİ ÜZERİNE MOLEKÜLER ETKİLEŞME DİNAMİKLERİNİN

İNCELENMESİ

Serap Yılmaz1, İsmail Yalçın2

1Trakya Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 22030 Edirne2 Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Ankara

[email protected]

Bu çalışmada, 1,4-benzoksazin halkası taşıyan benzotiyazol türevi bileşikler sentezlenmiş ve in vitro antibakteriyel aktiviteleri test edilmiştir. 1,4-benzoksazin türevlerinin sentezi için, monoetil fumarik asit ve tiyonil klorür mikrodalga koşulları altında reaksiyona sokulmuştur. Elde edilen monoetil fumaril klorür, dioksan içinde sübstitüe aminofenoller ve NaHCO3 karışımına eklenmiştir. Elde edilen ürünün K2CO3’la EtOH içerisindeki süspansiyonu oda sıcaklığında 3 saat karıştırılarak 1,4-benzoksazin türevleri elde edilmiştir. 2-aminotiyofenol ve 1,4-benzoksazin türevlerinin polifosforik asitle reaksiyonu sonucunda hedeflenen benzotiyazol türevi bileşikler hazırlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edildikten sonra erime noktaları saptanmış ve yapıları, 1H-NMR, kütle ve elementel analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır.

Sentezlenen bileşiklerin in vitro antibakteriyel aktiviteleri Gram negatif bakterilerden Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae ATCC 700603, Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145, Escherichia coli ATCC 25922 ve Gram pozitif bakterilerden Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212 ve bunların klinik izolatları üzerinden gözlenmiştir. Bileşiklerin antibakteriyel aktiviteleri 64-512μg/ml MİK değerleri arasında oldukça zayıf bulunmuştur. Ancak bileşiklerin siprofloksasin ile birlikte A. baumannii (siprofloksasine dirençli ve GyrA mutasyoununa sahip) suşlarına karşı sabit kullanımı sonucunda siprofloksasinin antibakteriyel aktivitesini 0,25- 0,0156 µg/ml MİK değerleri arasında oldukça iyi ve kayda değer nitelikte indirgedikleri tespit edilmiştir.

Sentezlenen bileşiklerin moleküler etkileşme dinamiklerinin incelenmesi için Topoisomeraz IV enzimi üzerinde moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Çeşitli aktif florokinolonlar ve florokinolon yapısında olmayan bakteriyel topoizomeraz II enzim inhibitörleri kullanılarak farmakofor modeller geliştirilmiştir. Sonrasında sentezlenen bileşikler oluşturulan bu farmakofor modellerle haritalandırılmıştır. Diğer yandan Topoisomerase IV ParC (PDB:2XKK) ve ParE (PDB:1S14) alt üniteleri üzerinden moleküler doking çalışmaları yürütülerek, bileşiklerin bağlanma özelliklerini tanımlanmaya çalışılmıştır.


12

S4 SANAL TARAMA VE FARMAKOLOJİK DEĞERLENDİRME YOLUYLA YENİ 5-LİPOKSİJENAZ AKTİVE EDİCİ PROTEİN (FLAP) İNHİBİTÖRÜ BİLEŞİKLERİN KEŞFİ

Abdurrahman Olğaç1, Andrea Carotti2, Jana Gerstmeier3, Ulrike Garscha3, Oliver Werz3, Antonio Macchiarulo2, Erden Banoğlu1

1Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06330, Ankara, Türkiye2Perugia Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06123, Perugia, İtalya

3Friedrich-Schiller Jena Üniversitesi Eczacılık Enstitüsü, Farmasöitik/Medisinal Kimya Anabilim Dalı, 07743, Jena, Almanya

[email protected]

Lökotrienler (LT’ler) araşidonik asitten (AA) oluşan ve enflamasyona bağlı solunum hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklarda önemli proenflamatuar metabolitlerdir. Hem 5-lipoksijenaz (5-LO) hem de 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP) hücresel aktivasyonla oluşan yanıta bağlı olarak gerçekleşen LT biyosentezinin ilk adımı için gereklidirler. 5-LO’nun tedaviye sunulan sadece bir inhibitörü (zileuton) varken FLAP inhibitörü etkili henüz piyasaya çıkan bir ilaç etken maddesi yoktur. Bu nedenle, bu hedeflere özgü yeni inhibitor bileşiklerin geliştirilmesine yönelik çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmaktadır.

Yeni ilaç adayı bileşiklerin geliştirilmesi için ligand protein etkileşimlerinin anlaşılması oldukça önemlidir. Bu çalışmada anti-lökotrien tedavisi için yeni ve farklı kimyasal iskelet taşıyan FLAP inhibitörlerinin bilgisayar destekli sanal tarama metotlarının bir arada kullanılması yoluyla keşfedilmesi amaçlanmıştır. Ligand-temelli ve yapı-temelli yaklaşımların bir arada kullanılmasıyla daha önce yayınlanmış FLAP inhibitörlerinin aktiviteleri, bu hedefin iyileştirilmiş kristal yapısına tahmini bağlanma modları ile ilişkilendirilmiştir. Moleküler modelleme yaklaşımlarının kullanılmasıyla elde edilen sonuçlar aracılığıyla bağlanma modlarından faydalanılarak oldukça değerli sonuçlara ulaşılmıştır. Geliştirilen moleküler model araştırma grubumuz tarafından sentezlenen potent hücresel LT biyosentez aktivitesine sahip bileşikler ile valide edilmiştir (en potent molekül olan BRP-92’nin IC50 değeri 0.05 µM). Elde edilen sonuçların değerlendirilmesiyle yeni kemotiplerin keşfi amacıyla sanal tarama çalışması gerçekleştirilmiştir (en potent bileşiklerin IC50 değerleri 0,20 - 0,91 µM aralığında). Bu çalışma sonuçları gelecekte yeni etkin anti-enflamatuar öncü bileşiklerin tasarlanmasına ve geliştirilmesine yardımcı olabilecektir.

Referanslar

[1] Haeggstrom, J.Z., Funk, C.D., Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease, Chem. Rev. (2011) 111, 2866-2898.[2] Ferguson, A.D., McKeever, B.M., Xu, S. ve ark. Crystak Structure of Inhibitor Bound Human 5-Lipoxygenase Activating Protein, Science (2007), 317, 510-512.Bu çalışma Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) tarafından desteklenmiştir. (Proje Kodu: 112S596)


13

S5 BAZI YENİ BENZOTİYAZOL TÜREVİ BİLEŞİKLERİN SENTEZLERİ, YAPI AYDINLATMALARI, GST ENZİM İNHİBİTÖRÜ ETKİLERİ

VE ETKİ MEKANİZMASI DİNAMİKLERİNİN İNCELENMESİ

Kayhan Bolelli, İsmail Yalçın

Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06560 [email protected]

GST, ekzojen ve endojen kaynaklı, elektrofilik ve hidrofobik bileşiklerin GSH ile konjugasyonunu katalizleyen Faz-II detoksifikasyon enzim ailesidir. GST izozimlerinden en önemlisi olan hGST P1-1 (Şekil 1.1.)’in çok farklı insan kaynaklı tümörde fazla miktarda salgılandığı ve bu sistemle metabolize olan pek çok kanser ilacının metabolizmasını hızlandırarak; ilaçla hedeflenen etkiye ulaşılamamasına, bir başka deyişle çoklu ilaç direnç (MDR) gelişimine sebep olduğu bilinmektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı son zamanlarda hGST P1-1 enzimi kanser tedavisi için bir önemli hedef haline gelmiştir.

Şekil 1.1. Dimerik hGST P1-1 enziminin kristal yapısı

Bu çalışmada, bazı yeni benzotiyazol türevi bileşikler (Şekil 1.2.) sentezlenmiş ve in vitro GST enzim inhibitör etkisi araştırılmıştır. Bu bileşikler üzerinden farmakofor modelleri oluşturulmuş ve enzim ile etkileşmelerinin aydınlatılması amacıyla doking çalışması gerçekleştirilmiştir [1].

N

SX C

OR1

R2

NH

X: –; -NH-R1: -H; -Br; -CH3; -NO2

R2: -H; 4-CH3; 6-F; 6-CH3Şekil 1.2. Sentezlenen benzotiyazol türevi bileşikler

Tüm yapılan çalışmaların ışığında, iki bileşik yeni hGST P1-1 inhibitörlerinin tasarımında yol gösterir nitelikte bulunmuştur. Bu bileşikler üzerinden yapılacak yeni düzenlemelerle hGSTP1-1 inhibitörü olabilecek daha etkili lider bileşiklere ulaşılması planlanmaktadır.

Referanslar

[1] Bolelli, K., Musdal, Y., Aki-Yalcin, E., Mannervik, B., Yalcin, I., Synthesis and Activity Mechanism of Some Novel 2-Substituted Benzothiazoles as hGSTP1 1 Enzyme Inhibitors. SAR and QSAR in Environmental Research, (2017), 28(11), 927-940.Bu çalışma İsveç Kanser Derneği ve İsveç Araştırma Konseyi tarafından desteklenmiştir.


14

S6 RETİNOİD YAPISINDAKİ BAZI YENİ HETEROSİKLİK BİLEŞİKLERİN SENTEZLERİ, YAPI AYDINLATILMASI, BİYOLOJİK ETKİ ÇALIŞMALARI VE MOLEKÜLER DOKİNG

ÇALIŞMALARI

Dilan Konyar1, Egemen Foto2, Fatma Zilifdar3, Erdem Büyükbingöl1

1Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Ankara2 Necmettin Erbakan Üniversitesi Fen Fakültesi, Biyoteknoloji Bölümü, 42060 Konya

3Hacettepe Üniversitesi Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, 06800 [email protected]

Beksaroten’nin Alzheimer hastalığına karşı beyinde oluşan beta-amiloid plaklarını kısa bir süre içinde erittiğinin ortaya konulmasıyla (Cramer ve ark., 2012) biyolojik etkide önemli bir innovatif çalışma yapılması olanağı ortaya çıkmıştır [1]. Beksaroten bileşiğinin amid türevlerinin hazırlanması düşünülmüştür. Fenretinid bileşiği retinoik asitin p-hidroksi anilin ile amidleştirilmesi sonucu elde edilen bir bileşiktir [2, 3] (Das ve ark., 2008; Wu ve ark., 2008). ATRA yapısından hareketle sentezlenen Fenretinid (4-hidroksifenil retinamid), bileşiğinin gösterdiği biyolojik aktivite şablonu ve bu bileşiğin faz III aşamalarında özellikle meme kanseri başta olmak üzere diğer çeşitli kanser türlerinde test çalışmalarının yapıldığı bilinmektedir.

Bu çalışmada on iki adet yeni retinoid türevi bileşik tasarlanmış ve sentezlenmiştir (6-17). Bu retinoid analogları altı basamakta sentezlenmiştir.

Tez çalışması kapsamında test edilen bileşiklerin in vitro antikanser aktivitelerinin değerlendirilmesinde kanser hücre hatlarında sitotoksik etki çalışmalarının yapılması planlanmıştır. Bu amaçla çalışmada insan kanser hücrelerine örnek teşkil etmesi açısından A549 (akciğer kanser), HeLa (rahim ağzı kanser), MCF-7 (meme kanser) ve WiDr (kolon kanser) hücre hatları kullanılmıştır. RXRa hedefine karşın aktivitelerinin incelenmesi, bileşiklerin enzim aktif yöresine bağlanma özelliklerinin tanımlanması ve biyolojik aktiviteleri ile bağlanma afiniteleri arasındaki ilişkilerin Autodock 4.2 programı kullanılarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Sentezi yapılan bileşikler, uygun çözücü sistemleri kullanılarak kolon kromatografisi ile saflaştırılmıştır. Bileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edilmiş ve erime noktaları belirlenmiştir. Elementel analiz, kütle (ESI+, ESI-) ve 1H-NMR spektral bulguları ile bileşiklerin beklenen kimyasal yapıları kanıtlanmıştır.

Sentezlenen türevler arasında 4 kanser hücre hattında yüksek aktivite gösteren bileşikler 6, 8, 11, 12, 13, 14 ve 17 no’lu bileşiklerdir. WiDr kolon kanser hücre hattında CPT’den daha yüksek sitotoksik aktivite gösteren bileşiklerin 11 (IC50:2,38) ve 12 (IC50:2,29 mM) no’lu bileşikler olduğu gözlenmiştir. Ayrıca 14 no’lu (IC50:3.25 µM) ve 17 no’lu (IC50: 3.26 µM) bileşiklerin de sadece WiDr hücrelerinde pozitif kontrol olarak kullanılan CPT’ye (IC50 WiDr: 2.57 µM) çok yakın derecede güçlü sitotoksik etki gösterdiği bulunmuştur. Tezdeki sonuçlar göz önüne alındığında, yüksek aktivite gözlenen bileşikler, ileride yapılacak çalışmalar için antikanser bileşik olarak RXRa’yı hedef alabilecek öncü bileşikler olarak kullanılabilirler. Referanslar[1] Cramer Pe, Cirrito Jr, Wesson Dw, Lee Cd, Karlo Jc, Zinn Ae, Casali Bt, Restivo Jl, Goebel Wdjames Mj. “Apoe-directed therapeutics rapidly clear β-amyloid and reverse deficits in ad mouse models.” Science (2012), 335(6075): 1503-1506.[2] Das Bc, Smith Mekalpana Gv. “Design and synthesis of 4-hpr derivatives for rhabdoid tumors.” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(13): 3805-3808.[3] Wu X-Q, Yu Jji M. “Novel process for large scale synthesis of n-(4-hydroxyphenyl) retinamide.” Journal of Southeast University (English Edition) (2008), 24(2): 247-249.


15

S7 POTANSİYEL PROTEAZOM İNHİBİTÖRÜ BİR GRUP KARBOSİKLİK VE HETEROSİKLİK BİLEŞİĞİN SENTEZ VE BİYOAKTİVİTE ÇALIŞMALARI

Şirin UYSAL1, Zeynep SOYER1, Recep İLHAN2 , Petek BALLAR KIRMIZIBAYRAK2

1Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 35100, Bornova-İzmir2 Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, 35100, Bornova-İzmir

[email protected]

Ubikitin proteazom sistemi (UPS) hücre büyümesi, farklılaşması, apoptoz, sinyal iletimi, DNA tamiri, antijen prosesi ve inflamatuar yanıt oluşumu da dahil olmak üzere birçok hücresel fonksiyonda ve homeostazın korunmasında önemli rol oynayan proteinlerin yıkımından sorumlu ana yolaktır. UPS’nin moleküler ve fonksiyonel özelliklerinin araştırılması sonucunda bu sistem içindeki bozuklukların başta kanser olmak üzere inflamasyon, otoimmün hastalıklar, viral enfeksiyonlar, diyabet, felç, nörodejeneratif hastalıklar ve kalp hastalıkları gibi pek çok patolojik durumla ilişkili olduğu ortaya çıkarılmıştır. Bu nedenle, UPS’nin bileşenlerini hedefleyen inhibitörlerin geliştirilmesi, çok geniş yelpazedeki bu hastalık gruplarının tedavisi için uygun bir strateji olarak kabul edilmiştir (1). UPS’nin temel bileşeni olan proteazomun, terapötik bir hedef olarak önemi, ilk proteazom inhibitörü Bortezomib’in klinik başarısıyla gösterilmiştir. Ancak Bortezomib’in multipl miyelom tedavisindeki klinik yararlarına rağmen, ciddi yan etkileri, kazanılmış ilaç direnci ve yetersiz farmakokinetik özellikleri nedeniyle selektif etkili yeni proteazom inhibitörlerine hala ihtiyaç duyulmaktadır (2). Bu amaçla yapılan araştırmalar sonucunda, PI-083 kodlu naftokinon türevi bileşik, proteazom inhibitörü olarak rapor edilmiştir (3). Çalışmamız kapsamında potansiyel proteazom inhibitörü moleküllerin geliştirilmesi amacıyla PI-083 kodlu proteazom inhibitörü bileşik lider molekül olarak seçilmiş ve üzerinde birtakım moleküler modifikasyonlar yapılarak sülfonamit ve karboksamit türevi 41 adet bileşik tasarlanmış ve sentezlenmiştir (Figür 1). Sentezlenen bileşiklerin yapı teyitleri spektral (IR, 1H NMR, kütle) ve elementel analiz yöntemleriyle yapılmıştır.

NH

SO ON

O

O

Cl

NH

CON

O

O

Cl

H R

H

R

NH

SO OA

O

O

Cl

NH

COA

O

O

Cl

(NS1) R=fenil

(NS2) R=2-etilfenil

(NS3) R=2-izopropilfenil

(NS9) R=4-metoksifenil

(NS11) R=3-nitrofenil

(NS12) R=4-nitrofenil

(NS13) R=2-klorofenil



(NS16) R=4-bromofenil

(NS17) R=1-naftil

(NS19) R=2-piridil

(NS20) R=3-piridil

(NS21) R=4-piridil

(NS22) R=3-metil-2-piridil



(NS25) R=5-kloro-2-piridil

(NS26) R=2-kloro-3-piridil

(NS28) R=4-metil-2-tiyazolil

(NS29) R=2-pirimidil

(NS30) R=5-metil-3-izoksazolil

(NS18) A=4-morfolin (NK18)

A=4-morfolin

(NK1) R=fenil

(NK2) R=2-etilfenil

(NK4) R=2-metilfenil



(NK7) R=2-metoksifenil



(NK11) R=3-nitrofenil

(NK12) R=4-nitrofenil

(NK13) R=2-klorofenil



(NK16) R=4-bromofenil

(NK17) R=1-naftil

(NK20) R=3-piridil

(NK30) R=5-metil-3-izoksazolil

Figür 1. Final bileşiklerin kimyasal yapısı

Bileşiklerin insan meme kanseri hücre hattında (MCF-7) sitotoksik özellikleri, neden oldukları toplam poliubikitine olmuş protein birikim düzeyleri belirlenmiş ve yüksek seviyede poliubikitine olmuş protein birikimine neden olan bileşiklerin proteazom kimotripsin benzeri aktivite inhibisyonları incelenmiştir. Biyolojik aktivite sonuçlarına göre, final bileşiklerin değişen oranlarda sitotoksik aktiviteye ve poliubikitine olmuş protein birikimine neden oldukları gözlenmiş ve amit azotunda 2-kloro-3-piridil grubu taşıyan NS26 kodlu sülfonamit türevi bileşiğin, lider bileşik PI-083’ten (NS19) istatistiksel olarak anlamlı (p


16

[2] Adams J., Kauffman M. Development of the Proteasome Inhibitor VelcadeTM (Bortezomib). Cancer Invest. (2004), 22(2), 304-311.[3] Kazi A, Lawrence H, Guida WC, McLaughlin ML, Springett GM, Berndt N, et al. Discovery of a novel proteasome inhibitor selective for cancer cells over non-transformed cells. Cell Cycle, (2009), 8(12),1940-1951.Bu Çalışma, E.Ü. Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü (Proje No:14/ECZ/042) ve Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırmalar Kurumu (TÜBİTAK) (Proje No: 116S300) tarafından desteklenmiştir.


17

S8 (ARİLALKİL)AZOL YAPISINDA YENİ OKSİM ESTER TÜREVLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR: SENTEZ, BİYOLOJİK AKTİVİTE VE MOLEKÜLER MODELLEME

Suat Sarı1, Didem Kart2, Arzu Karakurt3, Selma Saraç1, Sevim Dalkara1

1Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Ankara2Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, 06100 Ankara

3İnönü Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 44280 [email protected]

Bu çalışmada azol grubu antifungal ilaçların yapısı esas alınarak tasarlanan (arilalkil)azol yapısında oksim esteri bir seri yeni bileşik (5-37), 1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)/2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanon oksimin, çeşitli karboksilik asitlerle reaksiyonu sonucunda elde edilmiş (Şekil); yapıları ve saflıkları spektroskopik yöntemler, X ışını kristalografisi ve eleman analizi verileriyle kanıtlanmıştır.

CH3

O

Cl

O

Cl

BrBr2

, HBrO3,

CH3COOH

0-5

°C ® OS

NHN

DMF

0-5

°C ® OS

O

Cl

N

N

HN

N

N

Na°, MeOH

�, 6

sa.

O

Cl

N N

N

NH2OH.HCl,

EtOHN

Cl

N R1

N

1. R2COOH

, DCC,

DMAP,

DKM,

0-5

°C ® OS,

6

sa.

2. gHCl,

dietil eter

N

Cl

N R1

NO

R2O

.HCl

R1: CH,

N

R2: CH3

, C2H5, C3H7

, C4H9, CH2CH(CH3)2

, CH(C3H7)2, C6H11

, CH=CHCH=CHCH3, C6H5

, (CH2)3C6H5

,

CH=CHC6H5,

(CH2)2COC6H5, 4-CH3C6H4

, 4-CH3OC6H4, 4-ClC6H4

, 4-Cl2C6H3, 4-C6H5C6H4

1 2

3a

3b

4a, 4b 5-37

OH

pH: 14,

�,

3 sa.

Şekil: Bileşik 5-37’nin yapısı ve sentezi

Bileşiklerin bazı Candida ve bakteri türlerine karşı antimikrobiyal aktiviteleri mikrodilüsyon yöntemiyle taranmış ve antifungal aktiviteleri ayrıca C. albicans’a karşı biyofilm yöntemi ile test edilmiştir. Bazı bileşiklerde referans ilaçlara yakın veya onlardan daha güçlü antifungal aktivite gözlenmiştir. Azol antifungaller ile (arilalkil)azol antikonvülsan bileşikler arasındaki yapısal benzerliklerden dolayı bileşiklerin NIH Epilepsi Tedavi Tarama Programı (ETSP) kapsamında in vivo yöntemlerle antikonvülsan aktiviteleri taranmış, çoğu bileşiğin antikonvülsan tanımlama ve niceleme testlerinde bazı nöbet çeşitlerine karşı koruyuculuk gösterdiği görülmüştür. Moleküler modelleme çalışmalarında bileşikler, fizikokimyasal ve farmakokinetik parametreler açısından ilaç benzer bulunmuştur. Azol antifungallerin hedef enzimi olan C. albicans’a ait lanosterol 14-α demetilaz enziminin homoloji modeli oluşturularak, antifungal etkili bileşiklerin bu enzime afiniteleri ve enzimin aktif bölgesiyle etkileşmeleri ve bu etkileşmelerin dinamiği tahmin edilmiştir. Bileşiklerin antikonvülsan etkilerinden sorumlu olası hedeflerden A tipi GABA reseptörüne olan afiniteleri ve bu reseptörle etkileşmeleri, literatürde bildirilen bir homoloji modeli [1] üzerinde tahmin edilmiştir.

Referanslar

[1] Bergmann, R., Kongsbak, K., Sørensen, P.L., Sander, T., Balle, T. A Unified Model of the GABAA Receptor Comprising Agonist and Benzodiazepine Binding Sites. Plos One, (2013), 8(1), e52323.

Bu çalışma Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi (Proje No: TDK-2017-14965, TPT-2015-6794, TPT-2018-16666) ve TÜBİTAK (Proje No: 113S060) tarafından desteklenmiştir.


18

S9 ANTİKANSER ETKİ GÖSTERMESİ OLASI DİFLUNİSAL TİYOSEMİKARBAZİT VE 1,2,4-TRİAZOL-3-TİYON BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ

Göknil Pelin Coşkun1, Teodora Djikic2, Nezaket Türkel3, Sadık Kalaycı3, Kemal Yelekçi2, Fikrettin Şahin3, Ş. Güniz Küçükgüzel4

1Cumhuriyet Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 58140, Sivas2 Kadir Has Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Biyoinformatik ve Genetik Bölümü, 34083, İstanbul

3Yeditepe Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Genetik ve Biyomühendisliği Bölümü, 34755, İstanbul4Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 34668, İstanbul

Tiyosemikarbazitler -CONHNHCSNH- yapısında olup, literatürde pek çok biyolojik aktiviteye sahip olduğu bildirilen heterosiklik halkaların sentezindeki ara ürünlerdir [1]. 1,2,4-Triazol-3-tiyon yapısı içeren bileşikler de, tiyosemikarbazitlerin alkali ortamdaki siklizasyonu ile oluşan ve çeşitli biyolojik aktiviteye sahip olduğu literatürde bildirilen heterosiklik bileşiklerdir [2]. Süzgün ve ark., seçici COX-2 inhibitörü olan bir non-steroidal anti-inflamatuvar etkili (NSAID), pirano[3,4-b]indol yapısı içeren etodolak üzerinden sentezledikleri 1,2,4-triazol-3-tiyon bileşiklerinin hepatit NS5B polimeraz enzim inhibisyonu ve karaciğer kanser hücresine karşı antikanser aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir [3]. Diflunisal (2’,4’-difluoro-4-hidroksibifenil-3-karboksilik asit) üzerinden sentezlenen moleküllerin de hepatit NS5B polimeraz enzim inhibisyonu ve hepatoselüler karsinoma, kolon, akciğer ve lösemi kanser hücrelerine karşı antikanser aktivite gösterdiği bildirilmiştir [4-6]. Bu çalışmada, diflunisal üzerinden yeni ve orijinal tiyosemikarbazit ve 1,2,4-triazol-3-tiyon bileşikleri sentezlenmiş, saflıkları elementel analiz ve kromatografik yöntemler, yapıları spektroskopik yöntemler ile aydınlatılmış, bu bileşiklerin PC-3, HCT-116 ve T47D kanser hücre hatlarına karşı antikanser ve Helicobacter pylori’ye karşı aktiviteleri araştırılmıştır. Yapılan çalışma sonucunda; SGK 503 (2 µg/ml) ve SGK 538 (2 µg/ml) bileşiklerinin H. pylori’ye karşı yüksek aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Androjene bağımlı olmayan prostat kanser hücresi olan PC-3 hücre hattına SGK 519, SGK 536 ve SGK 541 bileşikleri sırası ile 145, 41.8 ve 11.7 nM IC50 değeri ile; kolon kanser hücresi olan HCT-116 hücre hattına SGK 520 bileşiği 6.2 nM IC50 değeri ile; göğüs kanser hücresi olan T47D hücre hattına ise SGK 519, SGK 520 ve SGK 536 bileşikleri sırası ile 43.4, 23.7 ve 100 nM IC50 değeri ile aktivite göstermiştir. Bileşiklerin COX-1 ve COX-2 enzimi, üreaz enzimi üzerinde moleküler modelleme çalışmaları da yapılmıştır.

F

F

OH

O

OH

F

F

OH

O

O

CH3

F

F

OH

O

NH

NH2

F

F

OH

O

NH

NH

S

NH A

i ii

iii iv

Diflunisal I

II [SGK 503-511; SGK 531; SGK 533-539; SGK 541]

[SGK 513-514; SGK 516-517; SGK 519-520; SGK 542; SGK 544-545; SGK 547; SGK 549; SGK 552]

OH

NN

NH

S

F

F

A

i: CH3OH/H2SO4 ii: NH2NH2.H2O/EtOH, iii: R-NCS/EtOH, iv: 2N NaOH/HCl.


19

Referanslar [1] Küçükgüzel, Ş.G., Coşkun, G.P. Macromolecular Drug Targets in Cancer Treatment and Thiosemicarbazides as Anticancer Agents. Anticancer Agents Med Chem. (2016), 16(10), 1288-300.[2] Küçükgüzel, Ş.G., Süzgün, P. Recent advances bioactive 1,2,4-triazole-3-thiones. Eur J Med Chem. (2015), 97, 830-870.[3] Çıkla-Süzgün, P., Kaushik-Basu, N., Basu, A., Arora, P., Talele, T.T., Durmaz, İ., Cetin-Atalay R, Kucukguzel ŞG. Anti-Cancer and Anti-Hepatitis C virus NS5B polymerase activity of Etodolac 1,2,4-Triazoles. J Enzyme Inhib Med Chem. (2015), 30(5), 778-85.[4] Aydın, S., Kaushik-Basu, N., Özbaş-Turan, S., Akbuğa, J., Mega-Tiber, P., Orun, O., Gurukumar, K.R., Basu, A., Küçükgüzel, Ş.G. Synthesis of 1-aroyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazoles as anti-HCV and anticancer agents. Lett Drug Design Discov. (2014), 11(2), 121-131.[5] Şenkardeş, S., Kaushik-Basu, N., Durmaz, İ., Manvar, D., Basu, A., Atalay, R., Küçükgüzel, Ş.G. Synthesis of Novel Diflunisal Hydrazide-Hydrazones as Anti-Hepatitis C Virus Agents and Hepatocellular Carcinoma Inhibitors. Eur J Med Chem. (2016), 108(27), 301-308.[6] Şenkardeş, S., Bingöl-Özakpınar, Ö., Özsavcı, D., Şener, A., Çevik, Ö., Küçükgüzel, Ş.G. Synthesis of Diflunisal thiazolidinones as anticancer agents. Anticancer Agents in Med Chem. (2016), 16(10), 1266-74.Teşekkür: Bu çalışma, TUBİTAK tarafından ‘Hızlı Destek Projesi’ olarak kabul edilmiş, 114S966 proje numarası ile desteklenmiştir.


20

S10 1-ARİL-2-(3,5-DİMETİLPİRAZOL-1-İL)ETANON TÜREVİ YENİ BİLEŞİKLERİN SENTEZLERİ VE SİTOTOKSİK ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI

Mehmet Abdullah Alagöz1, Emine Şalva2, Arzu Karakurt1 , Tijen Önkol3

1İnönü Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 44280 Malatya2İnönü Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, 44280 Malatya

2 Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06500 [email protected]

Kanser dünyada ölüm nedenleri arasında kardiyovasküler sistem hastalıklarından sonra ikinci sırada gelmektedir. Kanser hücrelerine karşı etkili bileşikler geliştirmek amacıyla kemoterapi alanlarında yoğun çalışmalar yapılmaktadır [1]. Literatürde 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-1-ariletanon türevi bileşiklerin bazı kanser hücre hatlarında sitotoksik etkilerinin olduğu belirtilmiştir [2]. Bu çalışmamızda 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-1-ariletanon ana yapısı temel alınarak alkol, oksim ve oksim gruplarının metil ve izobütil eter türevleri sentezlenmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları HRMS, IR, 1H-NMR, 13C-NMR spektral veri analizleri yardımıyla aydınlatılmıştır.

Ar CH2Br

O

N

N

CH3

CH3

+DMF

H

Ar

O

CH2 N

N

H3C

CH3

NH2OH, EtOH,

1)NaOEt2)(CH3)CHCH2Br

1)NaOEt2)CH3I

NaBH4, EtOHAr

OH

CH2 N

N

H3C

CH3

Ar

N

CH2 N

N

H3C

CH3

HO

Ar

N

CH2 N

N

H3C

CH3

OH3C

Ar

N

CH2 N

N

H3C

CH3

OH2CHC

H3C

H3C

Ar: -Naftil, -Fenil, -4-Florfenil,- 4-Klorofenil,-4-Metilfenil,4-Metoksifenil

Bu çalışmada 8’i literatüre kayıtlı 22’si yeni 30 bileşiğin sentezleri yapılmıştır. Bileşiklerin A549, HCT 116, HeLa, MCF7, C6 ve SHSY5Y hücre hatlarına karşı in vitro antikanser aktiviteleri MTT ve XTT testleri ile değerlendirilmiştir. Yapılan antikanser aktivite çalışmaları sonucunda sentezlenen bileşiklerin hücre hatlarında % canlılık değerleri ve IC50 değerleri hesaplanmıştır. En iyi aktivite SH-SY5Y hücre hatlarına karşı elde edilmiştir. Bu durum sentezlenen bileşiklerin özellikle nöroblastomda potansiyel antikanser moleküller olabileceğini göstermektedir.Referanslar[1] 1. L. Zhang, X.M. Peng, G.L. Damu, R.X. Geng, C.H. Zhou CH. Comprehensive review in current developments of ımidazole- based medicinal chemistry, Medicinal Research Reviews. 2014, 340-437.[2] Kumar V, Kaur K, Karelia DN, Beniwal V, Gupta G, Sharma AK, Gupta A. Synthesis and biological evaluation of some 2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)1-arylethanones: antibacterial, DNA photocleavage, and anticancer activities. Eur. J. Med. Chem. 2014, 81: 267-76


21

S11 İNDANON VE İNDANDİONLARDAN TÜREVLENEN POTANSİYEL BİYOAKTİF BİLEŞİKLERİN SENTEZİ VE BİYOAKTİVİTELERİ

Mehtap TUĞRAK1, Halise İnci GÜL1

1Atatürk Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya A.B.D, Erzurum-Tü[email protected]

İndanon, yapısında siklopentanon ve benzen bulunduran bir bileşiktir. İndanonlar çok sayıda doğal ürünün yapısında bulunur. İndanondan türevlenen bileşiklerin çeşitli biyolojik aktivitelere sahip oldukları daha önce yapılan çalışmalarda rapor edilmiştir 1-3.

Bu tez kapsamında, 1-indanon ve 1,3-indandiondan türetilen farklı kimyasal yapılardaki bileşiklerin [Mono Mannich bazları (2-[4-hidroksi-3-(aminometil)-benziliden]-indan-1-on, 2-[3-hidroksi-4-(aminometil)-benziliden]-indan-1-on, 2-[2-hidroksi-3-(aminometil)-benziliden]-indan-1-on, 2-[4-hidroksi-3-metoksi-5-(aminometil)-benziliden]-2,3-dihidroinden-1-on, 2-[3-hidroksi-4-metoksi-2-(aminometil)-benziliden]-2,3 dihidroinden-1-on, bis Mannich bazları (2-[4-hidroksi-3,5-bis(aminometil)-benziliden]-indan-1-on,2-[2-hidroksi-3,5-bis(aminometil)-benziliden]-2,3-dihidroinden-1-on, azaflorenonlar (4-(4-sübstitüefenil)-2-aril-inden[1,2-b]piridin-5-on, sülfonamit bileşikleri (4-(3-sübstitüefenil)-3a,4-dihidro-3H-inden[1,2-c]pirazol-2-il)benzensülfonamit] sitotoksik /antikanser etkili ve/veya karbonik anhidraz (CA) inhibitörü ve/veya Alzheimer hastalığında etkili olan asetilkolin esteraz (AChE) enziminin inhibitörü etki gösteren yeni lider bileşikler bulmak amacıyla sentezlenmesi amaçlanmıştır. Bileşikler mikrodalga sentez yöntemi kullanılarak sentezlenmiş, biyoaktiviteleri (sitotoksisite, karbonik anhidraz, asetilkolin esteraz) in vitro olarak test edilmiştir. Bileşiklerin kimyasal yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS ile aydınlatılmıştır.

Elde edilen veriler ışığında çalışılan tüm bileşikler içinde bu tezde, azaflorenon türevi bileşik I5 (PSI: 126.4), en yüksek PSI değeri ile sitotoksisite / antikanser etkili lider bileşik, bileşik L7 hCA I’e ve bileşik I6 hCA II’ye karşı CA enzim inhibisyonu açısından lider bileşikler, bileşik E3 AChE inhibisyonu açısından lider bileşik olarak belirlenmiştir.

Referanslar

[1] Fadare, O.A., Akinpelu, D.A.., 1-Indanone chalcones and their 2,4-dinitrophenylhydrazone derivatives: synthesis, physicochemical properties and in vitro antibacterial activity. Afr J Pur Appl Chem., (2014), 8, 68-77.[2] Rizzo, S., Bartolini, M., Ceccarini, L., Piazzi, L., Gobbi, S., Cavalli, A., Recanatini, M., Andrisano, V., Rampa, A., Targeting Alzheimer’s disease: Novel indanone hybrids bearing a pharmacophoric fragment of AP2238. Bioorg Med Chem., (2010), 18, 1749-1760.[3] Rampa, A., Mancini, F., De Simone, A., Falchi, F., Belluti, F., Gobbi S, Andrisano, V., Tarozzi, A., Bartolini, M., Cavalli, A., Bisi, A., From AChE to BACE1 inhibitors: The role of the amine on the indanone scaffold. Bioorg Med Chem Lett., (2015), 25, 2804-2808.


22

POSTER SUNUMLAR


23

P1 NİFUROKSAZİT ANALOGLARI İÇEREN YENİ BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZLERİ VE ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTELERİNİN ARAŞTIRILMASI

Ulviye Acar Çevik1,2, Begüm Nurpelin Sağlık1,2, Yusuf Özkay1,2, Zerrin Cantürk3, Juan Bueno4, Fatih Demirci5, Ali Savaş Koparal6

1Anadolu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 26470 Eskişehir2Anadolu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Doping ve Narkotik Maddeler Analiz Laboratuvarı, 26470 Eskişehir

3Anadolu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik MikrobiyolojiAnabilim Dalı, 26470 Eskişehir4Biyoprospektif Geliştirme ve Danışmanlık, Bogotá, Kolombiya

5Anadolu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı, 26470 Eskişehir6Anadolu Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Çevre Mühendisliği Anabilim Dalı, 26470 Eskişehir

[email protected]

Günümüzde mikrobik enfeksiyonların tedavisinde kullanılan birçok ilaç bulunmasına rağmen, mikroorganizmaların antimikrobiyal etkili ilaçlara kısa sürede rezistans kazanması, istenmeyen yan etkiler, toksik etkiler ve enfeksiyonlara karşı ideal özelliklere sahip kemoterapötik bileşiklerin henüz geliştirilememiş olması nedeniyle bu alandaki çalışmalar halen devam etmektedir [1-3]. Bu çalışmada Nifuroksazit analogları içeren yeni benzimidazol türevleri sentezlenmiş, spektroskopik analizler ile yapıları doğrulanmış, antimikrobiyal ve sitotoksik etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen benzimidazol bileşikleri mikrodalga destekli reaksiyonlar sonucu elde edilmiştir. Sentezlenen türevlerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, Kütle spektroskopik verileri ve Elemental analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal ve sitotoksik etkileri in vitro aktivite testleri ile belirlenmiştir.

NH2

NH2R1

CHO

COOCH3

Na2S2O5/DMF

NH

NCOOCH3

(A)

NH

NCONHNH2

(B)

X R2OHC

NH

N

HN N

O XR2

CHOR3

R4R5

NH

N

HN N

O R3

R4R5

C1-6, C26-31

C7-25, C32-50

EtOH/CH3COOH

R1

R1

R1

R1

MDI EtOH/MDI

NH2NH2.H

2O

EtOH/CH3COOH

Yapısında 5(6)-florobenzimidazol, hidrazon ve 2-metilfenil grupları taşıyan C44 kodlu bileşik MİK90 ≤1.95 µg/mL değeri ile Escherichia coli O157:H7 ve Escherichia coli’ye karşı en yüksek aktiviteyi göstermiştir. Aynı bileşiğin sitotoksisite testi sonucunda IC50 (CCD 841 CoN (ATCC® CRL-1790™) değerinin MİK90 değerinden 107.81 kat daha yüksek olduğu tespit edilmiştir.Referanslar

[1] Ivana, S., Hana, C.P., Mihaela, P., Mario, M., Visnja, S., Donatella, V., Miroslav, B. Synthesis and structureeactivity relationship of amidine derivatives of 3,4-ethylenedioxythiophene as novel antibacterial agents. Eur. J. Med. Chem. (2015) 90, 68-81.[2] Mallemula, V.R., Sanghai, N.N., Himabindu, V., Chakravarthy, A.K. Synthesis and characterization of antibacterial 2-(pyridin-3-yl)-1H-benzo[d]imidazoles and 2-(pyridin- 3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives. Res. Chem. Intermed. (2015) 41:2125–2138.

Bu çalışma Anadolu Üniversitesi Bilimsel Araştırma Birimi tarafından desteklenmiştir. (Proje No: 1502S060.).


24

P2 DONEPEZİL ANALOGU İÇEREN YENİ İNDAN-1-ON TÜREVLERİNİN SENTEZLERİ VE KOLİNESTERAZ ENZİMLERİ ÜZERİNDEKİ ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI

Begüm Nurpelin Sağlık1,2, Yusuf Özkay1,2, Sinem Ilgın3

1Anadolu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 26470 Eskişehir2Anadolu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Doping ve Narkotik Maddeler Analiz Laboratuvarı, 26470 Eskişehir

3Anadolu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı, 26470 Eskiş[email protected]

Alzheimer hastalığı (AH), uzayan yaşam ömrü sonucu gün geçtikçe görülme olasılığı artan nörodejeneratif bir hastalıktır [1]. Hastaların bilişsel, duyusal ve davranışsal durumlarında bozulmalara neden olmakta ve yaşam kalitesini oldukça düşürmektedir. Dünya genelinde hasta popülasyonun yıllar geçtikçe artması, radikal bir tedavisinin henüz olmaması, güncel tedavilerin çok uzun sürmesi ve bakım maliyetinin yüksekliği gibi sebepler bu hastalığın önemini artırmaktadır. Bu alanda yapılan yeni ilaç geliştirme çalışmaları büyük bir hızla devam etmektedir [2].

Donepezil, AH tedavisinde en olumlu yanıt veren asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörü ilaçtır. Yapısında indanon ve piperidin halka sistemlerini taşımaktadır. Bu nedenle, literatürde bu yapıları veya biyoizosterlerini içeren yeni bileşiklerin sentezlenmesine ve antikolinesteraz aktivitelerinin incelenmesine yönelik çok sayıda çalışma bulunmaktadır.

Bu çalışmada 2-(4-((5,6-dimetoksi-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-arilasetamit ve 5-metoksi, 6-metoksi veya 5,6-dimetoksi-2-(4-sübstitüebenziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on yapısında toplam 38 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları IR, 1H ve 13C NMR, mass spektroskopik yöntemleri ve elemental analiz bulguları ile aydınlatılmıştır.

Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibitör etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Öte yandan, 26-29 kodlu bileşiklerin AChE enzimi üzerinde kayda değer inhibitör etki gösterdikleri belirlenmiştir. Enzim inhibisyon çalışmalarının yanısıra yüksek inhibitör aktivite gösteren bileşiklerin enzim kinetik çalışmaları incelenerek substrat-enzim ilişkilerine etkileri araştırılmıştır. Ayrıca seçilen bileşiklerin toksisitelerini belirlemek amacıyla sitotoksisite testleri de gerçekleştirilmiştir. Sitotoksisite çalışmaları sonucunda bileşiklerin toksik olmadıkları görülmüştür.

Tez kapsamında AChE enzim aktif yöreleri, moleküler modelleme çalışmaları ile yapı olarak aydınlatılmıştır. Donepezil ve seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları belirlenmiştir. Moleküler modelleme çalışmaları, AChE enzimi aktif yöreleri ile en güçlü etkileşimin en aktif üye olan 29 kodlu bileşik ile gözlendiğini ortaya koymuştur.

Referanslar

[1] Sugimoto, H., Ogura, H., Arai, Y., Limura, Y., Yamanishi, Y., Research and development of donapezil hydrochloride, A new type of acetylcholinesterase inhibitor: new drug and recent technique review, Jpn. J. Pharmacol., (2002), 89,


25

7-20.[2] Yurttaş, L., Kaplancıklı, Z.A., Özkay, Y., Design, synthesis and evaluation of new thiazole-piperazines as acetylcholinesterase inhibitors, J. Enz. Inh. Med. Chem., (2013), 28 (5), 1040-1047.


26

P3 BAZI YENİ BENZOKSAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE ANTİKANSER AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ

Derya Osmaniye1,2, Büşra Korkut3, Begüm Nurpelin Sağlık1,2, Serkan Levent1,2, Sinem Ilgın3, Yusuf Özkay1,2, Zafer Asım Kaplancıklı1

1Anadolu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 16470 Eskişehir2 Anadolu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Doping ve Narkotik Maddeler Analiz Laboratuvarı, 26470 Eskişehir

3 Anadolu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı, 26470 Eskiş[email protected]

Kanser vücudun çeşitli organ ve sistemlerinde ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. Dünya çapında kanser kaynaklı ölümlerin 2030 yılına kadar 12 milyona ulaşacağı düşünülmektedir. Yıllar geçtikçe hasta popülasyonun artmasının sebebi ilaçlara karşı gelişen direnç, selektif olmayan anti kanser ajanlar ve ilaçların toksik etkileri ile açıklanabilir. Dolayısıyla, yeni anti kanser ajan geliştirmesine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Benzotiyazol yapısı taşıyan Phortress antikanser aktivite gösteren bir ön ilaçtır. Phortress’in aktif metaboliti Aril hidrokarbon reseptörü (Ahr) için güçlü bir agonisttir ve sitokrom CYP1A1 gen ekspresyonu üzerinde değişiklik yapar. Bunun yanı sıra hidrofilik bir halka olan piperazin imatinib ve razoksan gibi bazı antikanser ilaçların yapısında bulunmaktadır [1-3].

OH

NH2R1

R2

HOOC NH2 N

O

R1

NH2

R2ClCOCH2Cl

TEA/ 0oC

N

O

R1

NH

R2

ClO

HN N R3Aseton

K2CO3 / �

O

NNH

NO

NR3

R1

R2

PPA/160oC

2a-2h

1a-1h

3a-3p

Şekil 1. Elde Edilmesi Gereken Bileşiklere Ait Genel Sentez Şeması

Bu çalışmada, yeni antikanser ajan geliştirmek amacıyla bazı benzoksazol türevleri sentezlenmiştir. Phortress’in yapısında bulunan benzotiyazol yerine biyoizosteri olan benzoksazol getirilmiştir. Polariteyi, hücre membranından geçişi ve antikanser aktiviteyi arttırmak amacıyla yapıya piperazin eklenmiştir. Bileşiklerin sentezleri literatür metotlarına göre gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır.

Antikanser aktivite testleri kolon (HT-29), meme (MCF7), akciğer (A549), karaciğer (HepG2) ve beyin (C6) kanseri hücre tipleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. 3m ve 3n kodlu bileşiklerin CYP1A1/2 enzimi üzerindeki indüksiyon potansiyelleri araştırılmıştır. 3m ve 3n bileşikleri için biyotransformasyon çalışmaları LCMS-IT-TOF kullanılarak gerçekleştirilmiştir. 3n bileşiği ve bazı metabolitleri için docking çalışması gerçekleştirilmiştir.

Referanslar

[1] Bradshaw, T.D., Stone, E.R., Trapani, V., Leong, C.O., Matthews, C.S., te Poele, R., Stevens, M.F.G., Mechanisms of acquired resistance to 2-(4-Amino-3-methylphenyl)benzothiazole in breast cancer cell lines. Breast Cancer Res. Treat., (2008), 110, 57-68.[2] Savage, D.G., Antman, K.H., Imatinib mesylate-A new oral targeted therapy. N. Engl J. Med., (2002), 346, 683-693.[3] Ananda Kumar, C.S., Benaka Prasad, S.B., Vinaya, K., Chandrappa, S., Thimmegowd, N.R., Sunil Kumar, Y.C., Swarup, S., Rangappa, K.S., Synthesis and in vitro antiproliferative activity of novel 1-benzhydrylpiperazine derivatives against human cancer cell lines. Eur. J. Med. Chem., (2009), 44, 1223-1229.


27

P4 BAZI 5-KLORO-2-BENZOKSAZOLİNON TİYOSEMİKARBAZİT, 1,3,4-TİYADİAZOL VE 1,2,4-TRİAZOL-5-TİYON TÜREVLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR

Ebru Koçak1, Didem Kart2, Erhan Palaska1

1Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Ankara2 Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, 06100 Ankara

[email protected]

Antimikrobiyal ilaç geliştirme çalışmalarında 1,4-disübstitüetiyosemikarbazit, 1,2,4-triazol-5-tiyon, 5-alkiltiyo-1,2,4-triazol, 2-amino-1,3,4-tiyadiazol yapısı taşıyan pek çok bileşiğin yüksek aktiviteye sahip oldukları bildirilmiştir [1-3]. Bu çalışmada, literatürde kayıtlı olmayan 1,4-disübstitüetiyosemikarbazit, 3,4-disübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyon, 3,4-disübstitüe-5-metiltiyo-1,2,4-triazol, 2-sübstitüeamino-5sübstitüe-1,3,4-tiyadiazol yapısında on dokuz yeni bileşiğin sentezi yapılarak antimikrobiyal aktiviteleri incelenmiştir. Bileşiklerin sentezinde 5-kloro-2-benzoksazolinondan hareket edilmiş ve bileşiğin etil bromoasetat, takiben hidrazin hidrat ile reaksiyonuyla elde edilen 2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)asetilhidrazinin aril/alkil sübstitüe izotiyosiyanatlar ile reaksiyonu sonucu 1-[2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)asetil]-4-sübstitüe tiyosemikarbazitlere (Bileşik 1-5) ulaşılmıştır. Bileşik 1-5’in alkali ortamda siklizasyonu sonucu 3-[(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)metil]-4-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyonlar (Bileşik 6-10), asidik ortamda siklizasyonu sonucu 2-sübstitüeamino-5-[(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)metil]-1,3,4-tiyadiazoller (Bileşik 15-19), Bileşik 6-10’un alkali ortamda metil iyodürle reaksiyonu sonucu ise 3-[(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)metil]-4-sübstitüe-5-metiltiyo-1,2,4-triazoller (Bileşik 11-14) elde edilmiştir.

BrCH2COOC2H5K2CO3

H2NNH2

RNCS

TEA

H3PO4

R: CH3, C2H5, C3H5, C6H5, C6H11

B ileşik 1-5

B ileşik 6-10

B ileşik 15-19

CH3I/KOH

B ileşik 11-14

Cl

O

HN

OCl

CH2COOC2H5

O

NO

ClCH2CNHNH2

O

O

NO

ClCH2CNHNHCNHR

O S

O

NO

ClCH2

O

NO

S

NNNHR

ClCH2

O

NO

N

NHN

SR

ClCH2

O

NO

N

NN

R

SCH3

Sentezi yapılan bileşiklerin fiziksel özellikleri belirlenmiş, yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, ESI-MS spektral yöntemleri ve eleman analizleri ile aydınlatılmış, antimikrobiyal aktiviteleri Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa gibi bakteri, Candida albicans, C. krusei ve C. parapsilosis gibi mantarlara karşı mikrodilüsyon yöntemi kullanılarak incelenmiştir. Bileşiklerin antimikrobiyal etkileri kuvvetli olmamakla beraber, antifungal etkilerinin antibakteriyel etkilerine kıyasla daha yüksek olduğu tespit edilmiştir.Referanslar

1. Palaska E, Sahin G, Ekizoğlu M, Özalp M. Synthesis and Antimicrobial Activities of Some Substituted Thiosemicarbazides, 1,2,4-Triazole-5-thiones and Their 5-Methyl Derivatives. FABAD Pharm. Sci. 2001; 26(3): 113-7.2. Eswaran S, Adhikari AV, Shetty NS. Synthesis and Antimicrobial Activities of Novel Quinoline Derivatives Carrying 1,2,4-Triazole Moiety. Eur J. Med. Chem. 2009;44(11):4637-47.3. Bhat AR, Tazeem, Azam A, Choi I, Athar F. 3-(1,3,4-Thiadiazole-2-yl)quinoline Derivatives: Synthesis, Characterization and Antimicrobial Activity. Eur. J. Med. Chem. 2011; 46(7): 3158-66.Bu çalışma Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi tarafından desteklenmiştir (Proje No: TYL-2017-14698).


28

P5 BAZI SÜBSTİTÜE TİYAZOLİL SÜLFONAMİT TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE ANTİKANSER ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI

Emre Fatih Bülbül1,4, Leyla Yurttaş2, Gülşen Akalın Çiftçi3, Şeref Demirayak1

1Istanbul Medipol Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, İstanbul2Anadolu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Eskişehir

3 Anadolu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Eskişehir4Anadolu Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eskişehir

[email protected]

Sülfonamit türevlerinin son yıllarda antikanser etkisi üzerine yapılan çalışmalar artmıştır [1-2]. Aynı şekilde tiyazol türevlerinin de farklı farmakolojik aktivitelere sahip olduğu bilinmektedir. Sülfonamit ve tiyazol halkalarının azot köprüsü ile bağlı olduğu sentez ürünlerinde antikanser etkisi araştırılmıştır. Bunun için sülfonamit tiyoüre türevleri, 1-(benzotiyazol-2-il)-2-bromoetanon veya 2-bromo-1-(1-metil-benzimidazol-2-il)etanon maddeleri ile Hantzsch tiyazol sentezine göre reaksiyona sokularak on adet 4-[(4-sübstitüe tiyazol-2-il)amino]-N-arilbenzensülfonamit türevi elde edilmiştir (Bileşik 1-10). Sentezlenen bu bileşikler sıçan beyin, insan meme ve insan akciğer kanser hücrelerine karşı sitotoksisite testi ve akım sitometrisi yöntemiyle test edilmiştir. Standart ilaç olarak mitoksantron ve cisplatin kullanılmıştır.

R1: -H, 5-CH3 izoksazol, -tiyazol, -pirimidin, 4,6-diCH3 pirimidin R2: -Bty, 1-CH3 Bim

Sıçan beyin hücrelerine karşı tiyazol ve benzimidazol sübstitüentlerini içeren bileşik 3 standart ilaç mitoksantron kadar ölüme sebep olmuştur.

Meme kanser hücrelerine karşı izoksazol ve benzimidazol sübstitüentini içeren bileşik 2 % 95’e yakın sitotoksisiteye sebep olurken Mitoksantronda ise bu oran % 99’a yakındır.

Akciğer kanser hücreleri üzerinde 4,6-dimetilpirimidin ve benzotiyazol sübstitüentlerini içeren bileşik 10, 55.66 µg/ml IC50 dozu ile standart ilaçlardan daha çok hücreye zarar vermiştir. Referanslar

[1] Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A., Protease inhibitors of the sulfonamide type: Anticancer, antiinflammatory, and antiviral agents. Medicinal Research Reviews, (2003), 23 (5), 535-558.[2] Casini A., Scozzafava A., Mastrolorenzo A., Supuran C.T., Sulfonamides and sulfonylated derivatives as anticancer agents. Current Cancer Drug Targets, (2002), 2, 55-75.Bu Çalışma Anadolu Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi tarafından desteklenmiştir (Proje No: 1610S659)


29

P6 MELATONİN ANALOĞU İNDOL TÜREVİ YENİ BİLEŞİKLERİN SENTEZLERİ, YAPI AYDINLATMALARI VE AKTİVİTELERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Ayşe Didem Yılmaz1, Tülay Çoban2, Sibel Süzen1

1Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Ankara2Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı, 06100 Ankara

[email protected]

Oksidatif stres nedeniyle artan reaktif oksijen türleri (ROT), kardiyovasküler, nörodejeneratif ve otoimmün gibi bazı hastalıkların oluşumundan sorumlu tutulmaktadır. Enzimatik ve non-enzimatik antioksidanlar çeşitli mekanizmalarla biyolojik moleküllerin oksidatif hasarını önlemeye çalışır. Endojen bir hormon olan melatonin pineal bezinden geceleri salgılanır ve uyku gibi biyolojik ritmi düzenler. Melatonin ve metabolitleri ROT/RAT ları başarı ile yakalayabilen çok etkili serbest radikal yakalayıcı olarak gösterilmektedir. Melatoninin kısıtlı biyoyararlılığı ve çok kısa olan yarılanma ömrü gibi farmakokinetik davranışları nedeniyle, en yüksek aktivite ve en düşük yan etkiye sahip yeni antioksidan bileşikler araştırılmaktadır.

Bu çalışma ile yirmi bir adet (yirmi tanesi orjinal) melatonin analoğu indol türevi bileşik sentezlenmiş ve IR, NMR, Mass spektrometresi ve elementel analiz ile yapısı aydınlatılmıştır. Sentezlenen maddelerin çoğunun yüksek antioksidan aktivite gösterdiği bulunmuştur. Ancak bu aktivite sadece DPPH ve süperoksit radikali yakalama kapasitelerinin sonuçlarına göre değerlendirilmiştir. Aktivite gösteren bileşikler üzerinde daha ileri testler ve sitotoksisite testleri de yapılması planlanmaktadır.


30

P7 YENİ FİTALAMİT TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE FARMAKOLOJİK AKTİVİTELERİ

Yaprak Yıldıza, Hülya Akgüna*, Hande Sipahib, İnci Denizc and Barkın Berkd

a Yeditepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya ABD 34755, Kayisdagi, Ataşhir Istanbul, Türkiyeb Yeditepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Toksikoloji ABD 34755, Kayisdagi, Ataşhir Istanbul, Türkiye

c Yeditepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Mikrobiyoloji 34755, Kayisdagi, Ataşhir Istanbul, Türkiyed Medipol Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya ABD 34810 Kavacık kavşağı Beykoz Istanbul,

Türkiye

Fitalamitler uzun yıllardır antikanser,antimicrobial ve insektisidal aktiviteleri dolayısıyla bilim insanlarının ilgi odağı olmuşlardır [1-3]. Bu çalışmada da bir seri N,N’-bis[(2-substitüefenil)etil]fitalamit (bileşik 1-11) ve 3-Nitro-N,N’-bis[(2-substitüefenil)etil]fitalamit (bileşik 12-22) sentezlenmiş ve yapıları IR, 1H-NMR, ve elementel analiz kullanılarak aydınlatılmıştır.

N,N’-bis[2-(2,4-diklorofenil)etil] fitalamit (compound 5), 3-Nitro-N,N’-bis[2-(2,4- diklorofenil) etil]fitalamit (bileşik 16) ve 3-Nitro-N,N’-bis[2-(2-fluorofenil)etil]fitalamit (bileşik 17) MCF7 ve Hep3B kanser hücreleri üzerine antikanser aktivite göstermişlerdir. Bu seriden N,N’-bis[2-(4-klorofenil) etil] fitalamit (bileşik 4), 3-Nitro-N,N’-bis[2-(2-klorofenil)etil]fitalamit (bileşik 13), 3-Nitro-N,N’-bis[2-(4-klorofenil) etil]fitalamit (bileşik 15) ve 3-Nitro-N,N’-bis[2-(2,4-diklorofenil) etil] fitalamit (bileşik 16)ise Staphylococcus aureu, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa karşı antibakteriyel aktivite gösteren bileşikler olarak saptanmıştır. Bileşiklerin ilaca benzerlik ve ADME parametreleri de hesaplanmıştır.

Referanslar

[1] Hany E. Synthesis, characterization, molecular modeling, and potential antimicrobial and anticancer activities of novel 2-aminoisoindoline-1,3-dione derivatives. Bioorganic Chemistry. 2016; 66: 1-11.[2] Gein VL, Nosova NV, Antonova NV. Synthesis and antibacterial activity of N,N’-diaryl-2-aryl-6-hydroxy-6-methyl-4-oxocyclohexane-1,3-dicarboxamides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2007; 41:12.[3] Rao NS. Synthesis and antimicrobial activity of 2,3-(substitutedphenyl)pyrazinedicarboxamide. Asian Journal of Chemistry. 2007; 19: 821-822. Bu çalışma Yeditepe Üniversitesi tarafından desteklenmiştir.


31

P8 4- [5- (2,4-Dimetoksi fenil) -3-substitenfenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il] Benzenesülfonamid Türevlerinin Sitotoksisitelerinin

Sentezi ve Değerlendirilmesi

Dilan Ozmen Ozgun1, Halise Inci Gul2, Hiroshi Sakagami3

1Eczacılık Fakültesi, Agri İbrahim Çeçen Üniversitesi, Ağrı, Türkiye.2 Eczacılık Fakültesi, Atatürk Üniversitesi, Erzurum, Türkiye,

3Diş Hekimliği Fakültesi Meikai Üniversitesi, Saitama, 350-0283, Japonya.

[email protected]

Özet. Kanser, Dünyadaki en önemli sağlık sorunlarından biridir. Kanser tedavisi radyasyon terapisi, cerrahi ve kemoterapiyi (ilaç tedavisi) içerir. Ticari olarak temin edilebilen antikanser ilaçların, toksisite, edinilmiş direnç ve kanser hücrelerine karşı düşük seçicilik gibi birçok yan etkisi vardır. Şalkonlar ve sülfonamidler, sitotoksik / antikanser etkileri de dahil olmak üzere geniş bir yelpazede biyoaktivite spektrumuna sahiptir. 1,3,5-tri-sübstitüe pirazol bileşiklerin, antibakteriyel [1], anti-enflamatuar [2], anti-obezite [3] gibi birçok biyoaktiviteleri bilinir, fakat sitotoksik / antikanser aktiviteleri ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. Bu çalışmada, daha ileri çalışmalar için lider bir bileşik bulmak amacıyla sitotoksik aktivitelerini araştırmak için sülfonamid ve pirazolin farmakoforları olan yeni bileşiklerin sentezlenmesi amaçlanmıştır.

R1

O R2

R3

+

NHNH2.HCl

SO ONH2

Glacial Acetic Acide

EtOH

N N

SOO

NH2

R2

R3

R1

R1=B1(H), B3: (F), B5: (Cl) R2=R3 =OCH3 Şekil 1. Pirazolişn tipi B1, B3, B5 bileşiklerin genel sentez şeması

4- [5- (2,4-dimetoksifenil) -3-sübstitüefenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-1-il] benzensülfonamit türevleri iki adımda sentezlendi. İlk olarak, karşılık gelen şalkonlar (A1-A3), Claisen-Schmidt reaksiyonu ile sentezlendi. İkinci aşamada, karşılık gelen şalkon, kaynama sıcaklığında katalitik miktarda glasiyal asetik asit varlığında etanol içinde p-hidrazinobenzen sülfonamid hidroklorür ile reaksiyona sokuldu. Bileşiklerin oral kanser hücre dizisine [Ca9-22 (sakız), HSC-2 (ağız), HSC-3 (dil), HSC-4 (dil)] ve normal hücrelere (HGF (dişi etil fibroblast) karşı sitotoksik aktiviteleri HPC (pulpus hücreleri) HPLF (periodontal ligament fibroblastlar)] bt MTT yöntemi ile araştırıldı.

B1, B3, B5 başarıyla sentezlendi. Bileşiklerin deneysel verileri Tablo l’de sunulmuştur. Bileşiklerin kimyasal yapısı, 1H NMR, 13C NMR ve HRMS ile aydınlatılmıştır. Bu çalışma ile B1 bileşiği ilk kez rapor edilmiştir. Bileşiklerin sitotoksik aktiviteleri (Tablo 2) genel olarak etkileyici değildi. Bu çalışma ile elde edilen veriler ışığında, burada tasarlanan bileşikler, tümör seçiciliği değerleri (TS) 1’den küçük olduğu için yeni antikanser bileşikleri geliştirmek için uygun türevler görünmemektedir.


32

CC50 (μM)İnsan oral skuamöz kanser hücreleri İnsan normal oral hücreleri

Ca9

22

HS

C-2

HS

C-3

HS

C-4

Orta

lam

a

SD

HG

F

HP

LF

HP

C

Orta

lam

a

SD TS

Bileşik (A) (B) (C) (D) (D)/(B)(C)/(A)

B1 27 41 41 35 36.0 6.6 31 41 29 33.7 6.4 0.9 1.1B3 65 42 41 35 45.8 13.2 37 37 35 36.3 1.2 0.8 0.6B5 19 22 23 23 21.8 1.9 19 23 21 21.0 2.0 1.0 1.0

5-Florourasil 55.1 24.4 72.7 38.9 47.8 >200 >200 >200 >200 >4.2 >3.6Melfalan 40.3 13.6 11 10.3 18.80 >200 151.0 >175.5 >175.2 >9.3 >4.9

Tablo 2. B1, B3, B5 bileşiklerinin sitotoksisitesi

Referanslar

[1] Sharma PK, Kumar S, Kumar P, et al. Synthesis of 1-(4-aminosulfonylphenyl)-3,5-diarylpyrazoline derivatives as potent antiinflammatory and antimicrobial agents. Medicinal Chemistry Research, 2012, 21:2945-2954. [2] Bashir R, Ovais S, Yaseen S, et al. Synthesis of some new 1,3,5-trisubstituted pyrazolines bearing benzene sulfonamide as anticancer and anti-inflammatory agents. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21:4301-4305.[3] Christiansen LB, Olesen PH, Hansen HC. Preparation of sulfonamide derivatives as antiobesity agents. WO 2005105712 A1 20051110, 2005.


33


S1

V. ULUSALFARMASÖTİK KİMYA

KONGRESİ

[email protected]

s1 v.ulusal farmasÖtİkkİmya kongresİturkmedchem.org/wp-content/uploads/2018/07/kİtap.pdf ·...

Documents